Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Полиморфизм генов белка, переносящего эфиры холестерина, параоксоназы 1 и эффективность гиполипидемической терапии у больных сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

КИМ

Марина Владимировна

ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ БЕЛКА, ПЕРЕНОСЯЩЕГО ЭФИРЫ ХОЛЕСТЕРИНА, ПАРАОКСОНАЗЫ 1 И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 3 СЕН 2015

Санкт-Петербург - 2015

005562531

005562531

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

Баранова Елена Ивановна - доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики имени Г.Ф. Ланга ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России.

Официальные оппоненты:

Башнина Елена Борисовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.

Галстян Гагик Рабинович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением диабетической стопы ФГБУ «Эндокринологический научный Центр» Минздрава России.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» Правительства Российской Федерации.

Защита состоится « »_2015 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 215.002.06 на базе Федерального государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова и на сайте: vmeda.org.

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Черкашин Дмитрий Викторович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Сахарный диабет (СД) 2 типа - одна из важнейших медико-социальных проблем, что обусловлено увеличивающейся распространенностью данного заболевания и высокой частотой его осложнений, ведущих к ранней инвалидизации и преждевременной смерти пациентов (Дедов И.И. и соавт., 2013; Shah A.D. et al., 2015). Смертность больных сахарным диабетом 2 типа в 4-5 раз превышает этот показатель в общей популяции; причины смерти больных СД 2 типа чаще всего обусловлены атеросклерозом (Халимов Ю.Ш. и соавт, 2011; Черникова H.A. и соавт., 2013). Среди факторов сердечно-сосудистого риска у больных СД 2 типа ведущее значение придается развитию атерогенных изменений липидного спектра крови (Аметов A.C. и соавт., 2014; Riickert I. M. et al., 2012). Национальные стандарты лечения больных сахарным диабетом Российской Федерации (Клинические рекомендации «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», 2015) и США (American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes, 2015) предписывают обязательное использование ингибиторов З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим А редуктазы при лечении дислипидемии. Многочисленные исследования, проведенные у больных сахарным диабетом 2 типа (4S, CARE, ASCOT) показали значимое снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также смертности на фоне лечения статинами. Однако эффективность терапии статинами у пациентов различается и далеко не все пациенты с СД 2 типа на фоне лечения достигают целевых значений показателей липидного спектра крови. Индивидуальный ответ на терапию статинами определяется генетическими факторами, ведущую роль среди которых играют гены, участвующие в липидном метаболизме. В развитии дислипидемии у больных сахарным диабетом большое значение имеют нарушения в системе обратного транспорта холестерина с участием белка, переносящего эфиры холестерина (Schierer A. et al., 2012). Продукция данного белка регулируется одноименным геном. Варианты Tagffi полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, могут рассматриваться в качестве генетических маркеров предрасположенности к формированию атерогенных изменений липидного спектра крови, развитию атеросклероза и макрососудистых осложнений, а также, по данным ряда исследований, определяют эффективность гиполипидемической терапии (Linsel-Nitschke P. et al., 2005; Porchay-Balderelli I. et al., 2007; Abd El-Aziz T.A. et al., 2014; Li J. et al., 2014).

Активация системы перекисного окисления липидов играет существенную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза при СД 2 типа. Ключевым ферментом данной системы является параоксоназа 1, которая предотвращает формирование окисленных форм липопротеинов низкой плотности с высокой атерогенностью. Известно, что активность фермента генетически детерминирована и варианты Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 могут не только обуславливать формирование атерогенных фракций липидов, но и влиять на эффективность гиполипидемической терапии (Mirdamadi H.Z., 2008; Altuner D. et al., 2011).

Степень разработанности темы исследования

В литературе имеются данные о разной эффективности гиполипидемической терапии у носителей различных генотипов TaglB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина (СЕТР), Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 (PON 1) (Mirdamadi Z. et al., 2008; Fu R. et al., 2008; Li J. et al., 2014). Наряду с этим, в ряде исследований показано, что влияние статинов на показатели липидного спектра крови не отличалось у носителей различных генотипов TaglB полиморфизма гена СЕТР и Q192R полиморфизма гена PON1 (Tomas М. et al., 2000; Maitland-van der Zee A.H. et al., 2005; Christidis D.S. et al., 2007; Li Q. et al., 2014).

У больных сахарным диабетом 2 типа установлена взаимосвязь эффективности терапии статинами и активности фермента параоксоназы 1 (Dullaart R.P. et al., 2009; Abdin A.A. et al., 2010; Ribeiro S. et al., 2012). Однако до настоящего времени отсутствуют публикации об эффективности терапии статинами у пациентов с сахарным диабетом 2 типа - носителей различных генотипов Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1.

Исходя из этого, дальнейшее изучение нарушений в системе липидного обмена с целью определения индивидуальных фармакологических подходов к лечению больных СД 2 типа представляется актуальным.

Цель исследования:

Изучить распределение генотипов и встречаемость аллелей TaglB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 и оценить риск сердечно-сосудистых осложнений, динамику показателей липидного спектра крови на фоне терапии аторвастатином у больных сахарным диабетом 2 типа - носителей различных генотипов исследуемых генов.

Задачи исследования:

1. Оценить распределение В1В1, В1В2, В2В2 генотипов и встречаемость В1 и В2 аллелей гена белка, переносящего эфиры холестерина, распределение Q192Q, Q192R, R192R генотипов и встречаемость Q и R аллелей гена параоксоназы 1 у больных сахарным диабетом 2 типа и у практически здоровых лиц.

