Изучение гастропротекторных свойств веществ с антиоксидантной и антигипоксантной активностью

Лосенкова, Светлана Олеговна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Изучение гастропротекторных свойств веществ с антиоксидантной и антигипоксантной активностью

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Лосенкова, Светлана Олеговна Пятигорск 2005 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Изучение гастропротекторных свойств веществ с антиоксидантной и антигипоксантной активностью

На правах рукописи

ЛОСЕНКОВА Светлана Олеговна

ИЗУЧЕНИЕ ГАСТРОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ ВЕЩЕСТВ С АНТИОКСИДАНТНОЙ И АНТИГИПОКСАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук

Пятигорск, 2005

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ГОСУДАРСТВЕННОМ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОМ УЧРЕЖДЕНИИ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «СМОЛЕНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Новиков Василий Егорович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Тюренков Иван Николаевич

кандидат фармацевтических наук, доцент

Лысенко Татьяна Александровна

Ведущая организация:

ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАН

Защита состоится У'(Л ЬЬЛ- 2005 года в^^часов на

заседании диссертационного совета Д 208.069.01 Пятигорской государственной фармацевтической академии (357532, Пятигорск, пр. Калинина, 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорской государственной фармацевтической академии

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор фармацевтических наук, профессор Е.В. Компанцева

1к*-ч ияоьъ

%%ъ 3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Язвенное поражение желудка остаётся важной медицинской и социально-экономической проблемой современного общества. По данным разных авторов, пептическая язва поражает до 10% населения, в последние годы, по некоторым сведениям, наблюдается дальнейшее увеличение обращаемости по поводу язвенного поражения [Маев И.В., Вьючнова Е.С., Грищенко Е.Б., 2003].

В настоящее время произошло признанное разграничение понятий: язвенная болезнь как общее заболевание с локальным морфологическим выражением (язва) в желудке или 12-перстной кишке, и симптоматические гастродуоденальные язвы. Они возникают как один из вторичных симптомов ряда длительных дистрофических заболеваний, осложняя их, или в результате острых экстремальных ситуаций [Зайцева Е.И., 2002].

С определенной долей вероятности стало возможным выделить центральные (общие) патогенетические механизмы развития язвенной болезни, как общего заболевания с известной клинической картиной, и связанные с ними частные (ульцерогенные) механизмы, ответственные за появление основного морфологического субстрата язвенной болезни - гастродуоденальных изъязвлений и их осложнений. В настоящее время безраздельным вниманием пользуется вторая сторона патогенеза язвенной болезни - ульцерогенез [Зайцева Е.И., 2002].

Предложено большое количество теорий ульцерогенеза, наиболее признанными из которых являются сосудистая [Вирхов Р., 1853], гормональная [Селье Г.,1937], неврогенная [Аничков С.В.,1965]. В настоящее время ряд исследователей рассматривают ЯБ как инфекционное заболевание, в большинстве случаев связанное с Helicobacter pylori [Marshall В. J., 1983; Goodwin C.S. et all, 1985; Marshall B.J. et all, 1985; Шкитин B.A. и соавт., 2002; Теплова H.H. и соавт., 2004].

Ведущее значение в ульцерогенезе принадлежит частным механизмам. Эти механизмы различны и неодинаковы у разных больных. Среди них заслуживают упоминания: расстройство внутрижелудоч-ной и антродуоденальной регуляций функций желудка, нарушение продукции гастроинтестинальных гормонов, энзимная гиперреактивность, изменение перекисного гомеостаза, дисбаланс в содержании биогенных аминов, различные метаболически? дефекты_Сюда же

DJW

следует отнести микроциркуляторные юг^^тййУЙЙ^ЙЛЛМэпорцию

I ¿чзЬа/ j

«агрессивных» и «защитных» свойств слизистой оболочки, гаст-родуоденальную дисмоторику.

Современная медицинская наука изучает целый ряд факторов, которые могут привести или способствовать развитию язвенного поражения. Например, "стрессовые" язвы - изъязвления в ответ на любую неспецифическую "агрессию" [Василенко В.Х. и соавт., 1981]. Ещё Г. Селье (1937) включил язвы желудочно-кишечного тракта в перечень стрессовых повреждений у экспериментальных животных.

Большое значение в формировании эрозий желудка придают нарушениям в системе антиоксидантной защиты и ПОЛ, проявляющимся гиперпродукцией реакционных свободных радикалов и снижением активности АОС.

Установлено, что предупреждают образование реакционных продуктов ПОЛ и стабилизируют клеточные мембраны препараты с антиоксидантной и антигипоксантной активностью. В последние годы зарегистрировано несколько лекарственных препаратов, а так же синтезирован ряд новых оригинальных соединений с антиоксидант-ными и антигипоксантными свойствами. Их изучение на экспериментальных моделях ульцерогенеза позволит расширить знания в области патогенеза и фармакотерапии язвенных поражений.

Цель работы. Целью настоящей работы явился поиск и изучение эффективных гастропротекторов среди веществ с антиоксидантной и антигипоксантной активностью, производных 3-оксипиридина и полифенольного производного 4-тиосульфокислоты.

Задачи исследования. Для достижения указанной цели представлялось необходимым решить следующие конкретные задачи:

1. Исследовать слизистую оболочку желудка после воздействия острого иммобилизационного стресса и влияние на ее состояние полифенольного производного 4-тиосульфокислоты и производных 3-оксипиридина при их однократном и курсовом профилактическом введении.

2. Определить изменения коэффициентов массы надпочечников, тимуса и селезёнки животных после воздействия иммобилизационного стресса и на фоне применения испытуемых соединений.

3. Изучить интенсивность процессов ПОЛ в организме подопытных животных, подвергшихся воздействию стресса, а также на фоне применения испытуемых соединений.

4. Провести сравнительный анализ гастропротекторной активности изученных лекарственных препаратов и оригинальных химических соединений в условиях стрессорного поражения слизистой оболочки желудка.

Научная новизна работы. Впервые проведено сравнительное изучение гастропротекторных свойств известных отечественных лекарственных препаратов гипоксена и мексидола, а также новых оригинальных производных 3-оксипиридина с антиоксидантной и анти-гипоксантной активностью (соединения под шифром ИБХФ-1, ИБХФ-2, ИБХФ-3) на стрессовой модели ульцерогенеза. В результате проведенной работы получены новые научные сведения по фармакологии антиоксидантов и антигипоксантов и возможности их применения в гастроэнтерологии для профилактики поражения СОЖ, а также комплексного лечения язвенной болезни.

Впервые показано гастропротекторное действие гипоксена и ряда производных 3-оксипиридина в условиях иммобилизационного стресса. Установлено, что при курсовом введении гастропротектор-ный эффект изученных соединений превосходит аналогичное действие препарата сравнения токоферола ацетата. Выраженное защитное действие изученных веществ, особенно гипоксена, на слизистую оболочку желудка при стрессорном поражении сочетается с высокой антиоксидантной активностью. Показано, что некоторые производные 3-оксипиридина, особенно мексидол, в условиях иммобилизационного стресса проявляют достоверные стресс-протекторные свойства.

Научно-практическая значимость работы. Полученные в ходе выполнения диссертационной работы результаты свидетельствуют о возможности проведения эффективной профилактики стрессорного поражения слизистой оболочки желудка с помощью лекарственных веществ, обладающих антигипоксантной и антиоксидантной активностью.

Результаты работы позволят рекомендовать для клинических испытаний в качестве эффективных гастропротекторов полифеноль-ное производное 4-тиосульфокислоты гипоксен и производное 3-оксипиридина мексидол с целью расширения показаний к клиническому применению этих препаратов.

Показана целесообразность дальнейшего исследования фармакологических свойств оригинальных производных 3-оксипиридина

ИБХФ-1, ИБХФ-2, ИБХФ-3, как потенциальных лекарственных веществ.

Реализация результатов исследования. Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре фармакологии и кафедре пропедевтики внутренних болезней СГМА при проведении лекций и практических занятий по следующим темам «Лекарственные средства, влияющие на функции органов пищеварения», «Антиоксиданты и антигипоксанты», «Профилактика и лечение язвенной болезни желудка», а также в научных исследованиях, проводимых в лаборатории кафедры фармакологии Смоленской государственной медицинской академии.

По результатам исследований, согласно цели диссертации разработано информационное письмо, которое внедрено в план работы кафедры фармакологии и кафедры пропедевтики внутренних болезней СГМА. Получены акты внедрения с кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры фармакологии СГМА.

Апробация работы. Результаты и основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры фармакологии СГМА (2003), заседаниях проблемной комиссии по гастроэнтерологии СГМА (2003, 2004, 2005), на 32 конференции молодых учёных (Смоленск, 2004), научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической медицины» (Смоленск, 2004) и межкафедральной конференции научно-педагогических сотрудников СГМА (2005), на 3 Всероссийской научно-практической конференции «Методологические и медико-психологические аспекты здоровья и здорового образа жизни» (Смоленск, 2005).

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ

Положения, выносимые на защиту.

1. На стрессовой модели поражения СОЖ полифенольное производное 4-тиосульфокислоты гипоксен в дозе 50 мг/кг/сут и производные 3-оксипиридина (мексидол, соединения ИБХФ-1, ИБХФ-2, ИБХФ-3) в дозе 20 мг/кг/сут оказывают гастропротекторное действие. Эффект более выражен при курсовом профилактическом введении веществ и превышает аналогичное действие токоферола ацетата. Среди изученных веществ наиболее выраженное гастропротекторное действие оказывают гипоксен и соединение ИБХФ-1.

2. Мексидол и в меньшей степени соединения ИБХФ-1, ИБХФ-2, ИБХФ-3 в условиях иммобилизационного стресса проявляют стресс-протекторные свойства.

3. Гипоксен и производные 3-оксипиридина угнетают активность ПОЛ, инициируемую стрессом. Наиболее выраженные антиок-сидантные свойства проявляет гипоксен.

Структура и объём диссертации.

Материалы диссертации изложены на 136 страницах машинописного текста. Работа включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 3 главы результатов собственных исследований, обсуждение, выводы, научно-практические рекомендации и список литературы. Диссертация документирована 5 таблицами и иллюстрирована 18 рисунками. Список литературы включает 213 научных источников, из них 200 отечественных и 13 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проведены на 180 белых беспородных крысах-самцах массой 150-220 грамм в осенне-зимний период. Животные были разделены на следующие серии: интактные (без введения лекарственных веществ и воздействия стресса), контрольные (с введением воды очищенной 1,5 мл и воздействием стресса), опытные (с введением лекарственных веществ перед воздействием стресса).

Количество животных в каждой серии составляло не менее 10 особей. Все экспериментальные животные содержались в обычных условиях вивария в соответствии с нормами кормления и содержания лабораторных животных.

