Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Связь этнических и генетических (I/D полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента) факторов с течением сахарного диабета типа 2

-/Г

На правах рукописи

003064356

ХАБАРОВА Ольга Юрьевна

СВЯЗЬ ЭТНИЧЕСКИХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ (1/Б ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА) ФАКТОРОВ С ТЕЧЕНИЕМ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 2

(на примере обследования жителей Чувашии)

14 00 03 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0 2 АВГ 2007

Санкт-Петербург - 2007

003064356

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении «Институт усовершенствования врачей» МЗ и СР Чувашской Республики

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Мадянов Игорь Вячеславович

Официальные оппоненты- доктор медицинских наук, профессор

Баранов Виталии Леонидович

доктор медицинских наук, профессор Трусов Виктор Васильевич

Ведущее учреждение - ГОУ ВПО «СПб ГМА им И И Мечникова

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «_»___2007 г в ] 1 часов на

заседании диссертационного совета Д 215 002 06 при Военно-медицинской академии им СМ Кирова (194044, г Санкг-Петербург, ул Акад Лебедева, дом 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им С М Кирова

Автореферат разослан «_»__2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Шулснин Сергей Николаевич

Актуальность темы

Сахарный диабет (СД) продолжает оставаться тяжелым бременем для национальных служб здравоохранения, являясь одной из основных причин ранней инвалидизации и высокой летальности Более того, несмотря на принятие в большинстве стран мира национальных программ по борьбе с сахарным диабетом, его распространенность и заболеваемость им продолжают увеличиваться не только среди населения старше 40 лет, но и среди подростков и лиц детского возраста (Дедов И И , Сунцов Ю И , Кудрякова Е И , 2003, В1ооп^агс1еп Ъ Т 2004) Экспертная оценка, проведенная авторитетными диабетолога-ми мира, позволяет считать, что к 2010 г в мире будет насчитываться более чем 230 млн, а к 2025 г - 300 млн больных СД, из которых около 90% приходится на больных сахарным диабетом 2 типа (СД-2) (Дедов И И , 2006, Балаболкин М И , Клебанова Ь М , 2006)

По данным Государственного регистра больных сахарным диабетом Республика Чувашия занимает одно из ведущих мест в Российской Федерации по распространенности среди больных СД-2 сосудистых осложнений (Дедов И И , Чазова Т Е , Сунцов Ю И , 2003) Это, в свою очередь, предполагает возможное участие в де1ерминации поздних осложнений диабета этнических и некоторых генетических факторов, свойственных жителям этой национальной республики Так если учесль неоспоримую, почти 100%, генетическую предрасположенность к СД-2 (Аметов АС и др, 2005, Кураева Т Л , 2005) и справедливое утверждение авторитетных исследователей, что уровень распространенности СД-2 в том или ином регионе определяется в значительной степени соотношением национальных групп (Дедов И И , Чазова Т Е , Сунцов 10 И , 2003), то вполне логично предположить, что данное соотношение оказывает влияние и развитие осложнений диабета

В настоящее время изучается целый перечень так называемых генов-кандидатов, которые по предположению исследователей могут быть задействованы в развитии сосудистых осложнений при СД Наиболее перспективны в этом отношении генетические детерминанты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы Среди последних немало внимания уделено гену ангиотензин I превращающего фермента (АПФ), в том числе его инсерционно-делеционному полиморфному маркеру (Дедов И И , Шестакова М В , 2000, Балаболкин МИ, Мамаева ГГ, Кравченко ТВ, 2001, Опалинская ИВ, 2001, Ри^а\\'а Т е1 а1, 1998 , На 8 К & а1 , 2000 и др )

Ген ЛПФ существует в двух вариантах один с нормальными размерами - вариант I, другой, обозначаемый как вариант D, с недостающим маченьким отрезком, чго и определяет так называемый ин-серционно-делеционный - I/D (insertion/deletion - вставка/отсутствие вставки) полиморфизм (Rigat В et al, 1992, Mattey M G , 1998)

Существуют указания на наличие связи между генотипами гена АПФ и концентрацией тканевого АПФ Самая высокая активность фермента выявляется у гомозигот DD, самая низкая - у гомозигот II, и промежуточная - у гетерозигот ID (Nakai К et al, 1997, Martin J К , Hayney M S , 1999, Wong T Y et al , 1999) Этой зависимостью объясняются результаты исследований, установивших особую подверженность больных СД-2, имеющих аллель D и/или генотип DD, к развитию поздних осложнений (Hsieh M С et al, 2000, Mallamaci F et al, 2000 , Wong T Y et al , 2001 и др ), a также относительно высокую восприимчивость этой категории пациентов к гипотензивным и анти-протеинурическим (Балаболкин МИ и др , 2002, Ященко И А , 2004, На S К et al , 2000) эффектам инт ибиторов АПФ

Вместе с тем известно, что распространенность аллелей зависит от расовых и этнических особенностей обследуемых лиц (Nitiyanant W et а! , 1997, Fernandez Llama Р et al , 1998, Sagnella G A , 1999), a активность АПФ может определяться генетическим полиморфизмом этого фермента только на 9% в одной популяции и на 50% в другой (Costerousse О et al, 1997) Поэтому результаты исследований, посвященных анализу связи I/D полиморфизма гена АПФ с той или иной патологией в каждой конкретной популяции претендуют на уникальность

Ранее у практически здоровых жителей Чувашии и больных СД-2, проживающих в этой республике, I/D полиморфизм гена уже исследовался (Опалинская ИВ, 2001, Ященко И А, 2004) Однако в этих работах не учтен фактор этнической принадлежности обследуемых Между тем, по данным Всероссийской переписи населения 2002 года наибольшая доля населения Чувашии (94,22%) приходится на две основные национальные группы чувашей (67,69%) и русских (26,53%) Беря во внимание, что согласно литературным данным распределение I/D полиморфизма гена АПФ может существенно зависеть от этнических особенностей обследуемых групп (Кузнецова Т, Staessen Jan А , Wang Ji G и др , 1998, Кондратьев Я Ю , 2001, Kun7 R et al , 1998, Hsieh M С , 2000 и др ), представлялось важным осуществить изучение связи I/D полиморфизма гена АПФ с клиническими

особенностями течения СД-2 у жителей Чувашии с учетом этнического фактора (принадлежность к чувашской или русской национальности), что и определило цель и задачи настоящего исследования

Цель исследования

Изучить связь этнических (принадлежность к чувашской или русской национальности) и генетических (1/0 полиморфизм гена АПФ) факторов с клиническими особенностями течения СД-2 у жителей Чувашии

Задачи исследования

1 У практически здоровых жителей Чувашии (случайная выборка популяции) изучить инсерционно-делеционный полиморфизм гена АПФ и провести сравнительный анализ по представленности его генотипов и аллельных вариантов в этнических группах чувашей и русских

2 У больных СД-2 чувашей и русских исследовать особенности распределения генетических маркеров 1Ю полиморфизм гена АПФ

3 У больных СД-2 оценить связь фактора этнической принад-лежносш (чуваш, русский) с поздними осложнениями, качеством жизни и летальностью (за восьмилетний период наблюдения) и ее Сф) к турой

4 Исследовать эффективность сахароснижающей терапии при различных 1 енотипах и аллельных вариантах гена АПФ на стационарном этапе лечения больных СД-2