2. Определить риск сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа - носителей различных генотипов TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, и Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1.

3. Сопоставить показатели липидного спектра крови у больных сахарным диабетом 2 типа и у здоровых лиц - носителей различных генотипов TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, и Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1.

4. Оценить динамику показателей липидного спектра крови на фоне терапии аторвастатином у больных сахарным диабетом 2 типа - носителей различных генотипов TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина и Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1.

Научная новизна

Впервые установлено, что у больных сахарным диабетом 2 типа, проживающих в Санкт-Петербурге, носительство В1В1 генотипа TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, ассоциируется со значительным повышением риска развития не фатального острого нарушения мозгового кровообращения - в 1,85 раза. У больных сахарным диабетом 2 типа выявлены генетические маркеры эффективности терапии статинами. Через 3 месяца лечения аторвастатином у больных сахарным диабетом 2 типа - носителей Q192Q генотипа гена параоксоназы 1 и гаплотипов B1B2/Q192Q генов белка, переносящего эфиры холестерина, и параоксоназы 1 степень снижения общего холестерина больше, чем у пациентов - носителей Q192R генотипа и гаплотипов B1B1/Q192R исследованных генов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлено, что у больных сахарным диабетом 2 типа носительство В1В1 генотипа TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, ассоциируется с повышением в 1,85 раз риска развития острого нарушения мозгового кровообращения, что позволяет отнести больных сахарным диабетом 2 типа - носителей данного генотипа к группе повышенного риска развития инсульта. Выявлена более высокая

эффективность терапии аторвастатином у больных сахарным диабетом 2 типа - носителей <3192<3 генотипа гена параоксоназы 1 и носителей гаплотипов В1В2/(2192(3 генов белка, переносящего эфиры холестерина, и параоксоназы 1, что выражалось в более значимом снижении уровня общего холестерина через 3 месяца лечения, чем у пациентов - носителей <319211 генотипа и носителей гаплотипов В1В 1/(319211. Данный факт может использоваться в практическом здравоохранении для прогнозирования эффективности лечения аторвастатином больных сахарным диабетом 2 типа с дислипидемией.

Методология и методы исследования

В исследование включались больные с установленным диагнозом сахарного диабета 2 типа, мужчины и женщины в возрасте от 35 до 80 лет, не получавшие гиполипидемическую терапию, принимавшие стабильные дозы сахароснижающих, антиангинальных и антигипертензивных препаратов на протяжении 3 месяцев до обследования, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании.

В исследование не включали пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни менее 2 лет, с наличием тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность III - IV ф.кл, неконтролируемая артериальная гипертензия, перенесенные инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 месяцев), с тяжелыми поражениями печени и почек, психическими заболеваниями, острыми инфекционными заболеваниями, обострением хронических заболеваний, беременные и кормящие женщины, пациенты с наличием противопоказаний к терапии ингибиторами З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим А редуктазы, с тяжелыми микрососудистыми осложнениями сахарного диабета, а также с нарушениями функции щитовидной железы. Группу контроля составили практические здоровые лица в возрасте от 18 до 69 лет. Исследование одобрено Этическим комитетом ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России.

Проведена оценка клинических и антропометрических данных пациентов, анализ показателей углеводного метаболизма (глюкоза крови, гликированный гемоглобин), параметров липидного спектра крови, молекулярно-генетическое исследование (определение генотипов TaqIB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, и (21921* полиморфизма гена параоксоназы 1).

У всех больных оценивался возраст на момент обследования, семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний, объем талии и наличие ожирения или избыточной массы тела. По данным анамнеза

и результатам ранее проведенных исследований оценивалось наличие гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности, острого нарушения мозгового кровообращения. Учитывался характер проводимой терапии.

Группу лечения аторвастатином составили пациенты с сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией, которые подписали информированное согласие о проведении терапии статинами и определении показателей липидного спектра крови через 3 месяца лечения аторвастатином в дозе 20 мг в сутки. Через 3 месяца лечения статинами при отсутствии достижения целевых параметров липидного спектра крови всем пациентам была проведена коррекция гиполипидемической терапии, в дальнейшем больные наблюдались у терапевта в поликлинике по месту жительства.

Статистический анализ полученных данных проводился при помощи программы SPSS 12.0 (русская версия) для Windows. Для оценки достоверности различий исследуемых параметров между группами применялся непараметрический критерий Манна-Уитни. Для оценки различий распределения частоты признака использовался метод точный тест Фишера, относительный риск (OR). Для оценки взаимосвязи между параметрами использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для оценки вероятности развития макрососудистых осложнений у носителей определенного генетического варианта рассчитывалось отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ) по формуле:

OUi=(a*d)/(b*c), где а и b - количество больных, имеющих и не имеющих

исследуемый генетический вариант, соответственно; end- количество лиц контрольной группы, имеющих и не имеющих исследуемый генетический вариант, соответственно.