В работе исследованы производные 3-оксипиридина и полифе-нольное производное 4-тиосульфокислоты. Из производных 3-окси-пиридина изучены: лекарственное вещество мексидол [2-этил,-6-метил,-3-гидроксипиридина сукцинат] и оригинальные химические соединения под шифрами ИБХФ-1 [2,6-диметил-З-оксипиридина ас-парагинат], ИБХФ-2 [2,6-диметил-З-оксипиридина ацетиглутамат], ИБХФ-3 [2,6-диметил-З-оксипиридина адамантанкарбоксилат], которые были синтезированы и любезно нам предоставлены в виде субстанций доктором химических наук профессором НИИ биохимической физики РАН Л.Д. Смирновым. Из полифенольных производных 4-тиосульфокислоты изучен лекарственный препарат гипоксен. Это натриеваясоль [поли-{-2,5-дигидроксифенилен}]-4-тиосульфокисло-

ты. Использована капсулированная лекарственная форма гипок-сена, произведенная ЗАО "Корпорация Олифен" г. Москва. В качестве препарата сравнения избран альфа-токоферола ацетат в виде 30% масляного раствора в ампулах производства ООО "Фармадон" г. Ростов-на-Дону.

Экспериментальным животным все изучаемые оригинальные химические соединения и лекарственные вещества вводили внутри-желудочно через металлический зонд в двух режимах: 1-ой группе -однократно за 10 минут до иммобилизации, 2-ой группе - ежедневно в течение 5 дней с последующей иммобилизацией. Лекарственные вещества вводили в дозах: мексидол 20 мг/кг/сут, гипоксен 50 мг/кг/сут. Оригинальные химические соединения - в дозах 20 мг/кг/сут. Препарат сравнения альфа-токоферола ацетата - в дозе 30 мг/кг/сут. Дозы лекарственных веществ и режимы введения подобраны в соответствии с данными литературы [Катунина Н.П., 2002; Ямашкина Е.И., 2002].

В работе использована классическая стрессовая модель ульцеро-генеза путем иммобилизации голодавших сутки животных. Предварительно крысы лишались пищи в течение 24 часов без ограничения потребления воды. После этого животных взвешивали, по группам вводили внутрижелудочно растворы исследуемых веществ. Через 10 минут животных фиксировали ремнями за конечности на иммобили-зационные платформы, расположенные под углом 45° в положении на спине. По истечении 18 часов животных повторно взвешивали, фиксируя степень снижения массы тела по сравнению с исходным уровнем, и декапитировали под лёгким эфирным наркозом.

Из декапитированного тела крысы извлекали желудок, разрезали его по малой кривизне и промывали изотоническим раствором натрия хлорида. Состояние слизистой желудка оценивали физическими и гистологическими методами.

С помощью бинокулярной лупы и морфометрической сетки на слизистой оболочке желудка регистрировали количество эрозий и ге-моррагий в расчете на одно животное, а также общую площадь поражения СОЖ.

Гистологические исследования гастробиоптатов были выполнены на базе Смоленского областного института патологии при СГМА.*

Для приготовления гистологического препарата иссекали из стенки желудка отрезок органа, помещали в 10% раствор формалина

и подвергали стандартной гистологической проводке [Новиков A.C., 1998].

После декапитации тела экспериментальных животных препарировали, извлекали оба надпочечника, селезенку и тимус.

С использованием аналитических весов определяли вес органов, затем вычисляли коэффициент массы каждого органа по формуле: Коэффициент массы = m органа /ш тела * 1000.

Оценку показателей свободнорадикального окисления проводили методом хемилюминесценции в сыворотке крови на отечест-» венном люминометре фирмы "Диалог" с помощью программы

<CL3603>. Об активности ПОЛ судили по величине светосуммы. В качестве оценочного показателя использовалась величина светосуммы, отражающая интенсивность образования свободных радикалов и участие в процессе СРО антиоксидантных систем.

Результаты экспериментальных исследований подвергали статистической обработке на компьютере с помощью пакета StatGraphics v 5.0.

* За консультативную помощь при освоении и выполнении гистологического исследования СОЖ выражаем благодарность к.м.н. A.C. Новикову.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И ГИПОКСЕНА НА МОРФОГИСТОЛОГИЧЕСКУЮ КАРТИНУ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА ПРИ СТРЕССОРНОМ ПОРАЖЕНИИ

Слизистая оболочка желудка интактных животных нежно розо-* вого цвета, блестящая, сочная, количество слизи незначительно,

складчатость умеренно выражена, петехиальных кровоизлияний и видимых деструкций не обнаружено [Крылов И.А. и соавт., 2002]. При гистологическом её исследовании выявлено: слизистая оболочка с некрупными узкими валиками и мелкими щелевидными ямками, выстланными призматическим эпителием покровно-ямочного типа.

Острый иммобилизационный стресс у животных контрольной группы в 100% случаев сопровождается выраженным эрозивным поражением слизистой оболочки желудка и появлением множественных (точечных и сливных) геморрагий, что находит подтверждение в

различных литературных источниках [Григорьев П.Я., 2000; Спрыгин В.Г., Кушнерова Н.Ф., Гордейчук Т.Н. и соавт., 2002]. Па-тогистологическое исследование гастробиоптатов контрольной группы с использованием красителей подтвердило наличие острых эрозий и геморрагий (рис.1). Количество эрозий и общая площадь поражения слизистой желудка при различных режимах введения изучаемых веществ представлены в таблице 1.

Таблица1 - Влияние гипоксена и производных 3-оксипиридина на стрессорное поражение СОЖ (М+гп)__

Группа Количество эрозий на 1 животное, шт. Общая площадь поражения, кв. см.

Контроль 6,714±2,371 0,149±0,102

Токоферол/п 3,889±1,117* 0,024±0,013*

Токоферол/о 3,428±1,497* 0,017±0,012*

Гипоксен/п 1,00±0,925* 0,002±0,002*

Гипоксен/о 3,833±2,431 0,028±0,011*

Мексидол/п 2,111±0,976* 0,019±0,009*

Мексидол/о 8,444±1,636 0,041±0,018*

ИБХФ-1/п 2,00±0,894* 0,002±0,003*

ИБХФ-1/о 3,182±0,892* 0,020±0,011*

ИБХФ-2/п 2,200±0,738* 0,008±0,003*

ИБХФ-2/о 3,00±0,901* 0,019±0,007*

ИБХФ-З/п 2,250±0,865* 0,009±0,007*

ИБХФ-З/о 2,545±0,815* 0,018±0,007*

Примечание: здесь и в других таблицах: * - достоверные изменения по отношению к контролю при р<0,05.

Курсовое профилактическое введение препарата сравнения альфа-токоферола ацетата {гр. токоферол/п) в условиях стресса приводило к уменьшению в 1,7 раза количества эрозий и общей площади поражения на 84,0% по отношению к контрольным значениям (см. табл.1).

При однократном введении альфа-токоферола ацетата количество эрозий меньше в 1,9 раза, а общая площадь поражения на 88,6% по отношению к контрольным значениям. Патогистологическое исследование гастробиоптатов после применения токоферола ацетата указывает на наличие острых эрозий. В отдельных сериях срезов наблюдается практически не измененная слизистая оболочка желудка со слабо выраженным полнокровием сосудов в глубоких отделах слизистой.

Как следует из таблицы 1 пятикратное профилактическое применение гипоксена {гр. гипоксен/п) значительно уменьшает количество острых эрозий и геморрагий в 6,7 раза в расчете на одно животное, а также общую площадь поражения на 98,7% по сравнению с контролем. При сравнении с аналогичным применением альфа-токоферола ацетата (гр. токоферол/п) гипоксен эффективнее снижает количество эрозий в 3,9 раза, а общую площадь в 12 раз.

Гистологическое исследование гастробиоптатов опытной группы гипоксен/п показало наличие единичных мелко очаговых участков повреждения СОЖ. Значимых различий с интактной слизистой не выявлено (рис.2).

При однократном введении гипоксена {гр. гипоксен/о) количество острых эрозий уменьшалось в 1,7 раза, а общая площадь поражения на 81,2% по отношению к контролю. По отношению к препарату сравнения (гр. токоферол/о) достоверных отличий по количеству эрозий и общей площади поражения не выявлено.

При изучении серии срезов в группе гипоксен/о выявлено наличие отдельных участков некроза поверхностного слоя слизистой, но проникновения в глубокие слои слизистой не наблюдается. Имеют место признаки слущивания поверхностного эпителия слизистой оболочки желудка.

Статистически определены достоверные различия гастропротек-торных свойств между группами гипоксен/п и гипоксен/о (р<0,05). Действие гипоксена при 5-кратном введении было более предпочтительным.

Рисунок 1- Слизистая оболочка желудка при стрессорном поражении. Окраска гематоксилином и эозином. Крысаб\ вес 196,3. Увеличение *180.

Эрозия с кровоизлиянием и сохранением единичных фрагментов желез глубокого слоя.

Рисунок 2-Слизистая оболочка желудка при коррекции стрессорного поражения гипоксеном (пятикратно).

Крыса <5, вес177,0. Увеличение х180.

Десквамация отдельных эпителиоцитов на поверхности.

В результате профилактического пятикратного применения мексидола зафиксировано уменьшение количества острых эрозий в 3,2 раза, общей площади поражения на 87,2% по сравнению с контролем. По отношению к группе токоферол/п (препарат сравнения) количество эрозий в сериях с мексидолом меньше в 1,8 раза, а общая площадь поражения достоверно не отличается (р>0,05).

Патогистологическая картина срезов желудка группы мекси-дол/п характеризовалась наличием редких поверхностных эрозий с кровоизлияниями. В отдельных сериях срезов наблюдалась малоиз-мененная слизистая желудка.

При визуальном обследовании слизистой желудка животных группы мексидол/о выявлены точечные (менее 1мм) эрозии, количество которых аналогично контролю, а общая площадь поражения меньше на 72,5%, чем в контроле. По сравнению с альфа-токоферола ацетатом количество эрозий в группе мексидол/о больше в 2,5 раза, а общая площадь поражения превышает на 58,8%. По количеству эрозий и общей площади поражения слизистой определяются достоверные различия между группами с пятикратным и однократным введением мексидола (р<0,05).

Патогистологическая картина срезов слизистой желудка животных группы мексидол/о характеризовалась более выраженным полнокровием сосудов, чем в группе мексидол/п.

Пятикратное профилактическое введение оригинального химического соединения под шифром ИБХФ-1 (гр. ИБХФ-1/п) способствует уменьшению количества эрозий в 3,4 раза, а общей площади поражения на 98,7% по отношению к контролю (см. табл.1). При этом в группе ИБХФ-1/п количество эрозий меньше, чем в группе препарата сравнения токоферол/п в 1,9 раза, а общая площадь поражения меньше на 91,6%.

При гистологическом исследовании серии срезов СОЖ крыс группы ИБХФ-1/п наблюдается практически не измененная структура слизистой оболочки желудка со слабо выраженным полнокровием сосудов в глубоких отделах слизистой.

Однократное введение ИБХФ-1 (гр ИБХФ-1 /о) способствовало уменьшению количества эрозий в 2,1 раза, общей площади поражения на 86,6% по отношению к контролю (табл.1). По отношению к препарату сравнения (гр. токоферол/о) по количеству эрозий и общей площади поражения нет статистических различий (р>0,05).

В результате курсового профилактического введения оригинального химического соединения под шифром ИБХФ-2 (гр. ИБХФ-2/п) зафиксированы достоверные различия с контролем как по количеству эрозий, так и по общей площади поражения слизистой оболочки желудка: количество эрозий уменьшается в 3,1 раза, а общая площадь поражения на 94,6%. По сравнению с аналогичным применением альфа-токоферола ацетата количество эрозий в группе ИБХФ-2/п менее группы токоферол/п в 1,8 раза (р<0,05), а общая площадь поражения меньше на 66,5% (р<0,05).

