Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Связь I/D полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента с диабетической нефропатией у больных сахарным диабетом 2-го типа (жителей Чувашии)

На правах рукописи

ЯЩЕНКО Ирина Анатольевна

СВЯЗЬ ^ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИЕЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2 (ЖИТЕЛЕЙ ЧУВАШИИ)

14.00.03 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении «Институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения Чувашской Республики

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Мадянов Игорь Вячеславович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Баранов Виталий Леонидович доктор медицинских наук, профессор Трусов Виктор Васильевич

Ведущее учреждение - Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова

Защита диссертации состоится сентября 2004 г. в 11 часов

на заседании диссертационного совета Д 215.002.06 при Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, дом 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова.

Автореферат разослан << Т^"» 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Власенко Александр Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Согласно прогнозам Международного института сахарного диабета, к 2010 году этим заболеванием будут страдать более 200 млн человек, причем у большинства будет наблюдаться СД типа 2 (СД-2). Таким образом. СД-2 и вызванные им осложнения уже1 в - ближайшее, время - могут стать, одной** из1 главных проблемой здравоохранения во всем мире (Zimmett P., 1999).-

Диабетическая нефропатия (ДНФ) является одним из серьезных осложнений СД-2. вероятность- которого прогрессивно увеличивается с длительностью заболевания (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000)., Известно, что если у одних больных при наличии классических (гипергликемия,- гиперлипидемия. артериальная гипертензия и др.) факторов риска ДНФ, поражение почек минимально или существенно отсрочено, то у других ДНФ может быстро сформироваться даже в условиях- тщательного метаболического и гемодинамического контроля.' Такого рода диссоциации указывают на важное значение генетических факторов в детерминации ДНФ (Rippin S.D. et a]., 2001 и др.).

В настоящее время изучается целый ряд так называемых генов-кандидатов, которые по предположению исследователей могут быть задействованы в развитии ДНФ. Наиболее перспективны в этом отношении генетические детерминанты реннн-ангиотензнн-альдостероновой системы (РААС). Среди' последних- немало внимания уделено гену ангиотензин I превращающего фермента (АПФ), в том числе его инсерционно-делеционному полиморфному маркеру (Дедов И.И., Шестакова М.В.. 2000, Балаболкин М.И., Мамаева Г.П. Кравченко Т.В.*, 2001, Fujisawa Т. et al., 1998. На S.K. et al., 2000 и др.)л

Ген АПФ существует в двух аллельных вариантах: один с нормальными размерами -вариант 1, другой, обозначаемый как вариант D, с недостающим маленьким отрезком, что и определяет так . называемый инсерционно-делеционный > — I/D (insertion/deletion -вставка/отсутствие вставки) полиморфизм (Mattey M.G., 1998. Rigat В. et al., 1992);

Имеются указания на наличие связи между генотипами гена АПФ и концентрацией тканевого АПФ. Самая высокая активность фермента выявляется у гомозигот DD,' самая низкая - у гомозигот II, и промежуточная - у гетерозигот ID (Nakai К. et al.; 1997, Martin J.K.. Hayney M.S., 1999, WongT.Y. et al., 1999). Этой зависимостью объясняются результаты исследований, установивших особую подверженность больных СД-2, имеющих аллель D и/или генотип» DD, к развитию ДНФ (Hsieh M.C. et а!.. 2000. Mallamaci F. et al.. 2000, Wong T.Y. et al., 2001 и др.). а так же относительно высокую восприимчивость этой категории пациентов к гипотензивным и антипротеинурическим (Балаболкин М.И. и др., 2002,' На S.K. et al.. 2000. Schmidt S.. Ritz E. и др.) эффектам ингибиторов АПФ.

Известно, что распространенность аллелей зависит- от расовых и этнических особенностей обследуемых лиц (Nitiyanam W< et а)., 1997, Fernandez Llama P. et al., 1998, Sagnelia GA., 1999), а активность АПФ может определяться генетическим полиморфизмом-этого фермента только на 9% в одной популяции и на 50% в другой (Costerousse О. et al.; 1997). Поэтому, результаты, исследований, посвяшенных анализу связи I/D полиморфизма гена АПФ с той или иной патологией (в том числе ДНФ) в каждой конкретной этнической группе претендуют на уникальность, что и определило цель настояшего исследования.

Цель исследования: изучить связь., 1/D полиморфизма Л гена ангнотензинпревращающего фермента с диабетической нефропатией (ДНФ) и ее основными факторами риска у больных сахарным диабетом типа 2. проживающих в Чувашии.

Задачи исследования:. , •

, 1. У больных. СД. 2 (жителей Чувашии)г провести сравнительный' анализ представленности отдельных генотипов и аллельныл вариантов гена АПФ между пациентами с ДНФ и без поражения почек.

2. Изучить сопряженность диабетической ретинопатии с 1/D полиморфизмом гена АПФ при СД-2 - и. сравнить. эту- связь . с взаимоотношениями: исследуемого полиморфизма с ДНФ.

3. Исследовать связь- полиморфизма. гена; АПФ ' с такими - факторами» риска * и прогрессирования • ДНФ, как . гипергликемия,. артериальная • гипертензия, гиперлипидемия и нарушения пуринового обмена.'

4. У больных СД-2 оценить гипотензивные эффекты ингибитора АПФ эналаприла с учетом генотипа и аллельного варианта гена этого фермента.**

. , Научная новизна. Впервые на основании комплексного анализа изучена связь 1/D полиморфизма гена АПФ с ДНФ у больных СД-2, проживающих на территории Чувашии. Установлено, что у жителей этого региона в детерминации почечных поражений при СД-2 важное значение имеет генетический фактор, а именно наличие аллеля D в генотипе гена АПФ. Отмечено» что сопряженность этого генетического фактора с риском развития ДНФ значительно выше, чем с диабетической ретинопатией..

Показано, что в опосредовании связи I/D полиморфизма гена АПФ с ДНФ не играет существенную роль состояние компенсации углеводного обмена, наличие АГ и пуриновый дисметаболиэм. Вместе с тем, установлена ювязьЖО полиморфизма с таким, важным фактором риска и прогрессирования ДНФ как ГЛП. особенно 11-а типа.

