Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная система при гастро-дуоденальных изъязвлениях

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УССР /Ж

уУЗ

Киевский ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт имени А.Л.Богомольца

На правах рукописи

ЗВЕРШХАНОВСКИЙ ФЕЛИКС АНДРЕЕВИЧ

УДК 616.33.342-002.44:616-008.939.15-085.272.4

СВОБОДНОРАДИКАЛШОЕ ОКИСЛЕНИЕ И АНГИОКСИДАНТНАЯ СИСТЕМА ПРИ ГАСТРО-ДУОДЕНАЛЬНЫХ ИЗЪЯЗВЛЕНИЯХ клинико-экспериментальное исследование

14.00.05 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

КИЕВ - 1989

Работа выполнена на кафедре терапии факультета усовершенствовали врачей Тернопольского медицинского института МЗ УССР

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор П.Я.ГРИГОРЬЕВ Доктор медицинских наук, профессор В.Е.КУ1ШИР Доктор биологических наук Н.Н,ВЕЛИКИЙ

Ведущее учреждение: Первый Московский медицинский институт имени И.М.Сеченова

Защита диссертации состоится "_"_ 1989 г в _час

на заседании специализированного Совета Д.088,13.02 при Киевскоы ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте им. акад А.А,Богомольца /252004, г.Киев, Бульвар Шевченко, 13/.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Киевского медицинского института /252057, ул.ЗоологическаягЗ/.

Автореферат разослан

У'ЙИЙ СЕКРЕТАРЬ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОГО СОВЕТА ДОЦЕНТ

1989 г.

Б.К.Рейнгардт

ОЕЗДАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЕОТН

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБШМЫ. Патология системы органов пищеварения в структуре основных неопухолевых заболеваний занимает второе место .после сердечно-сосудистой системы. Большой удель-шй вес среди заболеваний желудочно-кишечного тракта принадлежит язвенно-геморрагическим поражениям гастро-дуоденальной зоны. Обилие клинических форм и проявлений язвенной болезни )пределяет необходимость поиска новых лекарственных средств I методов терапевтического воздействия.

Конкретное воплощение концепции ускорения социально-эко-юмического прогресса страны, выдвинутой ХХУП съездом КПСС и 'Основными направлениями экономического и социального развития СССР на 1986-1990 гг и на Период до 2000 ги, в сушествен-юй мере зависит от успешного решения задачи высокоэффектиЕно-'о использования человеческого фактора, интенсификации труда. !тратегия оптимизации деятельности и процесса адаптации к кей. I значительной мере определяется индивидуально-типологически-[и особенностями человека и стадией адаптации. Вопросы перехо-(а защитно-приспособительных реакций организма в стадию на-гряжения и срыва адаптации остаются важной проблемой современ-юй гастроэнтерологии. Для успешного решения её необходимо рас-юлагать такими критериями, которые с достаточной информатив-гастью позволяли бы выявить начальные звенья изменений, связанна с нарушением механизмов приспособительно-адаптационных реакций, то есть с формированием патологической реактивности. Двунаправленное использование долговременной адаптации и управле-!ие этим процессом требует знания динамики приспособления, а ■акже поиска препаратов, способствующих активации стресс-лимити-

z

рущих систем. Одним из перспективных методов профилактики и ле чения болезней адаптации является применение антиоксидантов, та как известно, что уже на ранних стадиях адаптации происходит мо билизация и повышенное использование ингибиторов свободноради кальных процессов ( В.П.Казначеев, 1980; Ф.З.Меерсон, 1983, 1986 1987).

Н.М.Эмануэлю (1984) принадлежит положение о важной роли свободных радикалов в развитии ряда патологических состояний Активация свободнорадикального окисления липидов при острых и хронических экспериментальных язвах, а также у больных язвен ной болезнью, показана в ряде работ( В,Ю. Куликов и соавт. , 1979, 1980, 1981} И.М.Корочкин, М.В. Пославский, 1963, 1984; Н.М. Эмануэль и соавт., 1986; В.Д. Пасечников и соавт. ,1986,-1988; В. Halliwell, 1984; U. Haglund et al., 1985) .В СВЯЗИ с этим представляет интерес изучение роли свободноради -кальных процессов в патогенезе изъязвлений гастро-дуоденаль -ной слизистой, а также применение антиоксидантов различных груга как препаратов-протекторов слизистой оболочки желудка и две -надцатиперстной кишки при стрессе и средств стимулирующих ре-паративную регенерации слизистой, Активация свободнорадикальных процессов в покровно-эпителиальном пласте слизистой1 оболочки гастро-дуоденальной зоны предполагает местное применение антиоксидантов в лечении язвенной болезни,

Несомненный интерес представляет исследование влияния антиоксидантов на функциональное состояние слизистой оболочки желудка. Одним из ванных аспектов этих исследований является изучение молекулярных и клеточных механизмов секреции соляной кислоты, пепсина и слизистых компонентов желудочного сока.

Актуальность темы определяется не только медицинским,'но и социальным значением вопроса. Изучение данной проблемы играет большую роль в раскрытии ряда патогенетических 'механизмов гаст-ро-дуоденальных изъязвлений, а также в выработке практических рекомендаций по профилактике и лечению язвенной болезни.

ЦЕЛЬ FABOTU. Изучить роль свободнорадикального окисления и физиологической антиоксидантной системы в повреждении слизистой оболочки гастро-дуоденальной зоны и на основании обнаруженных изменений разработать принципы и метода комплексной

•Э

фармакотерапии язвенной болезни.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ

В условиях эксперимента исследовать:

- показатели СРОЛ и АОС в тканях желудка крыс и возможность предупреждения язвенно-геморрагических повреждений слизистой оболочки желудка при иммобилизационном и эмоционально-болевом стрессе экзогенными ферментными и синтетическими антиоксидантами.

Изучить влияние:

- этилового алкоголя на поражения слизистой оболочки желудка у крыс, вызванные эмоционально-болевым стрессом и предупреж -дение их ферментными антиоксидантами;

- синтетических и ферментных антиоксидаитов на репаративную регенерацию слизистой оболочки гастро-дуоденальной зоны при хронических язвах желудка и двенадцатиперстной кишки;

- гипербарической оксигенации на свободнорадикальное окисление липидов и микроциркуляцию у крыс с хронической язвой желудка и возможность проведения коррегирущвй терапий антиоксидантами;

- синтетических и ферментных антиоксидаитов на функциональное состояние слизистой оболочки желудка.

У больных йзвенной болезнью исследовать:

- показатели свободнорадикального окисления и антиокси -дантной системы в крови и слизистой оболочке гастро-дуоденальной Зоны;

- влияние базисной терапии, гипербарической оксигенации, антиоксидаитов и их сочетания на показатели свободнорадикального окисления, антиокскдантной системы, микроциркуляцию и функ -циональную активность слизистой оболочки желудка.

На основании ■экспериментальных и клинических данных}

- разработать схемы лечения язвенной болезни о применением антиоксидаитов;

- предложить новую лекарственную форму иыыобилизированногс антиоксиданта для местного лечения гастро-дуоденальных язв;

- дать клиническую и экономическую оценку предложенным методам лечения язвенной болезни.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые на основании экспериментальных ис следований показано, что иммобилизационный и эыоционально-боле вой стресс сопровождаются повышением содержания в тканях желуд ка продуктов ПОЛ, а также истощением антиоксидантной системы, проявляющимся уменьшением содержания восстановленного глутатис на, токо4ерола, аскорбиновой кислоты.

Показано, что в крови больных с дуоденальной «звой в пери од обострения заболевания актив1фуется, в основном, аскорбат-за вискмое ПОЛ, а в крови больных с медиогастральной язвой - НАДО» зависимое ПОЛ. На фоне активации ПОЛ в стенке желудка у боль ных язвенной болезнью происходит перераспределение антиоксидан тов, что сопровождается снижением хемилюминисценции в периульце розной зоне.

Установлено, что интенсивность ПОЛ обусловлена наличием субстратов окисления, к которым относятся жирные кислоты. Прове денный газохроматограл$ический анализ кирнокислотного состава эритроцитов и липидов слизистой оболочки желудка при гастро-дус денальных язвах обнаружил снижение концентрации ненасыщенных жирных кислот « увеличение продуктов их свободнорадикального окисления. ,

Показано, что гипербарическая оксигенация, наряду с потенцированием репаративных процессов в гастро-дуоденальной слизистой при её изъязвлении, активирует ферментативное ПОЛ. В свя-ви с обнаруженным ({актом предложена коррегирующая терапия язве} ной болезни, включающая сочетанное воздействие ГБО и антиоксида та дибунола. На предложенный метод лечения получено авторское свидетельство' Р 1318231 с приоритетом от 22.06.84.

Изучена эффективность препаратов-ингибиторов свободноредо кального окисления, применяемых в качестве средств, предупреждг ющих поражения слизистой оболочки желудка при стрессе.Защит •

ный 3f<f«kt экзогенной супероксидцисмутазы реализовался как за счет торможения процессов ПШ, тал и путем ограничения стресс-реакции.

Разработан и применен в качестве средства, усаливающего репаратнвные свойства слизистой оболочки гастро-дуоденальной зоны, кммобилизированный антиоксидант "Адгенол". Показана высокая клиническая и экономическая эффективность препарата.

Впервые показано, что антиоксидант ионол, препараты 1,4-дигидропиридинового ряда я супероксидцисмутаза обладают спо -собностьп снижать пристеночный рН пищеварительной трубки. В эксперименте на собаках показано, что супероксиддисмутаза,обладающая слабым секретируюциы агентом, в ырштшшо потенцирует влияние гистамина на паренхиматозные клетки слизистой оболоч- . ки келудяа. Установлено, что секреторный эффект супероксидцисмутазы опосредуется вторичными мессендаерами (ivV'2 и Предложен "Способ исследования секреторной функции яелудка" , защищенный авторским свидетельством S? I394I34 с приоритетом от

г?.02.еб.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Сформулировано представление о ¡аправленности свободнорадикальных процессов в крови к слизио-гой оболочке гастро-дуодеиальной зоны при язвенной болезни.Бы-твле.чы ключевые звенья активации свободнорадикальных процес -jos и истощения антиоксидантной системы при язвенной болез -ш, обоснованы новые направления патогенетического лечения с ^пользованием анткоксвдантов.

В результате выполненных исследований разработаны практи-[ескио рекомендации по проведении комплексной терапии язвен-toft болезни, включающей использование антиоксвдантов.Внедрен мадбилизированиый антиоксидант "Адгенол" в комплексную тера-1ню язвенной болезни келудяа и двенадцатиперстной кишки. Дос-■оинством рекомендованного метода является ого высокая клини-:еская и экономическая эффективность, возможность использования в амбулаторных условиях.

¿Ля лечения длительно незаживающих гастро-дуоденальшх зв рекомендована гипербар;:ческая оксигенация в сочетании с

коррегирунцей терапией аитиоксидантои дибунолом.