Гистологическое исследование срезов группы ИБХФ-2/п показало наличие десквамации эпителия валиков, полнокровия капилляров.

Однократное применение соединения ИБХФ-2 перед воздействием стресса (гр. ИБХФ-2/о) способствовало уменьшению количества эрозий в 2,2 раза, а общей площади поражения слизистой желудка на 87,3% по отношению к контрольным значениям (см. табл. 1).

В сравнении с эталонным препаратом (гр. токоферол/о) по количеству эрозий и общей площади поражения ИБХФ-2/о достоверных изменений не вызывал (р>0,05). Не выявлено достоверных отличий по количеству эрозий между группами ИБХФ-2/п и ИБХФ-2/о (р>0,05), а общая площадь поражения слизистой была меньше в группе ИБХФ-2/п (р<0,05).

Гистологическое исследование серии срезов группы ИБХФ-2/о показало наличие острых эрозий, а также умеренно выраженную де-сквамацию покровно-ямочного эпителия и полнокровие капилляров.

Пятикратное профилактическое введение соединения под шифром ИБХФ-3 {гр. ИБХФ-З/п) способствовало уменьшению количества эрозий в расчете на одно животное в 3,0 раза, а общей площади поражения на 94,0% по сравнению с контролем. При сопоставлении с группой токоферол/п ИБХФ-3 эффективнее снижает количество эрозий в 1,7 раза (р<0,05). Общая площадь поражения слизистой в группе ИБХФ-З/п меньше на 62,3% значений группы препарата сравнения (р<0,05).

Гистологическое изучение гастробиоптатов группы ИБХФ-З/п подтверждает наличие острых эрозий, но поверхностные эрозии практически без лейкоцитов с признаками выраженной регенерации. Имеют место умеренно полнокровные капилляры глубокого слоя СОЖ.

В результате однократного введения ИБХФ-3 (гр. ИБХФ-З/о) наблюдалось уменьшение количества эрозий в 2,6 раза, а общей площади поражения слизистой оболочки желудка на 87,9% по сравнению с контролем. ИБХФ-3 более эффективно, чем токоферол/о снижает количество эрозий в 1,4 раза. Средние значения площади поражения слизистой двух групп практически идентичны (р>0,05). Статистически определяются достоверные различия опытных групп ИБХФ-З/п и ИБХФ-З/о по общей площади поражения (р<0,05). По количеству эрозий достоверных различий между группами нет (р>0,05).

» Исследование гистологических срезов слизистой оболочки же-

лудка группы ИБХФ-З/о указывает на наличие поверхностных эрозий с лейкоцитарной реакцией. В отдельных сериях срезов наблюдается неравномерное полнокровие, десквамация эпителия валиков.

Таким образом, более эффективно курсовое профилактическое применение лекарственных веществ, чем их однократное введение непосредственно перед воздействием стресса. Защитное действие исследуемых веществ на слизистую оболочку желудка по физическим показателям (количество эрозий и общая площадь поражения) и гистологической картине идентично действию препарата сравнения токоферола ацетата при однократном введении соединений и превосходит препарат сравнения при курсовом (5-кратном) введении веществ.

Наиболее выраженный защитный эффект на слизистую оболочку желудка при стрессорном воздействии оказывали лекарственный препарат гипоксен и соединение ИБХФ-1 при их курсовом профилактическом применении (гр. гипоксен/п и ИБХФ-1/п).

ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И ГИПОКСЕНА НА КОЭФФИЦИЕНТЫ МАССЫ

НАДПОЧЕЧНИКОВ, ТИМУСА, СЕЛЕЗЕНКИ ПРИ СТРЕССОРНОМ ПОРАЖЕНИИ Общим для стресса у всех крыс является снижение массы тела животного [Аскарьянц В.П., Ахраров Х.Х., 2003]. В ходе исследования установлено, что масса тела животных контрольной группы после воздействия иммобилизации в среднем составила 93,3% от исходного уровня. Изучаемые вещества достоверно не предупреждают снижение массы тела экспериментальных животных, вызываемое стрессом.

Острый йммобилизационный стресс инициирует гипертрофию надпочечников, инволюцию тимуса и селезёнки [Спрыгин В.Г., Кушнерова Н.Ф., Гордейчук Т.Н. и соавт., 2002]. Коэффициент массы надпочечников контрольной группы животных увеличился в 1,4 раза (на 37,3%) по сравнению с интактной группой (р<0,05). Степень инволюции тимуса в результате стрессорного воздействия в контрольной группе составила 56,4% по отношению к интакту, что привело к снижению коэффициента массы тимуса контрольной группы в 2,3 раза (р<0,05). Достоверно отмечалось снижение массы селезёнки в 2,2 раза, что на 54,5% меньше значений интактной группы животных (р<0,05).

Иная картина реакции на стресс со стороны надпочечников, тимуса и селезёнки проявлялась на фоне применения лекарственных препаратов и оригинальных химических соединений (рис.3).

Гипоксен при однократном и пятикратном применении не вызывал достоверных изменений коэффициентов органов в сравнении с контролем, хотя пятикратное введение препарата проявляло тенденцию к снижению степени гипертрофии надпочечников и инволюции тимуса.

Из производных 3-оксипиридина эффективнее других действовал мексидол. При пятикратном введении препарат достоверно увеличивал коэффициенты массы тимуса на 52,6% (р<0,05) и селезенки на 61,5% (р<0,05) по отношению к контролю, а также несколько уменьшал гипертрофию надпочечников.

При однократном введении мексидол снижал только степень инволюции селезёнки на 33% (р<0,05) в сравнении с контролем.

Соединение ИБХФ-1 при пятикратном и однократном введении достоверно способствовало увеличению коэффициента массы тимуса на 64,4% (р<0,05) и 54,3% (р<0,05) соответственно в сравнении с контролем.

То, что вещество ИБХФ-1 при 5-кратном введении (гр. ИБХФ-1/п) и однократном введении (гр. ИБХФ-1/о) достоверно уменьшает степень инволюции тимуса по отношению к контролю может свидетельствовать о наличии антистрессорных свойств соединения.

тт

II И .1 I и I

1-1 -. - и: легл -ж*. Ш

45,5% 48,9 4*6 ' ¿1 51,5 50,8 60,й

73,Зг ^ п—г т-~,- ( 1 у [__

56,9

43,5%

63,9

66,1*

56,4

71,6* 67,2* 72'Г 69,2*

137,3% -л* ■ ™ ™ 138__136 132

, _ 126,7 138 ■■ 124 1293 128 134,7 128 „

1|||1111||И1

^ Л? А* ДО ^ АО АО А<> АО *С лО

* ¿Г Ч^ Ч^ Ч^ Ч^

■ Надпочеч. И Тимус □ Селезёнка

Рисунок 3-Коэффициенты массы надпочечников, тимуса и селезёнки (в % к интакту) при иммобилизационном стрессе и его фармакологической коррекции.

Примечание: * - достоверность к контролю при р<0,05

При пятикратном введении соединения ИБХФ-2 коэффициент массы тимуса менее интактных значений на 27,3% (р>0,05) и бо-

--»чений контрольной группы на 66,8% (р<0,05).

При ---^кратном введении ИБХФ-2 коэффициент массы тимуса увеличился на S9v /»<0,05) по сравнению с контролем (рис.3).

Значения коэффициентов массы тимуса и селезёнки в вышеперечисленных опытных группах достоверно не отличались от аналогичных значений препарата сравнения.

При однократном введении ИБХФ-3 коэффициент массы селезенки увеличился на 42,2% (p<0,0s) относительно контроля. Коэффициент массы селезёнки достоверно превышает аналогичные значения группы препарата сравнения (токоферол/о) на 30,1%.

Отмеченное действие мексидола и соединений ИБХФ-1, ИБХФ-2 и ИБХФ-3 на коэффициенты массы тимуса и селезёнки в условиях стресса может быть обусловлено их стресспротективными свойствами.

ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И ГИПОКСЕНА НА АКТИВНОСТЬ ПОЛ ПРИ СТРЕССОРНОМ ПОРАЖЕНИИ

Известна роль стресса в патогенезе целого ряда заболеваний, где одним из общих звеньев патогенеза является повышенная пероксида-ция липидов.

Показатель величины светосуммы, определяемый в сыворотке крови интактных животных, составил 30983,3±10395,8 что соответствует данным литературы [Кулагин К.Н., Новиков В.Е., Смирнов Л.Д. и соавт., 2003].

Острый иммобилизационный стресс у животных контрольной группы (рис.4) инициирует увеличение флюоресцирующих продуктов перекисного окисления липидов в 2,6 раза по сравнению с интак-том (р<0,05), что согласуется с данными других авторов [Дюмаев K.M., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., 1995].

Исследуемые лекарственные препараты и оригинальные химические соединения не однозначно влияют на показатель величины светосуммы сыворотки крови при их применении перед иммобилиза-ционным стрессом. Наибольшую активность проявлял гипоксен в

Контроль Интакт Гипоксен Мексидол ИБХФ-1 ИБХФ-2 ИБХФ-3 Токоферол

Щ Пятикратно ЕЗ Однократно

Рисунок 4-Соотношение показателей величины светосуммы (в % к контролю) интактной и опытных групп животных.

Примечание: * - достоверность к контролю при р<0,05.

группе гипоксен/п, снижая показатель величины светосуммы в 1,5 раза (р<0,05) по отношению к контрольным значениям (рис.4.) и в 1,5 раза (р<0,05) по отношению к значениям препарата сравнения (гр. то-коферол/п).

Из производных 3-оксипиридина применение мексидола в группе мексидол/п способствовало снижению показателя величины светосуммы в 1,2 раза по сравнению с контролем (р<0,05) и токоферола ацетатом/п (р<0,05).

Химические соединения ИБХФ-1 при пятикратном введении способствовало снижению показателя величины светосуммы в 1,3 раза (р<0,05) по сравнению с контролем и в 1,2 раза по сравнению с токоферола ацетатом/п (р<0,05).

ИБХФ-2 при пятикратном и однократном введении, ИБХФ-3 при однократном введении проявляли выраженную тенденцию к снижению величины светосуммы. Все изученные соединения не уступали по эффективности препарату сравнения токоферолу, а при пятикратном введении превосходили его

ВЫВОДЫ:

1. Гипоксен, мексидол, соединения ИБХФ-1, ИБХФ-2, ИБХФ-3 защищают в разной степени СОЖ от стрессорного поражения, что выражается в уменьшении количества эрозий и геморрагий, общей площади поражения слизистой и подтверждается гистологически.

2. Гастропротекторный эффект изученных веществ лучше проявляется при курсовом (5-кратном) профилактическом введении, чем при однократном непосредственно перед иммобилизацией. При курсовом введении гастропротекторное действие веществ было более выражено аналогичного эффекта препарата сравнения токоферола ацетата.

3. Производные 3-ОП мексидол, ИБХФ-1, ИБХФ-2, ИБХФ-3 в условиях иммобилизационного стресса проявляют стресс-протекторные свойства. Наиболее выраженное стресс-протекторное действие оказывает мексидол в дозе 20 мг/кг/сут при курсовом введении, снижая степень инволюции тимуса, селезёнки и гипертрофию надпочечников, инициируемую стрессом.