Практическая i . значимость. . Результаты исследовании • демонстрируют-целесообразность типирования I/D полиморфизма гена.АПФ у больных СД-2 (жителей*

Чувашии) для установления групп повышенного риска по формированию ДНФ. Анализ эффективности применения ингибитора АПФ эналаприла указывает на предпочтительность его назначения у больных СД-2, являющихся носителем аллеля Э

Основные положения, выносимые на зашиту:

1. У жителей Чувашии, страдающих СД-2. в детерминации ДНФ важное значение имеет генетический фактор, представленный ]/Э полиморфизмом гена АПФ.

2. При СД-2 инсерпионно-делепионный полиморфизм гена АПФ обнаруживает связь и с диабетической ретинопатией, однако она значительно уступает сопряженности этого полиморфизма с ДНФ.

3. У больных СД-2 ]/Э полиморфизм гена АПФ' не обнаруживает связи с компенсацией » углеводного обмена, наличием и степенью АГ, состоянием пуринового обмена, но ассоциирован с ГЛП. особенно П-а типа.

4. Применение ингибиторов АПФ в плане нормализации АД у больных СД-2 более эффективно у носителей аллеля Э (генотипы ЭЭ и ГО), чем у гомозигот по аллелю I (генотип I]).

Внедрение результатов исследования. По теме диссертации изданы 2 информационно-методических письма для врачей эндокринологов и терапевтов, получено 2 свидетельства на рационализаторские предложения. Результаты работы используются в практической деятельности эндокринологических отделений Республиканской клинической больницы №1, Городской клинической больницы №5 города Чебоксары и в работе Республиканского кардиологического центра Минздрава Чувашской Республики.

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на заседании Научно-медицинских обществ терапевтов и эндокринологов Чувашии (2002 г.), заседании Научного общества эндокринологов Чувашии (2003 г), на совместном заседании кафедр терапии и семейной медицины института усовершенствования врачей МЗ ЧР и внутренних болезней Чувашского Государственного Университета им. И Н. Ульянова (2004 г.)

Публикации: по теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 106 страницах

машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, практических

рекомендаций, указателя литературы, который содержит 124 отечественных и 114

иностранных источников, приложения с выписками из историй болезни. 1

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 174 человека, которые разделены на 2 репрезентативные (по возрастно-половому составу) группы: клиническую - 111 больных СД-2 и контрольную - 63 практически здоровых жителя республики. Обе группы сформированы методом случайной выборки: клиническая - из числа больных эндокринологических стационаров, контрольная -из представителей случайной выборки популяции Все обследованные являлись жителями Чувашии и не были связаны собой узами родства, по этническому составу отражали национальный состав республики.

В клинической группе было 35 мужчин и 76 женщин, средний возраст - 57.4±1,1 года, продолжительность заболевания варьировала от впервые выявленных случаев до СД-2 со «стажем» болезни 39 лет. средняя длительность диабета - 8J+0.8 года. Контрольную группу составили 63 практически здоровых жителя Чувашии (Канашский и Алатырский административные районы), 43 женщины и 20 мужчин.

Обследование осуществлялось B лабораторно-диагностических отделениях Республиканской клинической больницы №1 и МУЗ «Городская больница №5», а так же в Республиканском диагностическом центре и сертифицированной липидной лаборатории кафедры внутренних болезней Чувашского госуниверситета.

Молекулярно-генетические исследования проводили в рамках совместных исследований с Институтом молекулярной генетики РАН (Сломинский П.А.) и Институтом диабета Эндокринологического научного центра РАМН (Балаболкин М.И.). направленных на изучение связи I/® полиморфизма гена АПФ с развитием поздних осложнений у больных СД-2, проживающих на территории Чувашской Республики. Для определения полиморфизма типа I/® гена АПФ применяли метод амплификации, который проводили в условиях Института молекулярной генетики РАН с помощью полямеразной цепной реакции с использованием соответствующих праймеров.

Диагноз и верификацию типа, диабета устанавливали в соответствии с рекомендациями ВОЗ, диагностическими критериями, предложенными Американской диабетологической ассоциацией, а также с учетом методических подходов, наработанных отечественными эндокринологами (Дедов И.И., Мельниченко Г.А. и др., 2000).

У всех пациентов определяли гликемический профиль (укороченный профиль: гликемия в 8- 12 - 16-20 часов, расширенный профиль: гликемия в7— 10— 13 — 16— 19 — 2 2-1-4 часов). На основании гликемического профиля вычисляли среднесуточную гликемию (Гс). ее амплитуду (ГА), рассчитывали гликемическин показатель (Гп) по формуле

Гс -1- Ttfl (ммоль/л) По совокупности этих показателей с учетом рекомендаций Н. Schambach ei al. (1988) судили о степени компенсации углеводного обмена При оценке нарушений углеводного обмена так же учитывались содержание глюкозы в утренней порции мочи (ГлМ>) и суточная глюкозурия (ГлМс). Уровень глюкозы в крови и моче определялся глюкозооксидазным методом. Для суждения о состоянии углеводного обмена за последние предшествующие госпитализации 2-3 месяца > части больных СД-2 определяли колориметрическим методом уровень шифрованного гемоглобина- НЬАю

Биохимические показатели сыворотки крови и суточной мочи (креатинин. мочевина), содержание альбумина в моче (микро- и макроальбуминурия) использовали для верификации стадии диабетической нефропатни (ДНФ). которую определяли • согласно требованиям соответствующих методических рекомендаций, утвержденных министерством здравоохранения РФ в 2000 году. Микроальбуминурию выявляли методом конкурентного рецепторно-фермеитного анализа с использованием наборов фирмы Sangut Bto Tech. Inc.

Состояние липндного обмена оценивали по уровням в сыворотке крови общего холестерина (ХС). триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов низкой (ХСЛПНП), очень низкой (ХСЛПОНП) и высокой плотности (ХСЛПВП), р • липопротеидов. Вышеперечисленные показатели определялись в сертифицированной липидной лаборатории кафедры внутренних болезней медицинского института Чувашского госуниверситета (зав. лаб. Л.Ф. Королева) на базе Республиканского кардиологического диспансера. Оценку липидограммы и диагностику гиперлипидсмий проводили в соответствии с классификацией Д.С. Фредриксона.