5 В каждой этнической группе больных СД-2 оцешпь взаимоотношения 1ЛЭ полиморфизм гена АПФ с особенностями течения заболевания

Научная новизна

На основании исследования 1/Т) полиморфизма гена АПФ у здоровых и бочьных СД-2 жителей Чувашии продемонстрировано, что жители одной климато-эколого-географическои зоны (территория Чувашской Республики), но принадлежащие различным этническим группам (чуваши, русские) существенно различаются между собой по представленности отдельных генотипов и аллельных вариантов гена АПФ

Впервые показано, что больные СД-2 чуваши больше, чем пациенты русской национальности подвержены развитию микрососудистых осложнений При этом результаты работы указывают, что влияние этнического факюра на развитие осложнений у больных СД-2 чувашской национальности может быть опосредованно через своеоб-

разие распределения генетических маркеров I/D полиморфизма гена АПФ у представителей этой этнической группы (относительно низкое представительство аллеля I и генотипа И)

Практическая значимость работы

Результаты исследований указывают на целесообразность тонирования 1/D полиморфизма гена АПФ у больных СД-2 чувашской национальности для установления групп повышенного риска по развитию диабетических осложнений (особенно диабетической ретинопатии)

В практической деятельности следует иметь в виду, чго больные СД-2 с аллелем D и особенно с генотипом DD обнаруживают относительную резистентность к сахароснижающей терапии по сравнению с пациентами с генотипом II

Основные положения, выносимые на защиту

1 Как у здоровых, так и больных СД-2 чувашской национальности достоверно чаще, чем у соответствующих групп русских встречается аллель D и реже - аллель I и генотип II гена АПФ Причем у больных СД-2 эти различия усиливаются

2 Чуваши больше, чем русские при прочих равных условиях (возраст, длительность диабета, состояние углеводного липидного и пуринового обменов, параметры АД) подвержены развитию микрососудистых осложнений Фактор «национальность» (принадлежность к чувашской этнической группе) достоверно ассоциирован с развитием клинически выраженных стадий диабетических нефропатии (Ка = 0,47) н ретинопатии (Ка = 0,67) При этом этнический фактор не оказывает определяющего влияния на качество жизни больных, легальность и ее структуру

3 Генетический фактор, определяемый I/D полиморфизмом iena АПФ, имеет большее значение в детерминации поздних осложнений у чувашей, чем у русских У больных СД-2 чувашской национальности при пре- и пролиферативной стадиях диабетической ретинопатии зафиксировано существенное (в 3 раза) снижение генотипа II и практически отсутствие этого генотипа у больных, имеющих АГ У русских больных связи I/D полиморфизм гена АПФ с поздними осложнениями диабета установлено не было

4 Больные СД-2, являющиеся носителями генотипа I , лучше, чем пациенты с аллелем D реагируют на сахароснижающую терапию Она более эффективна при генотипе II по сравнению с генотипом DD и занимает промежуточное место при генотипе ID Низкое предста-

вительство среди чувашей, страдающих СД-2, аллеля I и особенно генотипа И может вносит свой вклад в подверженность больных этой этнической группы к микрососудистым осложнениям Внедрение результатов исследования

По теме диссертации изданы методические рекомендации для врачей эндокринологов и терапевтов, получено два свидетельства на рационализаторские предложения Результаты исследования внедрены в работу эндокринологических отделений ГУЗ «Республиканская клиническая больница № 1» МЗ и СР ЧР, МУЗ «Городская больница № 5» города Чебоксары, ГУЗ «Республиканский эндокринологический диспансер» МЗ и СР ЧР Основные положения диссертации ис-польз>ются в учебном процессе в ГОУ «Институт усовершенствования врачей» МЗ и СР ЧР Апробация работы

Результаты работы доложены и обсуждены на заседании Научного общества эндокринологов ЧР (2006 г ), на совместном заседании кафедр терапии и семейной медицины Института усовершенствования врачей МЗ и СР ЧР и внутренних болезней Чувашского государственного университета им И Н Ульянова (2007 г )

Личное участие автора в проведенном исследовании Участие автора заключается в определении основной идеи работы, в самостоятельном проведении физикального обследования, коррекции терапии у обследуемых пациентов, динамическом наблюдении за ними, статистической обработке полученных данных Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 109 страницах печатного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, практических рекомендаций, указателя литературы, который содержит 105 отечественных и 97 иностранных источников

Материалы и методы исследования

Обследовано 166 человек, из которых 104 являлись больными СД-2, а 62 практически здоровыми жителями республики Обе группы сформированы мешдом случайной выборки клиническая - из числа больных эндокринологических стационаров, контрольная - из прсдставшелей случайной выборки популяции (СВП) Все обследованные являлись жителями Чувашии и не были связаны между собой узами родства

Принадлежность к той или иной этнической (национальной) группе определялась, если родители и бабушка с дедушкой имели соответствующую национальность

Среди лиц контрольной группы 37 имели чувашскую национальность, 25 - русскую Среди больных СД-2 чувашей было 70, русских - 34 Контрольную группу составили практически здоровые жители Чувашии (Канашский и Ллатырский административные районы), средний возраст - 42,7±0,9 года

В клинической группе было 35 мужчин и 69 женщин, средний возраст - 57,4±1,1 года, средний «стаж» диабета — 15,95±0,7 года Группа была сформирована из больных СД-2, находившихся на стационарном лечении в эндокринологических отделениях ГУЗ «Республиканской клинической больницы №1» МЗ и СР ЧР и МУЗ «Городской больница №5» города Чебоксары

Молекулярно-генетические исследования проводили в рамках совместных исследований с Институтом молекулярной генетики РАН (Сломпнскпй П А ) и Институтом диабета Эндокринологического научного центра РАМН (Балаболкин МИ) Для определения полиморфизма типа 1/Т) гена АПФ применяли метод амплификации, который проводили в условиях Института молекулярной генетики РАН с помощью полимеразной цепной реакции с использованием соответствующих прлймеров

Диагноз и верификацию типа диабета устанавливали в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1999) и с учетом методических подходов, наработанных отечественными эндокринологами (Дедов ИИ, М В Шестакова, Максимова М А , 2002)

У всеч пациентов определяли гликемнческий профиль (укороченный профиль гликемия в 8 - 12 - 16 - 20 часов, расширенный профиль гликемия в7—10—13 — 16—19 — 22 — 1 — 4 часов) и уровень глпкозилированного гемоглобина - НЬА1С На основании гликеми-ческого профиля вычисляли среднесуточную гликемию (Гс), ее амплитуду (ГА), рассчитывали гликемнческий показатель (Гп) по формуле Гс + ГА/2 (ммоль/л) При оценке нарушений углеводного обмена также учитывались, содержание глюкозы в утренней порции мочи (ГлМУ) и суточная глкжозурия (ГлМС) Уровень глюкозы в крови и моче определялся глюкозооксидазным методом, НЬА1С - колориметрическим с помощью реактивов Рйуа-ЬаЬета Для определения гликемии использовалась капиллярная кровь