4. Гипоксен и производные 3-ОП снижают активность ПОЛ, инициируемую стрессом и регистрируемую по количеству флюоресцирую-

щих продуктов сыворотки крови. Наиболее выраженное антиок-сидантное действие оказывают гипоксен, мексидол и ИБХФ-1. 5. Среди изученных веществ наиболее выраженное гастропротек-торное действие при стрессорном поражении СОЖ оказывают гипоксен в дозе 50 мг/кг/сут и соединение ИБХФ-1 в дозе 20 мг/кг/сут при их курсовом введении.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение клинических испытаний гипоксена и мексидола с целью расширения показаний к применению препаратов в качестве гас-тропротекторов.

2. Изучение гипоксена и производных 3-ОП на других моделях язво-образования для выявления широты гастропротекторного эффекта и его возможных механизмов.

3. Целесообразно дальнейшее экспериментальное исследование фармакологических свойств оригинальных производных 3-ОП под шифром ИБХФ-1, ИБХФ-2 и ИБХФ-3 как потенциальных лекарственных веществ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Новиков, В.Е. Фармакология производных 3-оксипиридина / В.Е. Новиков, С.О. Лосенкова // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2004. - Т.З, №1. - С. 2-14.

2. Новиков, В.Е. Гастропротекторные свойства гипоксена / В.Е. Новиков, С.О. Лосенкова // Вестн. Смоленск, мед. акад.- 2004. - №3. - С. 26-28.

3. Фармакология антиоксидантов на основе 3-оксипиридина /

В.Е. Новиков, Л.А. Ковалёва, С.О. Лосенкова, Е.И. Климкина//Вестн. Смоленск, мед. акад. - 2004. - №3. - С. 69-77.

4. Фармакологические эффекты новых соединений группы антиоксидантов / В.Е. Новиков, С.О. Лосенкова, Е.И. Климкина, О.С. Сар-манова // Актуальные проблемы клинической медицины: Матер, на-уч-практич. конф. - Смоленск, 2004. - С. 137-143.

5. Лосенкова, С.О. Экспериментальное изучение гастропротек-торных свойств гипоксена / С.О. Лосенкова // Конф. молодых учёных. (32; 2004; Смоленск): Материалы... Смоленск, 2004. - С. 34.

6. Новиков, В.Е. Экспериментальное изучение гастропротекторных свойств мексидола / В.Е.Новиков, С.О.Лосенкова, Л.Д.Смирнов // Вятск. мед. вестн. - 2004. - №2-4. - С.43-46.

7. Лосенкова, С.О. Изучение гастропротекторных свойств гипоксена и производных 3-оксипиридина / С.О. Лосенкова, В.Е. Новиков // Методологические и медико-психологические аспекты здоровья и здорового образа жизни: Материалы 3 Всерос. науч-практич. конф. -Смоленск, 2005.-С. 140-143.

р14 5 0 7

ИЗУЧЕНИЕ ГАСТРОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ ВЕЩЕСТВ

С АНТИОКСИДАНТНОЙ И АН----

АКТИВНОС1

РНБ Русский фонд

2006-4

ЛОСЕНКОВА СВЕТЛАЬ 8963

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук

Подписано к печати 5.08.2005. Формат 60 х 84 '/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. заказ № 500/05

Отпечатано в типографии ОАО «Смоленскоблгаз» г. Смоленск, Трамвайный пр., 10. Тел.: (0812) 55-60-68.

Оглавление диссертации Лосенкова, Светлана Олеговна :: 2005 :: Пятигорск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И

ПОЛИФЕНОЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТИОСУЛЬФОКИСЛОТ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Фармакология производных 3-оксипиридина.

1.1.1 Фармакодинамика производных 3-оксипиридина.

1.1.2 Фармакологические эффекты и применение.

1.1.3 Фармакокинетика производных 3-оксипиридина.

1.2 Фармакология полифенольных производных тиосульфокислот.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Экспериментальные животные.

2.2 Исследованные оригинальные химические соединения и лекарственные вещества.

2.3 Экспериментальные модели ульцерогенеза.

2.4 Методы исследования слизистой оболочки желудка.

2.5 Исследование коэффициентов массы надпочечников, тимуса, селезёнки.

2.6 Исследование процессов ПОЛ в сыворотке крови.

2.7-Статистическая обработка результатов иследования.-. -. .:.-.-.-.-.-. - .-.-.-.-. .-.52

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3 ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И ГИПОКСЕНА НА МОРФОГИСТОЛОГИЧЕСКУЮ КАРТИНУ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА ПРИ СТРЕССОРНОМ ПОРАЖЕНИИ.

3.1 СОЖ интактных животных.

3.2 СОЖ при стрессорном поражении.

3.3 СОЖ при фармакологической коррекции стрессорного поражения

ГЛАВА 4 ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И ГИПОКСЕНА НА КОЭФФИЦИЕНТЫ МАССЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ, ТИМУСА, СЕЛЕЗЕНКИ ПРИ СТРЕССОРНОМ ПОРАЖЕНИИ СОЖ.

4.1 Коэффициенты массы надпочечников, тимуса, селезенки интактных животных.

4.2 Коэффициенты массы надпочечников, тимуса, селезенки при стрессор-ном поражении.

4.3 Коэффициенты массы надпочечников, тимуса, селезенки при фармакологической коррекции стрессорного поражения СОЖ.

ГЛАВА 5 ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И ГИПОКСЕНА НА АКТИВНОСТЬ ПОЛ ПРИ СТРЕССОРНОМ ПОРАЖЕНИИ СОЖ.

5.1 Активность ПОЛ у интактных животных.

5.2 Активность ПОЛ при стрессороном поражении.

5.3 Активность ПОЛ при фармакологической коррекции стрессорного поражения СОЖ.

ГЛАВА 6 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Лосенкова, Светлана Олеговна, автореферат

Актуальность проблемы. Язвенное поражение желудка остаётся важной медицинской и социально-экономической проблемой современного общества. По данным разных авторов, пептическая язва поражает до 10% населения, в последние годы наблюдается дальнейшее увеличение обращаемости по поводу язвенного поражения [Маев И.В., Выочнова Е.С., Грищенко Е.Б., 2003].

В настоящее время произошло признанное разграничение понятий: язвенная болезнь, как общее заболевание с локальным морфологическим выражением (язва) в желудке или 12-перстной кишке, и симптоматические гастро-дуоденальные язвы. Они возникают как один из вторичных симптомов ряда длительных дистрофических заболеваний, осложняя их, или в результате острых экстремальных ситуаций [Зайцева Е.И., 2002].

Предложенобольшоекол знанными из которых являются сосудистая [Вирхов Р., 1853], гормональная [Селье Г.,1937], неврогенная [Аничков С.В.,1965]. В настоящее время ряд исследователей рассматривают ЯБ как инфекционное заболевание, в большинстве случаев связанное с Helicobacter pylori [Marshall В. J., 1983; Goodwin C.S. et all, 1989; Marshall B.J. et all, 1985; Шкитин В .А. и соавт., 2002; Теплова H.H. и соавт., 2004].

Ведущее значение в ульцерогенезе принадлежит частным механизмам. Эти механизмы различны и неодинаковы у разных больных. Среди них заслуживают упоминания: расстройство внутрижелудочной и антродуоденальной регуляций функций желудка, нарушение продукции гастроинтестинальных гормонов, энзимная гиперреактивность, изменение перекисного гомеостаза, дисбаланс в содержании биогенных аминов, различные метаболические дефекты. Сюда же следует отнести микроциркуляторные расстройства, диспропорцию «агрессивных» и «защитных» свойств слизистой оболочки, гастродуоде-нальную дисмоторику.

Современная медицинская наука изучает целый ряд факторов, которые могут привести или способствовать развитию язвенного поражения. Например, "стрессовые" язвы - изъязвления в ответ на любую неспецифическую "агрессию" [Василенко В.Х., Гребенев А.Л., 1981]. Ещё Г. Селье (1937) включил язвы желудочно-кишечного тракта в перечень стрессовых повреждений у экспериментальных животных.

Установлено, что предупреждают образование реакционных продуктов ПОЛ и стабилизируют клеточные мембраны препараты с антиоксидантной и антигипоксантной активностью. В последние годы зарегистрировано несколько лекарственных препаратов,-а так же синтезирован ряд новых оригинальных соединений с антиоксидантными и антигипоксантными свойствами. Их изучение на экспериментальных моделях ульцерогенеза позволит расширить знания в области патогенеза и фармакотерапии язвенных поражений.

Всё выше сказанное явилось предпосылкой к проведению настоящего исследования. Работа выполнена по плану НИР Смоленской государственной медицинской академии (СГМА) в рамках научного направления «Фармакология антиоксидантов и антигипоксантов». Тема исследования утверждена на заседании ученого совета СГМА, номер госрегистрации 01200312686, протокол №5 от 13.05.03.

Цель работы. Поиск и изучение эффективных гастропротекторов среди веществ с антиоксидантной и антигипоксантной активностью, производных 3-оксипиридина и полифенольного производного 4-тиосульфокислоты.

Задачи исследования.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие конкретные задачи:

Научная новизна исследования.

Впервые проведено сравнительное изучение гастропротекторных свойств известных отечественных лекарственных препаратов гипоксена и мек-сидола, а также новых оригинальных производных 3-оксипиридина с антиоксидантной и антигипоксантной активностью (соединения под шифром ИБХФ-1, ИБХФ-2, ИБХФ-3) на стрессовой модели ульцерогенеза. В результате проведенной работы получены новые научные сведения по фармакологии антиокси-дантов и антигипоксантов и возможности их применения в гастроэнтерологии для профилактики поражения СОЖ, а также комплексного лечения язвенной болезни.

Впервые показано гастропротекторное действие гипоксена и ряда производных 3-оксипиридина в условиях иммобилизационного стресса. Установлено, что при курсовом введении гастропротекторный эффект изученных соединений превосходит аналогичное действие препарата сравнения токоферола ацетата. Выраженное защитное действие изученных веществ, особенно гипоксена, на слизистую оболочку желудка при стрессорном поражении сочетается с высокой антиоксидантной активностью. Показано, что некоторые производные

3-оксипиридина, особенно мексидол, в условиях иммобилизационного стресса проявляют достоверные стресс-протекторные свойства.

Научно-практическая значимость работы.

Полученные в ходе выполнения диссертационной работы результаты свидетельствуют о возможности проведения эффективной профилактики стрессорного поражения СОЖ с помощью лекарственных веществ, обладающих антигипоксантной и антиоксидантной активностью.

Результаты работы позволяют рекомендовать для клинических испытаний в качестве эффективных гастропротекторов полифенольное производное

4-тиосульфокислоты гипоксен и производное 3-оксипиридина мексидол, что позволит расширить показания к клиническому применению этих препаратов.

Показана целесообразность дальнейшего исследования фармакологических свойств оригинальных производных 3-оксипиридина ИБХФ-1, ИБХФ-2, ИБХФ-3, как потенциальных лекарственных веществ.

Внедрение результатов исследования.

Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре фармакологии и кафедре пропедевтики внутренних болезней СГМА при проведении лекций и практических занятий по следующим темам: «Лекарственные средства, влияющие на функции органов пищеварения», «Антиоксиданты и антиги-поксанты», «Профилактика и лечение язвенной болезни желудка», а также в научных исследованиях, проводимых в лаборатории кафедры фармакологии Смоленской государственной медицинской академии.