Применен ферментный антиоксидант супероксиддисмутаза в сочетании со стимуляторами секреции, в том числе гистамином, с целью получения максимального секреторного эффекта в отношвнш трех основных компонентов желудочного сока? хлористоводородной кислоты, пепсина и гликопротеинов.

ОСНОВНЫЕ ПОЖЫНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЖГУ

1. Участие свободнорадикальных процессов в механизмах повреждения слизистой оболочки гастро-дуоденальной зоны при острю и хронических экспериментальных язвах.

2. Состояние свободнорадикального окисления липидов и физиологической антиоксидантной системы в крови и слизистой оболочке гастро-дуоденальной зоны у больных язвенной болезнью.

3. Возможность предупреждения антиоксидантами острых пов-рездений слизистой оболочки желудка при стрессе.

4. Влияние антиоксидантов на репаративную регенерацию спи зистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

5. Влияние гипербарической оксигенации на показатели CP0JI и АОС в тканях гастро-дуоденальной зоны и возможность нивелиро ванкя прооксидантного действия гипербарического кислорода анти оксидантаыи.

6. Влияние препарата "Адгенол" на репарацию слизистой оболочки келудка и двенадцатиперстной кишки у больных язвенной болезнью. j

7. Влияние антиоксидантов на функциональные свойства слизистой оболочки желудка.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУЫШКАЦЩ

Основные положения диссертации обсуждены на:

1. Первом съезде гастроэнтерологов УССР ( Днепропетровск,

1983 г.).

2. XI сессии Центрального НИИ гастроэнтерологии ( Москва,

1984 г.).

3. Республиканское конференции гистологов (Тернополь, 985 г ).

4. Заседаниях областного терапевтического общества (Тер -ополь, 1985, 1988).

5. Заключительных научных конференциях Тетаопольского ме-ицинсного института (Тернополь, 1905, 1966, 1987, 1988).

6. XII съезде Украинского физиологического общества км. ¡.П.Павлова ( Львов, 1966 ).

7. ХУ съезде Всесоюзного физиологического общества им. [.П.Павлова ( Кишинев, 1987).

6. Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы гемостаза i клинической практпке"( Москва, 1567 ).

9. Республиканской конференции "Применение вычислительной •ехники и математических методов в автоматизации эксперимен-•альннх исследований (Тернополь-Киев, IS57).

10. Всесоюзной конференции, посвящетой IüO-летию со дня юэдения И.П.Разенкова, "Секреция пищеварительних* желез в нор.ш i патологии" ( Андижан, 1988).

11. I съезде геронтологов и гериатров УССР (Днепропетровск, :?бб).

По теме диссертации опубликовано 29 научных работ.

Получены авторские свидетельства:

1. "Способ лечения язв млудочно-кишечного тракта" 5 I3I823I с приоритетом от 22.06.84;

2. "Способ исследования секреторной функции ягелудка" ? I394I34 с приоритетом от 27.02.86.

Препарат "Адгенол" - совместная разработка ТГМЙ и» ИОХ АН fCCP - разрешен для клинического применения Обложение №2

1ркказ& МЗ ССОР от 31.12.87) . Койиссией по инструментам и триборам, пркмекяемш в общей хирургии Комитета по новой медицинской технике Управления по внедрению новых лвк&рстёенных средств и медицинской техники ИЗ СССР препарат "Ддгенол" раз-

à

решен к промышленному выпуску (протокол ¥?9 от 25,10.87).

ШЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

1. Всесоюзное внедрение препарата "Адгенол" ( препарат в пускается опытным заводом ИОХ АН УССР).

2. Республиканское внедрение лечения длительно незахива щих язв желудка и двенадцатиперстной кишки гкпербарическо оксигенацией в сочетании с коррегирующей терапией антиоксида] том дибунолом. Метод внедрен в работу гастроэнтерологического к эндоскопического отделений Тернопольской областной клииич! ской больницы, Тернопольской городской больницы kG2, Черкасско! областной больницы, а также 1-й городской больницу г. Орджонз кадзе, Центрального военного госпиталя ВВ МВД СССР.

3. Республиканское внедрение "Способа исследования секр« торной функции желудка".

Материалы диссертации используются при чтении лекций i проведении практических занятий со студентами 4-го, 5-го и &-г курсов, а также с врачами-курсантами факультета усовершенстсс вания врачей Тернопольского медицинского института по разделу "Язвенная болезнь".

По материалам диссертации прочитаны лекции и проведены се минары с врачами-гастроэнтерологами области. Фрагменты диссер тации доложены на прерывистых курсах для врачей-тералевтов об ласти.

Материалы диссертации вкспонировались на ВДО УССР в 1967

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 332 страницах машинописного текста и состоит из Еведония, обзора литературы, материала и методов экспериментальных и клинических исследований, результатов исследований, обсуждения полученных результатов, практических рекомендаций, выводов, указателя литературы, включающего 709 научных работ. Диссертация иллюстрирована 38 таблицами и 43 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТУ

Материал и методы исследования.

Исследование проведено на 613 белых беспородных крыоах-оам -зах о маосой тела 180-230 г, которые были распределены на 58 Т>уппы. Влияние антиокоидантов на язвенно-гзморрагичеокие пора -5ения слизистой оболочки гастро-дуоденальной зоны изучены на мо-гелях гастральных и дуоденальных язв.

В качестве модели желудочных изъязвлений использовали: иммо-5илизационный стресо у крыо по методике ( D.A.Brodie st tJ . );

- эмоционально-болевой отреоо по методике О. noaiderofco ее nl< :i974);

г язвенно-геморрагические поражения слизистой оболочки желу-1ка, вызванные перевязкой привратника по методике д. Shay et al.

:шз).

В качестве модели хронической язвы желудка использовали ме -годику s. okabc et nZiI97I). Дуоденальные язвы у крыо лкдуциро ~ зали введением цистеамина по методике H.Selcy, Б. Szabo (1973). Зсо еннооти течения эмоционально-болевого отреоса на фоне приема 1лкоголя и антиокоидантов были изучены на модели экспериментального алкоголизма (Ю.В.Буров и соавт., 1980).

Влияние cu/7,п - СОД, а также сочетания Cu/Zn- СОД з гиота-«шом на электрическую активнооть железиатых клеток, изолирован-шх желудков крыс изучали на модели Ж.П.Очриовой (1983) а иа -шльзованиеи гипокальциевых растворов Кребса, а также раотворов, зодержащих блокаторн кальциевого тока.

На семи беопородных ообаках о фиотулой желудка по Еасову-Пая-иову определен оекретирувдий эффект cu/zn - СОД, гяоташша.яп-зулина, простина Eg, а также оочетанного введения си/?.г - СОД с эдним'из следующих препаратов: гистамином, инсулином, проотлном Eg, верапамилом. теофиллином.

Лечебный эффект препарата "Лдгенол" иооледовап па двух бес -лородиых собаках о фиотулой желудка по Еаоову-Павлову, у которых индуцирована длительно незаживавшая язва келудка по методике Ч.М.Романова (I960). Препарат наносили на яэву'прп помощи шдоо-копа, вводимого в желудок через фяотулу.

В тканях желудка крыо определены показатели СРОЙ и АОС.Забор

материала производился под внутрибршинным барбаыиловым нарко зон. Желудок выделяли и вскрывали по большой кривизне. Стекк; желудка в месте изъязвления или рубцово-яэвенных изменений иа оекали в пределах паренхиматозной части желудка. В тканях же лудка (на I г ткани) определяли показатели СРОЛ: диеновую конъ югацив высших ненасыщенных жирных кислот (ДК) (И.Д. Стальная, 1977), малоновый диальдегид (МДА) (И.Д.Стальная, Т.Г.Гаришвили 1977), способность к перекисеобразовакию.(ПО) (J.stocks, T.L.D mundi, 1971), основания Шиффа (Offl) { В.и.Fletcher ct al., 1973). В гомогенатах тканей определяли также и показатели ДОС : окиоленный ( gscg) и восстановленный ( gsh ) глутатион( g.z Ellman ,1959)Г)токоферол ( Z.Kny, K.Gorecko, 1967), токоферол и ретинол (Р.Ч.Черняуокене и соавт., 1984), аокорбиновув (АК), дегмдроаскорбииовую (ДАК) и дикетогулоновую (ДКГК) киоло-ты (В.В.Федуров, М.М.Зпштейн, 197Ч), глутатионпероксидазу (П10] глутатионредуктазу (ГР) (Г.0.Крутикова, Ц.М.Штутман, 1976),ди-оульфндные ( S3- ) И оульфгидрильные ( SH- ) Группы (P.D.Boye: 1954), оотаточную СОД-активность (С.Чевари и соавт., 1985). Кроме того, определяли фосфолипиды по липидному фосфору (А.В. Пушкин и ооавт. I9B0), глюкозо-6-фосфат (Г-б-Ф) и АТФ (М.И.Прохорова, 1982), глюкозо-б-фосфатдегидрагеназу (Г-б-ФД) (Ю.Л.За -харьин, 1967).

Для определения аокорбат- и НАДФ>Н-зависимого СРОЛ пробь инкубировали при t 87°С в páздичныx средах (для аскорбат-зави-оииого СРОЛ среда содержала трио.ЖП буфер рН-7,4 0,1 Н, 0,5 «К аокорбат, ХЭ-Ю^г-ион/л Fe^+; для НАДФ'Н-зависимого СРОЛ в ореду вместо аскорбата внооили 0,5 мМ НАДФ-Н). Степень перокои-дации оценивали по накоплению ДК на I, 10 и SO мин. инкубации.

Для изучения содержания лирных кислот (ЖК) липиды тканей же лудка экстрагировали по методу J.Folch (1957) о последующим ме тилировакием SK ( w. stoffel, 1959). Газохроматографический анализ метиловых эфиров ЖК выполняли на ;сроматографе "Хром-4". Пики хроматограмм идентифицировали по времени удержания стандартного набора метиловых эфиров IK. Количественный анализ хроматограмм выполняли по методу В.Й.Немировокого (1979).

Микроциркуляцию у животных изучали по методике Е.В.Кижаева (1980). Тромбоэластограмму богатой тромбоцитами плазмы записи -вали на аппарате "Тромбоэластограф-2". Определяли показатели

"большой" ТЭГ.

Приотеночный рН (ПрН) в теле желудка, двенадцатиперстной,тощей, подвздошной, слепой и прямой кишках определяли по методике Ю.К.Елецкого и соавт. (1985).

Циклические нуклеотиды (цАМФ, цГМФ) и гаотрин определяли I в плазме крови и гомогенатах слизистой оболочки желудка крио, ио -пользуя коммерческие наборы (ЧССР, франция). В качестве антикоагулянта и отабилизатора фосфодизстераз использовали динатриевуп ооль ЭДТА-2 Н20 (С*Н.Сучкова, 1986).