Биохимические показатели сыворотки крови и суточной мочи (креатинин, мочевина), содержание альбумина в моче (микро- и макроальбуминурия) использовали для верификации стадии диабетической нефропатии (ДНФ), согласно требованиям методических рекомендаций, утвержденных Министерством здравоохранения РФ в 2000 году Определяли креатинин в крови (КрК) и суточной моче (КрМ), рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) Микроальбуминурию выявляли методом конкурентного рецепторно-ферментного анализа с использованием наборов фирмы Sangui Bio Tech, Ine

Состояние липидного обмена оценивали по уровням в сыворотке крови общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов низкой (ХСЛПНП), очень низкой (ХСЛПОНП) и высокой плотности (ХСЛПВП), ß - липопротеидов, которые определялись в сертифицированной липидной лаборатории кафедры внутренних болезней медицинского института ЧГУ (зав лаб Л Ф Королева) О пуриновом метаболизме судили по уровню мочевой кислоты в крови (МКК) и ее содержанию в моче, собранной за сугки (МКМ), ренальному клиренсу уратов (КМК), а также по активности гуанин-(гипоксантин) фосфорибозилтрапсферазы (ГГФРТ) - ключевого фермента реутилизации пуринов, который рассчитывали на основании мочекисло-креатшшнового индекса мочи (Мадянов ИВ и др , 1998) МКК и МКМ исследовали спектрофотометрическим методом Мари-монта-Лондона (Marymont J H , London M , 1964) с учетом рекомендаций И В Мадянова (1992)

Все больные были консультированы окулистом и невропатоло-L ом Диабетическая ретинопатия ранжировалась согласно классификации Е Kohnei, M Porta (1992) Для определения степени выраженное Iи нейропатии использовали шкалы неврологических симптомов (NSS) и нейропатического дисфункционального учета (NDS) Классификация стадий диабетической нейропатии проволилась по Р J Duck (1988), A Bruno (1994), J Bowker, (2001)

В работе использовалась классификация артериальной гипертонии по уровню артериального давления, предложенная ВОЗ в 1999 году

У части здоровых и больных СД-2 оценивали качество жизни с помощью опросников краткой формы Medikal Outcomes Stady Shot Form (SF-36)

Больные с целью компенсации углеводного обмена получали стандартную терапию, которая зависела от тяжести и длительности заболевания и включала в себя диету физические нагрузки, прием таблетированных сахароснижающих препаратов (производные сульфонилмочевшш 2-й генерации, бигуаниды) и инъекции инсулина

Статистическую обработку собранного материала проводили с использованием методов параметрического и непараметрического анализа (Гублер Е В , 1973, 1990, Каминский Л С , 1964, Лакин Г Ф , 1990, Сергпенко В И , 2006)

Для изучения достоверности различий между выборками использовали критерий t-Стыодента Различия между выборками принимались за достоверные при Р<0,05 При сравнительном анализе относительных показателей (в %) использовали критерий «кси-квадрат» (Х2) (Иванов Ю И , Погорелюк О Н , 1990)

Для того чтобы при динамическом наблюдении количественно выражать изменения, которые претерпевает тот или иной показатель вычисляли его пнтегративный показатель динамики (ИПД) по формуле, предложенной И В Мадяновым с соавт (1995) Математические вычислении осуществлялись на персональном компьютере IBM PC/AT с использованием статистических пакетов программ, разработан иых дая этого класса машин, в среде Excel 97 и STATISTIC A for Windows 5 5 (Боровиков В П . Боровиков И И , 1998)

Результаты исследования

Проведен анализ инсерционно-деяециошюго полиморфизма гена АПФ в случайной выборке популяции (СВП) жителей Чувашской Республики При сравнительном аналгне представленности генетических маркеров гена АПФ среди практически здоровых русских и чувашей установлено существенное влияние этнического фактора (национальное! и) на распределение генотипов и аллелей исследуемого гена

Таблица 1

Распространенность аллелей и генотипов гена АПФ у представителей СВП в зависимости от их национальности

Генетический Распространенность, Р±тр% Рх2

маркер

Чуваши Русские

(37) (25)

1 Аллель I 29,7±5,3 48,0±7,1 0,04

(22) (24)

2 Аллель В 70,3±5,3 52,0±7,1 0,04

(52) (26)

3 Генотип II 8,1±4,5 32,0±9,3 0,016

(3) (8)

4 Генотип ГО 43,2±8,1 32,0±9,3 ид

(16) (8)

5 Генотип БО 48,6±8,2 36,0±9,6 НД

(18) (9)

РХ4 1-2 0,0000 ид

0,001 нд

Р^З-5 0,0001 НД

Р^4-5 нд НД

Как видно из данных, представленных в таблице 1, у здоровых лиц чувашской национальности достоверно чаще, чем у соответствующей категории русских встречается аллель Э и реже аллель I и генотип II гена АПФ

Анализ инсерционно-делеционного полиморфизма гена АПФ у больных СД-2 показал, что влияние фактора национальности имеет место и среди больных диабетом (таблица 2)

Таблица 2

Распространенность аллелей и генотипов гена АПФ у больных СД-2 в зависимости от их национальности

Генетический маркер Распространенность, Р±шр% Р*2

Чуваши (70) Русские (34)

1 Аллель I 35,7±4,0 (50) 57,4±6,0 (39) 0,003

2 Аллель Э 64,3±4,0 (90) 42,6±6,0 (29) 0,003

3 Генотип II 14,3±4,2 (10) 35,3±8,2 (12) 0,014

4 Генотип ГО 42,9±5,9 (30) 44,1±8,5 (15) нд

5 Генотип ОБ 42,9±5,9 (30) 20,6±9,6 (7) 0,026

РГ 1-1 0,0000 нд

РГз-4 0,0002 НД

РГ з-з 0,0002 нд

РГ 4-5 нд 0,04

Примечание Ни по одному из генетических маркеров между больными СД-2 и здоровыми соответствующей национальности достоверных частотных различий не выявлено

При этом, как следует из данных, отраженных на рисунке 1, влияние этнического фактора на инсерционно-делеционный полиморфизм гена АПФ у больных СД-2 существенно выше, чем у здоровых лиц У больных СД-2 чувашей возрастает относительное преобладание аллеля Б и особенно генотипа ЭБ, который встречается в 2,1 раза чаще, чем у больных русских

Результаты сравнительного анализа, отраженные в таблице 3, продемонстрировали достоверно более частое развитие у чувашей клинически выраженных стадий микрососудистых осложнений В чувашской этнической группе чаще, чем в русской встречались диабетическая пре- и пролиферативная стадии ретинопатии (94,3±2,8% против 76,5±6,5% Р^ =0,008) и диабетическая нефропатия стадий протеинурии и хронической почечной недостаточности (57,1±5,9% против 35,3±8,2%, Рх2 =0,008) По макрососудистым поражениям и

диабетической нейропатии между этническими группами статистически разница не улавливалась

генотип 00

генотип ГО

генотип !