Апробация работы.

Результаты и основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры фармакологии СГМА (2003), заседаниях проблемной комиссии по гастроэнтерологии СГМА (2003, 2004, 2005), на 32 конференции молодых учёных (Смоленск, 2004), научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической медицины» (Смоленск, 2004) и межкафедральной конференции научно-педагогических сотрудников СГМА (2005).

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ

Основные положения, выносимые на защиту:

1. На стрессовой модели поражения СОЖ полифенольное производное 4-тиосульфокислоты гипоксен в дозе 50 мг/кг/сут и производные 3-оксипиридина (мексидол, соединения ИБХФ-1, ИБХФ-2, ИБХФ-3) в дозе 20 мг/кг/сут оказывают гастропротекторное действие. Эффект более выражен при курсовом профилактическом введении веществ и превышает аналогичное действие токоферола ^ацетата. Среди. изученных веществ наиболее выраженное гастропротекторное действие оказывают гипоксен и соединение ИБХФ-1.

3. Гипоксен и производные 3-оксипиридина угнетают активность ПОЛ, инициируемое стрессом. Наиболее выраженную антиоксидантную активность проявляет гипоксен.

Структура и объём диссертации.

Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение гастропротекторных свойств веществ с антиоксидантной и антигипоксантной активностью"

выводы

2. Гастропротекторный эффект изученных веществ лучше проявляется при курсовом (5-кратном) профилактическом введении, чем при однократном непосредственно перед иммобилизацией. При курсовом введении гастро-протекторное действие веществ было более выражено аналогичного эффекта препарата сравнения токоферола ацетата.

4. Гипоксен и производные 3-ОП снижают активность ПОЛ, инициируемую стрессом и регистрируемую по количеству флюоресцирующих продуктов сыворотки крови. Наиболее выраженное антиоксидантное действие оказывают гипоксен, мексидол и ИБХФ-1 при курсовом введении.

5. Среди изученных веществ наиболее выраженное гастропротекторное дей--------------------ствие при стрессорном поражении СОЖ ок^ывают гипоксен в дозе

50 мг/кг/сут и соединение ИБХФ-1 в дозе 20 мг/кг/сут при их курсовом введении.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение клинических испытаний гипоксена и мексидола с целью расширения показаний к применению препаратов в качестве гастропро-текторов.

2. Изучение гипоксена и производных 3-ОП на других моделях язвообразо-вания для выявления широты гастропротекторного эффекта и его возможных механизмов.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Лосенкова, Светлана Олеговна

1. Абдумаджидов, A.A. Влияние феназепама на функции желудка у интактных и стрессированных крыс/ A.A. Абдумаджидов, С.Б. Пазылова // Съезд Рос. науч. о-ва фармакологов: (2; 2003; Москва): М., 2003. - С.6.

2. Абрамова, М.В. Влияние эмоксипина, никотиновой кислоты, мексикора и пикамилона на токсические эффекты антиаритмических средств: Автореф. дисс. .канд. мед. наук / М.В. Абрамова. Саранск, 2004. - 18с.

3. Абрамченко, В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве (оксида-тивный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипоксан-тами) / В.В. Абрамченко. СПб: Изд-во ДЕАН, 2001. - 400 с.

4. Аничков, C.B. Фармакотерапия язвенной болезни. Экспериментальное обоснование / Аничков C.B., Заводская И.С. Л.: Медицина, Ленинград, отд., 1965.- 188 с.

5. Антиишемический эффект производных 3-ОП в цереброваскулярной патологии / В.Е. Погорелый, A.B. Арлит, М.Д. Гаевый и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1999. - Т. 62, № 5. - С. 15-17.

6. Антиокислительные и гиполипидемические свойства мексидола и эмоксипина при длительном иммобилизационном стрессе / A.B. Зорькина, Я.В. Костин, В.И. Инчина и др. // Хим.-фармац. журн. 1998. - № 5. - С. 3-5.

7. Антиоксидант мексидол для премедикации стоматологических больных с патологией сердечно-сосудистой системы / Л.И. Ларенцова, Т.А. Воронина,

8. JO.M Максимовский.и др. //^Свободные радикалы, антиосиданты и болезни" человека: Тр. нац. науч.-практич. конф. с междунар. участием. Смоленск, 2001.-С. 228-230.

9. Антиоксиданты в лечении шизофрении (коррекция процессов ПОЛ) /

10. И.И. Кутько, В.М. Фролов, Ю.Г. Пустовой и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1996. - Т. 96, № 6. - С. 32-35.

11. Антиоксиданты как нейропротекторы при ишемическом инсульте / О.В. Поварова, Е.И. Каленикова, Е.И. Городецкая, О.С. Медведев // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. - Т. 66, № 3. - С. 69-73.

12. Ю.Антиоксиданты как средства коррекции адаптации / Т.А. Девяткина, В.В. Бречко, JI.M. Тарасенко и др. // Всесоюз. съезд фармакологов (6; 1988; Ташкент): Тез. докл. Ташкент, 1988. - С. 111-112.

13. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмок-сипина и проксипина / Г.И. Клебанов, О.Б. Любицкий, О.В. Васильева и др. // Вопросы мед. химии. 2001. - № 3. - С. 25-27.

14. Антиульцерогенное действие эмоксипина, димефосфона и их комбинаций в эксперименте / A.B. Зорькина, В.И. Зорькин, Е.И. Ямашкина и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. 8 Рос. нац. конгр. М., 2001. - С. 567.

15. Аруин, Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. М.: "Триада-Х", 1998. - 496 с.

16. Аряев, В.А., Особенности дифференциального подхода к фармакологической коррекции стресс-синдрома / В.А. Аряев., Л.К.Мусина, Г.И. Кузьменко // Всесоюз. съезд фармакологов. (6; 1988; Ташкент): Тез. докл. Ташкент, 1988. - С. 27-28.

17. Аскарьянц, В.П. Влияние феназепама на активность энтеральных ферментов при стрессе у агрессивных и неагрессивных крыс / В.П. Аскарьянц, Х.Х. Архаров // Съезд Рос. науч. о-ва фармакологов. (2; 2003; Москва): Тез. докл. -М., 2003. С. 48.

18. Балыкова, Л.А. Экспериментально-клиническое исследование эффективности метаболической терапии нарушений ритма сердца: Автореф. дис. .д-р мед. наук / Л.А.Балыкова. Казань, 1999. — 24с.

19. Балыкова, JI.А. Влияние мексидола на эффективность традиционной терапии синдрома слабости синусового узла у подростков / Л.А. Балыкова // Экс-перим. и клинич. фармакология. 2003. - Т. 66, № 5. - С. 25-27.

20. Батищев, С.А. Фармакологическая коррекция острого гнойного пиелонефрита у больных мочекаменной болезнью с метаболическим Х-синдромом в послеоперационном периоде: Автореф. дис. .канд. мед. наук / С.А. Батищев. Смоленск, 2003. - 20с.

21. Бейлин, B.C. Применение мексидола при эндоскопических операциях в гинекологии: Автореф. дис. . канд. мед. наук / B.C. Бейлин. М., 2002. — 19с.

22. Василенко, В.Х., Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / Василенко В.Х., Гребень А.Л. М., 1981. - 340с.

23. Васильев, Ю.В. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и возможности альтернативной медикаментозной терапии / Ю.В. Васильев // Мед. консилиум. 2003. - № 1. - С. 7-10.

24. Ведяшкина, И.А. Влияние эмоксипина, мексидола и цитохрома на биоэлектрическую активность миокарда при острой ишемии головного мозга: Автореф. дис. канд. мед. наук / И.А.Ведяшкина. Саранск, 1999. - 16с.

25. Верещагина, B.C. Исследование некоторых аспектов механизма противоаритмического действия-димефосфона и -мексидола: Авторефг дис; . кандГмед. наук / B.C. Верещагина. М., 2002. - 19с.

26. Взаимосвязь глюкуронконъюгации мексидола и особенностей его терапевтического действия у больных с органическими поражениями ЦНС / А.К. Са-риев, И.А. Давыдова, Г.Г. Незнамов и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. - Т. 64, № 3. - С. 17-21.

27. Виноградов, В.М. Фармакологическая защита мозга от гипоксии / В.М. Виноградов, Б.И. Криворучко // Психофармакология и биологическая нарколо гия. 2001. - № 1.-С. 27-37.

28. Винтин, H.A. Влияние димефосфона, мексидола и вамина на гемостаз и пе-рекисное окисление липидов при длительном иммобилизационном стрессе: Автореф. дис. канд. мед. наук / H.A. Винтин Саранск, 1999. - 18с.

29. Влияние антиоксидантных средств на процесс хемилюминесценции / В.А.Косолапов, О.В. Островский, A.A. Спасов // Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека: Тр. нац. науч.-практич. конф. с междунар. участием. Смоленск, 2001. - С. 40-41.

30. Влияние мексидола на состояние окислительного стресса у больных гипертонической болезнью, осложненной гипертоническим кризом по церебральному варианту / А.П. Голиков, П.П. Голиков, Б.В. Давыдов и др. // Кардиология. 2002. - Т. 42, № 3. - С. 25-29.

31. ЗЗЛЗлияниеноотроповна-импульсную-активностьнейронов~коры~больш0го~ мозга / В.В. Яснецов, В.А. Правдивцев, И.Н. Крылова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. - Т. 64, № 6. - С. 3-6.

32. Волкова, H.A. Влияние некоторых антиоксидантов на функциональную активность эритроцитов больных сахарным диабетом / H.A. Волкова // Съезд Рос. науч. о-ва фармакологов. (2; 2003; Москва): Сб. тез. М., 2003. - С. 102.

33. Воронина, Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия / Т.А. Воронина // Психофармакология и биологическая наркология. 2001. - № 1. - С. 2-12.

34. Воронина, Т.А. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии / Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов, И.И. Горяйнова // Науч-практич. конф. по неврологии (2000; Москва): Материалы. М., 2000. -С. 18.

35. Воронина, Т.А. Возможности применения мексидола в экстремальных ситуациях / Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов, K.M. Дюмаев // Человек и лекарство: Тез. докл. 7 Рос. нац. конгр. 18-22 апр. 2000г. М., 2000. - С. 483.

36. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров // Вестник РАМН. 1998. - № 7. - С. 43-51.

37. Влияние мексидола и его структурных компонентов на содержание углеводов и ПОЛ при остром стрессе / Т.А. Девяткина, Р.В. Луценко, Е.М. Важничая и др. // Вопр. мед. химии. 1999. - Т.45, №3. - С. 246-249.

38. Влияние соединений с антиоксидантными свойствами на функциональнуюактивность тромбоцитов / A.A. Спасов, О.О. Островский, И.В. Ивахненко и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1999. - Т.62, № 1. - С. 38-40.

39. Выборнова, И.А. Ранняя диагностика, профилактика и лечение эндометрита после кесарева сечения: Автореф. дис. .канд. мед. наук / И.А. Выборнова. -Смоленск, 2000. 19 с.

40. Гаврилова, JI.B. Влияние некоторых антиоксидантов на гемостаз при экспериментальной дислипидемии, артериальной гипертонии и сахарном диабете второго типа: Автореф. дис. . канд. мед. наук / JI.B. Гаврилова. Саранск, 2001.-16с.