Для оценки оекреторной функции желудка у собак с фистулой по Басову-Павлову учитывали количество выделивлегося желудочного оо~ ка в течение одного чаоа после введения стимуляторов и блокато-ров оекреции. В полученном желудочном ооке определяли концентрацию киалоты тетрационным опособом по Михаэлису, пепсина - по Ту-голуг.ову, фукозы ( ь. в1осЬе,1948), м - ацетялнейраминовой кислоты (ь.маггеп, 1959). Затем вычисляли их часовой дебит в перо-счете на I кг маооы тела животного, В плазме крови собак,взятой через 30 мин после введения препаратов, определяли содержание цикли еских нуклеотидов (цАМФ и цГМФ) радиоиммунологичеоким мето -дом.

Полученные результаты иооледований обработаны методами ва -риационной статистики о использованием критериев Стьюдента и Фи-иера-Снедекора и по таблицам (В.С.Генёо, 1964).

Для гиотологичеокого исоледования аллзистой оболочки желудка серийные срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином и по Ван-Гизону. Морфометричеокое исследования проводили по С.М.Зиматкину (1982) и В.А.Самоонову (1973).

Для электронно-микроокопичеокого исоледования олияиотой оболочки желудка ткани фукдалького отдела его фиксировали в па -рафармальдегиде. Куоочки слизистой размером 5x1 мм заливали в эпоксидные омолы и ориентировали, ооглаоня рекомендаций И.А.йоро-зова (1985). Для идентифицирования слизистой готовили полутонкие орезы. Ультратонкие орезы, приготовленные на ультрамикротоме ШТ-2, окрашивали I% водным раствором уранилацетата, контрастировали цитратом овинца по РеГгнольдсу и изучала в электродном микроокопе ЭМБ-100 ЛМ.

Иоаледовали протективное а лечебное действие следующих анти-

окоидантов.

1!оиол (2,б-дитрет-бутил-4-метилфенод), растворенный в олив -ковоы ыаоле, или 5-10 % линимент дибунола производства Горьковс-кого химфармзавода, вводили крысам внутрижелудочно через специ -адьный зонд один раз в оутки в дозе 20-50 мг основного вещества/ кг ыаооы тела животного.

Препарат "Адгенол", разработанный нами совместно о сотрудниками Института органической химии АН УССР представляет собой пенополиуретановую композиции о регенераторными свойствами и предназначен для закрытия язвенных дефектов верхнего отдела же -дудочно-кишечного тракта. "Адгенол" представляет собой трехкоы -понентную систему, состоящую из собственно клеевой основы, уака-рителя реакции полимеризации и дибунола. Перед употреблением ди-бунол вносится в клеевую основу, В диоталышй конец катетера шприцем аопирируется 1,0 мл клеевой основы и ОД мл ускорителя полимеризации. Катетер через эндоскоп подводится ко дну язвы и оодержимое его шприцем выдавливается в полость язвы. При этом по лооть язвы заполняется пористой матово-белесой маосой. Процедура повторяется один раз в 5-7 дней.

си/7.п-С0Д и каталазу, представленные для исследования отде -лом физхиыии белков инотитута биохимии АН Арм ССР, растворяли в 0,002 М калий-фосфатном буфере (рН 7,4) и вводили крыоам внутрижелудочно или внутрибршинно в дозах 0,2-2,0 мг/кг массы тела животного. . .

Антиокоиданты 1,4-дигидропиридинового ряда (зтидин, ИОС-124, 341, 397, 985, 1264) вводили крысам внутрижелудочно в дозе 50 мг/кг маосы тела. Водорастворимые препараты (ИОС-1, 357,1264) вводили, растворяя в 1,0 мл забуференного изотонического раствора хлорида натрия (рН 7,4), а жирорастворимые (зтидин, И0С-341, 985) - в 1,0 мл диметилацетамида.

Под наблюдением находилось 222 больных язвенной болезнью (ЯЙ из которых 133 больных отрадали язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯДК) и 89 - язвенной болезнью желудка (ЯЕЖ). Диаг -ноз ЯБ верифицирован при эндоскопическом исследовании. В исход -ную группу нами подбирались больные в стадии активности А^- (М.М. Богер, 1983). Эффективность проводимого_лечения оценивалась по времени уменьшения площади язвы на I мм2, а также достижения стадии рубцевания Рт (стадия красного рубца).

Вое исследованные нами лица были распределены на следующие ■руппы:

1) здоровые лица в возрасте от 19 до 54 лет:

2) больные ЯБЕ с сохраненной секреторной функцией желудка в отрой фазе заболевания;

3) больные ЯЕЕ со сниженной секреторной функцией желудка в строй фазе заболевания;

4) больные ЯДК в оотроП фазе заболевания;

5) больные ЯДК, получавшие безисную терапию;

6) больные ЯДК, леченные ГБО;

7) больные ЯДК, леченные линиментом дибунола;

8) боль'ные ЯДК, леченные ГБО в сочетании о линиментом дибу-:ола ;

9) здоровые лица в возраоте от 60 до 71 года;

10) больные пожилого возраста с "длительно текущей" ЯБЕ;

11) больные полилого возраота о "поздней" ЯБ1;

12) больные пожилого возраста со "старческой" ЯБЯ;

13) больные ЯМ, прооперированные в активной стадии забоде -ания ;

1<0 больные ЯДК, прооперированные в активной отадии заболе -ания;

15) больные ЯНЕ, леченные препаратом "Адгенол" ;

16) больные ЯДК, леченные препарааом "Адгенол" ;

17) больные ШК, леченные препаратом "Адгенол" в анбулатор -ых условиях.

В крова больных язвенной болезнью и в контрольной группе доровых лиц, взятой через 12 часов после пооледнего приема пи~ и, определяли показатели СРОЛ: ДК а МДА ( L.Placer, 1968),ПО, Ш, аокорбат- и НАДФ'Н-завиоимое СРОЛ (ореды инкубации опиоанн анее) по накоплению ДК пооле I, 10 и 30 минут инкубации при 7°с. аОС оценивали по содержании ( gssg ), (gsh) АК, де~ вдроаокорбиновой-ЛАК и ДКГК, ретинола и токоферола; П10 я ГР.

Интенсивность овободнораднкалького окисления липидов в олп-истой оболочке гаотро-дуоденальной зоны оценивалась методой емилюминксценции на аппарате "Хемилюминометр-ХЛ Н1Ц-01". Для соледованип забиралась слизистая оболочка из периульцарозной они, а также в пределах визуально здоровых тканей резецнро -анного антрального отдела желудка по передней отенке (В.А.Ли-

оовокий и аоавт.,1984). Ткани гомогенизировали в фосфатном бу фере (рН-7,4). Исследовали спонтанную (СХЛ) и иидуцированну, (ИХЛ) перекисью водорода хемилюминисденцию.

Для изучения жирно-кислотного спектра эритроцитов крови больных ЯБ и у контрольной группы здоровых лиц брали из локте вой вены через 12 часов после приема пищи. Эритроциты трижд: промывали изотоничеоким раствором хлорида натрия.Зкотракцию ли пидов проводили по Фолчу с последующим метилированием IK. ЕК липидов определяли методом гаэожидг.остной хроматографии на хро матографе "Хром-4" (ЧССР). Пики хроматограмы идентифицировали по времени удержания стандартного набора метиловых эфиров ЕК i проводили количественный анализ хроматограым.

Кислотообразующую функцию желудка изучали аспирационно-тит рационным методом с ¡шоледовзнием базальной продукции кислоты i стимулированной гиотамином дигидрохлоридом в дозе 0,24 мг/кг максимальной продукции кислоты. Методом иитрагастральной рН-не-трии о применением зондов конструкции Е.Ю.Динара и записью ш ацидографе определяли уровень рН в теле желудка, величину "ще ■ лочного времени", темп секреции водородных ионов (ТСВй), кине • тичеокую функцию кислотообразования (КФК) (Л.С.Циммерман, 1982, 1983). Расчет ТСВИ проводила методом наименьших квадратов (Я.С, Циммерман, 1985) с применением программы для ыикро ЭВМ "Элект ■ роника Б3-34".

Регионарный кровоток в слизистой оболочке желудка определяли при помощи .контактного платинового электрода по методу и. Murakami,1982) в модификации Л.А.Ковальчука (19№). Показа -тели регионарного кровотока раоочитывали о учетом возрастных норм (Л.А.Ковальчук, 198<*). Интеноивность кровотока исследовал! в средней трети тела желудка по большой кривизне и в антрально» отделе до начала и после окончания курса лечения.

Полученные результаты исследований обработаны отатиотичеак! с использованием критерия Стьюдента, Фишера-Снедекора и разно -отным методом'.

С лечебной целью у больных ЯБ попользовали линимент дибуно-ла и препарат "Адгенол".

Методика лечебного воэдейотвия линимента дибунола заключа -лаоь в следующем: после обычной премедикации больному вводите?

ндопкоп и верифицируется наличие язви. С помощью катетера,вво-имого через бнопсионный канал эндоохопа, язва и поверхность лизистой вокруг нее в радиусе 3*5 см орошалась 10 % лининеи -ом дибунола производства Горьковского химфармзавода в количестве 5-20 мг основного вещества/кг наосы больного.

Во второй группе больных через один час после инсталляции ибунола проводили сеано ГЕО в общепринятом терапевтическом ремиз (0,2 КПа) со временен экспозиции 45 аинут (ф.И. Ко-лров я оавт., 1983), На кура лечения применяли 10-12 ежедневных сеан-ов ГБО и 4-5 инсталляций дибунола.

Аппликации препарата "Адгекол " проводились один раз в 5-7 ней (на курс лечения 3-4 аппликации). Методика нанеоеимя "Ад -енола" на язвенную поверхность описана ранее.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние синтетического антиоксиданта иоиола (дибунола) «а лизистую оболочку желудка у крыс.оперировании* по Вгп, изучено а семи группах животных. Введение иинола или дибунола не унепь-ало количества язв, эрозий а мелкоточечных кровоизлияний в ае-езистой части слизистой оболочки желудка, но уэеличивало число ассивных кровоизлияний.

Показатели гта в желудке животных,получаетих изнол, доста -ерно не изменялись по оравненив с группой контрольных животянх, а исключением перекиссобразсваиия. Дибунол ьизывал внгибиро -ание ПОЛ в стенке желудка, о чен свидетельствовало снижение онцентрации МДА, ДХ и ПО. У крьо, оперировании по Изю, по равнение с интактнимь животными, отмечалось повшаение коицент-ации MIA п ДК в тканях аелудка, изменении ПО оказались несуще-твенныки.

Предварительное введение крыоан, оперировании* по Шзс.ипио-а (дибунола) приводило к некоторому торможению ПОД в стзгае аа^ удка.о чей свидетельствовало укеяыяекие концентрации КДА а ПО.