Динамика показателей липидного спектра крови на фоне лечения аторвастатином оценивалась в группах носителей одноименных генотипов исследуемых генов исходно и через 3 месяца лечения с помощью теста Уилкоксона. Для сравнительного анализа степени изменения показателей липидного спектра крови между группами носителей различных генотипов исследуемых генов применялся непараметрический критерий Манна-Уитни. Статистически достоверным считали различия при значениях р<0,05. Данные в таблицах представлены в виде: среднее значение ± стандартная ошибка среднего, в круглых скобках указана медиана.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для больных сахарным диабетом 2 типа характерны выраженные нарушения липидного метаболизма, однако, эти изменения не зависят от полиморфизма генов белка, переносящего эфиры холестерина, и параоксоназы 1. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа распределение частот аллелей и генотипов гена белка, переносящего эфиры холестерина (TaqlB полиморфизм), и гена параоксоназы 1 (Q192R полиморфизм) не отличается от распределения частот исследуемых аллелей и генотипов у практически здоровых лиц.

2. У больных сахарным диабетом 2 типа риск развития сердечнососудистых осложнений, обусловленных атеросклерозом, ассоциирован с TaqlB полиморфизмом гена белка, переносящего эфиры холестерина - носительство В1В1 генотипа является фактором риска развития острого нарушения мозгового кровообращения.

3. Эффективность терапии ингибиторами З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим А редуктазы зависит от полиморфизма генов, участвующих в липидном метаболизме. Носительство Q192Q генотипа гена параоксоназы 1 и гаплотипов B1B2/Q192Q генов белка, переносящего эфиры холестерина, и параоксоназы 1 ассоциировано с большим снижением атерогенных фракций липидов, чем носительство генотипа Q192R и гаплотипов В1B1/Q192R.

Степень достоверности и апробация работы

Результаты работы доложены на V международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2013» (Россия, Санкт-Петербург, 2013); Всероссийской научно-практической конференции «Диагностика и лечение ишемической болезни сердца: от В.И. Колесова до наших дней» (Россия, Санкт-Петербург, 2014); Всероссийской конференции с международным участием «Трансляционные исследования в инновационном развитии здравоохранения» (Россия, Санкт-Петербург 2014); научно-практической конференции с международным участием «Инновации в медицине: междисциплинарный подход» (Россия, Москва, 2014); конгрессе Российского кардиологического общества (Россия, Казань, 2014); 53 National congress of cardiology (Румыния, Синайа, 2014); конференции «Сахарный диабет 2 типа: можем ли мы избежать катастроф. Роль эндокринолога и кардиолога» (Россия, Санкт-Петербург, 2014); V Санкт-Петербургской школе по диагностике и лечению атеросклероза (Россия, Санкт-Петербург, 2015).

Материалы диссертации были доложены на заседании проблемной комиссии «Ангиология и кардиология» (секция кардиологии и эндокринологии) и кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики имени Г.Ф. Ланга ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России.

Личный вклад автора

Автор лично осуществляла набор пациентов, проводила клиническое обследование и динамическое наблюдение за пациентами, выполняла заборы крови для определения уровня глюкозы крови, гликированного гемоглобина, липидного спектра крови, генетического исследования. Автор самостоятельно провела молекулярно-генетическое исследование с определением полиморфных вариантов генов белка, переносящего эфиры холестерина, и параоксоназы 1 методом рестрикционного анализа, выполнила научный и статистический анализ полученных данных.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе в журналах из перечня рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК - 3.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в лечебный и учебный процесс кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики имени Г.Ф. Ланга государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации и Федерального государственного бюджетного учреждения «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах печатного текста, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 21 таблицу, 6 рисунков. Библиографический указатель включает 235 источников, из которых 43 отечественных и 192 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Результаты собственных исследований

Клиническая характеристика больных сахарным диабетом 2 типа и практически здоровых. Обследовано 386 больных сахарным диабетом 2 типа (87 мужчин и 299 женщин) в возрасте от 35 до 80 лет и 187 практически здоровых лиц в возрасте 18 до 69 лет, средний возраст которых составил 59,34±0,30 и 40,42±0,62, соответственно. Распределение по полу пациентов с сахарным диабетом 2 типа и практически здоровых лиц не различалось. При оценке антропометрических данных выявлено, что пациенты с сахарным диабетом 2 типа чаще страдали ожирением и имели большие значения окружности талии и индекса массы тела (ИМТ), чем обследованные группы контроля (таблица 1).

Таблица 1 - Возраст, пол и антропометрические показатели обследованных больных сахарным диабетом 2 типа и практически здоровых

Параметры Пациенты с СД 2 типа Контроль Р

Количество обследованных 386 187

Возраст, лет 59,34±0,30 (М=60,00) 40,42±0,62 (М=40,42) <0,0001

Пол

Мужской 87 (22,5%) 41 (21,9%) >0,05

Женский 299 (77,5%) 146 (78,1%)

Окружность талии

106,86±0,752 (М= 107,00) 77,12±0,67 (М=76,00) <0,0001

Мужчины 111,51±1,46 (М= 113,50) 83,76+1,41 (М=85,30)

Женщины 105,50±0,85 (М= 106,00) 75,22±0,68 (М=75,00)

ИМТ, кг/м2 32,56+0,28 (М=32,04) 23,22±0,27 (М=22,46) <0,0001

Ожирение (ИМТ >30 кг/м2), % 82,4% 4,9% <0,0001

Примечания 1 р - достоверность. 2 М-медиана.