41. Гавровская, JI.K. Новые свойства оригинальных производных ароматических сульфокислот / JI.K. Гавровская, И.Б. Крылова, Н.Р. Евдокимова // Съезд Рос. науч. общества фармакологов. (2; 2003; Москва): Сб. тез. М., 2003. - С. 115.

42. Гарькин, Г.Г. Сравнительная оценка кардиопротекторного эффекта обзида-на, мексидола, эмоксипина, димефосфона и предуктала при ишемии миокарда: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.Г. Гарькин. Саранск, 2001. — 17с.

43. Гиполипидемическая и антиоксидантная активность бисанионов, содержащих серу / И.В. Окуневич, Н.С. Сапронов, В.Е. Рыженков и др. // Хим.-фармац. журн. -1999. № 11. - С. 14-16.

44. Гольдберг, B.JL Применение антиоксиданта гипоксен в комплексном лечении одонтогенных флегмон: Автореф. дис. . канд. мед. наук / B.JI. Гольдберг. М., 2002.- 19с.

45. Григорьев, П.Я. Фармакотерапия болезней органов системы пищеварения"/ П.Я. Григорьев // Человек и лекарство: Тез. докл. 7 Рос. нац. конгр. 18-22 апр. 2000г. М., 2000. - С. 407-421.

46. Горячева, Т.В. Исследование противоаритмической активности препарата мексикор в эксперименте: Автореф. дис. канд. мед. наук / Т.В. Горячева. -Саранск, 2003.- 16 с.

47. Гурин, H.H. Медикаментозные язвы желудка взгляды последних лет /

48. H.H. Гурин, K.B. Логунов // Терапевт, арх. 1998. - № 8. - С. 84-86.

49. Гусев, В.А. Влияние мексидола на морфофункциональное состояние тканей кишечника при перитоните: Автореф. дис. . канд. мед. наук / В.А. Гусев -Саранск, 2000. 18с.

50. Густоварова, Т.А. Применение мексидола в профилактике и лечении нагноений ран промежности в акушерстве: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.А. Густоварова. Смоленск, 1999. - 17с.

51. Даниялбекова, З.М. Клинико-патогенетическая оценка состояния антиокси-дантной и иммунной систем у больных бруцеллезом: Автореф. дис. . канд. мед. наук / З.М. Даниялбекова. Кабардино-Балкария, 2000. - 18с.

52. Дахаева, Л.Н. Компьютерное нейрокартирование головного мозга при синдроме Жиль де ля Туретта у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.Н. Дахаева. -М., 1998.- 19с.

53. Девяткина, Т.А. Фармакологическая активность мексидола при стрессор-ных повреждениях печени / Т.А. Девяткина, Р.В. Луценко, Е.М. Важничая // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. - Т. 66, № 3. - С. 56-58.

54. Девяткина, Т.А. Влияние мексидола на процессы гликолиза при остром стрессе / Т.А. Девяткина, Е.М. Важничая, Р.В. Луценко // Эксперим. и клинич. фармакология. 2004. - Т. 67, №4. - С. 47- 49.

55. Действие мексидола и других производных 3-оксипиридина при различной экспериментальной патологии / Ю.В. Иванов, Н.А Проворнова, О.В. Шолохов и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. 8 Рос. нац. конгр. 2-9 апр. 2001г. -М., 2001.-С. 568.

56. Дюмаев, K.M. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС / Дюмаев K.M., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. М.: Изд-во Ин-та биомедицинской химии РАМН, 1995. - 272 с.

57. Жинко, Ю.Н. Применение перевязочных материалов с мексидолом, иммобилизованным методом текстильной печати, для лечения гнойных ран: Авто-реф. дис. .канд. мед. наук / Ю.Н. Жинко. М., 1999. - 19с.

58. Зайцев, В.Г. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия / В.Г.Зайцев,

59. О.В. Островский, В.И. Закревский // Эксперим. и клинич. фармакология. -2003.-Т. 66, №4.-С. 66-70.

60. Иванов, Ю.В. Влияние семакса и мексидола на течение острого панкреатита у крыс / Ю.В. Иванов, В.В. Яснецов // Эксперим. и клинич. фармакология. —2000.-Т. 63,№ 1.-С. 41-44.

61. Изучение эффективности синтетических антиоксидантов в лечении больных язвенной болезнью (открытое контролированное рандомизированное исследование) / В.Г. Подопригорова, Л.С. Хибин, Н.Б. Козлов и др. // Клинич. медицина. 1999. - № 3. - С. 32-35.

62. Иммуномодулирующее действие активаторов обмена углеводов при остром холодовом стрессе / А.Р.Авакян, А.И.Лазарев, Л.Г.Прокопенко и др. // Экспе-рим. и клинич. фармакология. 2002. -Т.65, № 3. - С. 50-53.

63. Исследование антиокислительной активности новых полифункциональных водорастворимых антиоксидантов фенольного типа / С.Ю. Клепикова,

64. Н.В. Кандалинцева, О.И. Дюбченко и др. // Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека: Тр. нац. науч-практич. конф. с междунар. участием. Смоленск, 2001. - С. 35-37.74. Исследовавфизиологические эффекты нибентана / А.А.Котляров, Н.В. Куркина,

65. Л.Э. Смирнова, Л.А. Балыкова // Эксперим. и клинич. фармакология. 2002.-Т. 65, №2. -С. 27-30.

66. Исследование гастропротективной активности ликопина на модели острого гастрита, индуцированного гидрокартизоном / И.А. Крылов, О.В. Буюклин-ская, Д.Б. Утешев, М.Я. Шашкина // Эксперим. и клинич. фармакология.2002.-Т. 65, №3.-С. 19-21.

67. Исследование сочетанного применения мексидола с антиаритмическими препаратами / A.A. Котляров, Л.Д. Смирнов, Л.Э. Смирнова и др. // Экспе-рим. и клинич. фармакология. 2002. - Т.65, № 5. - С. 31-34.

68. Капелько, В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца / В.И. Капелько // Рус. мед. журн. 2003. - Т. 11, № 21. -С. 1185-1188.

69. Карпова, Е.Л. Сравнительная стресс-протекторная эффективность растительных адаптогенов и синтетических пептидов: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.Л. Карпова. Смоленск, 2002. - 24с.

70. Изучение антимутагенной активности гипоксена in vivo / O.A. Карпова, Л.В. Михина, A.A. Денисов, М.К. Кузьмич // Эксперим. и клинич. фармакология. 2002. - Т. 65, №3. - С. 54-56.

71. Катикова, О.Ю. Влияние мексидола на состояние гомеостаза и перекисное окисление липидов при интоксикации парацетамолом / О.Ю. Катикова // Эксперим. и клинич. фармакология. 2002. - Т. 65, № 6. - С. 53-56.

72. Катунина, Н.П. Изучение антигипоксической активности новых производных 3-оксипиридина, бензимидазола, оксиникотиновой кислоты и меркапто-бензимидазола: Автореф. дис. .канд. биол. наук / Н.П. Катунина. Смоленск, 2002. — 26с.

73. Кечемайкин, В.Н. Эффективность внутрипортальных инфузий эмоксипина вкомплексе с озонированным физиологическим раствором при лечении ком бинированной травмы: Автореф. дис. . канд. мед. наук / В.Н. Кечемайкин. -Саранск, 2002.- 18с.

74. Кильдюшова, JI.H. Влияние эмоксипина и цитохрома С на некоторые показатели гемостаза при остром нарушении мозгового кровообращения: Автореф. дис. .канд. мед. наук / JI.H. Кильдюшова. Саранск, 2000. - 19с.

75. Кинетика выведения мексидола и его глюкуроноконъюгата с мочой больных / А.К. Сариев, В.П. Жердев, A.A. Литвинов и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1999. -Т. 62, № 5. - С. 42-46.

76. Косолапов, В.А. Антиоксиданты: современное состояние, проблемы. Создание на их основе церебропротекторных средств / В.А. Косолапов, A.B. Степанов, A.A. Спасов // Съезд Рос. науч. общ. фармакологов. (2; 2003; Москва): Сб. тез.- М., 2003.-С. 263.

77. Климкина, Е.И. Влияние производных 3-оксипиридина на активность ферментов печени при токсическом гепатите / Е.И. Климкина, В.Е. Новиков, Л.Н. Чемодурова. // Вестн. Смоленск, мед. акад. 2004. - №3. - С. 18-19.

78. Клиническая фармакодинамика мексидола / В.Е. Новиков, H.H. Маслова, Л.Б. Тургенева и др. // Сб. тез. 2 Съезда Рос. науч. общ. фармакологов. М., 2003.-С. 57.

79. Комплексный подход к лечению генерализованного пародонтита с помощью антиоксидантов / Т.В. Сухова, Ю.А. Петрович, М.Н. Пузин и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. 8 Рос. нац. конгр. 2-6 апр. 2001г. М., 2001. - С. 423-424.

80. Корелина, В.Е. Изучение коррекции перекисного окисления липидов анти-оксидантами при экспериментальной глаукоме (экспериментальное исследование): Автореф. дис. .канд. мед. наук / В.Е. Корелина. СПб., 1999. - 19с.

81. Корнилова, Т.И. Экспериментально-клиническое исследование противо-аритмической активности эмоксипина: Автореф. дис. .канд. мед. наук / Т.И. Корнилова. Саранск, 2002. - 16с.

82. Косолапов, В.А. Антиоксид анты: современное состояние, проблемы. Создание на их основе церебропротекторных средств / В.А. Косолапов, A.B. Степанов, A.A. Спасов // Съезд Рос. науч. общ. фармакологов. (2; 2003; Москва): Сб. тез.-М., 2003.-С. 263.

83. Кравцова, О.Ю. Биотрансформация мексидола (экспериментальные и клинические данные) / О.Ю. Кравцова, А.К. Сариев, В.П. Жердев // Съезд Рос. науч. об-ва фармакологов. (2; 2003; Москва): Сб. тез. М., 2003. - С. 271.

84. Кулагин, К.Н. Влияние мексидола на функцию митохондрий мозга в раннем посттравматическом периоде / К.Н. Кулагин, В.Е. Новиков, JI.A. Ковалева // Вестн. Смоленск, мед. акад. 2004. - №3. - С. 24-26.

85. Кулагин, К.Н. Влияние мексидола на гидратацию тканей при ЧМТ /

86. К.Н. Кулагин, В.Е. Новиков, Л.Д. Смирнов // Психофармакология и биологическая наркология. 2002. - № 3-4. - С. 403-404.

87. Кулагин, К.Н. Динамика изменений показателей окислительного фосфори-лирования в митохондриях мозга на фоне фармакологической коррекции мексидолом / К.Н. Кулагин // Конф. молодых учёных. (32; 2004; Смоленск): Материалы. Смоленск, 2004. - С. 27.

88. Кучеряну, В.Г. Мексидол усиливает противопаркинсоническое действие L-Дофа на модели МФТП-индуцированного паркинсонизма / В.Г. Кучеряну //

89. Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. - Т. 64, № 1. - С. 22-25.

90. Лапшихин, А.П. Многокомпонентная антиоксидантная терапия прй разлитом перитоните как профилактика полиорганной недостаточности: Автореф. дис. канд. мед. наук / А.П. Лапшихин. М., 2001. - 17с.