Влияние антиоксиданта дибунола на пораженке желудка у крнс ри инмобилизационном стрессе изучено на четырех группах крно.У рыо, имшбилизированных по Бродье поражение слизистой оболочки елудка были представлены извитыми язвани о геморрагическими -раями,эрозияни, мелкоточечнмми и маооивными кроноизлияииями; у

крыо,получавших дибунол, а затем иммобилизированньх по Бродье, количеотво язв и маооивных кровоизлияний не изменялось, число мелкоточечных кровоизлияний увеличилось. У животных, получав -иих внутрижелудочно дибунол,отмечено достоверное снижение ПрН во воех изученных отделах пищеварительного канала,уменьшание цлео-цекального градиента. У крио.иммобилизированных по Бродье, ПрН в желудке увеличилоя, в остальных отделах - уыенывилоя, оу-деотвенно нивелировалиоь гаотро-дуоденальный и илео-цекальный градиенты. Подобную, но более глубокую переотройку отруктуры профиля ПрН наблюдали у животных получавших дибунол, а затем иимобилизированных по Бродье. При совместном воздейотвии отрео-оа и дибуиола отмеченный эффект усиливалоя. У животных, полу -чавших внутрижелудочно ионол достоверно снижалась интенсивность СРОЛ в тканях желудка. Иммобилизационный стреос сопровождало« повышением оодержания в тканях желудка как промежуточных, так и конечных продуктов ПОЛ, при повышенной опоообнооти к ПО, У крыо, получавших дибунол, а затем имнобилизированных по Бродье содержание ДК в тканях желудка не отличалооь от нормы, а МДА, ПО и оульфгидрильных групп оказалооь сниженным.

На четырех группах животных изучено влияние СОД на поражение олизиотой оболочки желудка при эмоционально-болевом стрео-ое. У крыо, подвергшихся ЭЮ по Десидерато поражения слизистой оболочки желудка были предотавлены эрозиями,кровоизлияниями,язвами о геморрагическими краями; язвенный индекс составлял 8,5. У крыо,получавших СОД на протяжении б часов ЭБС, по сравнению о животными предыдущей группы, наблюдалоаь достоверное сниже -ние количества эрозий, геморрагий, язв, язвенный индекс они -зилоя до 2,36.

Введение СОД интактным крыоам ингибировало овободно-радика-льное окисление липидов.о чем свидетельствовало достоверное снижение ЗДА. Показатели аокорбат- и НАДФ*Н-эавис'имого ПОЛ значимо не отличалиоь от контрольной группы. При этом в АОС существенных изменений не произошло,за исключением падения концентрации глутатиона, что вероятно объяоняетоя влиянием привне -оенного извне избытка антиокоиданта.

ЭБС резко инициировал СРО.Наблюдалась активация неферментативного (аокорбат-завиоимого) ПОЛ и,наоборот, снижение показателей НАДФ'Н-зависимого ПОЛ. Эти изменения возникали на фоне ио-

■ощения АОС: снижалось содержание компонентов антирадикальной це-и: сет -аскорбат-токоферол.

Введение животным СОД на фоне ЭБС нивелировало некоторые по-азатели СРОЛ, сникало интенсивность неиндуцируеного ПОЛ. Отме-ена нормализация НАДФ-Н-зависимого перекисного окисления. Наряду этим оставалась высокой окисляемоать липидов в аокорбат-зависи-юй системе. Введенная СОД не предупреждала снижения ективноотя ак цепи антирадикальннх ингибиторов, так и персксидаз, элинини -уючих перекиси. Оставалась низкой активность Г-6-ФД. Сопоотавле-;ие результатов морфологического и биохимического исследований «апей позволяет предположить, что защитный эффект СОД на пораже-:ие слизистой оболочки желудка при эмоционалыю-болевом стресое 1еализуетоя путем регуляции уровня свободно-радикальных процессов предупреждения нарушений структурно-функциональной целостности :ипопротеидных комплексов слизистой оболочки яелуджа.

На девяти группах ливотных изучено протективное влияние СОД :а поражение слизистой оболочки желудка крыа, подвергшихся ЗБС на юне кратковременной п длительной алкоголизации."

Деоятидпевннй прием алкоголя приводил к онихеии» количества :зп у крыв при ЭБС. Введение СОД алкоголизированнын крыоам досто-ерно снижало я.гвенно-геморрагичеОЕие поражения олизпотой обо-:очси желудка при ЭБС, не изменяя однако чиоло пораженных в груп-е. Длительное потребление этанола крысами не предупреждало яз-енно-геиоррагические поражения слизистой оболочки желудка прп 1ЕС. Однако, во время проведения ЗБС в этой группе погибло иеоть ивотннх из тринадцати. Введение экзогенной СОД не изменило язвен-о-геыоррагические поражения слизистой оболочки яелудка у криа ри ЭБС, но предупредило гибель аивотннх в опыте.

>

Деоятидневный прием алкоголя не оказывал влияния на исоледо энные показатели ПОЛ и АОС, за исключением СОД-активности, ко-орая возрастала. ЭБС на фойе кратковременной алкоголизации ви-ывал «енео выраженные изменения показателей как ферментативного надф'и-зависимого), так и неферментативного (аокорбат-эавпоимо -

го). Показатели НАДФ'Н-зависимого СРОЛ были доотоверно выше, ве роятно, в овязи оо опособноотыо алкоголя инициировать микрооома льнсе окисление. Показатели ДОС не отличались от таковых в конт рольной группе. Экзогенно введенная СОД при кратковременной ал коголизации позволяла поддерживать процеосы ПОЛ на низком уровн при достаточной активнооти АОС.

ЭБО у длительно алкоголизкрованных крыс протекал на фоне ув личения содержания в тканях желудка МДА, ДК и повышения способн-оти к ПО. Неомотря на низкую окисляемость липидов,наблюдалась а: тивация аскорбат-зависимого ПОЛ, онижалооь содержание компонен тов антирадикальной цепи АОС, падала активность ферментов, уча ■ отвующксщих в поддержании редокс-состояния глутатиона (ГПО и ГР! Внутрибргшшное введение СОД (19-я группа) онижало показатели не ферментативного СРОЛ при ЭБС. но не устраняло дефицит тканевых антиокопдантов.

Влияние гипербарической окспгенации в оочетании с локальны» воздействием антиокоидантсв на заживление хронических ацетатныэ язв желудка исследовано на 105 крыоах, которые были распределень на вооемь групп,

У животных о ХЯЖ на 10-Й день после ИЧО отмечено достоверное увеличение показателей ПОЛ на фоне снижения содержания сзн, повышения активности ГР и увеличение оодержания метаболита аокор -бшовой кислоты-дегидроаокорб>шовой кислоты. На 20-й день после ИЯО наблюдалиоь аналогичные сдвиги в показателях ПОЛ и АОС. Кроме того, отмечалось увеличение содержания с.чэа и снижение токоферола и сан, что свидетельствует о повышенном использовании тканевых антиоксидантов.

По оравнению о нелеченними животными, у крыс, получавших ое-аноы ГБО наблюдалиоь доотоверно более низкие показатели ПОЛ, вероятно за счет активации АОС, о чем свидетельствует высокое содержание в тканях желудка вБН и ГПО. При сопоставлении данных у крас о ХЯК,. леченной дибуиолом о нелечекными животными, заметен антиокиолительный аффект дибунола: величины МДА, ПО и ДКГК меньшие, а содержание токоферола большее у леченных дибунолом животных. В группе животных, получавших ежедневно оеаноы ГБО на фоне внутрижелудочного введения линииента дибунола показатели ПОЛ не отличались от таковых у ложнооперированных крыс, при существен -ном повышении показателей АОС (ГПО, ГР, АК).

При изучении влияния ГБО на динамику ПОЛ обнаружено ониже -ние уровня МДА, ЛК и ПО к 5-6 дням лечения, начиная о 7-го дня показатели ПОЛ вновь повышались. Сочетанное применение ГБО и ди-бунола приводит к удлинения периода функционально-атруктурных изменений , что положительно сказалось на заживлении язв.

Влияние гипербаричеокой оксигенации и аитиоксндздта диоунола на микроциркуляцию, оиотему PACK и ПрН у крыс о хронической ацетатной язвой желудка изучено на 38 животных пяти групп.

Хроническая ацетатная язва характеризуется ухудшением микроциркуляции по сравнению о контрольной группой. Линимент дибунола нормализует микроциркуляцию, достоверно улучшая показатели по оравненип о группой нелеченных животных. ГЕО в пенызей мере,чем линимент дибунола, предупреждает некроз кожного лоскута. Соче -танно'е применение ГБО в линимента дибунола потенцирует положительный эффект от применения обоих методов лечения.

Изучение показателей свертывания цельной крови у крыо о хронической ацетатной язвой показало, что эти изменения статиоти -чески недостоверны. Статиотически же доотоверные изменения пока-затмей Тр Tj. Т. t и ма наблюдалось в группах животных,леченных дибунолом. У крыо о ХАЯ ПрН в желудке достоверно повышен, по оравнению с группой ложнооперированных животных, а в ооталь -ных отделах пищеварительного канала - онинен.Применение линимента дибунола в лечении ХАЯ выражено снижало ПрН во воех наследуемых отделах желудка и кишечника, за исключением подвздошной кишки. ЗакиалявщиЙ эффект ГБО менее выраяен, чем у антиокоиданта дибунола. Сочетанное применение ГБО я антиокоиданта дибунола потенцирует онижение ПрН.

Ле*>збный эффект пенополиуретановой композиции "Адгэнол" ко -следован в эксперименте на 35 крысах, которые были распределена на три группы. При гистологическом наследовании слизистой оболочки желудка у крыо, леченных "Адгенолом" отмечена более выраженная фибробластическая реакция и более »уотая оеть формирующаяся капилляров в облаоти язвы, а при морфометрии - болев выраженная тенденция к заживлению и эпителизаиия язвы (меньвая ширина неепитеализированной облаоти дефекта, выша процент иштелизи -ции), чей у нелеченных животных. При иооледовании показателей СРОЛ и АСС в тканях желудка крыо обнаружено достоверное снижение содержания диеновых конъюгат, повышенна концентрации восота-

новленного глутатиона и токоферола. "Ддгенол" опособотвовал заживлению язвенного дефекта олизистой оболочки желудка при одновременном ограничении повреждающего эффекта ПОЛ и повышении уровня тканевых антиоксидантов.

Лечебный эффект "Адгенола" изучен на одной из ообак о хронической язвой желудка по Я.М.Романову. Через 14 дней о момента воспроизведения язвы было начато местное лечение аппликациями по-лиуретановой композиции, наносимой на язву и периульцерозные ткани один раз в пять дней. Как показали динамические эндоскопические исследования "Адгецол"удерживалоя на поверхности язвы в течение 5-7 дней. Через 15 дней при эндоскопическом исследовании было отмечено очищение дна язвы, уменьшение периульцерозного во-опалительного вала. Для заживления язвенного дефекта потребовалось 5 инсталляций "Адгенола". Через 20 дней наблюдалась эпи -телизация язвенного дефекта. У нелеченного животного заживление хронической язвы наступило через 45 дней

Влияние гипербарической оксигенации и артиоксиданта дибунола на жирно-кислотный состав липидов желудка крыо о хронической ацетатной язвой изучено на животных пяти групп.

