Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Суточный профиль артериального давления и морфофункциональные параметры сердца у больных гипертонической болезнью под влиянием терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента

Р Г Б ОД

2 9 ДЕК Ш7

На правах рукописи УДК 616-009.12:616.12-003.725

АНДРУЩИШИНА Татьяна Борисовна

СУТОЧНЫЙ ПРОФИЛЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПАРАМЕТРЫ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ

ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОД ВЛИЯНИЕМ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА.

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1997

Работа выполнена в Московской Медицинской Академии им.И.М.Сеченова

Научный руководитель Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук

профессор Ольбинская Любовь Ильинична

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Александр Васильевич Сумароков

доктор медицинских наук,

профессор Владимир Семенович Задионченко

Ведущее учреждение:

Российская Медицинская Академия последипломного образования МЗ РФ

Защита диссертации состоится " " в 13 часов на заседании

диссертационного совета Д.074.05.01 в Московской Медицинской академии им.И.М. Сеченова по адресу : 119881, Москва, Б.Пироговская ул., 2/6.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ММА им.II.М.Сеченова, по адресу: г.Москва, Зубовская пл., 1.

Автореферат разослан ноября 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д.074.05.01.

доктор медицинских наук В.И.Подзолков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Артериальная гипертония (АГ) является наиболее распространенным сердечно-сосудистым заболеванием как в странах Западной Европы, США, так и в России (Оганов Р.Г.1996; Жуковский Г.С. 1997). По данным эпидемиологических исследований показана достоверная и значимая связь между уровнем артериального давления (АД) и поражением органов-мишеней : сердца , сосудов головного мозга, почек ( Dvken M.L. 1984; Kännel W.B. 1985,1996; MacMahon S.1990: Stokes J.1989). В то же время доказано, что адекватные терапевтические меропроятия способны уменьшить сердечно - сосудистую заболеваемость и смертность, улучшить прогноз и течение АГ (.Алмазов В.А.1992; Чихладзе Н.М.1996; Калинина А.М.1997; Matz W. 1996; Collins R.1990; Ritz Е. 1989). Это обусловливает важность проведения и своевременного начала антигипертензивной терапии.

Суточное мониторирование АД (СМАД), широко применяемое в настоящее время как в научных исследованиях, так и в медицинской практике, открывает дополнительные возможности в диагностике АГ, выборе и контроле антигипертензивной терапии (Ольбинская Л.II. 1989, 1993; Заславская P.M. 1994; Canter D.A. 1994; Mancia G. 1990; Staessen J.A. 1996). Взаимосвязь параметров СМАД (таких как вариабельность АД, степень его ночного снижения . гипертония в ранние утренние часы и др.) с поражением органов-мишеней изучена недостаточно и продолжает обсуждаться в литературе (Рогоза А.Н. 1996; Kario К. 1996; Pierdomenico А. 1996).

Подавляющее большинство случаев АГ в настоящее время относят к ее первичной форме - гипертонической болезни (ГБ). Патогенетическая неоднородность ГБ требует дифференцированного подхода к применению антигипертензивной терапии. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) являются препаратами первого ряда в лечении АГ благодаря своей эффективности, хорошей переносимости и протекторным свойствам в отношении органов-мишеней (Ольбинская Л.П. 1989. 1994; Лерман О.В. 1997; Пшеницын А.И. 1997; Bauer J.H. 1987; Dunn F.G. 1984; Danhlof В.1992; Fogo A.Y.I989; White W.B.1990).

Дальнейшего изучения требуют особенности действия ИАПФ новых поколений при длительном применении на суточный профиль АД , морфо-функциональные параметры сердца у больных ГБ. Ответы на эти вопросы должны способствовать уточнению критериев отбора больных и режима применения ИАПФ в качестве средств терапии и вторичной профилактики ГБ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оптимизировать лечение больных гипертонической болезнью при применении ИАПФ ( энаналаприла, моэксиприла и фо-зиноприла) на основе изучения влияния этих препаратов на компоненты суточного профиля АД, гемодинамику и морфофункциональное состояние сердца.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить параметры суточного профиля АД у больных ГБ и у здоровых лиц контрольной группы по данным неинвазивного суточного мониторирова-ния АД.