аллель О

аллель

3 0,4 10,25

0,62 0,62

0 0,5 1 1,5

2,5

-СВП

— СД-2

Рисунок 1 Отношение частот генетических маркеров гена АПФ у здоровых и больных СД-2 чувашей и русских (Рцуваши / Рр^ские )

Значение для развития осложнений, несомненно, имеют настоящий возраст больного СД-2, возраст к моменту манифестации заболевания и общая продолжительность диабета Обследуемые нами больные СД-2 чуваши и русские по этим параметрам существенно не различались

Гипергликемия является одним из ведущих факторов риска в развитии и прогрессировашш поздних осложнений При сравнительном анализе ни по одному из показателей, отражающих состояние углеводного обмена, между больными СД-2 чувашами и русскими не было установлено статистически значимых различий

Другим известным фактором риска развития сосудистых осложнений при СД является повышенное ЛД Значение АГ в качестве фактора риска представляется неоспоримым как для диабетической нефропатии, так и диабетической ретинопатии - осложнений, в детерминации которых, согласно нашим данным, улавливалось влияние

фактора национальной принадлежности Однако, результаты сравнительного анализа представительства АГ (таблица 3) и параметров АД у больных СД-2 при поступлении в стационар не показали, статистически значимых различий между чувашами и русскими

Таблица 3

Распространенность сопутствующих состояний и поздних осложнений у больных __СД-2 в зависимости от их национальности_

Состояния и осложнения Распространенность, Р±тр% Р^

Чуваши Русские

Гиперлипидемия, 68,1+6,8 70,8^9,3 нд

е том числе (32/47) (17/24)

типа 2 а 31,9±6,8 25,0±8,8 нд

(15/47) (6/24)

типа 2 б 10,6±4,5 29,2±9,3 нд

(5/47) (7/24)

типа 4 25,5±6,4 16,7±7,6 нд

(12/47) (4/24)

Артериальная гипертония 72,9±5,3 73,5±7,8 нд

в том числе (51/70) (25/34)

1 степени 27,1±5,3 17,7i6,5 нд

(19/70) (6/34)

11 степени 28,6±5,4 32,4±8,0 нд

(20/70) (11/34)

III степени 17,li4,5 23,5±7,3 нд

(12/70) (8/34)

Диабетическая 94,3±2,8 76,5±6,5 0,008

ретинопатия (66/70) (26/34)

2-й и 3-й стадий

Диабетическая нефропатия 57,1 ±5,9 35,3±8,2 0,018

2-й и 3-й стадий (40/70) (11/34)

Дистальная нейропатия 94,3±2,8 82,4±6,5 нд

нижних конечностей (28/34) (22/70)

2-й и 3-й стадий -

Острый инфаркт 27,1±5,3 26,5±7,6 нд

миокарда (19/70) (9/34)

Острое нарушение мозгово- 24,3±5,3 26,5±7,6 нд

го кровообращения (17/70) _ (9/34)

Ампутация нижней конеч- 5,7±2,8 14,7±6,1 нд

ности, обусловленная (5/34) (4/70)

диаоетом

К числу факторов риска сосудистых осложнений при СД относится гиперлипопро!еидемия (ГЛП) Сопоставление распространенности ГЛП и отдельных ее типов (таблица 3), а также средних значений параметров липидограммы крови у больных СД-2, также не выявило существенных различий по этим показателям между чувашской и русской этническими группами

Проведен сравнительный анализ между больными СД-2 различной этнической принадлежности и по показателям отражающий азотистый обмен Одним из важных составляющих азотистого обмена является пуриновый метаболизм Между больными СД-2 чувашами и русскими ни по одному из параметров азотистого обмена, в том числе пуринового, не улавливалось статистически значимых различий

Таким образом, можно констатировать, что различия по распространенности микрососудистых осложнений у больных СД-2 чувашской и русской национальности не могут быть объяснены отличиями между этими когортами больных по возрастному фактору, срокам начала заболевания, длительности диабета, состоянию углеводного, ли-пидного, пуринового обмена, представительности АГ и параметрам центральной гемодинамики

В этих условиях создается больше предпосылок считать, что в детерминации поздних осложнений у чувашей при СД-2 наряду с уже известными и неоспоримыми факторами риска начинает приобретать определенное значение фактор этнической (национальной) принадлежности

Таблица 4

Статистическая характеристика связи выраженной (пре- и пролифе-ративная стадии) диабетической ретинопатии у больных СД-2 с фак-

тором «национальность»

Чувствительность (ве) 0,717

Специфичность (Бр) 0,667

Распространенность (Р) у больных СД-2 в целом 0,885

Распространенность у чувашей (66 из 70) 0,943

Распространенность у русских (26 из 34) 0,765

(-РУ) (прогностическая ценность отрицательного результата) 0,235

(+РУ) (прогностическая ценность положительного результата) 0,943

Отношение правдоподобия положительного результат теста 2,152

Отношение правдоподобия отрицательного результат теста 0,424

Про1 ностическая ценность положительного результата по Байесу 1,054

Критерий КСИ-квадрат с поправкой Иетса 5,478

Коэффициент ассоциации Юла ( Ка) 0,671

Для того чтобы дать количественную оценку вкладу фактора «национальность» в развитии диабетических микрососудистых осложнений у больных СД-2, проживающих на территории Чувашии, был осуществлен соответствующий статистический анализ, результаты которого отражены в таблицах 4 и 5

Таблица 5

Статистическая характеристика связи выраженной (протенурическая стадия и стадия ХПН) диабетической нефропатии у больных СД-2 с _фактором «национальность»_

Чувствительность (Бе) 0,784

Специфичность (вр) 0,434

Распространенность (Р) у больных СД-2 в целом 0,49

Распространенность у чувашей (40 из 70) 0,571

Распространенность у русских (11 из 34) 0,324

(-РУ) (прог ностическая ценность отрицательного результата) 0,676

(+РУ) (прогностическая ценность положительного результата) 0,571

Отношение правдоподобия положительного результат тес га 1,386

Отношение правдоподобия отрицательного результат теста 0,497

Прогностическая ценность положительного результата по Байесу 1,4

Критерий КСИ-квадрат с поправкой Иетса 4,679

Коэффициент ассоциации Юла ( Ка) 0,472

Как видно из представленных данных, значение этнического фактора «национальность» было статистически аргументированным в качестве весомого как в детерминации развития у больных СД-2 выраженных стадий диабетической ретинопатии , так и диабетической нефропатии При этом следует заметить, что фактор национальной принадлежности в плане развития микрососудистых осложнений в большей мере имеет значение для ретинопатии (Ка = 0,671) и несколько меньшее - для нефропатии (Ка = 0,472)

Представляло интерес выяснить, насколько установленная связь этнического фактора с развитием поздних осложнениями у больных СД-2 сказывается на таких интегральных показателях, характеризующих течение заболевания, как качество жизни и летальность

Как и ожидалось, по многим аспектам (шкалам), кроме шкалы -социальная активность (БР), качество жизни больных СД-2 серьезно уступало таковому у практически здоровых жителей республики (таблица 6)

Таблица б

Сравнительный анализ показателей качества жизни _представителей СВП с больными СД-2__

Показатель (шкала) Представители СВП Больные СД-2 Р<

1 РР-Физическая активность 82,6±2,8 55,6±3,5 0,001

2 ЯР-Роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности 81,0±4,1 19,3±4,3 0,001

3 ВР-Физическая боль 69,4±3,3 45,0±2,2 0,001

4 ОН-Общее восприятие здоровья 57,3±2,6 35,4±1,7 0,001

5 УТ-Жизнеспособность 64,5±2,9 43,7±1,5 0,001

6 БР-Социальная активность 44,2±2,2 49,2±1,3 нд

7 ЯЕ-Роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности 81,7±5,б 36,5±5,5 0,001