О пуриновом метаболизме судили по уровню мочевой кислоты в крови (МКк) и ее содержанию в моче, собранной за сутки (МКм), реиальному клиренсу уратов (КМк), а также по активности гуанин-(гипоксантин) фосфорибозилтрансферазы (ГТФРТ). Концентрацию мочевой кислоты в крови (МКк) и се содержание в суточной моче (МКм) исследовали спектрофотометрическим методом Мзримонта-Лондона с учетом рекомендаций И. В. Мадянова (1999). Активность гуанин-(гипоксантин) фосфорибозилтрансферазы (ГТФРТ) -ключевого фермента реутилизации пуринов - рассчитывали на основании мочекисло-креатининового индекса мочи (МКИМ), который строго отрицательно коррелирует с истинными значениями активности ГТФРТ.

Все больные были консультированы окулистом, значительная часть пациентов была обследована в Чебоксарском филиале МНТК «Микрохирургия глаза» им. С.Федорова (врач-окулист Школьник С.Ф.) Диабетическая ретинопатия диагностировалась согласно классификации Е. Kohner. M. Ропа (1992)

Больные с целью компенсации углеводного обмена получали стандартную терапию, которая зависела от тяжести и длительности заболевания, и включала в себя, диету, физические нагрузки, прием таблетированных сахароснижаюшич препаратов (производные сульфонилмочевины 2-ой генерации, бигуаниды), в случае необходимости больных переводили на комбинированную (ннсулич+пероральные сахароснижаюшие средства) терапию или моноинсулинотерапию.

У всех больных определяли систолическое (САД), диастолнческое (ДАД) и среднее артериальное давление (СрАД). Использовалась классификация артериальной гипертонии по уровню артериального давления (ВОЗ, 1999).

Статистическую обработку материала проводили с использованием методов параметрического и непарамстрического анализа. Определялись следующие параметры описательной статистики- число наблюдений (п), минимальное и максимальное значение изучаемого признака, среднее арифметическое (М), средняя ошибка средней арифметической (т), относительная величина (Р, %) и ее ошибка (Р ± тр%). В ряде случаев определяли медиану, строили гистограммы распределения.

Для изучения достоверности различий между выборками использовали критерий t-Стьюдента, надежность которого обозначали символом Р. Различия между выборками принимались за достоверные при р<0,05. При сравнительном анализе относительных показателей (в %) использовали критерий Фишера (F) и/или «кси-квадрат» (х).

Согласно рекомендациям Е.В. Гублера, если t-критерий не выявлял различий, использовали непараметрический критерий Манна-Уитни (Рм-и). Вальда-Вольфовица (Pw-w). Вилкоксона (Pv), Колмогорова-Смирнова (Рц).

Математические вычисления осуществлялись на персональном компьютере IBM PC/AT с использованием статистических пакетов программ, разработанных для этого класса машин, в среде Exel 5.0 и STATIST1CA for Windows 5.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведен анализ инсерционно-делеционного полиморфизма в случайной выборке популяции (СВП) жителей Чувашской Республики. Получено следующее распределение частоты аллелей 1 и D в популяции: I - 37,1*4,3% и D - 62,9+4,3% (р<0.001). Распределение генотипов гена АПФ выглядело следующим образом: И - 17.7+4,9%; ID - 38.7+6J2%; DD -43,6*6.3%. Генотип II был представлен достоверно реже, чем генотипы ID (p<0.05) и DD (р<0.01) (таблица!).

Таблица 1

Сравнительный анализ распространенности аллелей и генотипов

гена АПФ у больных СД-2 и представителей СВП

Генетический маркер Распространенность. Р±тр% Р/Г

СД-2 (104) СВП (62)

1. Аллель I 42.8±3.4% (89) ^ 37,1 ±4,3% (46) кд/нд

2. Аллель О 57.213,4% (119) 62.914^% (78) нд/нд

3. Генотип И 21Д±4,4% (22) 17.714.9% (11) нд/нд

4. Генотип Ю 43,214,8% (45) 38,716,2% (24) нд/нд

5. Геиотип БЭ 35.614.7% (37) 43.6163% (27) нд/нд

<0,01/<0.01 <0.001/<0.001

Р/Х'з-. <0,01/<0,001 <0.05/<0,01

<0.05/<0.05 <0.01/<0.01 -

В*« кд/нд кд/нд

Примечание. Здесь и далее: в скобках - число наблюдений, нд - недостоверно.

В группе больных СД-2 частота аллеля I составила 42,8±3,4%, аллеля D - 57,2*3,4% (р<0,01). Гомозиготы II встречались достоверно реже, чем гстерозиготы ГО и гомозиготы' DD. Генотипы II, ГО и DD имели соответственное распределение: 21Д±4,4%, 43,2*4,8% и 35,6±4,7%. Достоверной разницы ни по аллельному полиморфизму, ни по представленности отдельных генотипов между представителями СВП и больными СД-2 установлено не было (таблица 1).

Полученная в исследованиях частота аллелей соответствует таковой в московской и западноевропейских популяциях, где аллель D так же встречается чаше, чем аллель I. Распределение генотипов гена АПФ как у представителей СВП, так и у больных СД-2 так же существенно не отличалось от соответствующего распределения в московской (Анохин ЕЭ., Никитина Л О. и др ) и западноевропейских популяциях (Кузнецова Т., Sagмella G А et я].)

Из 104 обследованных больных СД-2 ДНФ различных стадий была диагностирована у 92 пациентов (88,5%) и только > 12 пациентов (11,5%) нарушений функций почек не отмечалось Стадия микроальбуминурии была диагностирована у, 40 (38,5%), стадия

протсинурии - ) 49 (47,1%) и стадия хронической почечной недостаточности - у 3 (2.9%) больных.