2. Сопоставить различные параметры суточного профиля АД и показатели морфофункцйонального состояния сердца у больных ГБ.

3. Изучить антигипертензивную эффективность н переносимость ИАПФ пролонгированного действия : эналаприла, моэксиприла и фозиноприла. а также их влияние на компоненты суточного профиля АД у больных ГБ в условиях длительной терапии.

4. Оценить влияние терапии ингибиторами АПФ на морфофункциональные показатели сердца у больных ГБ.

5. На основании полученных данных дать рекомендации по рациональному применению изученных ИАПФ у больных ГБ.

Научная новизна.

I) Проведена комплексная сравнительная оценка антигипертензивной эффективности и переносимости ИАПФ: эналаприла, моэксиприла и фозиноприла и их влияние на компоненты суточного ритма АД и морфофункциональные параметры сердца у больных ГБ.

2) Доказано, что ИАПФ являются эффективными и безопасными средствами у больных ГБ при 2-х и 4-х месячном лечении.

3) Выявлено, что длительная терапия ИАПФ приводит к ряду положительных эффектов у больных ГБ, позволяя не только в значительном проценте контролировать АД в условиях монотерапии, но и улучшать состояние ги гипертонического сердца при 4-х месячном лечении, уменьшая гипертрофию миокарда левого желудочка без ухудшения его сократимости.

Аргументирована важность использования СМ АД в качестве дополнительного метода исследования , позволяющего определить индивидуальные особенности и нарушения суточного профиля АД.

5) Подтверждена возможность антигипертензивной эффективности ИАПФ при длительном лечении на основе данных СМАД.

Практическая значимость

• Доказана целесообразность применения СМАД у больных ГБ в качестве важного метода обследования для определения индивидуальных особенностей суточного ритма АД.

• Выявлены корреляционные связи между такими параметрами СМАД как усредненные САД и ДАД, нагрузка "гипертоническими величинами" ДАД ночью, вариабельность САД в течение дня и показателями гипертрофии миокарда левого желудочка.

• Обосновано использование СМАД для подбора индивидуальной терапии и времени назначения ИАПФ , оценки его эффективности.

• Выявлено, что монотерапия ИАПФ ( эналаприлом, моэксиприлом, фозино-прилом) позволяет контролировать АД в течение суток в 57,1 - 60 % случаев.

• Установлена относительная безопасность изученных ИАПФ при долгосрочной терапии до 4-х месяцев. На фоне лечения эналаприлом у 1 пациента наблюдался сухой кашель, ухудшение функции почек у 2- х больных . Лечение фозиноприлом отменено у одной больной из-за аллергической реак-ции(крапивница). Побочные реакции на фоне моэксиприла не потребовали отмены.

•Подтверждена возможность регрессии гипертрофии миокарда левого желудочка на фоне терапии изученными ИАПФ. Не выявлено различия влияния изученных ИАПФ на гемодинамические и морфофункциональные параметры левого желудочка .

• Даны рекомендации по рациональному применению ингибиторов АПФ (эналаприла, моэксиприла и фозиноприла) у больных ГБ, уточнены разовые и суточные дозы.

Реализация работы. Исследование выполнено на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ФППО ММА им.И.М.Сеченова,

Апробация диссертации состоялась 2 июля 1997 г. на совместном заседании кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии ФППО и кафедры внутренних болезнен №2 1-го лечебного факультета Московской Медицинской Академии им.И.М.Сеченова.

Сообщения по теме диссертации.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на конференциях молодых ученых ФППО ММА.им.И.М.Сеченова (25.12.1995; 23.12.1996), заседании Московского научного общества терапевтов ( 10.04.1996), симпозиуме "Современные аспекты лечения артериальной гипертонии. Роль ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента" (Москва, 20.01.1997), на 4-м Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (10.04.1997), на I конгрессе ассоциации кардиологов СНГ( секционном заседании по суточному мониториро-ванню АД при гипертониях - 22.05.1997).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 работ.