8 МН-Психическое здоровье 67,9±2,7 51,3±1,8 0,001

Однако несмотря на то, что выше нами установлено значение этнического фактора для развития поздних осложнений, его связь со шкалами качества жизни у больных СД-2 статистически не улавливалась Качество жизни больных СД-2 чувашской этнической группы практически совпадало с таковым у пациентов русской этнической группы

Не имеет, как оказалось, у больных СД-2 этнический фактор большого влияния на летальность и ее структуру За 8-летний период наблюдения у чувашей несколько выше, чем у русских была летальность от множественных осложнений СД, острой коронарной недостаточности, но реже — от острого нарушения мозгового кровообращения Однако, как видно из данных, представленных в таблице 7, общая летальность при СД-2 от всех причин у представителей чувашской этнической группы, мало отличалось от таковой у русской

Таким образом, этнический фактор (принадлежность к чувашской или русской национальности) у больных СД-2 не оказывает существенного влияния на качество жизни больных летальность и ее структуру

Таблица 7

Летальность и ее структура за 8-летний период наблюдения у больных СД-2 в зависимости от их национальности, Р±тр%

Показатель Чуваши Русские Р/

Летальность от всех причин 37,1±5,6 44,1±8,5 нд

Летальность от множественных осложнении 19,2±7,7 13,3±8,7 нд

Летальность, обусловленная острой коронарной недостаточностью 50,0±9,8 40,0±12,7 нд

Летальность, обусловленная острым нарушением мозгового кровоообращения 30,8±9,1 46,7±12,8 нд

Ретроспективный анализ, проведенный после формирования групп сравнения, показал, что данные выборки оказались репрезентативными как по начальным, так и конечным дозам сахароснижающих средств Поэтому мы были вправе полагать, что динамика показателей углеводного обмена в группах сравнения может расцениваться как показатель чувствительности той или иной группы к определенному стандарту сахароснижающей терапии

Сопоставление интегративных показателей динамик (ИПД) параметров углеводного обмена с генотипами гена АПФ показало, что наиболее эффективно сахароснижаюгцая терапия реализуется при генотипе II, промежуточное место занимает генотип ID, и только далее следует генотип DD

Изучена частота генотипов и аллелей гена АПФ при осложнениях и сопутствующих состояниях у больных СД-2 чувашской национальности (таблица 8)

У чувашей с СД-2, имевших устойчивое повышение АД практически не встречается генотип II Так, ни у одного из 16 больных с АГ (I, II, III степеней) не было зафиксировано наличие данного генотипа Генотип 11 реже всех других генотипов встречался практически при всех поздних осложнениях, а самое редкое его представительство установлено при клинически выраженных стадиях диабетической ретинопатии Его частота у больных с препролифсративной и пролифера-тивной стадиями ретинопатии составила 4,5 % , что достоверно ниже (более 3 раз), чем в объединенной группе больных диабетом чувашей, где этот показатель составил 14,3%, (Р>" == 0,05)

При условии существенной корреляции I/D полиморфизм гена АПФ с активностью этого фермента ожидаемы именно те результаты,

что получены в чувашской этнической группе больных СД-2 минимальное присутствие генотипа II при АГ и при сосудистом осложнении (диабетической ретинопатии)

Дело в том, что большое число исследований свидетельствует о взаимосвязи между генотипами гена АПФ и концентрацией тканевого АПФ Самая высокая активность фермента выявляется у гомозигот DD, самая низкая - у гомозигот II, и промежуточная у гетерозигот ID (Кузнецова Т H и др 1998, Marre M et al, 1999, Martin J К , Hayney M S , 1999, Wong T Y et al , 1999 и др ) Высокая активность АПФ сопровождается повышенным синтезом ангиотензина II, обладающим выраженным вазоактивным и ростостимулирующим действием, что приводит к поражению сосудистой сети (Моисееев ВС и др , 1997, Кондратьев Я Ю , 1998, Дедов И И , Шестакова M В , 2000) Кроме того, АПФ, являясь ключевым элементом ренин-альдостероновой системы, не только превращает ангиотензин I в ангиотензин II, но и инактивирует брадикинин - сосудорасширяющий белок (Raynolds M V et al , 1993) Увеличение активности эндотелиального АПФ имеет связь с нарушением вазодилятации, то есть с дисфункцией эндотелия, играющей важную патогенетическую роль в формировании мик-роваскулярных осложнений (Buikema H et al , 1996) Mhoi о исследований, указывающих на связь I/D полиморфизм гена АПФ с АГ (Демидова TIO, Аметов АС, 1998, Камалдинова ГЯ, 1998, Попов А А , 1998, O'Donnel С J et al 1997, Barnas U et al 1997), в которых указывается на положительную связь АД с аллелем D или генотипом DD, а следовательно, и на отрицательную связь с аллелем I или генотипом II

В отличие от больных СД-2 чувашской национальности у русских пациентов сколь либо значимых зависимостей формирования поздних осложнений от инсерционно-делециониого полиморфизма гена АПФ нами установлено не было Замечена лишь тенденция к относительному снижению частоты генотипа II и аллеля I у больных, течение диабета которых осложнилось развитием клинически выраженных форм дистальной нейропатии нижних конечностей

Таблица 8

Частота генотипов и аллелей гена АПФ при осложнениях

и сопутствующих состояниях у больных СД-2 ___чувашской национальности, Р=тр%_

Генотипы Аллели

II ГО ЭО I О

Гиперлнпидсмия 2 а, 2 б, 4 типов 12,5+5,8 (4/32) 37,5±8,6 (12/32) 50,0±8,8 (16/32) 31,3+5,8 (20/64) 68,7+5,8 (44/64)

АП [Г, Ш 0,0+20,0 56,3+12,4 43,8112,4 28,1+7,9 71,9+7,9

степеней (0/16) (9/16) (7/16) (9/32) (23/32)

Диабетическая 4,55+2,57 45,45+6,13 50+6,15 27,27+3,8 72,73+3,8

ретинопатия (3/66) (30/66) (33/66) (36/132) (96/132)

2-й и 3-й стадии

Диабетическая 15,0±5,6 47,5+7,9 37,5+7,7 38,8+5,4 61,3+5,4

пефропатия (6/40) (19/40) (15/40) (31/80) (49/80)

2-й и 3-й стадий

Дистальная ней- 12, ¡±4,0 48,5аг5,2 39,4x4,2 36,4+4,2 63,6+4,2

ропагия нижних (8/66) (32/66) (26/66) (48/132) (84/132)

конечностей

2-й и 3-й с гадий

Острый инфаркт миокарда 10,5+7,0 (2/19) 31,6±10,6 (6/19) 57,9±11,3 (11/19) 26,3+7,2 (10/38) 73,7+7,2 (28/38)

Острое наруше- 11,8=7,8 47,1±12,1 41,2±11,9 35,3±8,2 64,7т8,2

ние мозгового (2/17) (8/17) (7/17) (12/34) (22/34)

кровообращения

Ампутация ниж- 25,0+21,7 25,0+21,7 50,0+25,0 37,5+17,2 62,5+17,2

ней конечности, (1/4) (1/4) (2/4) (3/8) (5/8)