Сравнительный анализ распространенности аллоей и генотипов гена АПФ в группах больных СД-2 с наличием и отсутствием ДНФ показал, что > больных без поражения почек установлено значительное преобладание представительства аллеля I над частотой аллеля Э (66,7% против 33.3%), тогда как у пациентов с ДНФ распространенность аллеля I уступала таковой аллеля Э (39,7% против 60,3%) У больных СД-2 с поражением почек генотип ЭЭ встречался более чем в 2 раза чаше, чем генотип II (39,1% против 18,5%) (таблица 2)

Таблица 2

Сравнительный анализ распространенности аллелей и генотипов гена АПФ в группах больных СД-2 с наличием (ДНФ +)

и отсутствием (ДНФ -) диабетической нефропатии

Генетический маркер Распространенность И—И

ДНФ + (92) ДНФ-(12)

1. Аллель] 39,7% (73) 66.7%** (16) <0.05/<0,05 034

2. Аллель О 60.3% (111) 33,3%** (8) <0,05/<0.05 2,94

3. Генотип 11 18,5% (17) 41,7% (5) нд/нд —

4. Генотип Ш 42,4% (39) 50,0% (6) нд/нд —

5. Генотип 00 39.1% (37) 8,3%' (1) <0.05/<0,05 4,95

Я* .-г <0,001/<0.001 <0,05/<0.05

Р/^э-. <0,001/<0.001 кд/нд

Г К 3-5 <0,01/<0,01 нд/нд

нд/нд нд/<0,05

Примечание. Здесь и далее звездочкой отмечены показатели, достоверно отличающиеся (по критерию х2) от соответствующих параметров в популяции: • — Р<0,05, •* — Р<0,05, ••• — Р0.001.

Интерес представляют данные сравнительного анализа распространенности генотипов гена АПФ у больных СД-2 с начальной (микроальб>минурия) и выраженными (протеинурия и ХПН) стадиями ДНФ (рис 1)

Рисунок 1. Сравнительный анализ распространенности аллелей и генотипов гена АПФ в группах больных СД-2 с начальной (МЛУ) и выраженными (протеинурии и ХПН) стадиями ДНФ

С учетом того, что аллель Э более, чем аллель I, ассоциирован с развитием ДНФ, можно было предположить, что среди больных СД-2 с выраженными стадиями ДНФ его представленность будет выше, чем на начальной стадии. Однако оказалось, что это не так. Наоборот, наблюдаемое выраженное (68.7% против 31.3%) преобладание аллеля Э над аллелем 1 при микроальбуминурической стадии ДНФ, при поздних ее стадиях не только не нарастало, а существенно сокращалось (аллель Э представлен в 53,8%, аллель I в 42,6%).

Феномен уменьшения среди больных СД-2 по мере прогрессирования ДНФ удельного веса лиц с аллелью Э связан, видимо, с тем. что вероятность «доживания» у больных СД-2 с

аллелью D до поздних н выраженных стадий ДНФ ниже, чем > гомозигот по аллелю 1 Причиной том), очевидно, является то, что наличие D аллеля ассоциировано в большей мере с факторами, предрасполагающими к (knee х>дшему прогнозу заболевания (исходно высокая активность ренин-ангмотензин-альдостероновой . системы, склонность к эндотелиальной дисфункции. ГЛП. АГ и тл) Ведь более длительная, чем у носителей генотипа II, экспозиция этих неблагоприятных факторов \ больных СД-2 с аллелью D значительно лимитирует продолжительность их жизни, особенно в условиях формирования и прогрессирования такого грозного осложнения диабета как ДНФ.

Учитывая, что ДНФ ) больных диабетом является, в первую очередь, отражением генерализованного поражения микроииркуляторного русла (диабетическая мигроангиопатия), целесообразно было оценить связь полиморфизма гена АПФ с другим проявлением микроангнопатии - диабетической ретинопатией (ДР). Существуют многочисленные свидетельства о «содружественном» поражении органов зрения и почек при СД, что дало повод клиницистам выделять симптомокомплекс, на тошный «лочечно-ретинальным синдромом»

Проведен сравнительный анализ распространенности аллелей и генотипов гена АПФ в группах больных СД-2 с наличием (ДР+) и отсутствием (ДР-) ретинопатии.

Как и предполагалось, межя> I/D полиморфизмом гена АПФ и ДР была выявлена определенная связь, указывающая на значение генетического фактора в детерминации данного микрососудистого осложнения. При ДР распространенность аллеля D составляла 663%, а аллеля I - 33,7%. Генотип II встречался у 10.9% пациентов, и был представлен существенно реже, чем генотипы с аллелем D - DD (43.5%) и ID (45,6%).

Если соотнести результаты сравнительного анализа распространенности аллелей и генотипов гена АПФ в группах с наличием и отсутствием ДНФ с результатами аналогичного анализа, касающегося ретинопатии, становится ясно, что хоть и связь ДР с I/D полиморфизмом гена АПФ имеет тот же характер (преобладание генотипов с аллелем D при наличии осложнения), но она выглядит значительно слабее, чем связь исследуемого генетического фактора с осложнениями со стороны почек. Если вероятность наличия аллеля D и генотипа DD у больных с ДНФ выше, чем у пациентов без ДНФ соответственно в 1,81 (60,3% против 33л%) и 4,7 (39,5% против 83%) раза, то у больных с ДР по сравнению с пациентами без ДР вероятность присутствия аллеля D возрастает лишь в 1,46 (66,3% против 45,5%). а генотипа DD - в 2.18 (43.5% против 20.0%) раза Следовательно, связь аллеля D и генотипа DD с ДНФ выше, чем с ДР соответственно в 1.24 и 2.16 раза

В этой связи уместно привести мнение японских исследователей Т Кирчана е! а!.. (1998), которые считают, что ]/О полиморфизм гена АПФ увеличивает риск развития ДНФ, но не влияет на риск ДР.

Таким образом, есть основания полагать, что наряду с микрососудистым фактором в опосредовании связи ]/О полиморфизма гена АПФ с ДНФ имеют значение и другие факторы.

Известно, что развитию и прогресснрованию ДНФ существенным образом способствуют гипергликемия, гиперлипндемия, артериальная гипертенэия, что явилось основанием для проведения более детального анализа связи этих факторов с ]/О полиморфизмом гена АПФ.

Гипергликемия является одним из ведущих факторов риска, предрасполагающих в развитии и прогресснровании ДНФ. В связи с этим в первую очередь изучена связь Т/О полиморфизма гена АПФ с состоянием углеводного обмена. В ходе анализа оказалось, что у больных с ]] генотипом значения постпрандиальной гликемии и гликемического показателя были выше (р<0,05), чем у пациентов с генотипами ОО и ГО. Вместе с тем, сравнительный анализ не выявил различий ни по одному из показателей > углеводного обмена > между больными СД-2, разделенных с учетом генотипов и аллелей I и О.