При оценке распространенности сердечно-сосудистых заболеваний было установлено, что большинство пациентов с СД 2 типа страдали гипертонической болезнью (91,4%), 63,7% больных имели ишемическую болезнь сердца. У 10,2% пациентов имелись указания в анамнезе на перенесенный инфаркт миокарда, у 17,9% больных - острое нарушение мозгового кровообращения, 40,4% пациентов страдали хронической сердечной недостаточностью 1-П ф.кл.

3,9% пациентов получали немедикаментозную терапию (диету), 36% больных принимали производные бигуанидов, 3,4% - препараты из группы сульфонилмочевины, 3,9% больных получали инсулин. Более половины пациентов использовали комбинированную лекарственную терапию. В исследование были включены пациенты с СД 2 типа, не получавшие терапию препаратами из группы статинов минимум в течение последних 3 месяцев до начала обследования.

При оценке антигипертензивной терапии было установлено, что 9,6% пациентов получали терапию одним препаратом. Подавляющее большинство обследованных больных (81,4%) использовали комбинированную терапию. 9,1% пациентов не получали антигипертензивных препаратов.

У всех больных СД 2 типа были исключены причины вторичной дислипидемии (гипотиреоз, нефротический синдром, беременность, синдром Иценко-Кушинга, анорексия, иммуносупрессивная терапия, лечение кортикостероидами). После исследования липидного спектра всем пациентам с дислипидемией была назначена терапия аторвастатином.

Показатели липидного спектра крови, углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа и у практически здоровых.

У больных сахарным диабетом 2 типа уровни общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), коэффициента атерогенности (КА) были выше, чем у практически здоровых. Уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) у больных сахарным диабетом 2 типа был ниже, чем у практически здоровых (таблица 2). Уровень гликированного гемоглобина у больных СД 2 типа составил 7,45±0,08%.

Таблица 2 - Показатели липидного спектра крови у больных сахарным диабетом 2 типа и у практически здоровых

Параметры Пациенты с СД 2 типа Контроль Р

ОХ, ммоль/л 6,23±0,07 (М=6,13) п=383 4,99±0,07 (М=4,90) п=179 <0,0001

ТГ, ммоль/л 2,19±0,06 (М=1,87) п=364 0,96±0,03 (М=0,81) п=179 <0,0001

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,32+0,02 (М= 1,2) п=271 1,50±0,02 (М=1,50) п=179 <0,0001

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,85±0,08 (М=3,8) п=272 3,03±0,07 (М=2,92) п=179 <0,0001

ХС ЛПОНП, ммоль/л 0,99+0,02 (М=0,85) п=363 0,43+0,01 (М=0,36) п=169 <0,0001

КА 4,07+0,11 (М=3,69) п=271 2,50±0,08 (М=2,22) п=169 <0,0001

Примечания 1 р - достоверность. 2 п — количество человек. 3 М-медиана.

ТаяЮ полиморфизм гена белка, переносящего эфиры холестерина, у больных сахарным диабетом 2 типа и у практически здоровых.

Частота аллелей В1 и В2 у пациентов с СД 2 типа существенно не отличалась от распространенности данных аллелей у практически здоровых (В1 0,55, В2 0,45 и В1 0,50, В2 0,50, соответственно). Большинство больных имели генотип В1В2 (50,8%), 29,6% пациентов являлись носителями генотипа В1В1. Генотип В2В2 встречался у 19,6% больных. Распределение генотипов ТацШ полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, у больных сахарным диабетом 2 типа находилось в соответствии с законом Харди-Вайнберга и не отличалось от распределения у практически здоровых.

Носительство В1В1 генотипа ТаяГО полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, у больных сахарным диабетом 2 типа, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), встречалось чаще, чем у больных сахарным диабетом 2 типа без цереброваскулярных осложнений и чаще, чем у здоровых лиц (генотип В1В1 у больных СД 2 типа и ОНМК (+) 40,6%, генотип В1В1 у больных

СД 2 типа и ОНМК (-) 27,0%, генотип В1В1 у здоровых 24,4%, р < 0,05). Таким образом, носительство В1В1 генотипа TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, у больных сахарным диабетом 2 типа ассоциируется с повышением риска развития острого нарушения мозгового кровообращения в 1,85 раза (р=0,031). Существенных различий в распределении В1В1, В1В2, В2В2 генотипов TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, у пациентов с СД 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией и у больных с СД 2 типа без этих сердечно-сосудистых заболеваний, не установлено.

Показатели липидного спектра крови у практически здоровых и у больных сахарным диабетом 2 типа - носителей различных генотипов TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина.

Установлено, что носители генотипа В1В2 исследуемого гена имели более высокий уровень ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, КА, чем носители генотипа В2В2 (ТГ 1,00±0,05 и 0,85±0,07, р=0,04; ХС ЛПНП 3,14±0,09 и 2,84+0,16, р=0,041; ХС ЛПОНП 0,45±0,08 и 0,38+0,03, р=0,04; КА 2,55±0,11 и 2,26±0,20, р=0,046). У практически здоровых - носителей В1В1 генотипа гена СЕТР уровень КА был выше, чем у носителей В2В2 генотипа (2,65±0,18 и 2,26±0,20, р=0,05). Достоверных различий в уровне общего холестерина, ХС ЛПВП у практически здоровых - носителей различных генотипов TaqlB полиморфизма гена, белка переносящего эфиры холестерина, выявлено не было.