оО\ словтенндя

сд

Таким образом, с учетом современных воззрений, связь 1/0 полиморфизм тена АПФ с сосудистыми осложнениями и АГ у лиц чувашской национальности предполагает, что в чувашской этнической группе активность АПФ в существенной мере определяется 1/0 полиморфизмом его (АПФ) гена В то время как у русских, по крайней мере, лшвущих на территории Чувашии, четкой зависимости между активностью АПФ и полиморфизмом соответствующею гена нет

Это согласуется с данными и других исследователей, указавших на существенное варьирование активности АПФ от полиморфизма его гена в зависимости от этнических особенностей В частности, показано, что активность АПФ может определяться генетическим по-

лиморфизмом этого фермента только на 9% в одной популяции и на 50% в другой (Соэгешиззе О а!, 1997)

Как было указано выше, сахароснижающая терапия при декомпенсации диабета более эффективна при генотипе II по сравнению с генотипом ЭО и занимает промежуточное место при генотипе ГО Поэтому больные СД-2 чувашской национальности, у которых наблюдается сравнительно меньшее, относительно русских, представительство аллеля I и генотипа II оказываются при декомпенсации диабета в менее предпочтительном положении

На наш взгляд, низкое представительство среди чувашей, страдающих СД-2, аллеля 1 и, особенно генотипа И, которые обнаруживают протективные свойства, могут играть опосредующую роль во влиянии фактора этнической принадлежности на развитие микрососудистых осложнений при СД-2 у чувашей

Это обстоятельство, несомненно, необходимо учитывать при курации соответствующей категории больных

Выводы

1 В свободной выборке жителей Чувашии установлено, что у практически здоровых лиц чувашской национальности достоверно чаще, чем у соответствующей категории русских встречается аллель Б и реже аллель I и генотип II гена АПФ

2 У больных СД-2 по сравнению со здоровыми лицами представительство генетических маркеров гена АПФ достоверно не отлича-е1ся Однако среди больных СД-2 усиливаются различия по национальному признаку у чувашей возрастает относительное преобладание аллеля О и особенно генотипа ЭБ, который встречается в 2,1 раза чаще, чем у русских

3 Среди больных СД-2 лица чувашской национальности при прочих равных условиях (возраст, длительность диабета, состояния углеводного, липидного и пуринового обменов, параметры АД) в большей мере, чем русские подвержены развитию выраженных микрососудистых осложнений диабетических нефропатии (стадии про-теинурии и ХПН) и ретинопатии (пре- и пролиферативная стадии) У больных СД-2 этнический фактор (принадлежность к чувашской или русской национальности) не оказывает существенного влияния на качество жизни больных, летальность и ее структуру

4 При декомпенсации СД-2 (на стационарном этапе лечения) пациенты с аллелем I лучше, чем носители аллеля Б реагируют на са-

хароснижающую терапию Она более эффективна при генотипе II по сравнению с генотипом ОБ и занимает промежуточное место при генотипе Ю

5 У больных СД-2 русской национальности не установлено связи 1/Э полиморфизм гена АПФ с поздними осложнениями диабета, тогда как у чувашей при пре- и пролиферативной стадиях диабетической ретинопатии зафиксировано существенное (в 3 раза) снижение генотипа II и практически отсутствие этого генотипа у больных, имеющих /ЧГ Низкое представительство среди чувашей, страдающих СД-2, ал-леля I п, особенно генотипа II, которые обнаруживают протекгивные свойства, могут играть опосредующую роль во влиянии фактора этнической принадлежности на развитие микрососудистых осложнений при СД-2 у чуиашей

Практические рекомендации

1 Терапевтам, врачам общей практики, эндокринологам, курирующим больных СД-2 необходимо учитывать, с целью ранней профилактики, чго при прочих равных условиях (возраст, длительность диабета, состояния углеводного липидиого и пуриновою обменов, параметры АД) пациенты чувашской этнической группы в большей мере, чем больные русской национальности подвержены развитию микросососудистых осложнений

2 Органам, определяющим политику в области здравоохранения на территории Чувашии следует иметь в виду, что для установления групп повышенного риска по развитию диабетических осложнений (особенно диабетической решногытии) среди больных СД-2 чувашской этнической группы необходимо у данной категории больных осуществлять типирование по 1/С полиморфизму гена АПФ

3 При коррекции углеводного обмена у больных с декомпенсацией СД-2 целесообразно руководствоваться тем, что пациенты с ал-лелем О и, особенно, с генотипом ЭБ обнаруживают относительную резистентность к сахароснижающей терапии по сравнению с пациентами с генотипом II

Список работ опубликованных по теме диссертации

1 Ластухина О Ю Внутренняя картина болезни при сахарном диабете /НА Ященко, О Ю Ластухина // Актуальные вопросы диа-бетологии Со науч тр — Чебоксары, 1998 -С 65-69

2 Ластухина О Ю Наш опыт создания и использования регистра больных сахарным диабетом / И А Ященко, О Ю Ластухина // Актуальные вопросы диабетологии Сб науч тр - Чебоксары, 1998 -С 12-15

3 Лабузов А В Организация школы диабета на базе эндокринологической службы МК «Северная» города Чебоксары / А В Лабузов, И А Ященко, О Ю Ластухина, А И Зайцев // Новые медицинские технологии Вопросы диагностики и лечения Сб науч тр - Чебоксары, 1999 -С 56-60

4 Барсукова Е В Биогеохимическая обусловленность неоднородной распространенности сахарного диабета на территории Чувашии /ЕВ Барсукова, И В Мадянов, О Ю Ластухина и др // Новые медицинские технологии Вопросы диагностики и лечения Сб науч тр - Чебоксары, 1999 - С 53-56

5 Балаболкин МИ Полиморфизм гена ангиотензин 1-превращающего фермента как предиктор ИБС у больных сахарным диабетом типа 2 в Чувашии /МИ Балаболкин, И В Мадянов, Е М Клебанова , О Ю Ластухина и др // Новые медицинские технологии Вопросы диагностики и лечения Сб науч тр - Чебоксары, 1999 - С 60-64

6 Мадянов И В Полиморфизм 1/Б гена ангиотензинпревра-щаюгцего фермента у больных сахарным диабетом типа 2, проживающих в Чувашии / ИВ Мадянов, И А Ященко, О Ю Ластухина, Д С Марков // Новости медицинской науки Сб науч тр - Чебоксары, 2001 -С 48-52

7 Мадянов И В Диабетическая нефропагия при сахарном диабете типа 2 связь с геном аш иотензггнпревращающего фермента / И В Мадянов , М И Балаболкин, И А Ященко, О Ю Ластухина // Дни диабета в Приволлсском федеральном округе Сахарный диабет Реальность и перспективы Материалы I межрегиональной научно-практической конференции - Нижний Новгород, 2002 - С 74-80

8 Мадянов И В Диабетическая нефропатия (классификация, диагностика, профилактика, мониторинг и принципы лечения) /ИВ Мадянов, И А Ященко, О Ю Ласгухина // Методические рекомендации - Чебоксары, 2002 -34 с

9 Хабарова О Ю Анализ связи 1ЛЗ полиморфизма гена АПФ с развитием дистальной нейропатии нижних конечностей у больных сахарным диабетом типа 2(жителей Чувашии) / О Ю Хабарова // Ма-

териалы V Всероссийского конгресса эндокринологов - Москва, 2006 - С 54

10 Хабарова О Ю Связь полиморфизма гена АПФ с развитием нейропатии у больных сахарного диабета типа 2 / О Ю Хабарова // Казанский медицинский журнал - Казань, 2007 - Т 88 - Я» 3 - С 244-245

Подписано в псчагь 15 Об 07 Формат 60x84/16 Объем 1,0 н л Бумага офсетная Печать оперативная Тираж 100 экз Заказ №420

Отпечатано в типографии Чувашского госуниверситета 428015 Чебоксары, Московский проспект, 15

Актуальность темы.