Таблица3

Сравнительный анализ распространенности аллелей и генотипов гена АПФ в группах

больных СД-2 с компенсацией и декомпенсацией углеводного обмена.

Генетический маркер Компенсация Декомпенсация г/г

(34) (70)

1. Аллель I • 41,2% - 43,6% нд/нд

(28) (61)

2. Аллель О 58,8% 56.4% нд/нд

(40) (79)

3. Генотип 11 20,6% 21,4% нд/нд

(7) (15)

4. Генотип Ш 41,2% 44,3% нд/нд

(14) (31)

5. Генотип ОЭ 38,2% 34,3% нд/нд

(13) (24) *

В* 1-2 нд/нд <0.05/<0,05 -

нд/нд <0,01/<0,01

Юз-* нд/нд нд/нд

Р/Г4-5 нд/нд нд/нд

Достоверные различия отсутствовали как по частоте отдельных генотипов и аллельных вариантов при . сравнении больных с компенсацией и декомпенсацией углеводного обмена, так и при сопоставлении представленности этих состояний углеводного обмена в генотипах и аллельных вариантах гена АПФ (таблица 3)

Артериальная, гипертония (АГ) является одним> из важнейших .факторов, обуславливающих развитие и прогрессирование ДНФ. Принято считать, что значение АГ в этом плане даже выше метаболических факторов. У ботьных СД-2 только в 30% АГ развивается вследствии поражения почек, а в 70-80% АГ предшествует развитию СД-2 (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000). Поэтому особый интерес представляло изучение возможной связи между I/D полиморфизмом гена АПФ и АГ.

Проведен сравнительный анализ распространенности аллелей и генотипов гена АПФ в группах больных СД-2 с наличием (АГ+) и отсутствием - (АГ-) АГ. Оказалось, что достоверных различий по исходным показателям САД, ДАД и СрАД в группах сравнения не наблюдалось. Генотип II: САД - 167,7 мм рт.ст., ДАД - 96,7 мм рт.ст., СрАД - 120,3 мм рт.ст.; генотип ID: САД - 159,9 мм рт.ст., ДАД - 95.1 мм рт.ст., СрАД - 116,7 мм рт.ст.; генотип DD: САД - 163,5 мм рт.ст., ДАД- 933 мм рт.ст., СрАД- 116,7 мм рт.ст.

Для изучения ассоциации полиморфизма гена АПФ со степенью тяжести АГ все больные были разделены на 4 группы по уровню АД согласно рекомендациям ВОЗ (1999), затем проведен анализ частоты встречаемости изучаемых генотипов в каждой из этих групп. Различий по частоте представленности отдельных степеней АГ при исследуемых генотипах I/D полиморфизма гена АПФ так же статистически не улавливалось. Следовательно, нельзя считать, что связь I/D полиморфизма гена АПФ с поражением почек у наших больных в какой-то мере опосредована через связь данного полиморфизма с АГ.

Гиперлипидемия - другой очень важный метаболический фактор прогрессирования ДНФ. Характерными особенностями нарушения липидного обмена у больных СД-2 являются повышение в крови липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП), очень низкой плотности (ХСЛПОНП) и триглицеридов (ТГ). при относительном или абсолютном снижении липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП), что обуславливает существенное усиление атерогенного потенциала плазмы (Шестакова М.В., Моисеев B.C. идр., 1999).

В нашем исследовании из 71 больного, у которых анализировалась липидограмма крови, лишь у 22 (31,0%) не было выявлено отклонений. Из 49 (69,0%) больных с ГЛП у 16 (32,6%) пациентов диатосгирован IV тип ГЛП, у 21 (42,8%) - П-а тип ГЛП и у 12 (24,5%) -И-Ь тип ГЛП по Фредриксону.

Рисунок 2. Представительство (%) отдельных генотипов гена АПФ у больных СД-2 с ГЛП при различных ее типах

Отмечено, что при И-а типе ГЛП доминируют генотипы, содержащие аллель Э - ГО (41,7%), ОБ (50,0%). Оба эти генотипа по своей частоте существенно (в 5 раз и в б раз соответственно) превосходили представительство генотипа II (8,3%). У больных с ГЛП этого типа представительство аллеля I было более чем в 2 раза ниже, чем аллеля Э (рис. 2).

Учитывая, что из всех анализируемых типов ГЛП для Н-а типа более характерна генетическая детерминированность, а так же беря во внимание высокое представительство этого типа ГЛП при СД-2 (42,8% от всех ГЛП), в том числе при ДНФ (41,0% от всех ГЛП при ДНФ), можно полагать, что связь I/® полиморфизма гена АПФ с ДНФ отчасти может быть опосредована через связь этого полиморфизма с генетическими факторами, обуславливающими склонность больных СД-2 к развитию ГЛП.

Известно, что в формировании почечной патологии при СД 2 типа существенную роль могут играть нарушения пуринового обмена (Мадянов И.В., 1999). В связи с этим

целесообразно было оценить связь показателей пуринового нетабопизма с полиморфизмом гена АПФ.

Таблица 4

Средние значения параметров пуринового обмена

у больных СД-2 в зависимости от генотипа гена АЦФ

Показатель, ед генотип генотип генотип р<

нэмер II ГО ОЭ

I 2 3 1-2 1-3 2-3

МКк, 354.Ы8.9 329.1±16.7 338.7±17.6 нд нд нд

м км оль/л (16) (38) (25)

ИПДМКк 466 -91.1±84.2 -14.7±90,1 нд нд нд

мкмоль/л (I) (12) (8)

МКм 6,2±0,6 6,9*0.5 5.2*0,4 нд нд 0,05

ммоль/сут (15) (28) (25)

ИОД МКм, -6.4±5,8 ' -5.5±2,6 -2.6±3 нд нд нд

ммоль/сут (2) (9) (6)

Кмк, 12,9±1,4 15,3±1,4 М.1±1,1 нд нд 0,05

мл/мин (15) (28) (23)

ИПДКмк, -36.7 -9,1 ±8,6 -4,7±7,1 нд нд нд

мл/мин (1) (9) (6)

ГГФРТ. 4,66±0,11 4.71 ±0.04 4,60±0.10 нд нд нд

уел ел (15) (28) (25)

Результаты сопоставления параметров пуринового обмена у больных с различными генотипами не выявлено ощутимых различий между подгруппами сравнения (таблица 4). Поэтому можно заключить, что луриновый дисметаболизм не играет ощутимой роли в опосредовании генетической (через 1/0 полиморфизм гена АПФ) детерминации поражения почек при СД-2.