Согласно полученным данным у крыс о ХЯ1 в тканях желудка увеличено количеотво нааыщенных жирных киолот (С^д. схб-о* ^в'О' ^20:0 и ^22'и снижено содержание моно- и полиненаоыщенных жирных киолот. ГБО опоооботвовала еще большему снижению содержания ненаоыщенных 1К ряда С20и С22. Внутрижелудочное введение линимента дибунола крысам с ХЯ1 предупреждало снижение содержания поли -ненасыщенных 1К за исключением ^22'2' ^22*3 " ^22*4' 0П0С0б01,В0 -вало увеличению концентрации !К С^.^- и С1д<2« Сочетанное при менение ГШ и линимента дибунола нормализовало большинство пока -эателей жирнокиолотного опектра тканей желудка крыо, кроме уровня полиненаоыщенных ЖК (С1е:2. Ср2:2' С22:3 и С22'Л^'

В опытах на 188 крысах 11-и групп, изучено влияние ГШ в оо -четании а ферментативными антиокоидантамй СОД и каталазой на заживление хроничеоких ацетатных язв желудка у крыо.

У ложнооперированных животных поражений слизистой оболочки желудка найдено не было. В остальных группах количество животных с незажившими язвами составляло: у нелеченных животных - П(из II)

в группе животных о ХЯК, леченных ГБО - 5 (из 9),в группах жи -вотных, леченных СОД, а также ГБО в сочетании с СОД на 20-Й день пооле индукции язвообразования наблюдалось полное заживление язвенного дефекта у всех животных; в группах животных, с ХЯЖ, леченных СОД и каталазой, а также их сочетанием с ГБО на 7-9-й дни проведения лечебных мероприятий, наблюдалаоь гибель животных,

В группе животных с ХЯЖ, леченных СОД, показатели ПОЛ не отличались от контрольной группы ложнооперированных животных. Наблюдалось низкое содержание с.тн, токоферола, повышение содержания ДКГК, низкая активность Г-6-ФД.

При сочетанном применении ГБО и СОД у животных наблюдалось более низкое содержание МДА, чем в группе животных,леченных только ГБО. Изменения в АОС касались, в основном, системы глутатиона (снижалось содержание озн, активность ГПО и ГР). В тканях желудка повышалось содержание АТФ.

Введение животным СОД в оочетании с каталазой не улучшило юказатели ПОЛ. В определенной мере нивелировалось отрицательное влияние СОД на систему глутатлона.

Проведение сеансов ГБО на фоне предварительного внутрижелу -ючного введения животным СОД и каталазы не привело к более вы -)ажешшм биохимическим изменениям, чем у животных,леченных ГБО и ПОД. Положительные сдвиги касались, в ооновнон, системы глутата-ша.

При изучении влияния гипербаричеокой оксигенации на динами-:у репарации слизистой оболочки желудка у крыс полное заживление [аблюдали пооле девятого сеанса ГБО. При оочетании ГБО о анти -1каидантом СОД, заживление язв наступало к шестому сеансу. Соче-■ание ГБО о антиоксидантамй СОД и каталазой не ускорило заживле-:ия язв, оно наступало к девятому оеаноу ГБО.

При изучении влияния ГБО на динамику показателей ПОЛ в тка -ях желудка обнаружено снижение уровня МДА к 4-5 оеаноам, начи -ая о 5-6 сеансов ГБО показатели ПОЛ вновь повышалиоь. Еоли же чеоть одновременное истощение запасов тканевых антиокоидантов, о отановитоя понятным онижение положительного эффекта ГБО пооле -7 авансов.

Сочетание ГБО с антиокоидантами СОД и СОД о каталазой удли -яло второй период воздейотвия гипербаричеакого кислорода - фазу

функционально-структурных изменений. Наблюдалооь стойкое ониже-ние показателей ПОЛ. о последующим медленным повышением их, тс еоть овободнорадккальные процессы протекали на более низком от£ ционарном уровне, что безуоловко оказывало положительное влия -ние на заживление язв слизистой оболочки желудка.

Влияние циотеамина и антиоксидантов 1,4-дигидропиридиновогс ряда на слизистую оболочку гастро-дуоденальной зоны, свободнорг дикальное окисление и антиоксидантнув систему в тканях желудкг и систему регуляции агрегатного состояния крови у интактных животных изучено на белых крысах-самцах, которые были распределены на II групп. Поражения слизистой оболочки двенадцатиперотно! кишки у животных, получавших цистеамин, проявлялись эрозиями ш фоне дуоденита, единичными и множественными язвами (язвенный ш деко - 3,18). Синтетические антиоксиданты 1,4-дигидропиридино ■ вого ряда не вызывали поражения желудка и двенадцатиперстной кишки. Попытка нивелировать ульцерогенный эффект цистеамина введением препаратов 1,4-дигидропиридинового ряда не выявила протективного действия у иооледуемых антиоксидантов.

Изменения пристеночного рН при применении цистеамина и ан • тиокоидантов 1,4-дигидропиридинового ряда, свидетельствовали i закиолении тела желудка. Уменьшался гастродуоденальный градиен' Наиболее выраженным закисляющим эффектом ореди изучаемых анти ■ окоидантов обладали циотеамин и ИОС-985.

Изучение аокорбат- и НАДФ'Н-завиоимого ПОЛ показало, что вое иооледуемые АО снижали уровень ферментативного ПОЛ в тканя: желудка на IO-й минуте инкубации. Применение циотеамина,ИОС-12' 897, 985, 1262 приводило к снижению содержания gsh и повышена gssg. Уровень аокорбат- и НАДФ-Н-завиоимого ПОЛ в двенадцати -перотной кишке, при применении изучаемых антиокоидантов, не от> личалоя от контрольной группы.

Циотеамин в антиокоиданты 1,4-дигидропиридинового ряда вы зывали изменения геыокоагуляционного потенциала, однако их дей отвие опооредывалось через различные звенья оистемы регуляци агрегатного ооотояния крови (PACK). Так, И0С-397 и циотеамин з; медляли окорооть образования протромбиназы и образования троы бина, изменяя соотношение между I и П фазами свертывания крови В тоже время ИОС-397 увеличивал скорость образования фибрина.

Действие зтидина проявлялось в замедления процесса видимого свертывания плазмы- до .начала ретракции сгустка. Вое исследованные антиокоиданты, кроне И0С-124, изменяли тромбоцитарные константы ТЭГ.

Исследование влияния ферментного антиоксиданта супероксид -диамутазы на оекреторнув функцию желудка у собак проведено на 7 беспородных собаках. СОД обладает менее выраженным стимулирующим действием на секрецию кислоты, по сравнению с гистамином и на зекрецию пепсина, по сравнению с инсулином. При этом содержание фухо-ы и Й-АНК в желудочном содержимом после введения СОД было чаибольшим. Проотин Е2 стимулировал выделение небольшого количе -зтва сока, кислотн и пепсина, но с высокий содержанием к секрете ?ликопротеинов. Сочетаккое введение гистамика к СОД способствова-ю увеличению выделения воех исследуемых компонентов нелудоч -юго содержимого (по сравнению с гистаминовым секретом),но особо ¡ледует подчеркнуть потенцирование продукции пепсина и гликопротеинов. Совместное введение иноулина и СОД не повышало кислото -наделение (по сравнению с инсулиновым секретом), но несколько велцчивало дебит пепсина и гликопротеинов.Введение собакам про -тина Е^ и СОД повышало объем желудочного сока и ооответотвен,-о, дебит пепсина и гликопротеинов. Верапамил, в целом инги -ировал секреторный эффект СОД, а теофиллин, наоборот, потенциро-ал его. СОД и гистамин (порознь й в сочетании) повышали содер -ание цАМФ в плазме крови собак, не оказывая влияния на концеат -ацию цГМФ.

Введение животным СОД значительно повышало продукцию цАМФ в лизистой оболочке желудка и содержание его в к^ов» а не оказыва-з влияния на содержание цГМФ; одновременно- достоверно увеличилась концентрация гастрина в крови.

С применением гиотамииа в железистых клетках желудка региат -)ровалось значителвное увеличение МП (на 22,1+0,7 мВ; Р<0,05). {алогичный эффект в клетках желез желудка внзывало применение )Д, причем, величина его зависела от концентрации фермента. И, ¡ли в присутствии 1.5-10~® мй/л |)егиотриррвалооь увеличение МП I 25+0,7 мВ, то при йрийёнбнйй ее! в ХОНДейтрацйй 3'10~б мМ/л -. 28,2+0,8 мВ).

В растворе, содержащем гистайин й СОД, в клетках желез же -дка регистрировалось бодьйее увеличение' МП (на- 35,>2+0,.8 мВ) ;чеы

в опытах о применением только СОД или гиотамина.

Состояние овободнорадикального окисления липидов, антиокои -дантной системы и содержание циклических нуклеотидов изучено в крови больных о гаотро-дуоденальными язвами.

Согласно полученным данным при ЯШ о сохраненной кислотовы -делительной функцией, как и при ВДС, наблюдалась активация СРОЛ преимущественно за счет неферментативного (аскорбат-завиоимого) звена. Эти изменения возникали на фоне оиижения содержания анти-оксидантов (восстановленного глутатиона, аскорбата, токоферола). Уровень цАМФ у этих больных достоверно выше, чем у здоровых лиц. При этом выраженного различия между обеими группами больных в показателях ПОЛ и содержания циклических нуклеотидов не выявлено.

Несколько иные результаты получены у больных ЯБЕ с понижен -ным кислотовыделением. Уровень овободнорадикальных процеооов у этих больных достоверно выше, преимущественно за счет ферменатив ного (НАДФ'Н-зависимого) ПОЛ. Однако, изменения в антирадикальном звене АОС, играющем £ажную роль в системе ингийфования ПОЛ в железистом эпителии и эритроцитах, не отличались от таковых в предыдущих группах больных. Выражено снижена активность цАМФ, по оравнению о больными ЯЕЙ с сохраненной оекреторной функцией и ЯДК.' В тоже время содержание цАМФ и цГМФ было практически таким же, как и в группе здоровых лиц.

У больных пожилого возраста со воеми формами доброкачественных язв тела и субкарди-ального отдела желудка наблюдалось ста -тистически достоверное повышение концентрации ДК и ИЛ в крови, что свидетельствует об инициации СРОЛ у лиц этой группы. В то же время у больных со "старческими" язвами желудка концентрация ДК оказалась выше, чем у лиц о "поздними" и "длительно текущими"язвами желудка (Р'0,01). С другой стороны, обеопеченнооть АК у больных с язвами желудка достоверно снижена по оравнению о контрольной группой; в отношении ДАК, достоверное уменьшение отмечено только у больных о "поздней" и "старческой" язвами желудка, а концентрация ДКГК возрастала у лиц воех вооледуеиых групп.