При оценке показателей липидного спектра крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа - носителей различных генотипов TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, значимых различий между группами выявлено не было.

Q192R полиморфизм гена параоксоназы 1 у больных сахарным диабетом 2 типа и у практически здоровых.

При анализе распределения генотипов было установлено, что большинство больных являлись гомозиготами по Q аллелю (59,6%), частота аллелей у пациентов с СД 2 типа и практически здоровых составила Q 0,76, R 0,24 и Q 0,82, R 0,18, соответственно. Более 40,4% обследуемых являлись носителями аллеля 192R, из них большую часть составили больные с генотипом QR (33,4%). RR генотип встречался у 7% больных СД 2 типа. Распределение генотипов Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 у больных сахарным диабетом 2 типа находилось в соответствии с законом Харди-Вайнберга и не отличалось от распределения у практически здоровых.

При сопоставлении клинических данных больных с различными генотипами Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 выявлено, что носительство R192R генотипа исследуемого гена у больных сахарным диабетом 2 типа, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, встречалось чаще, чем у здоровых лиц (генотип RR у больных СД 2 типа и ОНМК (+) 10,1%, у здоровых 3,6%, р=0,046). Существенных различий в распределении Q192Q, Q192R, R192R генотипов гена параоксоназы 1 у больных с СД 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией и у больных СД 2 типа без этих сердечно-сосудистых заболеваний не установлено.

Показатели липидного спектра крови у практически здоровых и у больных сахарным диабетом 2 типа - носителей различных генотипов Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1.

У практически здоровых - носителей QR генотипа Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 уровень холестерина липопротеинов очень низкой плотности и триглицеридов выше, чем эти показатели у носителей QQ генотипа (ХС ЛПОНП 0,47±0,03 и 0,40±0,01, р=0,045; ТГ 1,05±0,07 и 0,89±0,04, р=0,045). У носителей RR генотипа Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 уровень холестерина липопротеинов высокой плотности был ниже, чем значение этого показателя липидного спектра крови у носителей QQ генотипа (1,17±0,12 и 1,50±0,03, р=0,047). При сопоставлении других анализируемых параметров значимых различий между группами выявлено не было.

При сопоставлении показателей липидограммы у пациентов с СД 2 типа - носителей Q192Q, Q192R и R192R генотипов гена PON 1 значимых различий между группами выявлено не было.

Показатели липидного спектра крови у больных сахарным диабетом 2 типа - носителей различных генотипов TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, и Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 на фоне лечения аторвастатином.

164 больным СД 2 типа назначен аторвастатин в дозе 20 мг в сутки. У этих пациентов показатели липидного спектра крови исследованы до начала лечения и на фоне 3 месяцев терапии.

У носителей генотипа В1В1 TaqlB полиморфизма гена СЕТР до начала терапии аторвастатином уровень триглицеридов был выше по сравнению с этим показателем у носителей В2В2 генотипа (2,82±0,20 и 2,22±0,19, р=0,044), уровни общего холестерина, триглицеридов, ХС ЛПВП,

ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, КА не различались между группами. При оценке динамики показателей липидного спектра крови через 3 месяца лечения аторвастатином наблюдалось снижение уровней общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов очень низкой плотности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа - носителей В1В1, В1В2, В2В2 генотипов ТаяЮ полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина. Динамики уровня холестерина высокой плотности не отмечено ни в одной из групп (таблица 3).

Таблица 3 - Показатели липидного спектра крови у больных сахарным диабетом 2 типа - носителей различных генотипов ТацШ полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, исходно и через 3 месяца лечения аторвастатином

Параметры До лечения 3 месяца лечения Р

В1В1 (1) В1В2 (2) В2В2 (3) В1В1 (4) В1В2 (5) В2В2 (6)

ОХ, ммоль/л 6,73±0,21 М=6,63 п=45 7,06±0,14 М=6,98 п=84 6,69±0,26 М=6,86 п=34 5,91+0,23 М=6,03 п=42 5,67±0,18 М=5,45 п=78 5,61 ±0,22 М=5,75 п=30 р1,4=и.Ш1 р2^=0,0001 р3.6=0.(ХЮ1

ТГ, ммоль/л 2,82±0,20 М=2,81 п=42 2,48±0,18 М=2,30 п=77 2,22+0,19 М=2,06 п=31 2,49±0,21 М=2,3 п=37 1,97±0,14 М=1,65 п=77 1,75+0,14 М=1,68 п=30 р1,4=и.Ш5 рг5=о,ооо1 рЗ,6=0.004

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,29±0,09 М=1,27 п=25 1,40±0,06 М=1,24 п=52 1,34±0,06 М=1,34 п=19 1,24±0,08 М=1,15 п=25 1,40±0,05 М=1,37 п=60 1,23±0,05 М=1,17 п=23 р1,4=11.«а р2.5=0,984 рЗ,6=0,205

ХС ЛПНП, ммоль/л 4,21±0,30 М=4,29 п=25 4,54±0,17 М=4,39 п=54 4,36±0,31 М=4,66 п=19 3,75±0,24 М=3,78 п=23 3,44±0,17 М=3,40 п=58 3,61 ±0,22 М=3,85 п=22 Р1.4=ШиХ р2,5=0,0001 р3.6=0,002