В литературе последних лет встречаются указания на возможную зависимость эффективности гипотензивной терапии, осуществляемую посредством назначения ингибиторов АПФ, от 1/0 полиморфизмом гена этого фермента. Причем такие данные получены как у больных без сопутствующего СД. так и > больных СД, в том числе СД-2 (Балаболкин М.И., Сивоус Г.И , Маколкин В И. и др, 1999)

С учетом этого представляло интерес провести анализ гипотензивных эффектов наиболее часто употребляемого в клинической практике ингибитора АПФ эналаприла в зависимости от 1/0 полиморфизма гена этого фермента.

Использовали эналаприл малеат фирмы КМА (Словения) под торговым названием Энап*. Несмотря на назначения врачей поликлиники, регулярный прием ингибиторов АПФ на амбулаторном этапе осуществляли только треть пациентов В исследование включались

пациенты, которым ингибиторы АПФ назначались впервые; больные, которые не выполняли рекомендации по их регулярному приему в повседневной жизни, а также больные, которые нуждались в коррекции дозы препарата в сторону повышения. Препарат назначали в дозе 520 мг в /сутки, у большей части больных средняя суточной доза составляла 10 мг. Период динамического наблюдения составлял 14 дней.

На момент поступления в стационар распределение генотипов в зависимости от уровня АД (степени АГ) выглядело следующим образом: нормальное АД при генотипе 11 -31%, ГО - 24%, ББ - 27%; АГ I степени при генотипе II - 23%, ГО - 20%, ББ - 30%; АД II степени при генотипе II - 23%, ГО - 45%, ББ - 16%; АД III степени при генотипе II - 23%, ГО - 11%, ББ -27%. Через 14 дней на фоне приема эналаприла произошло изменение структуры АГ по степеням, которое выглядело уже следующим образом: нормотония при генотипе 11 - 41%, ГО - 34%, ББ - 41%; АГ I степени при генотипе II - 23%. ГО - 31%, ББ -24%; АД II степени при генотипе II -13%, ГО - 31%, ББ - 19%; АД Ш степени при генотипе II - 23%, ГО - 4%, ББ - 16%. Наиболее существенная динамика в плане снижения АД произошла в группе больных с генотипом ГО и ББ, где значительно уменьшился процент больных с АГ III степени и увеличилось число больных с нормальным АД.

II Ю Ой

Рисунок 3. Анализ эффективности гипотензивной терапии эналаприлом у больных СД-2 в зависимости от генотипа гена АПФ

Проведен анализ эффективности гипотензивной терапии в зависимости от генотипа. Считали, что гипотензивная терапия была эффективна, если САД снижалось не менее чем на 15-20 мм рт.ст., а ДАД не менее чем на 10-15 мм ртхт. (рис. 3).

Обращено внимание на то, что сравнительно низкая эффективность антмгипертензивной терапии наблюдалась у больных с генотипом II. Судя по тому, что у больных с генотипом !Б и ББ при этом наблюдалась не только относительно высокая, но и

схожая эффективность гипотензивной терапии, можно полагать что способность к снижению АД в ответ на прием ингибиторов АПФ зависит не столько от генотипа сколько от наличия аллеля D в генотипе В этом плане наши данные согласуются с рез) чьтатамн исследований других авторов (Балаболкин М И, Носиков В В- Горашко Н М и др, 2002), которыми >становлено, что \ больных СД-2 с АГ, имеющих генотип II, антигипертензивные эффекты АПФ выражены слабее, чем у больных с генотипами Ш и DD

ВЫВОДЫ

1 У больных СД-2 (жителей Чувашии) установлена связь 1/0 полиморфизма гена АПФ с диабетической нефропатий наличие генотипа 00 и аллеля 0 существенно (в 4,95 и 2,94 раза соответственно) увеличивают относительный риск развития диабетического

' поражения почек

2 Сопряженность диабетической ретинопатии при СД-2 с 1/0 полиморфизмом гена АПФ имеет тот же характер, что и связь исследуемого полиморфизма с диабетической нефропатией (преобладание генотипов с аллелем 0 при наличии осложнения), но является значительно слабее (по генотипу 00 более чем в 2 раза)

3 Не установлено ассоциации 1/0 полиморфизма гена АПФ с такими факторами риска развития и прогрессирования ДНФ, как неудовлетворительная компенсация углеводного обмена, нарушенный метаболизм пуринов и артериальная гипертензия Отмечена связь 0-аллельного варианта гена АПФ с гнперлипопротеидемией, причем, преимущественно с ее П-а типом (аллель 0 представлен в 69,1 %, а аллель I - в 30, 9% случаев)

4 Больные СД-2, являющиеся носителями аллеля 0 (генотипы 00, 10), в сравнении с пациентами, у которых активность АПФ детерминирована только аллелем I (генотип ИХ лучше реагируют (при прочих равных условиях) на гипотензивные эффекты ингибитора АПФ эналаприла

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных СД-2 целесообразно исследование I/® полиморфизма гена АПФ.

2. Больные СД-2. являющиеся носителями аллеля D, должны быть отнесены в группу повышенного риска по развитию диабетических нефропатии и ретинопатии.

3. Учитывая тесную связь D-аллельного варианта гена АПФ с ГЛП Па типа, больных СД-2 с данным типом ГЛП также следует относить к группе повышенного риска по поражению почек.

4. При осуществлении антигипертензивной терапии у больных СД-2 нужно иметь в виду, что у носителей аллеля D (генотипы DD. ГО) назначение ингибиторов АПФ более эффективно и патогенетически более оправдано, чем у гомозигот по аллслю I (генотип II).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Полиморфизм гена ангиотензинпреврашаюшего фермента у больных сахарным диабетом 2 типа в Чувашии // Актуальные вопросы клннико-экслериментальной медицины (сборник научных трудов). - Чебоксары, 1999. -С. 84-85.