Влияние гипербарической оксигеиации на овободнорадикалькые процессы и желудочное кислотообразование изучены у больных яз -венной болезнью двенадцатиперстной кишки.

Применение ГБО в лечении, больных ЯДК нормализовало или улуч-

шило ряд показателей ПОЛ и АОС. Снизились показатели аскорбат-завиоимого ПОЛ,, но активировалось ферментативное (НАДФ-Н-зави -синое) ПОЛ. Оставалось низким содержание восотановленного глу-татиона и АК.

Изменения показателей кислотообразующей функции желудка при рецидиве ЯДК, а также у больных, получавших только базисную терапию, проявлялись в снижении уровня интрагастрального рН, в уменьшении "щелочного времени".возрастании ТСВИ и КФК. Применение ГБО стимулировало киолотообразование, что выражалось в до -зтоверном снижений уровня интрагастрального рй и "щелочного времени", ускорении ТСВИ и КФК, по оравкению как о группой нелече»-шх лиц, так и о группой больных, получавших базисную терапию.

Сравнительное изучение жирнокислотного спектра эритроцитов грови проведено у 23 больных ЯДК.

Согласно полученным данным, у лиц, страдающих язвенной боязнью, наблюдалооь достоверное онижение содержания моно- и по-иненасыщенных ю (С18.г, С18:3, С20;1, С20;4, С22.2, и С^^) повышение содержания насыщенных !К (С-^.д, С20.05. Курсовое римеиение ГБО в лечении язвенной болезни нормализовало содер -ание 1К ряда С^, но в еще большей мере снизило концентрацию оно- и полиненасыщенных УК рада С20> С22, С^ц, а также насывдэн-ых ЖК С22»0 и Сзд.д.

Показатели свобо'днорадикадьного окисления в слизистой обо -эчке гастро-дуоденальной зоны изучены у 21 больного язвенной злеэнью: 10 больных язвенной болезнью желудка и II больных яз-знной болезнью двенадцатиперстной кишки.

Результаты проведенных исследований показали, что опонтан -1Я хемилюминисценция в здоровых тканях слизиогой оболочки была ютоверно выше, чем в периульцерозных тканях как при гастраль-ix, так и дуоденальных язвах. Индуцированная хемилюминисценция интактной слизистой оболочке желудка также превышает таковую периульцероэной зоне обеих типов язв.

Лечебный эффект пенополиуретановой композиции "Адгенол", по тению Номитета по новой медицинской технике Управления по едрению новых лекарственных средств и медицинской техники К 3 ЗР,изучен в трех лечебных учреждениях: Центральном военном гоо-тале МВД СССР,московской 53-й горболькице цкорой и неотложной

помощи, 3-й детской клинической больнице . Согласно рекомендаций медицинского соисполнителя препарата (кафедры терапии факультета усовершенствования врачей Тернопольского государственного медицинского института) лечение проводилось больным о длительно незаживающими язвами, рецидивирующими язвами, а также при язвах, превышающих е размерах I ом.

Проведенное консервативное лечение доброкачественных язв тела желудка и дуоденальных язв показало простоту нанесения ком -позиции через эндоокоп, быстрое купирование болевого и диспепсического синдромов, ускорение заживления язв без грубых соедини -телько-тканных рубцов.Средние сроки заживления дуоденальных язв составляли 18,1+2,3 дня, гастральных - 27,2+3,И дня.

Нами проведено лечение амбулаторных больных о язвенной бо -лезнью двенадцатиперстной кишки. Терапия аппликациями препарата "Адгенол" проводилась на фоне соблюдения диетического питания и антацидной терапии. Эффективность проводимого лечения оценивала« путем клинических наблюдений, а также при морфологическом■и эндоскопической контроле.

Локальная терапия пенополиуретановой композицией с регенераторными свойствами - "Адгенолом"-оопроБокдалась быстрым клиническим улучшением, выражавшемся в купировании болевого, аотено -невротического и диспепсического синдромов. Сроки заживления 1км диаметра язвн составляли 0,61+0,05 дня, а обратное развитие ота-дий язвы - 8,13^2,5 дня. У большинства больных на 14-16 день лечения эндоскопически отмечалооь очищение дна язвы, уменьшение воопалительной инфильтрации краев язвы и контактной кровоточивости пвриулъцерозной зоны. На 21-25 день от начала лечения наблюдалась стадия "красного рубца". У трех больных о поотбульбарными язвами орпдние ороки рубцевания ооотавляли 27,3 дня. Сроки за -киьления дуоденальных язв при лечении препаратом "Адгенол" были ыеньшимк, чем при проведении традиционной базионой терапии, а также при лечении язв клеем КЛ-8.

Экономическая эффективность амбулаторного лечения 24 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки ооотавила 2076 рублей На I рубль дополнительных затрат экономический эффект ооотавил 7,03 руб.

Таким образом, включение препарата "Адгенол" в комплексную

терапию язвенной болезни как в отационаре, так и в поликлинике являетоя клинически эффективным и экономичеоки выгодным мето -дом лечения.

На олизиотую оболочку гаотродуоденальной зоны СРОЛ оказывает амбивалентное действие. С одной стороны, СРОЛ необходимо для синтеза лейкотриенов и простагландинов (ПГ),в частнооти ПП^ и ПГг2 . ; образующихся в слизистой оболочке желудка (COS) из ар-ахидоновой кислоты под влиянием ПГ-оинтетазы (Ю.А. Владимиров, А.И.Арчаков, 1972; П,Г.1'.>маров и соавт., 1935). Эти ПГ оказы -вают протективный эффект при отрессовых повреждениях желудка (В.Х.Василенко, Е.Н.Кочина, 1983), что в значительной мере оп-ределяетоя активацией цАМФ-завиоимой продукции глюкозамиглика-нов и гликопротеинов; последние опоообны также тормозить оекре-цию соляной кислоты (Dousn, Dozoic , 1977). По нашим данным внутривенное введение nrEg (фирмы "Uojolm" , США) в дозе 150 мкг/кг ообакам .с фиотулой желудка по Басову-Павлову существенно снижало стимулированную гиотамином продукцию HCl и значительно увеличивало выработку гликозаминогликанов и гликопротеинов. С другой стороны, СРОЛ вызывает повреждение биомембран, нарушая белок-липидные и липид-липндные овязи, подавляя активнооть меы-браноовязанных ферментов, и изменяя избирательную проницаемость мембран для ионов (Ю.П. Козлов, 1977). Основным оуботратоы ово-боднорадикалышх реакций являются ненаоыценные жирные ацила мембранных фосфолипидов ( Lai, Pie fctel977) . АКТИВаЦИЯ СРОЛ В ПОК-ровно-эпителиальном плаоте может атать одним из факторов, угнетающих резистентность олизистой оболочки гаотродуоденальной зона (В.Т.Ивашкин, Г.И.Дорофеев, 1983). Как показали проведенные *ами исследования, у крыс о перевязанным привратником по Шэю «блюдается активация СРОЛ в тканях желудка; имнобилизационный >треоо по Бродье также сопровождается повышением оодержания в 1тенке желудка как начальных, так и промежуточных продуктов 1Р0Л. Эмоционально-болевой отреоо по Деоидерато.оогласно нашим 1анным,приводил к усилению активнооти СРОЛ в желудочной стенке :рыо, что проявлялось существенным повышением содержания мало-ового диальдегида, диеновых коньюгат, увеличением перекиоеоб -азования, а также накоплениеы конечных продуктов перекионого киоления - оснований Шиффа. Происходило характерное для фазы даптации стресоа переключение энергетического обмена о углево-ного на липидный (Л.Е.Панин,1983), снижалиоь содержание глюко-

зо-б-фосфата, активность ключевого фермента пентозофосфатного цикла - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, уменьшалось количество АТФ.

Известны неферметатнвное и ферментативное СРОЛ (А.И.Арчаков 1975; зу1пбоп е^ а1. , 1979), которые подчиняются общим закономерностям, свойственным цепным свободнорадикалькым реакциям, ис пользуют одни и те не субстраты и приводят,в конечном итоге, ] накоплению одинаковых продуктов: альдегидов, кетонов, эпоксидо: фенолов. Небезынтересно, что при эмоционально-болевом стрессе ; крыс в тканях желудка наблюдалась активация неферментативного 1 снижение ферментативного СРОЛ, а также истощение антиоксидант -ной системы; уменьшение содержания глутатиона - бн , аскорбиновой кислоты и л -токоферола. В экспериментах на крысах с хронической ацетатной язвой желудка обнаружено снижение в желудочно1 отенке компонентов антирадикальной системы и увеличение концентрации дикетогулоновой кислоты.

Подобные оведения получены у больных язвенной болезнью: увеличение уровня гидроперекисей жирных кислот на фоне резкого они жения антиоксидантной активности е сыворотке крови (В.Ю.Куликов и соавт., 1976, 1979). По нашим данным, у больных пожилого воз ■ раота оо воеми формами доброкачественных язв тела и субкардилал] ного отдела желудка отмечалась инициация СРОЛ, что проявлялоа избыточным потреблением аскорбиновой и дегидроаокорбиновой кис • лот(как антиокоидантов, угнетением антхрадикалыюй цепи глутати-он - аскорбат — токоферол. В крови больных с дуоденальной язвой в период рецидива заболевания,в основном,также ' усиливалос! аскорбат-зависимое СРОЛ.

В тоже время, в большинстве публикаций свободнорадикальные процессы исследовалась в крови больных язвенной болезни и не касались состояния ПОЛ и АОС в олизистой оболочке желудка и двенад цатиперотной кишки. Полученные нами данные свидетельствуют о то! что интенсивность ПОЛ в периульцерсзной зоне обоих исследуемых типов язв (театральной и дуоденальной) ниже, чем в кнтактной сл1 зистой оболочке желудка. Дополнение этих данных сведениями,опи • санными ранее, об активации ПОЛ и истощении АОС в крови больны) язвенной болезнью, овидетельотвует о "перераспределении" антиокоидантов между молодой грануляционной тканью и другими органами и тканями. Извеотна гипотеза Е.Б.Бурлаковой (1967) о важной рол! свободнорадикальных механизмов в регуляции размножения клеток.

Изменяя антиоксидантнув активность и окисляемость липидов путем введения антиоксидантов извне, можно влиять на клеточную пролиферацию и,тем самым, на интенсивность заживления язвенного дефекта.

Интенсивность СРОЛ обусловлена также наличием субстратов экиоления, х которым отнооятся свободные жирные кислоты, холестерин, триацилглицервды, фракции липопротеидов,структурные фоо-{юлипиды (С.Ф. Терехова и соавт., 1977; Hishicaki et al., 1981). Доведенный нами газохро^атографический анализ жирнокислотного юстава липидов желудка крыс о хронической ацетатной язвой же-1удка показал снижение концентрации ненасыщенных жирных кислот i увеличение продуктов их свободнорадикального окисления. Такие се изменения найдены и в эритроцитах больных с активной дуоде -тльной язвой.