ХС ЛПОНП, ммоль/л 1,28±0,09 М=1,28 п=42 1,12+0,08 М=1,04 п=77 1,02+0,08 М=0,94 п=30 1,14+0,09 М= 1,05 п=37 0,90±0,06 М=0,75 п=77 0,80±0,06 М=0,77 п=30 р 1,4=(1.Ш 1 р2,5=0.0001 р3.6=0.006

КА 5,08±0,52 М=4,49 п=25 4,42±0,25 М=4,30 п=52 4,21 ±0,32 М=3,82 п=19 4,50±0,38 М=3,97 п=24 3,37±0,23 М=3,10 п=58 3,57±0,22 М=3,30 п=22 р1.4=1и№ р2^ =0.002 р3.6=0,034

Примечания 1 р - достоверность. 2 п - количество практически здоровых лиц. 3 М - медиана

У носителей различных генотипов ТацШ полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, различий показателей липидного спектра крови на фоне терапии препаратами ингибиторов З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим А редуктазы не выявлено.

Показатели липидного спектра крови у больных сахарным диабетом 2 типа - носителей QQ, QR,RR генотипов Q192R полиморфизма гена PONI до начала терапии аторвастатином не различались. Через 3 месяца лечения аторвастатином наблюдалось достоверное снижение ОХ, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, КА у пациентов с сахарным диабетом 2 типа -носителей QQ, QR генотипов Q192R полиморфизма гена PON 1. У носителей RR генотипа исследуемого гена отмечено лишь снижение уровней ОХ и ХС ЛПНП, уровни других показателей липидного спектра крови значимо не изменились. Динамики уровня ХС ЛПВП не отмечено ни в одной из групп (таблица 4).

Таблица 4 — Показатели липидного спектра крови у больных сахарным диабетом 2 типа - носителей различных генотипов Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 исходно и через 3 месяца лечения аторвастатином

Параметры До лечения 3 месяца лечения Р

QQ(D QR (2) RR (3) QQ (4) QR (5) RR (6)

ОХ, ммоль/л 7,03±0,13 М=6,93 п=99 6,56±0,20 М=6,60 п=53 7,16+0,46 М=7,05 п=12 5,57±0,14 М=5,54 п=93 5,95±0,26 М=5,68 п=48 5,83±0,29 М=5,83 п=10 pl,4=U,U(JUl р2,5=0,001 рЗ,6=0,007

ТГ, ммоль/л 2,42±0,13 М=2,34 п=91 2,76+0,23 М=2,34 п=48 2,39+0,40 М=2,00 п=12 1,98±0,12 М=1,74 п=86 2,26±0,20 М=2,09 п=47 1,82±0,23 М=1,7 п=12 pl,4=U,UUUl р2,5=0,0001 рЗ, 6=0,182

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,38±0,49 М=1,37 п=58 1,32±0,08 М=1,22 п=31 1,39+0,25 М=1,15 п=7 1,34+0,04 М=1,28 п=70 1,26±0,07 М=1,23 п=29 1,37±0,12 М=1,31 п=10 р1,4=и,4Ь4 р2,5=0,732 р3,6=0,933

ХС ЛПНП, ммоль/л 4,6±0,16 М=4,38 п=58 4,07±0,24 М=4,02 п=33 4,55+0,58 М=4,66 п=7 3,47±0,14 М=3,61 п=66 3,66±0,26 М=3,5 п=28 3,58±0,25 М=3,63 п=10 pl,4=U,UUUl р2,5 =0.025 рЗ,6=0,018

ХС ЛПОНП, ммоль/л 1,10+0,06 М=1,06 п=90 1,25±0,10 М=1,06 п=48 1,08+0,18 М=0,90 п=12 0,91 ±0,05 М=0,80 п=86 1,03±0,09 М=0,95 п=47 0,83±0,10 М=0,78 п=12 р i ,4=U,UUU 1 р2,5=0,0001 рЗ,6=0,239

КА 4,53±0,25 М=4,32 п=58 4,53±0,39 М=4,37 п=31 4,82+0,78 М=4,78 п=7 3,51±0,17 М=3,16 п=67 4,12±0,44 М=3,5 п=28 3,5±0,42 М=3,08 п=10 pi,4=U,W» р2,5=0,053 рЗ,6=0,128

Примечания 1 р - достоверность. 2 п - количество практически здоровых лиц. 3 М - медиана.

При сравнении эффективности терапии статинами у пациентов с различными генотипами Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 отмечено, что через 3 месяца лечения аторвастатином у носителей (2192(2

генотипа данного гена наблюдалось большее снижение уровня общего холестерина, чем у пациентов - носителей QR генотипа (1,46±0,16 и 0,64±0,24, р=0,031).

Анализ ген-генных взаимодействий полиморфных вариантов генов белка, переносящего эфиры холестерина, и параоксоназы 1 у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии аторвастатином.

У носителей гаплотипов B1B2/QQ TaqlB полиморфизма гена СЕТР и Q192R полиморфизма гена PON 1 через 3 месяца лечения аторвастатином отмечено большее снижение уровня общего холестерина, чем у пациентов - носителей гаплотипов B1B1/QR (таблица 5).