2. Полиморфизм гена ангиотензин 1 превращающего фермента ках предиктор ИБС у больных сахарным диабетом типа 2 в Чувашии // Новые медицинские технологии. Вопросы диагностики и лечения (сборник научных трудов). -Чебоксары, 1999. -С. 60-64.

3. Полиморфизм !/0 гена ангиотензинпреврашающего фермента у больных сахарным диабетом типа 2, проживающих в Чувашии // Новости медицинской науки (сборник научных трудов). - Чебоксары, 2001. -С. 48-52.

4. Анализ полиморфизма гена ангиотензин 1 превращающего фермента у больных сахарным диабетом 2 типа // Материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов. Актуальные проблемы современной эндокринологии.-Санкт-Петербург, 2001.-С. 18.

5. Диабетическая нефропатия при сахарном диабете типа 2: связь с геном ангнотензинпревращаюшего фермента // С ахарный диабет. Реальность и перспективы. Материалы I межрегиональной научно-практической конференции «Дни диабета в Приволжском федеральном округе». -Нижний Новгород, 2002. - С. 74-80. ,

6. Диабетическая нефропатия (классификация, диагностика, профилактика, мониторинг и принципы лечения) // Методические рекомендации. -Чебоксары, 2002 - 34 с.

7. Связь полиморфизма гена ангиотекзинпревращающего фермента с развитием нефропатии у больных сахарным диабетом типа 2 в Чувашии // Вопросы клинической и теоретической медицины (сборник научных тр>дов) -Чебоксары. 2003. - С. 62.

8 Поздние осложнения сахарного диабета (вопросы классификации и диагностики) // Информационно-методическое письмо -Чебоксары. 2004.-14 с

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АПФ - ангиотензинпреврашающий фермент

ГА - амплитуда гликемии

ГЛП - гиперлипопротеидемия

Го - гликемия натошак

Гп - гликемический показатель

Гпп - гликемия постпрандиальная

Гс - гликемия среднесуточная

ГлМу - глюкоза в утренней моче

ГлМс - глюкоза в суточной моче

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДНФ - диабетическая нефропатия

ДР -диабетическая ретинопатия

ИА - индекс атерогенности

ИПД - интегративный показатель динамики

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

Кмк ~ ренальный клиренс мочевой кислоты

МАУ - микроальбуминурия

МКк - мочевая кислота в крови,

МКм , - мочевая кислота в суточной моче

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СД, СД-1, СД-2 - сахарный диабет, СД типа 1 и 2 (соответственно)

ТТ" -триглицериды

ХС - холестерин

НЬА1с - гликозилированный гемоглобин Ак

Подписано в печать }• 9, С В • О V Формат 60x84 '/и Объем.-/*У» пл._Типаж /СО экз._Заказ №_

-----Ш-

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, б

-14551

Актуальность темы.

Распространенность сахарного диабета (СД) в мире составляет 2,1%, но уже к 2010 году эта величина может превысить 3%. Согласно прогнозам Международного института сахарного диабета, к 2010 году этим заболеванием будут страдать более 200 млн человек, причем у большинства будет наблюдаться СД типа 2 (СД-2). Таким образом, СД-2 и вызванные им осложнения уже в ближайшее время могут стать одной из главных проблем здравоохранения во всем мире (Zimmett Р., 1999 [202]).

Диабетическая нефропатия является одним из серьезных осложнений СД-2, вероятность которого прогрессивно увеличивается с длительностью заболевания (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000 [36]). Обращено внимание, что если у одних больных при наличии классических (гипергликемия, гиперлипидемия, артериальная гипертензия и др.) факторов риска ДНФ, поражение почек минимально или существенно отсрочено, то у других ДНФ может быстро сформироваться даже в условиях тщательного метаболического и гемодинамического контроля. Такого рода диссоциации указывают на важное значение генетических факторов в детерминации ДНФ (Rippin S.D. et al., 2001 [211] и др.).

В настоящее время изучается целый перечень так называемых генов-кандидатов, которые по предположению исследователей могут быть задействованы в развитии ДНФ. Наиболее перспективны в этом отношении генетические детерминанты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Среди последних немало внимания уделено гену ангиотензин I превращающего фермента (АПФ), в том числе его инсерционно-делеционному полиморфному маркеру (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000 [36], Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г., Кравченко Т.В., 2001 [14], Fujisawa Т. et al., 1998 [ 157], На S.K. et al., 2000 [ 162] и др.).

Ген АПФ существует в двух вариантах: один с нормальными размерами - вариант I, другой, обозначаемый как вариант D, с недостающим маленьким отрезком, что и определяет так называемый инсерционно-делеционный - I/D (insertion/deletion - вставка/отсутствие вставки) полиморфизм (Mattey M.G., 1998 [189], Rigat В. et al., 1992 [210]).

Существуют указания на наличие связи между генотипами гена АПФ и концентрацией тканевого АПФ. Самая высокая активность фермента выявляется у гомозигот DD, самая низкая - у гомозигот II, и промежуточная - у гетерозигот ID (Nakai К. et al., 1997 [197], Martin J.K., Hayney M.S., 1999 [187], Wong T.Y. et al., 1999 [230]).

Этой зависимостью объясняются результаты исследований, установивших особую подверженность больных СД-2, имеющих аллель D и/или генотип DD, к развитию ДНФ (Hsieh М.С. et al., 2000 [165], Mallamaci F. et al., 2000 [185], Wong T.Y. et al., 2001 [232] и др.), а также относительно высокую восприимчивость этой категории пациентов к гипотензивным и антипротеинурическим (Балаболкин М.И. и др., 2002 [16], На S.K. et al., 2000 [162] Schmidt S., Ritz E., [215] и др.) эффектам ингибиторов АПФ.

Вместе с тем известно, что распространенность аллелей зависит от расовых и этнических особенностей обследуемых лиц (Nitiyanant W. et al., 1997 [199], Fernandez Llama P. et al., 1998 [150], Sagnella G.A., 1999 [213]), a активность АПФ может определяться генетическим полиморфизмом этого фермента только на 9% в одной популяции и на 50% в другой (Costerousse О. et al., 1997 [142]). Поэтому результаты исследований, посвященных анализу связи I/D полиморфизма гена АПФ с той или иной патологией (в том числе ДНФ) в каждой конкретной этнической группе претендуют на уникальность.