91. Ларенцова, Л.И. Использование мексидола для премедикации больных в стоматологической практике / Л.И. Ларенцова, Т.А. Воронина // Человек и лекарство: Тез. докл. 8 Рос. нац. конгр. 2-6 апр. 2001г.- М., 2001. С. 5-6.

92. Лебкова, Н.П. Влияние мексидола на ультраструктуру гепатоцитов в нормеи при экспериментальном атеросклерозе / Н.П. Лебкова // Гипоксия, механизмы, адаптация, коррекция: Материалы 3 Всерос. конф. 7-9 окт. М., 2002. - С. 74-75.

93. Левитина, Е.В. Влияние мексидола на клинико-биохимические проявления перинатальной гипоксии у новорожденных детей / Е.В. Левитина // Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. - Т. 64, № 5. - С. 34-36.

94. Левитина, Е.В. Состояние мембранодестабилизирующих процессов при перинатальном поражении нервной системы у детей / Е.В. Левитина // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2002. - Т. 102, № 5. - С. 45-48.

95. Лукьянова, Л.Д. Современные проблемы гипоксии / Л.Д. Лукьянова // Вестник РАМН. 2000. - №9. - С. 3-12.

96. Лукьянчук, В.Д. Антигипоксанты: состояние и перспективы / В.Д. Лукь-янчук, Л.В. Савченкова // Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. - № 4. -С. 72-79.

97. Лунева, Н.В. Иммуномодулирующее, антиоксидантное и гепатопротектор-ное действие мексидола и персульфата натрия в условиях ишемии печени: Автореф. дис. канд. мед. наук / Н.В. Лунева. Курск, 1998. - 18с.

98. Лычкова, А.Э. Экспериментальная язва желудка: гастро- и дуоденопротек-торное действие сибусола / А.Э. Лычкова, В.И. Савчук, В.М. Смирнов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2004. - Т. 137, № 1. - С. 42-44.

99. Маев, И.В. Современные принципы лечения кислотозависимых заболеваний / И.В. Маев, Е.С. Вьючнова, Е.Б. Грищенко // Клинич. медицина. 2003.1. -С. 56-62

100. Макарова, М.Ю. Оценка кардиопротекторного действия некоторых препаратов с антиоксидантной активностью при сочетании экспериментального диабета с физической нагрузкой: Автореф. дис. .канд. мед. наук / М.Ю. Макарова. Саранск, 2003. - 20с.

101. Марышева, В.В. Исследование биологической активности соединений имидазо(4,5-Ь)индола / В.В. Марышева, П.Д. Шабанов // Съезд Рос. науч.о-ва фармакологов. (2; 2003; Москва): Сб. тез. М., - 2003. - С. 17.

102. Маслова, Н. Н. Патогенез и лечение симптоматической посттравматической эпилепсии: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / H.H. Маслова. М., 2003. -46с.

103. Медведева, Л.А. Применение препарата мексидол при лечении вегето-сосудистых нарушений / Л.А. Медведева // Новые Санкт-Петербургские вра-чеб. ведомости. 2003. - №1. - С. 63-64.

104. Мексидол: возможности влияния на реологические свойства крови и мозговую перфузию у больных с цереброваскулярными заболеваниями /

105. З.А. Суслина, И.Н. Смирнова, М.М. Танашян и др. // Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека: Тр. нац. науч-практич. конф. с междунар. участием. Смоленск, 2001. - С. 203-205.

106. Местное применение мексидола в профилактике гнойно-септических осложнений после кесарева сечения / С.Б. Крюковский, И.А. Выборнова,

107. Т.А. Густоварова и др. // Вестн. Смоленск, мед. акад.: Сб. науч. тр. — Смоленск, 1998. С. 175-176.

108. Миелопротекторный эффект мексидола в условиях гиподинамии / Л.В. Ионичева, Э.Г. Базеев, A.B. Зорькина и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. 8 Рос. нац. конгр. 2-6 апр. 2001г. М., 2001. - С. 569.

109. Модификация обмена липидов при панкреатите под влиянием мексидола / А.П. Власов, В.А. Трофимов, В.А. Березин и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. - Т. 66, № 1. - С. 40-45.

110. Мосина, Л.М. Влияние эмоксипина на свободнорадикальные реакции при экспериментальной язве / Л.М. Мосина, А.П. Власов // Эксперим. и клинич.фармакология. 2004. - Т. 67, №1. - С. 47-48.

111. Мохова, О.И. Антиоксидаиты в лечении больных диабетической невропатией / О.И. Мохова // Человек и лекарство: Тез. докл. 8 Рос. нац. конгр. 2-6 апр. 2001г. М., 2001. - С. 201-202.

112. Муршудли, Р.Ч. Новые подходы к лечению экспериментальных огнестрельных ран мягких тканей (экспериментальное исследование): Автореф. дис. канд. мед. наук / Р.Ч. Муршудли. М., 2002. - 19с.

113. Нейрохимические аспекты механизма действия мексидола / И.И. Мирошниченко, Л.Д. Смирнов, В.в. Яснецов, H.A. Проворнова // Человек и лекарство: Тез. докл. 7 Рос. нац. конгр. 18-22 апр. 2000г. -М., 2000. С.523.

114. Новиков, В.Е. Влияние олифена на развитие травматического отека мозга / В.Е. Новиков // Актуальные проблемы эксперим. и клинич. фармакологии. -СПб., 1999.-С. 148.

115. Новиков, В.Е. Фармакология и биохимия гипоксии / В.Е. Новиков, Н.П. Ка тунина // Обзоры по клинич. фармакологии и лекарственной терапии. 2002. - Т. 1, № 2 - С. 73-87.

116. Новиков, В.Е. Влияние мексидола на течение посттравматической эпилепсии / В.Е. Новиков, H.H. Маслова // Эксперим. и клинич. фармакология. -2003.-Т. 66, №4.-С. 9-11.

117. Новиков, В.Е. Актопротекторное действие нового фенилэтилпроизводного 3-ОП / В.Е. Новиков, Е.В. Трескунова // Вестн. Смоленск, мед. акад. 2004. -№3. - С. 19-21.

118. Новые подходы к прогнозированию риска развития гастропатий, индуцированных НПВС / Л.Е. Зиганшина, А.Ф. Султанова, В.Н. Хазиахметова и др.

119. Эксперим. и клинич. фармакология. 2002. - Т.65, № 2. - С. 49-52.

120. Оковитый, C.B. Антигипоксанты / C.B. Оковитый, A.B. Смирнов // Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. - Т. 64, № 3. - С. 76-80.

121. Олифен в терапии ишемической болезни сердца первые результаты и перспективы клинического применения / Н.Б. Перепеч, И.Е. Михайлова, А.О. Недошивин и др. // Международ, мед. обзоры. - 1993. - Т.1. - С. 328-334.

122. Оценка фармакологических эффектов антиоксиданта мексидола у больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга / З.А. Суслина, И.Н. Смирнова, Т.Н. Федорова и др. // Съезд Рос. науч. о-ва фармакологов. (2; 2003; Москва): Сб. тез. М., 2003. - С. 209.

123. Парфенов, Э.А. Основные направления разработки антиоксидантов медицинского назначения / Э.А. Парфенов, Л.Д. Смирнов // Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека: Тр. нац. науч-практич. конф. с междунар. участием. Смоленск, 2001. - С. 51-52.

124. Погорелый, В.Е. Изучение действия эмоксипина, лития оксибутирата и пи-камилона на кровообращение ишемизированного мозга / В.Е. Погорелый, М.Д. Гаевый // Эксперим. и клинич. фармакология. 1999. - Т.62, № 6. - С. 26-28.

125. Потенциальное гастропротективное действие блокатора CysLTl рецепторов монтелукаста натрия при остром аспириновом повреждении слизистой оболочки желудка у крыс / И.Б. Марусова, Т.Д. Власов, И.В. Марусов,

126. A.B. Панченко II Эксперим. и клинич. фармакология. 2002. - Т.65, № 3. - С. 16-18.

127. Применение отечественного препарата мексидол в районной больнице у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями и другой патологией /

128. B.И. Серегин, В.Н. Терехин, Т.В. Дронова, Е.М. Ильина // Сибирское мед. обозрение. 2004. - №2-3. - С. 78-81.

129. Проворнова, H.A. Коррекция ноотропами мнестических растройств, вызванных некоторыми экстремальными воздействиями: Автореф. дис. . канд. биол. наук / H.A. Проворнова. М., 1999. - 21с.

130. Радынова, С.Б. Влияние эмоксипина и гелий-неонового лазерного излучения на некоторые показатели гомеостаза у женщин при индуцированном позднем аборте: Автореф. дис. . канд. мед. наук / С.Б. Радынова. Саранск, 2003.-16с.

131. Руге, Э.К. Коэнзим Q: электронный переносчик, антиоксидант и проокси-—дант / Э.К. Руге // Свободные-радикалы," антиоксиданты и болезни чёловёкаТ

132. Нац. научно-практич. конф. с международ, участием. Смоленск, 2001. - С. 56-57.

133. Самойлов, H.H. Фармакологическая коррекция физической работоспособности / H.H. Самойлов М., 2002. - 120 с.

134. Селье, Г. Очерки об адаптационном синдроме / Г. Селье М.: Медгиз, 1960.-254с.

135. Семиголовский, Н.Ю. Применение антигипоксантов в остром периоде инфаркта миокарда / Н.Ю. Семиголовский // Анестезиология и реаниматология. 1998.-№2.-С. 56-59.

136. Середенин, С.Б. Проблема индивидуальной чувствительности в фармакологии / С.Б. Середенин // Человек и лекарство: Труды 7 Рос. нац. конгр. 2-6 апр. 2000г.- М., 2000. С. 96-124.

137. Сизаева, В.Э. Зависимость актопротекторной активности некоторых производных 3-оксипиридина от их химической структуры / В.Э. Сизаева // Съезд Рос. науч. общ. фармакологов. (2; 2003; Москва): Сб. тез. М., 2003. -С. 167.

138. Сипров, A.B. Фармакологическая коррекция побочных эффектов некоторых противоопухолевых средств препаратами с антиоксидантным типом действия: Автореф. дис. .канд. мед. наук / A.B. Сипров. Саранск, 2004. — 19с.

139. Смирнов, A.B. Антигипоксанты в неотложной медицине / A.B. Смирнов, Б.И. Криворучко // Анестезиология и реаниматология. 1998. - № 2. - С. SO-SS.

140. Смирнов, B.C. Фармакология гипоксена / B.C. Смирнов, М.К. Кузьмич // Съезд-Рос.-науч. общ. фармакологов. (2; 2003;~Москва): Сбгтез: М., 200371. С.173.

141. Смирнов, Л.Д. Антиоксиданты гетероароматического ряда. Структура, активность, медицинское применение / Л.Д. Смирнов // Съезд Рос. науч. общ. фармакологов. (2; 2003; Москва): Сб. тез. М., 2003. - С. 171.