Таблица 5 - Степень изменения показателей липидного спектра крови на фоне терапии аторвастатином у больных сахарным диабетом 2 типа -носителей различных сочетаний генотипов TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, и Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1

Генотипы Параметры

ОХ ТГ ХС ЛПВП ХС ЛПНП ХС ЛПОНП КА

B1B2/QQ 1,55+0,23 0,44±0,12 -0,10±0,06 1,74±0,36 0,19±0,05 0,97±0,32

(1) М=1,23 М=0,60 М=0,00 М=1,26 М=0,26 М=1,33

п=49 п=46 п=28 п=32 п=45 п=27

B1B1/RR 0,57±0,44 0,40+0,65 -0,10±0,19 0,50±0,37 0,17±0,29 0,698±0,50

(2) М=0,82 М=0,01 М=-0,02 М=0,18 М=-0,003 М=0,73

п=3 п=3 п=3 п=3 п=3 п=3

B1B2/RR 2,44+0,57 0,17±0,10 0,59±0,97 2,28+2,12 0,07+0,04 1,68±2,96

(3) М=2,05 М=0,19 М=0,59 М=2,28 М=0,08 М=1,68

п=4 п=4 п=2 п=2 п=4 п=2

B1B1/QR 0,09±0,48 0,24±0,22 0,56±0,44 1,50±0,78 0,09+0,11 0,75±1,33

(4) М=0,61 М=0,53 М=0,28 М=0,94 М=0,23 М=1,43

п=15 п=13 п=7 п=9 п=12 п=5

B2B2/QR 0,46±0,47 0,40±0,14 0,12±0,02 1,52±0,41 0,17±0,07 0,92±0,36

(5) М=0,65 М=0,36 М=0,11 М=1,35 М=0,22 М=0,96

п=8 п=7 п=4 п=6 п=6 п=4

Р 1,4 0,02 0,59 0,24 0.82 0,71 0,65

р 2,3 0,03 0,72 0,56 0,56 0.72 1,00

р 3,4 0,02 0,36 1,00 0,63 0,46 0,69

р 3,5 0,02 0,34 1,00 0,73 0.39 1,00

Примечания

1 р - достоверность.

2 п - количество практически здоровых лиц.

3 М - медиана.

По другим анализируемым параметрам липидного спектра крови значимых различий между группами выявлено не было. Результаты анализа ген-генных взаимодействий в группе носителей В1В2/М* TaqIB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, и (2192Я полиморфизма гена параоксоназы 1 не учитывался ввиду малочисленности пациентов в группе.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

И ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

В результате проведенного исследования установлено, что распределение генотипов и встречаемость аллелей исследуемых генов у больных СД 2 типа и у практически здоровых не отличаются. Выявлено, что носительство генотипа В1В1 Тац1В полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, у больных СД 2 типа ассоциировано с повышением риска развития острого нарушения мозгового кровообращения в 1,85 раза. У подавляющего большинства больных СД 2 типа выявлены атерогенные изменения липидного спектра крови, но показатели липидов не отличались у носителей различных генотипов исследуемых генов. У практически здоровых людей носительство генотипа В1В2 TaqШ полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, и <311 генотипа (>19211 полиморфизма гена параоксоназы 1 ассоциируется с более высокими показателями атерогенных липопротеинов. Терапия аторвастатином сопровождалась снижением уровней атерогенных липопротеинов у больных сахарным диабетом 2 типа — носителей различных генотипов исследуемых генов, но степень снижения общего холестерина была больше у носителей (2(2 генотипа, чем у носителей (211 генотипа гена параоксоназы 1.

В результате анализа ген-генных взаимодействий установлено, что через 3 месяца лечения аторвастатином степень снижения общего холестерина у носителей гаплотипов В1В2/(2(2 исследуемых генов была больше, чем у пациентов с сахарным диабетом 2 типа - носителей гаплотипов В1В1/(2К.

Дальнейшее изучение генетических маркеров эффективности терапии статинами позволит разработать персонифицированный подход к лечению дислипидемий у больных СД 2 типа для предупреждения развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом.

выводы

1. Распределение В1В1, В1В2, В2В2 генотипов, встречаемость В1 и В2 аллелей TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, и распределение Q192Q, Q192R, R192R генотипов, встречаемость Q и R аллелей гена параоксоназы 1 у больных сахарным диабетом 2 типа и у практически здоровых людей не различаются.

2. Носительство В1В1 генотипа TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, у больных сахарным диабетом 2 типа ассоциировано с повышением риска развития острого нарушения мозгового кровообращения в 1,85 раза.

3. У больных сахарным диабетом 2 типа - носителей В1В1, В1В2 и В2В2 генотипов TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, и Q192Q, Q192R и R192R генотипов гена параоксоназы 1 показатели липидного спектра крови не отличаются. У практически здоровых носительство генотипа В1В2 TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, и генотипа QR Q192R полиморфизма гена параоксоназы ассоциируется с более высокими показателями атерогенных липопротеинов.

4. Терапия аторвастатином сопровождалась снижением уровней атерогенных липопротеинов у больных сахарным диабетом 2 типа -носителей различных генотипов TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, и Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1, но степень снижения общего холестерина была больше у носителей генотипа QQ, чем у носителей генотипа QR гена параоксоназы 1.

5. Через 3 месяца лечения аторвастатином степень снижения общего холестерина у больных сахарным диабетом 2 типа - носителей гаплотипов B1B2/QQ TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, и Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 больше, чем у пациентов - носителей гаплотипов B1B1/QR.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным сахарным диабетом 2 типа целесообразно проводить генетическое исследование - определение полиморфных вариантов генов TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, для выявления пациентов высокого риска острого нарушения мозгового кровообращения.