До настоящего времени анализ связи I/D полиморфизма гена АПФ с ДНФ у больных СД-2, проживающих на территории Чувашии не проводился, что и определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: изучить связь I/D полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента с диабетической нефропатией (ДНФ) и ее основными факторами риска у больных сахарным диабетом типа 2, проживающих в Чувашии.

Задачи исследования:

1. У больных СД 2 (жителей Чувашии) провести сравнительный анализ представленности отдельных генотипов и аллельных вариантов гена АПФ между пациентами с ДНФ и без поражения почек.

2. Изучить сопряженность диабетической ретинопатии с I/D полиморфизмом гена АПФ при СД-2 и сравнить эту связь с взаимоотношениями исследуемого полиморфизма с ДНФ.

3. Исследовать связь полиморфизма гена АПФ с такими факторами риска и прогрессирования ДНФ, как гипергликемия, артериальная гипертензия, гиперлипидемия и нарушения пуринового обмена.

4. У больных СД-2 оценить гипотензивные эффекты ингибитора АПФ эналаприла с учетом генотипа и аллельного варианта гена этого фермента.

Научная новизна.

Впервые на основании комплексного анализа изучена связь I/D полиморфизма гена АПФ с ДНФ у больных СД-2, проживающих на территории Чувашии. Установлено, что у жителей этого региона в детерминации почечных поражений при СД-2 важное значение имеет генетический фактор, а именно наличие аллеля D в генотипе гена АПФ. Сопряженность этого фактора с ДНФ значительно выше, чем с диабетической ретинопатией, особенно при генотипе DD.

Показано, что в опосредовании связи I/D полиморфизма гена АПФ с ДНФ не играет существенной роли состояние компенсации углеводного обмена, наличие АГ и пуриновый дисметаболизм. Вместе с тем установлена связь I/D полиморфизма с таким важным фактором риска и прогрессирования ДНФ как ГЛП, особенно Н-а типа. л

Практическая значимость работы.

Результаты исследований демонстрируют целесообразность типирования I/D полиморфизма гена АПФ у больных СД-2 (жителей Чувашии) для установления групп повышенного риска по формированию ДНФ. Анализ эффективности применения ингибитора АПФ эналаприла указывает на предпочтительность его применения у больных СД-2, являющихся носителем аллеля D.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У жителей Чувашии, страдающих СД-2, в детерминации ДНФ важное значение имеет генетический фактор, представленный I/D полиморфизмом гена АПФ.

2. При СД-2 инсерционно-делеционный полиморфизм гена АПФ обнаруживает связь и с диабетической ретинопатией, однако она значительно уступает сопряженности этого полиморфизма с ДНФ.

3. У больных СД-2 I/D полиморфизм гена АПФ не обнаруживает связи с компенсацией углеводного обмена, наличием и степенью АГ, состоянием пуринового обмена, но ассоциирован с ГЛП, особенно П-а типа.

4. Применение ингибиторов АПФ в плане нормализации АД у больных СД-2 более эффективно у носителей аллеля D (генотипы DD и ID), чем у гомозигот по аллелю I (генотип II).

Внедрение результатов исследования.

По теме диссертации изданы 2 информационно-методических письма для врачей эндокринологов и терапевтов, получено 2 свидетельства на рационализаторские предложения. Результаты работы используются в практической деятельности эндокринологических отделений Республиканской клинической больницы №1, Городской клинической больницы №5 города Чебоксары.

Апробация работы:

Результаты работы доложены и обсуждены: на заседании Научно-медицинских обществ терапевтов и эндокринологов Чувашии (2002 г.), заседании Научного общества эндокринологов Чувашии (2003 г.), на совместном заседании кафедр терапии и семейной медицины института усовершенствования врачей МЗ ЧР и внутренних болезней Чувашского Государственного Университета им. И.Н. Ульянова (2004 г.).

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на, 106 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, практических рекомендаций, указателя литературы, который содержит 124 отечественных и 114 иностранных источников, приложения с выписками из историй болезни.

ВЫВОДЫ

1. У больных СД-2 (жителей Чувашии) установлена связь I/D полиморфизма гена АПФ с диабетической нефропатией: наличие генотипа DD и аллеля D существенно (в 4,95 и 2,94 раза соответственно) увеличивают относительный риск развития диабетического поражения почек.

2. Сопряженность диабетической ретинопатии при СД-2 с I/D полиморфизмом гена АПФ имеет тот же характер, что и связь исследуемого полиморфизма с диабетической нефропатией (преобладание генотипов с аллелем D при наличии осложнения), но является значительно слабее (по генотипу DD более чем в 2 раза).

3. Не установлено ассоциации I/D полиморфизма гена АПФ с такими факторами риска развития и прогрессирования ДНФ, как неудовлетворительная компенсация углеводного обмена, нарушенный метаболизм пуринов и артериальная гипертензия. Отмечена связь D-аллельного варианта гена АПФ с гиперлипопротеидемией, причем, преимущественно с ее Н-а типом (аллель D представлен в 69,1%, а аллель I - в 30, 9% случаев).

4. Больные СД-2, являющиеся носителями аллеля D (генотипы DD, ID), в сравнении с пациентами, у которых активность АПФ детерминирована только аллелем I (генотип II), лучше реагируют (при прочих равных условиях) на гипотензивные эффекты ингибитора АПФ эналаприла.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных СД-2 целесообразно исследование I/D полиморфизма гена АПФ.

2. Больные СД-2, являющиеся носителями аллеля D, должны быть отнесены в группу повышенного риска по развитию диабетических нефропатии и ретинопатии.

3. Учитывая тесную связь D-аллельного варианта гена АПФ с ГЛП П-а типа, больных СД-2 с данным типом ГЛП также следует относить к группе повышенного риска по поражению почек.

4. При осуществлении антигипертензивной терапии у больных СД-2 нужно иметь в виду, что у носителей аллеля D (генотипы DD, ID) назначение ингибиторов АПФ более эффективно и патогенетически более оправдано, чем у гомозигот по аллелю I (генотип II).