Сахарный диабет (СД) продолжает оставаться тяжелым бременем для национальных служб здравоохранения, являясь одной из основных причин ранней инвалидизации и высокой летальности. Более того, несмотря на принятие в большинстве стран мира национальных программ по борьбе с сахарным диабетом, его распространенность и заболеваемость им продолжают увеличиваться не только среди населения старше 40 лет, но и среди подростков и лиц детского возраста (Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова Е.И., 2003; Bloomgarden Z.T. 2004). Так, по данным ВОЗ, в настоящее время во всех странах мира насчитывается более 200 млн больных диабетом. Экспертная оценка, проведенная авторитетными диабетологами мира, позволяет считать, что к 2010 г. в мире будет насчитываться более чем 230 млн, а к 2025 г. - 300 млн больных сахарным диабетом, из которых около 90% приходится на больных сахарным диабетом 2 типа (СД-2) (Дедов И.И., 2006, Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., 2006). На самом деле эти данные по распространенности и заболеваемости сахарным диабетом могут оказаться заниженными, так как около 50% больных сахарным диабетом остаются не диагностированными (González-Clemente J.M., Galdón G., MItjavila J. et al., 2003).

По данным Государственного регистра больных сахарным диабетом Республика Чувашия занимает одно из ведущих мест в Российской Федерации по распространенности среди больных СД-2 сосудистых осложнений (Дедов И.И., Чазова Т.Е., Сунцов Ю.И., 2003). Это, в свою очередь, предполагает возможное участие в детерминации поздних осложнений диабета этнических и некоторых генетических факторов, свойственных жителям этой национальной республики. Ведь если учесть неоспоримую, почти 100%, генетическую предрасположенность к СД-2 (Аметов А.С. и др., 2005; Кураева T.JL, 2005) и справедливое утверждение, авторитетных исследователей, что уровень распространенности СД-2 в том или ином регионе определяется в значительной степени соотношением национальных групп (Дедов И.И., Чазова Т.Е., Сунцов Ю.И., 2003), то вполне логично предположить, что данное соотношение оказывает влияние и развитие осложнений диабета.

В настоящее время изучается целый перечень так называемых генов-кандидатов, которые по предположению исследователей могут быть задействованы в развитии сосудистых осложнений при СД. Наиболее перспективны в этом отношении генетические детерминанты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Среди последних немало внимания уделено гену ангиотензин I превращающего фермента (АПФ), в том числе его инсерционно-делеционному полиморфному маркеру (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000, Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г., Кравченко Т.В., 2001, Опалин-ская И.В., 2001; Fujisawa T. et al., 1998 , На S.K. et al., 2000 и др.).

Ген АПФ существует в двух вариантах: один с нормальными размерами - вариант I, другой, обозначаемый как вариант D, с недостающим маленьким отрезком, что и определяет так называемый инсерционно-делеционный -I/D (insertion/deletion - вставка/отсутствие вставки) полиморфизм (Rigat В. et al., 1992; Mattey M.G., 1998).

Существуют указания на наличие связи между генотипами гена АПФ и концентрацией тканевого АПФ. Самая высокая активность фермента выявляется у гомозигот DD, самая низкая - у гомозигот П, и промежуточная - у ге-терозигот Ю (Nakai К. et al., 1997; Martin J.K., Hayney M.S., 1999; Wong T.Y. et al., 1999). Этой зависимостью объясняются результаты исследований, установивших особую подверженность больных СД-2, имеющих аллель D и/или генотип DD, к развитию поздних осложнений (Hsieh М.С. et al., 2000, Mallamaci F. et al., 2000 , Wong T.Y. et al., 2001 и др.), a также относительно высокую восприимчивость этой категории пациентов к гипотензивным и ан-типротеинурическим (Балаболкин М.И. и др., 2002, Ященко И.А., 2004; На S.K. et al., 2000) эффектам ингибиторов АПФ.

Вместе с тем известно, что распространенность аллелей зависит от расовых и этнических особенностей обследуемых лиц (Nitiyanant W. et al., 1997; Fernandez Llama P. et al., 1998; Sagnella G.A., 1999), а активность АПФ может определяться генетическим полиморфизмом этого фермента только на 9% в одной популяции и на 50% в другой (Costerousse О. et al., 1997). Поэтому результаты исследований, посвященных анализу связи I/D полиморфизма гена АПФ с той или иной патологией в каждой конкретной популяции претендуют на уникальность.

Ранее у практически здоровых жителей Чувашии и больных СД-2, проживающих в этой республике, I/D полиморфизм гена уже исследовался (Опалинская И.В., 2001; Ященко И.А., 2004). Однако в этих работах не учтен фактор национальной принадлежности обследуемых. Между тем, по данным Всероссийской переписи населения 2002 года наибольшая доля населения Чувашии (94,22%) приходится на две основные национальные группы: чувашей (67,69%) и русских (26,53%). Беря во внимание, что согласно литературным данным распределение IZD полиморфизма гена АПФ может существенно зависеть от этнических особенностей обследуемых групп (Кузнецова Т., Staessen Jan A., Wang Ji.G. и др., 1998, Кондратьев Я.Ю., 2001; Arbustini Е., 1995; Nitiyanant W., 1997; Kunz R. et al., 1998, Hsieh M.C., 2000 и др.), представлялось важным осуществить изучение связи I/D полиморфизма гена АПФ с клиническими особенностями течения СД-2 у жителей Чувашии с учетом этнического фактора (принадлежность к чувашской или русской национальности), что и определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования.

Изучить связь этнических (принадлежность к чувашской или русской национальности) и генетических (I/D полиморфизм гена АПФ) факторов с клиническими особенностями течения СД-2 у жителей Чувашии.

Задачи исследования.

1. У практически здоровых жителей Чувашии (случайная выборка популяции) изучить инсерционно-делеционный полиморфизм гена АПФ и провести сравнительный анализ по представленности его генотипов и аллельных вариантов в этнических группах чувашей и русских.

2. У больных СД-2 чувашей и русских исследовать особенности распределения генетических маркеров 1/Т) полиморфизма гена АПФ.

3. У больных СД-2 оценить связь фактора этнической принадлежности (чуваш, русский) с поздними осложнениями, качеством жизни и летальностью (за восьмилетний период наблюдения) и её структурой.

4. Исследовать эффективность сахароснижающей терапии при различных генотипах и аллельных вариантах гена АПФ на стационарном этапе лечения больных СД-2

5. В каждой этнической группе больных СД-2 оценить взаимоотношения МЗ полиморфизма гена АПФ с особенностями течения заболевания.