Fine одной возможной причиной активации СРОЛ в слизистой обо-ючке гастродуоденалькой зоны у больных о обострением язвенной 1олезни является применение с лечебной целью гипербарической жсипенации (ГБО). При этом утилизация кислорода переключается

оксидазного пути на оксигеназный и образуются активные формы ;ислорода - супероксидный анион-радикал, перекись водорода и ■вдроксильний радикал (А.А.Кричевская и соавт., 1980), Суперок-идный анион-радикал окисляет многие компоненты клеточной мемб-аны (в частности, фосфолипиды), образуя перекиси жирных кис -от, ингибирует некоторые ферменты (например, каталазу и ГПО), овреждает специализированные структуры цитоплазмы (Е.М.Крепо, 984). Нави исследования, проведенные на крысах с хронической цетатной язвой желудка показали, что применение сеансов ГБО начала активирует антиоксидантную систему, но после 6-7 сеан -ов наступает ее истощение, что приводит к повторному повышению РОЛ (первое - после инициации язвы).

У больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки при-енение ГБО активизирует ферментативное СРОЛ.Между тем,согласно анным литературы (Ф.И.Комаров и ооавт.,1983),а также нашим зко-ерименталышм и клиническим наблюдениям,ГБО потенцирует репара-ию гастродуоденальной слизистой при ее изъязвлениях.Все это поудило нас изучить лечебный эффект антиоксидантов (АО) в чистом иде и на фоне применения ГБО в терапевтическом комплексе у жи -□тных и у больных о поражением COI и двенадцатиперстной ки -

шки.

Из неферментативных АО, безусловно, наиболее изученным явля -ется ионол (дибунол). Он широко .рекомендуетоя для профилактики различных стреосорных, ишемических и реоксигенационннх поврежде -ний (Ф.З.Неерсон, 1984). Однако, очевидно необходим дифференци -рованный подход к применению этого препарата, имеющего многоцелевое назначение. Например, наша попытка предупредить у крыс поражение COI, вызванные перевязкой привратника, внутрижелудочным введением ионола, не увенчалась успехом. Не произошло снижения резистентности COS к ««мобилизационному отреосу, хотя внутрижелу-дочное введение ионола блокировало инициируемую стреосом активацию СРОЛ в стенке желудка. Ионол не оказал протективного эффекта, очевидно, из-за антагонизма между тканевыми и синтетическими АО: обладая более низкой константой К,, он не способен конкурировать о тканевыми АО (Н.Г.Храпова, 1982), в овязи с чем последние были израсходованы в первую очередь.

Применение ионола в лечении, (а не для профилактики) хронических ацетатных язв желудка у крыо,ускорило процесс заживления,хотя и не предупреждало повышенного использования тканевых АО. Со-четанное назначение сеансов ГБО и ионола, как следует из наших данных, оказало наиболее выраженное терапевтическое действие у таких животных. При этом была достигнута отационарность процесоов СРОЛ на уровнях, близких к нормальным за счет активации антирадикальной и антиокислительной цепей антиоксидантной системы. Пока -зана эффективность ионола при локальном нанесении его -через эндо-окоп на гаотродуоденальные язвы (И.М.Корочкин, М.Е.ПославокиЙ, 1983; И.М.Корочкин я ооавт. 1985), а также линимента при энтераль нон применении его (Н.Н.Эмануэль и соавт., 1986).

Применение дибунола в сочетании с ГБО в лечении больных яз -генной болезнью приводило к быстрому купированию болевого, асте -но-вегетативного и диспепсического синдромов. У преобладающего числа больных полное заживление язвенного дефекта наступало после 10 оеансов ГБО (соответственно 3-4 инотилляции дибунола). Ин -тенсивное заживление язвенного дефекта при применении линимента дибунола объяснялось тем, что, наряду о угнетением перекисного окисления мембранных фосфолипидов, местная аппликация антиокои -данта стимулировала репаративную регенерацию слизистой гаотроду -

денальной зоны. Вероятно, местное назначение антиокоидантов но -:ет частично восполнить потребность грануляционной ткани в инги -иторах свободнорадикальных процеосов, а также предупредить "пе-ераспределение" антиокоидантов, что существенно важно для заявления язв.

С целью повышения эффективности локальной терапии гастраль -ых и дуоденальных язв нами был предложен препарат "Адгенол", редставляющий собой пенополиуретановую композицию с регенераторный свойствами, содержащую ионол. Пррведенное консервативное ечение доброкачественных язв тела желудка и язв двенадцати -ератной кишки показало простоту нанесения препарата через звдоо-оп, быотрое купирование болевого синдрома, ускоренное заживление зв без образования грубых соединительнотканных рубцов, возмож -ооть применения препарата в амбулаторных уоловиях.

При изучении ферментативных АО особое внимание уделялооь ко -рдинированным между собой системам супероксиддиомутазы (СОД) и налазы, ингибируюцим образование гидроксильных радикалов преж -3 ВЦЭГО ИЗ ОТаДИИ инициирования (СРОЛ) ( Gutteridge et al., 1982).

Введение cu/?.n - СОД крысам с эмоционально-болевым стрессом рщественно нивелировало отмеченные выше проявления активирова -\я СРОЛ: наблюдалась нормализация аокорбат- и НАДФ-Н-зависикого РОЛ. Вместе о тем активность глутатионперсксидазы и глутатион -гдуктазы, а также содержание глутатион-su не достигали нормы, жцентрация норадреналина в тканях стенки желдака увеличивалась , что важно, достоверно меньшим оказалось поражение COI. Cono -гавление результатов морфологического а биохимического исаледо -1ний тканей стенки желудка позволило предположить, что защитный зфект экзогенной СОД происходит как за счет торможения СРОЛ, так ограничения самой отресс-реакции.

Экзогенные СОД и каталаза.по приведенным выше соображениям, юдили крысам о хронической ацетатной язвой желудка,которым пробили сеансы ГБО, СОД благотворно действовала на биохимические юцессы и на заживление язв у этих животных. Однако введение ¡талазы или же каталазы вместе с' СОД не улучшало ни биохимичео-:е, ни морфологические показатели '. Дополнение к двум фермен -тивным АО неферментативного - ионола - приводило к гибели крыо, лучавших ГБО.

Лечебное действие АО при гастродуоденальных изъязвлениях многосторонне. Нами, как уже указывалось, обнаружено снижение в отзнке желудка крыс о хронической ацетатной язвой желудка поли-ненаоыщенных и повышение насыщенных жирных кислот. Если гипер -барическая оксигенация еще более снижала в желудочной стенке крыс содержание ненасыщенных жирных кислот с длинными цепями (как и в крови у больных с дуоденальной язвенной болезнью), то ионол блокировал этот процесс. Следовательно, защитное действие АО на структурные жирные кислоты (А.Н.Ерин и соавт., 1984; И.В. Жигачева, Е.Я.Каплан, 1985) - один из возможных механизмов их лечебно-профилактического действия. Другим фактором,который может положительно сказаться на репарации гастродуоденальной сли-з.иотой, является улучшение микроциркуляции при назначении ионо-ла. В этом мы убедились на основании как косвенных данных (ги -покоагуляционное действие на систему регуляции агрегатного состояния крови), так и данных использования методики для опреде -ления величины некроза кожного лоскута, а также изучения реги -онарного кровотока в COI по клиренсу водорода.

Потенцирующий эффект АО, оказываемый на заживление гастро -дуоденальной олизистой, проявляется на фоне снижения внутрике -лудочного рН. Последнее свойственно и ^ -токоферолу (Ю.К.Елецкий и соавт., 1983), и ионолу, и препаратам 1,4-дигидропирино -вого ряда. Известно, что препарат с антиокоидантными свойствами - цистеамин - вызывает язвенные поражения слизистой . оболочки двенадцатиперстной кишки вследствие большого выделения железами желудка HCI и пепсина ( Szabo et al., 1979). Соглаоно результатам наших экспериментов на собаках cu/Zn -СОД потенцирует отимулирующее действие гиотамина на обкладочные, главные и до -бавочные клетки. В механизме оекреторного эффекта СЩ просыат -ривается как учаотие межклеточного трансмиттера - гастрина, так и вторичных меосбнджеров (цАМФ и Са^+), играющих важную роль во внутриклеточном ответе на дейотвие различных, внешних для клетки, раздражителей. Найденное нами снижение активности антиок -оидантной оиотекы на фоне инициации ферментативного (НАДФ-Н-за-виоимого) СРОЛ у больных язвенной болезнью желудка о оекретор -ной недоотаточностьп, делает веоьма перспективным применение СОД о лечебной целью.

выводи

1. Инициирование свободаорадикзльных процессов и снижение активности антиоксидантной системы в слизистой оболочке желудка играет важную патогенетическую роль в ее повреждении при стрессе.

2. Протективный эффект экзогенной супероксиддиснутазы при вмсционально-болевом стрессе и синтетического антиоксиданта Фонола (дибунола) - при ««мобилизационном стрессе реализуется 1утем регуляции уровня сзободнорадикальннх процессов и сохранил струхтурно-фуцкциональной целостности слизистой оболоч-1И желудка.

3. Экзогенная супероксидцисмутаза на фоне адаптивных пе-)естроек, вызванных хроническим употреблением алкоголя, огра-(ичивает стресс-реакцию, но не предохраняет слизистую оболоч-:у желудка от повреждений при эмоционально-болевом стреосе.

Внутрижелудочиое введение ионола (дибунола), а также репаратов 1,'»-дигидропиридинового ряда, снижает величины при-теночного рН пищеварительного канала. Созетанное введение истамина и экзогенной супероксиддисмутазы вызывает максималь-ое выделение трех основных компонентов желудочного сока.

5. Внутрижелудочиое введение экзогенной супероксиддисму -13«, иокола (дибунола) перед каждый сеансом гиаербарической «¡кгикации существенно ускоряем заживление хронических язв злудка у крыс и нормализует клеточную формуду желез слизис -)й оболочки желудка, что послужило обоснованием для провв -;ния сачетанной терапии у больных язвенной болезнью.

6, Пенополиуретановый адгезии с ионолом - "Адгенол" - опо-(бствует заживлению язвенных дефектов слизистой оболочки же -дка у крио с хронической ацетатной язвой и у собак о язвой лудха по Романову, при одновременном существенном ограииче-а повреждающего эффекта свободных радикалов и повышении оеня тканевых антиоксидантов. Полученные данные явились сперинентальной предпосылкой проведения местной терапии пре-ратом "Адгенол" в клинике.

7. У больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки обнаружена выраженная активация свободнорадикально -го окисления липидов и снижение антиоксидантной активности крови и слизистой оболочки гастро-дуоденальной зоны.Интенсивность перекисного окисления липидов в периульцерозной зоне гастраяь-кых и дуоденальных язв ниже, чем в интактной слизистой ант -ралького отдела желудка.