2. Больным сахарным диабетом 2 типа с дислипидемией до начала терапии ингибиторами З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим А редуктазы целесообразно проводить генетическое исследование полиморфных вариантов гена Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 для прогнозирования эффективности лечения аторвастатином и определения терапевтической стратегии профилактики атеросклероза.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ким, М.В. Полиморфизм Q192R гена параоксоназы 1 у больных сахарным диабетом 2 типа / М.В. Ким, С.А. Скорюкова,

A.A. Быстрова, Е.И. Баранова, С.Н. Пчелина // Ученые записки Санкт-Петербургского медицинского университета. - 2014. -Т. XXI, № 2. - С. 69-72.

2. Ким, М.В. Особенности липидного обмена и сердечно-сосудистые заболевания у больных сахарным диабетом 2 типа, проживающих в Санкт-Петербурге - носителей различных генотипов TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина / М.В. Ким, С.А. Скорюкова, A.A. Быстрова, Е.И. Баранова, С.Н. Пчелина // Артериальная гипертензия. - 2015. - Т. 21, № 2. — С. 181-188.

3. Ким, М.В. Полиморфизм Q192R гена параоксоназы 1 и эффективность терапии аторвастатином у больных сахарным диабетом 2 типа / М.В. Ким, С.А. Скорюкова, A.A. Быстрова, Е.И. Баранова, С.Н. Пчелина // Ученые записки Санкт-Петербургского медицинского университета. - 2015 - Т. XXII, № 1. -С. 86-90.

4. Красильникова, Е.И. Дислипидемия - обязательный компонент метаболического синдрома ? / Е.И. Красильникова, A.A. Быстрова,

B.Л. Степанова, М.В. Ким, С.А. Скорюкова // Медицинский академический журнал. - 2013. - Спец. выпуск. - С. 31-36.

5. Ким, М.В. Полиморфизм Q192R гена параоксоназы 1 у больных сахарным диабетом 2 типа / М.В. Ким, В.Л. Степанова // Тезисы V Международного молодежного медицинского конгресса «Санкт-Петербургские научные чтения - 2013». - СПб, 2013. - С. 113.

6. Ким, М.В. Варианты Q192R гена параоксоназы 1и TaqlB гена белка, переносящего эфиры холестерина, у больных сахарным диабетом 2 типа / М.В. Ким, С.А. Скорюкова, A.A. Быстрова, Е.И. Баранова,

C.Н. Пчелина // Тезисы Всероссийской конференции с международным

участием «Трансляционные исследования в инновационном развитии здравоохранения». - СПб, 2014. - С. 15.

7. Ким, М.В. Особенности нарушений липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа - носителей различных генотипов гена параоксоназы 1 / М.В. Ким, С.А. Скорюкова, A.A. Быстрова, Е.И. Баранова, С.Н. Пчелина // Сборник тезисов научно-практической конференции с международным участием «Диагностика и лечение ишемической болезни сердца: от В.И. Колесова до наших дней». -СПб, 2014.-С. 16.

8. Ким, М.В. Показатели липидного спектра крови у больных сахарным диабетом 2 типа с различными генотипами Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 / М.В. Ким, С.А. Скорюкова // Сборник научных трудов студентов и молодых ученых кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой имени Г.Ф. Ланга «От научных исследований - к клинической практике». - СПб, 2014-С. 16.

9. Ким, М.В. Нарушения липидного обмена и эффективность терапии аторвастатином у больных сахарным диабетом 2 типа, проживающих в Санкт-Петербурге - носителей различных генотипов Q192R гена параоксоназы 1 (PONI) / М.В. Ким, С.А. Скорюкова, A.A. Быстрова, Е.И. Баранова, С.Н. Пчелина // Сборник материалов 3-го Российского конгресса с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное». - СПб, 2015 -С. 83.

10. Скорюкова, С.А. Эффективность комбинированной терапии статинами и фенофибратом у больных сахарным диабетом 2 типа с различными генотипами S19W полиморфизма гена аполипопротеина А5 / С.А. Скорюкова, М.В. Ким, A.A. Быстрова, А.Ю. Бабенко, Е.И. Баранова // Сборник материалов 3-го Российского конгресса с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное». - СПб, 2015. - С. 139.

11. Чжу, X. Влияние варианта PRO 12ALA гена PPARy на риск развития сахарного диабета 2 типа / X. Чжу, М.В. Ким, С.А. Скорюкова // Сборник научных трудов студентов и молодых ученых кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой имени Г.Ф. Ланга «От научных исследований - к клинической практике». - СПб, 2014. - С. 29.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДПП-4 - дипептидилпептидаза 4 типа

КА - коэффициент атерогенности

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОХ - общий холестерин

СД - сахарный диабет

ТГ - триглицериды

ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности

ХС ЛПОНП - холестерин липопротеинов очень низкой плотности

СЕТР - белок, переносящий эфиры холестерина

РОЫ 1 - параоксоназа 1

Лицензия ИД №00597 от 15.12.99 г. Подписано в печать 27.08.15. Авт. л. 1,0 Уч-изд. л. 1,45. Усл. печ. л. 1,5 Формат 60x84 1/16. Печать офсетная. Тираж 100 экз. Заказ № 810/15 197022, Санкт-Петербург, улица Льва Толстого, 6-8 Издательство СПбГМУ