Научная новизна:

На основании исследования 1/0 полиморфизма гена АПФ у здоровых и больных СД-2 жителей Чувашии продемонстрировано, что жители одной климато-эколого-географической зоны (территория Чувашской Республики), но принадлежащие различным этническим группам (чуваши, русские) существенно различаются между собой по представленности отдельных генотипов и аллельных вариантов гена АПФ.

Впервые показано, что больные СД-2 чуваши больше, чем пациенты русской национальности подвержены развитию микрососудистых осложнений. При этом результаты работы указывают, что влияние этнического фактора на развитие осложнений у больных СД-2 чувашской национальности может быть опосредованно через своеобразие распределения генетических маркеров 1/0 полиморфизма гена АПФ у чувашей (относительно низкое представительство аллеля I и генотипа П).

Практическая значимость работы.

Результаты исследований указывают на целесообразность типирования УТ) полиморфизма гена АПФ у больных СД-2 чувашской национальности для установления групп повышенного риска по развитию диабетических осложнений (особенно диабетической ретинопатии).

В практической деятельности следует иметь в виду, что больные СД-2 с аллелей О и особенно с генотипом ЭВ обнаруживают относительную резистентность к сахароснижающей терапии по сравнению с пациентами с генотипом П.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Как у здоровых, так и больных СД-2 чувашской национальности достоверно чаще, чем у соответствующих групп русских встречается аллель Б и реже - аллель I и генотип П гена АПФ. Причем у больных СД-2 эти различия усиливаются.

2. Чуваши больше, чем русские при прочих равных условиях (возраст, длительность диабета, состояние углеводного, липидного и пуринового обменов, параметры АД) подвержены развитию микрососудистых осложнений. Фактор «национальность» (принадлежность к чувашской этнической группе) достоверно ассоциирован с развитием клинически выраженных стадий диабетических нефропатии (Ка = 0,47) и ретинолатии (Ка = 0,67). При этом этнический фактор не оказывает определяющего влияния на качество жизни больных, летальность и ее структуру.

3. Генетический фактор, определяемый И) полиморфизмом гена АПФ, имеет большее значение в детерминации поздних осложнений у чувашей, чем у русских. У больных СД-2 чувашской национальности при пре- и пролиферативной стадиях диабетической ретинопатии зафиксировано существенное (в 3 раза) снижение генотипа П и практически отсутствие этого генотипа у больных, имеющих АГ. У русских больных связи 1/Г) полиморфизма гена АПФ с поздними осложнениями диабета установлено не было.

4. Больные СД-2, являющиеся носителями генотипа I , лучше чем пациенты с аллелей & реагируют на сахароснижающую терапию. Она более эффективна при генотипе П по сравнению с генотипом ОБ и занимает промежуточное место при генотипе ГО. Низкое представительство среди чувашей, страдающих СД-2, аллели I и особенно генотипа П может вносит свой вклад в подверженность больных этой этнической группы к микрососудистым осложнениям.

Внедрение результатов исследования.

По теме диссертации изданы методические рекомендации для врачей эндокринологов и терапевтов, получено два свидетельства на рационализаторские предложения. Результаты исследования внедрены в работу эндокринологических отделений ГУЗ «Республиканская клиническая больница № 1» МЗ и СР Чувашской Республики, МУЗ «Городская больница № 5» города Чебоксары, ГУЗ «Республиканский эндокринологический диспансер» МЗ и СР Чувашской Республики. Основные положения диссертации используются в учебном процессе в ГОУ «Институт усовершенствования врачей» МЗ и СР Чувашской Республики.

Личное участие автора в проведенном исследовании.

Участие автора заключается в определении основной идеи работы, в самостоятельном проведении физикального обследования, коррекции терапии у обследуемых пациентов, динамическом наблюдении за группой пациентов, осуществлении опроса здоровых и больных СД-2, статистической обработке полученных данных.

Апробация работы.

Результаты работы доложены и обсуждены: на заседании Научного общества эндокринологов Чувашской Республики (2006 г.), на совместном заседании кафедр терапии и семейной медицины института усовершенствования врачей МЗ ЧР и внутренних болезней Чувашского государственного университета им. И.Н. Ульянова (2007 г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 109 страницах печатного текста, состоит из введения, трёх глав, заключения, практических рекомендаций, указателя литературы, который содержит 105 отечественных и 97 иностранных источников.

ВЫВОДЫ

1. В свободной выборке жителей Чувашии установлено, что у практически здоровых лиц чувашской национальности достоверно чаще, чем у соответствующей категории русских встречается аллель Б и реже аллель I и генотип II гена АПФ.

2. У больных СД-2 по сравнению со здоровыми лицами представительство генетических маркеров гена АПФ достоверно не отличается. Однако среди больных СД-2 усиливаются различия по национальному признаку: у чувашей возрастает относительное преобладание аллеля Б и особенно генотипа ББ, который встречается в 2,1 раза чаще, чем у русских.

3. Среди больных СД-2 лица чувашской национальности при прочих равных условиях (возраст, длительность диабета, состояния углеводного, ли-пидного и пуринового обменов, параметры АД) в большей мере, чем русские подвержены развитию выраженных микрососудистых осложнений: диабетических нефропатии (стадии протеинурии и ХПН) и ретинопатии (пре- и про-лиферативная стадии). У больных СД-2 этнический фактор (принадлежность к чувашской или русской национальности) не оказывает существенного влияния на качество жизни больных, летальность и её структуру.

4. При декомпенсации СД-2 (на стационарном этапе лечения) пациенты с аллелем I лучше, чем носители аллеля О реагируют на сахароснижающую терапию. Она более эффективна при генотипе П по сравнению с генотипом ББ и занимает промежуточное место при генотипе ГО.

5. У больных СД-2 русской национальности не установлено связи 1/Е) полиморфизм гена АПФ с поздними осложнениями диабета, тогда как у чувашей при пре- и пролиферативной стадиях диабетической ретинопатии зафиксировано существенное (в 3 раза) снижение генотипа II и практически отсутствие этого генотипа у больных, имеющих АГ. Низкое представительство среди чувашей, страдающих СД-2, аллеля I и особенно генотипа П, которые обнаруживают протективные свойства, могут играть опосредующую роль во влиянии фактора этнической принадлежности на развитие микрососудистых осложнений при СД-2 у чувашей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Терапевтам, врачам общей практики, эндокринологам, курирующим больных СД-2 необходимо учитывать, с целью ранней профилактики, что при прочих равных условиях (возраст, длительность диабета, состояния углеводного, липидного и пуринового обменов, параметры АД) пациенты чувашской этнической группы в большей мере, чем больные русской национальности подвержены развитию микросососудистых осложнений.

2. Органам, определяющим политику в области здравоохранения на территории Чувашии следует иметь в виду, что для установления групп повышенного риска по развитию диабетических осложнений (особенно диабетической ретинопатии) среди больных СД-2 чувашской этнической группы необходимо у данной категории больных осуществлять типирование по 1ЛЗ полиморфизму гена АПФ.

3. При коррекции углеводного обмена у больных с декомпенсацией СД-2 целесообразно руководствоваться тем, что пациенты с аллелем О и, особенно, с генотипом ОБ обнаруживают относительную резистентность к сахароснижающей терапии по сравнению с пациентами с генотипом П.