142. Смирнов, Л.Д. Фармакологическая коррекция антиоксидантами показателей углеводного и липидного обменов при экспериментальном сахарномдиабете на фоне гиперхолестеринэмии / Л.Д. Смирнов, В.И. Инчина,

143. H.A. Волкова // Съезд Рос. науч. общ. фармакологов. (2; 2003; Москва): Сб.тез. -М., 2003.-С. 172.

144. Смирнов, О.Н. Влияние мексидола на некоторые побочные эффекты цик-лофосфана и доксорубицина (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. дис. .канд. мед. наук / О.Н. Смирнов. Саранск, 2000. - 19с.

145. Соловьев, H.A. Применение мексидола при печеночной недостаточности больных острым панкреатитом (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. дисс. канд. мед. наук / H.A. Соловьёв. М., 2002. - 19с.

146. Солонина, Н.В. Изучение гепатопротекторной активности некоторых ан-тиоксидантов при экспериментальной свинцовой интоксикации / Н.В. Солонина // Съезд Рос. науч. общ. фармакологов. (2; 2003; Москва): Сб. тез. М.,2003.-С. 183.

147. Спектр фармакологической активности и токсикологические свойства производных бензимидазола / A.A. Спасов, И.И. Иежица, Л.И. Бугаева и др. //Хим.-фармац. журн. 1999. - № 5. - С. 6-17.

148. Сперанская, A.C. Модель геликобактерподобного ульцерогенеза / A.C. Сперанская, М.В. Черников, С.И. Зайченко // Съезд Рос. науч. общ. фармакологов. (2; 2003; Москва): Сб. тез. М., 2003. - С. 192.

149. B.В. Столярова// Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. - Т. 64, № 6.1. C. 3-6.

150. Стресс-протективное действие диприма / В.Г. Спрыгин В.Г., Н.Ф. Кушне-рова, Т.Н. Гордейчук и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2002. - Т. 65, № 4. - С. 56-58.

151. Сударева, С.Ю. Экспериментальное обоснование эффективности эмокси-пина, димефосфона, мексидола и @-токоферола ацетата при интоксикации этанолом, уксусной кислотой и реланиумом: Автореф. дис. .канд. мед. наук / С.Ю. Сударева. Саранск, 2004. - 20с.

152. Сухова, Т.В. Особенности свободнорадикального окисления, антиокси-дантной защиты и состояния нервной системы у больных хроническим генерализованным пародонтитом: Автореф. дис. канд. биол. наук / Т.В. Сухова. -М., 2000.-19с.

153. Сухомлин, А.К. Применение антиоксидантов и антигипоксантов для комплексной терапии острых язв желудка и двенадцатиперстной кишки: Автореф. дис. . канд. мед. наук / А.К. Сухомлин. СПб., 1998. - 25с.

154. Теплова, H.H. Антихеликобактерная терапия язвенной болезни азитроми-цином и амоксициллином / H.H. Теплова, Н.В. Теплова // Болезни органов пищеварения. 2004. - Т.6, №2. - С.68-69.

155. Толстенок, Н.В. Влияние некоторых производных 3-оксипиридина на гистохимические показатели печени мышей при подостром отравлении нитритом натрия / Н.В. Толстёнок // Съезд Рос. науч. общ. фармакологов. (2; 2003;

156. Москва): Сб.^ез.^М;, 2003. -СГ225.

157. Трегубова, И.А. Действие антиоксидантных веществ на систему мать-плод при гипоксических состояниях (экспериментальное исследование): Автореф.дис. . канд. мед. наук / И.А. Трегубова. Волгоград, 2000. - 31с.

158. Тургенева, Л.Б. Антиоксиданты и антигипоксанты в комплексном лечении пародонтита: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.Б. Тургенева. Тверь, 1994. -22 с.

159. Тургенева, Л.Б. Мексидол в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита / Л.Б. Тургенева, В.Е. Новиков // Психофармакология и биолог, наркология. 2002. - № 3-4. - С. 459-460.

160. Тургенева, Л.Б. Клинико-фармакологическое изучение олифена при воспалении пародонта / Л.Б. Тургенева, В.Е. Новиков, Л.М. Цепов // Эксперим. и клинич. фармакология. 1997. - Т. 60, № 2. - С. 75-77.

161. Тургенева, Л.Б. Применение олифена при воспалительных заболеваниях пародонта / Л.Б. Тургенева, Л.М. Цепов, В.Е. Новиков // Сб. науч. тр., по-свящ. 80-летию кафедры фармакологии СГМА. Смоленск, 2001. - С. 54-57.

162. Тургенева, Л.Б. Влияние мексидола на течение хронического генерализованного пародонтита / Л.Б. Тургенева, В.Е. Новиков, Л.Д. Смирнов // Гипоксия, механизмы, адаптация, коррекция: Материалы 3 Всерос. конф. 7-9 окт. -М., 2002.-С. 126-127.

163. Тургенева, Л.Б. Клинический опыт применения мексидола в лечении хронического генерализованного пародонтита / Л.Б. Тургенева, В.Е. Новиков, Л.А. Тихомирова // Вестн. Смоленск, мед. академии. Смоленск, 2003. - № 3. - С. 47-48.

164. Фармакологическая коррекция язвенных поражений желудка и дуоденума, вызванных различными методами / A.C. Янгибаев, Ш.И. Исмаилов, М.А. Ва-лиев и др. // Всесоюз. съезд фармакологов. (6; 1988; Ташкент): Тез. докл.1. Ташкент, 1988. С. 442.

165. Фармакологическая коррекция ПОЛ при экспериментальных интоксикациях химическими веществами / В.А. Мышкин, В.П. Кривоногов, И.Л. Гуляева и др. // Съезд Рос. науч. общ. фармакологов. (2; 2003; Москва): Сб. тез. М., 2003. - С. 40.

166. Фармакологическая регуляция стресса как путь к профилактике заболевания / К.В. Яременко, В.Г. Пашинсьсий, С.Н. Удинцев и др. // Всесоюзного съезда фармакологов (6; 1988; Ташкент). Ташкент, 1988. - С. 442-443.

167. Федорова, Т.Н. Применение хемилюминесцентного анализа для сравнительной оценки антиоксидантной активности некоторых фармакологических веществ / Т.Н. Фёдорова // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003.- Т. 66, № 5. - С.56-58.

168. Фишзон-Рысс, Ю.И. Гастродуоденальные язвы / Фишзон-Рысс Ю.И., Рысс Е.С. Л.: "Медицина" Ленинград, отд., 1978. - 231 с.

169. Цепова, Е.Л. Клиническая фармакодинамика олифена и а-токоферола в комплексной терапии больных хроническим лимфолейкозом: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / Е.Л. Цепова. Смоленск, 2000. — 22с.

170. Циммерман, Я.С. Хронические гастродуоденальные эрозии: клинико-патогенетическая характеристика, классификация, дифференцировочное лечение / Я.С. Циммерман, В.Е. Ведерников // Клинич. медицина. 2001. - Т. 79, №6. - С. 30-36.

171. Цыганкова, Г.М. Влияние мекисидола на развитие токсического гепатита: Автореф. дисс. канд. мед. наук / Г.М. Цыганкова. Смоленск, 2003. - 21 с.

172. Человек и лекарство: Тр. 7 Рос. нац. конгр. М., 2000. - С. 688.

173. Чукаев, С.А. Оптимизация режимов коррекции антиоксидантного статуса организма при гипоксии с помощью мексидола и пробукола: Автореф дис. канд. мед. наук / С.А. Чукаев. М., 1993. - 22с.

174. Швец, В.Н. Перекисное окисление липидов в сердце взрослых и старых крыс при иммобилизационном стрессе / В.Н. Швец, В.В. Давыдов // Биомед. химия. 2003. - Т. 49, №1. - С. 117.

175. Шкитин, В.А. Роль Helicobacter pylori в патологии человека / В.А. Шкитин, А.И. Шпирна, Г.Н. Старовойтов // Клинич. микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002. - Т. 4, №2. - С.128-145.

176. Применение мексидола при люмбоишиалгиях / Шмырев В.И., Бабенков Н.В. Клачкова Л.Б. и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. 8 Рос. нац. конгр. 18-22 апр. 2001г. М., 2000. - С. 88.

177. Экспериментальные данные эффективности применения мексидола в процессе заживления асептических ран / Т.А. Густоварова, С.Б. Крюковский, A.A. Иванян и др. // Вестн. Смоленск, мед. акад.: Сб. науч. тр. Смоленск, 1998. - С. 113-114.

178. Яковлев, В.А. Применение препарата мексидол в общемедицинской практике / В.А. Яковлев, И.С. Павлов, Л.А. Медведева // Новые Санкт-Петербург.врачеб. ведомости. 2003Г- №3. - С. 57-59.

179. Ямашкина, Е.И. Экспериментальное исследование антиульцерогенного действия мексидола, отрицательных аэроионов кислорода и их комбинаций: Автореф. дис. канд. мед. наук / Е.И. Ямашкина. Саранск, 2002. - 19с.

180. Bergeron, М. Hypoxia-ischemia, but not hypoxia alone, induces the expression of heme oxygenase-1(HSP32) in new born rat brain / M. Bergeron, D.M. Ferriero, H.J. Vreman // Cerebral blood flow and metabolism. -1997. Vol. 17, № 36.1. P. 647-658.

181. Freeman, B.A. Lab. Invest. / B.A. Freeman // J.D. Grapo 1982. - Vol. 47. - P. 412.

182. Goto, S. Ageassotiated, oxidatively modified proteins: a critical evaluation / S. Goto, H. Nakamura // Age. 1997. - Vol. 20. - P.81-89.

183. Ethanol-induced injury of the rat gastric mucosa. Role of neutrophils and xanthine oxydase-derived radicals / P.R. Kvietis, B. Twohig, J. Danell et al. // Gastroenterology. 1990. - vol. 98.- p. 909-920.

184. Landman, R. Beta- adrenergic receptors are different in subpopulations of human circulating lymphocytes / R. Landman, F. Burgisser, M. Wesp // J. Recept. Res. 1984.-№ 1-6. - P. 37-50.

185. Marshall, B.J. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis / B.J. Marshall // Lancet 1983. № 1. p. 1273-5.

186. Okabe, S. The acetic ulcer model a procedure for shronic duodenal or gastric ulcer / S. Okabe, S.J. Pfeiffer // Peptic ulcer (Pfeiffer C.J., ed), 1971. - P. 13-20.

187. Pyloric Campylobacter infection and gastroduodenal disease / B.J. Marshall, D.B. Mc Gechil, P.A. Rogers, R.J. Glansy // Med. J. Aust 1985. - 142: № 436-p. 9.

188. Setbhakdi, S. Gastric mucosal ulceration following vasoactive agents. A new experimental model / S. Setbhakdi, C.J. Pfeiffer // Gastroenterology. 1969. - Vol. 56.-P.1263.

189. Stratakis, C.A. Neuroendocrinology and pathophysiology of the stress system / C.A. Stratakis, G.P. Chrousos // Ann. N.Y. Acad Sci. 1995. - Vol. 771. - P. 1-18.

190. Velluci, S.V. Vasopressin and oxytocin gene expression in the porcine forebrain under basal conditions and following acute stress / S.V. Velluci, R.F. Parrott //1J<

191. Neuropeptides. 1997. - Vol. 31, jfcT-'p. 431-438. 213. Voronina, T. Antioxidants in profilactic and treatment of CNS athology / T. Vo-ronina, L. Smirnov // Pharmacol, and Toxicol. - 1997. - Vol. 80. - P. 215-219.