8. Дополнение гипербарической оксигенации коррелирующей терапией, локально наносимого на дуоденальную язву антиоксидан та дибунола, выраженно стимулирует репаративные процессы в ели зистой оболочке гастро-дуоденальной зоны, активирует антиради кальную цепь, снижает уровень свободнорадикальных процессов , существенно уейоряет заживление язв.

9. Включение в комплексную терапию гастро-дуоденальньое яз препарата "Адгенол" является клинически элективным и экономически выгодным методом лечения больных язвенной болезнью ка в условиях стационара, так и поликлиники.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью сокращения сроков лечения гастро-дуоденалькых язв рекомендовано сеансы гипербарической оксигенации проводить на фоне назначения препаратов, обладающих антиоксидантной активно стъю. Для этого больному через эндоскоп апплицируют4непосредст венно на язву и окружающие ткани 10 мл дибунола в ■ виде 10% эмульсии. Через один час после внутрижелудочного введения дибу нола проводят сеанс гипербарической оксигенации в общепринятом терапевтическом режиме /0,2 КПа при времени экспозиции 45 минут/. На курс необходимо 8-10 сеансов /АС Р 1318231 с приорите том от 22.06.84/.

Для лечения язв верхнего отдела пищеварительного аппарате рекомендована полиуретановая композиция с регенераторными сво{ ствами - "Адгенол". "Адгенол" является нетоксичной биологичес! совместимой полиуретановой композицией, полимеризущейся пр> нанесении на поверхность язвенного дефекта с образованием пор> стой высокоэластичной пленки, вызывающей ускоренную регенерат язвенных дефектов эа счет находящегося в её составе антиоксидг

а. Допускается двух- и трех-кратное нанесение композиции.

Предложен способ исследования секреторной функции желудка утем введения стимуляторов желудочной секреции, в том числе истамина, с последующим анализом выделяемого секрета, отличаю-ийся тем, что с целью повышения информативности способа за чет одновременной стимуляции секреции кислоты, пепсина и сли-истого компонента при одновременном ускорении исследования, в ачестве стимулятора используют Си/гп -супероксидцисмутазу в озе I мг/кг массы тела, которую вводят одновременно с гистами-ом дигидрохлоридом в дозе 0,24 мг/кг массы тела подкожно, а вделяемый желудочный секрет собирают в течение одного часа АС № 1394134 с приоритетом от 27.02.86 ).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕЛЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Некоторые аспекты изучения язвенной болезни у лиц пожи-эго 'И старческого возраста // Тез. докл. Первого съезда гаст-оэнтерологов УССР. Днепропетровск,- 1383,- С. 52 (Соавторы: .Г.Ваймштейн, Е.М.Стародуб ).

2. Влияние синтетических антиоксидантов ионола и дибунола а геморрагически-язвенные поражения желудка у крыс //Фармакол. эксикол.- 1984,- № 6.- С. 87-90 (Соавтор: С.Г.ВаЙнштейн ).

3. Особенности перекисного окисления липидов у больных яз-энной болезнью желудка // Гастроэнтерология. Республ. междуве-эыственный сборник.- Киев: Здоров"я.- 1984.- С. 52-53.

4. Состояние перекисного окисления липидов у больных яз-эй и раком желудка // Вопр. онкологии.- 1984,- Т. 30.- № 10 ,-. 39-41 (Соавтор : С.Г.Вайнштейн).

5. Состояние перекисного окисления липидов у лиц пожилого эзраста с язвенной болезнью желудка // Терапевт, архив.- 1984.' 2,- С. 26-28 (Соавтор: С.Г.Вайнштейн ).

6. Влияние ионола на поражение желудка у крыо при иымобили зационном отреоое // Бюлл. экспврим. биологии и медицины.-

1985.- К б,- С. 658-660. (Сочвтор: С.Г.Вайнштейн).

7. Влияние гипербаричеокой оксигенации, антиокоиданта дибу нола и их сочетанного применения на микроциркуляцию у крыо хронической ацетатной язвой желудка // Рук. деп. в Укр. НЩНТ 2.09.1986.- Я 2048-УК 86 (Соавторы: К.С.Волков, И.А.Гудыма, Ю.И.Пилипенко).

8.' Изменения содержания жирных кислот в эритроцитах кров больных язвенной болезнью в процессе гипербарической оксигена ции // Врачеб. дело.- 1986.- X 8.- С. 80-82.

9. Змии в apxiTeKTOHiui система агрегатного отану кров! п!д впливом антиоксидантхв // Тез. доп. XII з'Чэду Укр. ф!310 • Л0Г1ЧН0Г0.тов. in. Т.П.Павлова.-JIbBiB.- 1986.-С. 147-148 (Соавторы: Г.Я.Дубур, И.В.Жулкевич, С.Г.Вайнштейн).

10. Антиокоиданта та про$лль приотхнкового рН травного ка • калу хнтактнкх щуртв //'Тез. доп. ХП з"1зду Укр. с^зходогхчно-го тов. in. Х.П.Павлова.- Дьв1в,- 1986.- С. 148.

11. Потенцирующее влияние алкоголя на повреждения олизиото! оболочки желудка при эмоционально-болевом стрессе у крыс // Материалы Пленума правления ВНОГ.- Рига.- 1985-- С. 17-19.

12. Влияние гипербаричеокой оксигенации, антиокоиданта ди -бунола и их сочетанного применения на регионарный кровоток в слизистой оболочке желудка у больных язвенной болезнью // ИРЕ» -

1986.- & 9, реф. Я: 964.~ С. 29 (Соавторы: И.И.Басиотюк, В.В. Шкробот).

13. Применение гипербаричеокой оксигенации в сочетании супероксиддиомутазой и каталазой в лечении хронических ацетатных язв желудка у крыо // фармахол. токоикол.- 1987,- Л 5

С- 126 (Соавторы: М.А.Симонян, С.Г.Вайнитейп, Г.П.Грявенко).

14. Патофизиологические ооновк лечения гастропуоденальных язв гипербаричеокой окоигенацией в сочетании о меотным воздействием антиокоидантов // Патолог, физиология и экоперим. терапия.- 1987.- Рук. деп. в ВИНИТИ 13.01.87 г.- й 271 В 87 (Соавторы: С.Г.Вайнштейн, Ю.А.Пилипенко, Г.П.Гривенко).

15. Свободнорадикальное окисление липидов и антиокоидантная ;иотема в патогенезе гастродуоденальных изъязвлений // Врачаб. (ело.- 1987.- * 9.- С. 12-47 (Соавтор: С.Г.Вайнштейн).

16. Влияние гипербаричеокой окоигенации и антиокоиданта ди-¡унола на морфологические изменения слизистой оболочка желудка [ри гаотральной язве // Врачеб. дело.- 1987.- Jf 10.- С. 83-86.

17. Способ одномоментной отимуляции выделения трех компонен-ов желудочного оекрета // Тез. докл. ХУ оъезда Всесоюзного фи -иологичеокого общеотва им. И.П.Павлова. Кишинев, 1987.- Л.: Лака.- 1987.- Т. 2.- С. 464 (Соавтор: С.Г.Эйнштейн).

18. О взаимоотношении сиотемы PACK, свободнорадикального кисления липидов и антиокаидантной сиотемы // Тез. докл. Всеоо-зной конф. "Актуальные вопрооы гемоатаза в клинической практи -е.- М.- 1987.- С. 234-235 (Соавтор : И.ВЛулкевич).

19. Математическое моделирование овободнорацикальных процео-ов при гипероксии // Тез. докл. научно-практической конф. "При-еневде вычислительной техники, математических методов и модели-звания в автоматизации экспериментальных исследований.- Киев. -987.- С. 196 (Соавторы: М.А.Штейн, С.Г.Вайнштейн).

20. Влияние гипербаричеокой окоигенации на овободнорадикаль-ае процессы и желудочное киолотообразование у больных 'язвенной злезнью двенадцатиперстной кишки // Терапевт, архив,- 1987. -

. 59, Л 2.- С. 53-55 (Соавтор: И.В.Яулкевич).

21. Протективное действие оуперокоиддиамутазы на поражение 1изист0й оболочки желудка крыо при эмоционально-болевом стреосе ' Вопр. мед. химии.- 1987.- Т. 33, Jf 3.- С. 49-55 (Соавторы:

■ А.Симонян, С.Г.Вайнштейн, Г.П.Гривенко).

22. Экспериментальное исследование протективного действия фментативных антиокоидантов оуперокоиддиамутазы и каталазы при шменении прерывистых токсических режимов гипербаричеокой окои-шации // Косм, биология и авиакоом. медицина.- 1988.- $ I.-

84-86 (Соавторы: И.А.Симонян, Ю|А.Пилипенко).

23. Защитное действие аупероксиддиомутазы на повреждения ;изистой оболочки у крыс при эмоционально-болевом стреосе на , фгте кратковременной и длительной алкоголизации // Физиолог.

журнал.- 1988,- Т.37, И.- С. 81-86 /Соавторш М.А.Симонян,

B.В.Дегтяр/.

24. Экзогенная суперокоидцисыутаза и секреторная функция желудка // Шизиол. журнал.- 1988,- Т.34, (РЗ,- С. 74-78.

25. Антиоксидантная недостаточность у больных с гастродус денальными язвами // Журнал эксперим. и клинич. медицины.-198? Т.28, Р4,- С. 333-338.

26. Влияние гипербарической оксигенации и антионсиданта * нола на жирнокиолотный состав липидов желудка крыс с хроничесг ацетатной язвой // Вюлл. вксперим. биологии и медицины.- 1988, ¡Р8,- С. 254 /Соавторы: С.Г.Вайнштейн, В.И.Немировский/.

27. Роль вторичных мессенджеров /циклических нуклеотидов Са^+/ в секреторном ответе слизистой оболочки желудка, индуци]; ванном супероксидцисмутаэой // Тез. докл. Всесоюзной конференг посвященной 100-летию со дня рождения И.П.Разенкова,- Андижан, 1988.- С. 86 /Соавторы: С.Г.Вайнштейн, Ж.П.Смирнова/.

28. Особенности свободнорадикальных процессов и возможное их коррекции экзогенными днтиоксидантами у лиц пожилого возрас с язвенной болезнью // Тез. реф. и докл. I съезда геронтологов гериатров УССР, Днепропетровск, 4-6 октября, 1988.- Киев.-1988

C. 88.

29. Влияние оупероксиддисыутазы на секреторную функцию же лудка // Физиол. журнал,- 1988.- Т.34, №6,- С. 55-58 /Соавторы Ж.П.Смирнова, С.Г.Вайнштейн, И.С.Магура, В.И.Дудко/.

АВТОРСКИЕ СВИДЕТЕЛЬСТВА

1. Способ лечения язв желудочно-кишечного тракта Р1318231 о приоритетом от 22.06.84.

2. Способ исследования секреторной функции желудка Р13941 с приоритетом от 27.02.86.