/2Г

Структура и объем работы. Диссертация изложена на .... страницах машинописного текста, содержит ^?таблицы, 'л??рисунков и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, глав собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, который включает ....7. источников литературы.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были включены 64 больных ГБ I - II ст. (мягкой и умеренной АГ). Степень тяжести АГ определяли общепринятым способом, по методу Н.С.Короткова. ориентируясь на данные многократных ''случайных" измерений. Общая характеристика обследованных лиц представлена в таблице 1. При предварительном обследовании были исключены симптоматические АГ и клинически выраженные сопутствующие заболевания, требующие специальной медикаментозной терапии. СМАД и Эхо-КГ проводились всем больным на "чистом фоне'', т.е. после отмены медикаментозной терапии на (2-4) недели.

Таблица 1.

Общая характеристика больных гипертонической болезнью I - II ст., включенных в исследование.

ГБ I ст. ГБ II ст.

п . 32 . 32

ср. возраст 49,09+9.31 53.23+5,58

Олигпелыюсть АГ(года) 6,23+6,3 10.3+2,3

женщин 19 20

мужчин 13 12

В качестве контроля обследовано 16 здоровых людей (8 мужчин, 8 женщин) в возрасте от 30 до 62 лет (средний возраст 52,1+6,6 ) без анамнестических и клинических данных о повышенном АД и других заболеваний сердечнососудистой системы.

Исследование включало следующие этапы:

1. Оценка параметров СМАД у больных ГБ и сопоставление их с аналогичными у лиц контрольной группы.

2. Сопоставление показателей СМ АД и морфофункцнональных параметров сердца у больных ГБ.

3. Исследование антигипертензивной эффективности, переносимости и влияния ИАПФ на показатели суточного профиля и морфофункциональные параметры сердца у больных ГБ в условиях долгосрочной 1ерапип.

Для лечения больных ГБ были использованы ИАПФ второго (эналапрпл, моэксипрнл) и третьего (фозиноприл) поколений. Сравнительная оценка основных характеристик больных в группах лечения представлена в табл. 2.

Таблица 2.

Характеристика больных гипертонической болезнью в зависимости

от примененного ПАГ1Ф.

эна.1април MOOKCMiptll фозинопрт

количество больных 28 16 26

мужчин 10 5 10

женщин 18 11 16

ср.возраст 50,36+8,9 53.4+8.3 50.8+8,1

индекс массы тела, кг 29.63+3.8 28,54±5,3 29.5x5.3

длительность АГ 8.-1+6,1 7.2+8.7 9,9+8.6

ГБ I ст. 16 9 14

ГБ II ст. 12 7 12

Примечания:

эшиаприл - патентованное название Эдниг (А.О. "Гедеон Рихтер" . Венгрия). можсипрал - Моэкс ( «Schvvarz Pharma», Германия). фозиноприл - Фозннорм («Bristol-Myers Squibb». США) .

Критерии эффективности. Для оценки антигипертензивной эффектнвносги использовались показатели ДАД. полученные традиционным способом измерения АД по методу Н.С.Короткова: - хороший эффект - снижение ДАД до 90 мм.рт.ст. и ниже; удовлетворительный - снижение ДАД более, чем на 10 мм рт.ст., но не до 90 мм.рт.ст.: - неудовлетворительный - снижение ДАД менее 10 мм рт.ст. или его повышение.

Дозы препаратов подбирались индивидуально на основании оценки эффективности и переносимости лечения через 2. 4, 6, 8 недель. Суточные дозы препаратов составили в среднем : эналаприла - 12.3+5.2 мг/день ( от 5 до 20 мг). моэкснприла - 11.3+3.9 мг/день ( от 7.5 до 15 мг). фозиноприла - 14.6+5.1 мг/день ( от 10 до 20 мг). При недостаточной антигипертензивной эффективности к терапии добавлялся диуретик - гидрохлортиазид в суточной дозе 12.5-25 мг.

Для оценки переносимости лечения пспользовали: опрос и осмотр больных при каждом контрольном исследовании : клинические анализы крови и мочи, а также контрольные исследования биохимических показателей (глюкоза, холестерин, триглицериды. креатннин, фракции билирубина), активности трансаминаз. электролитов (калин, натрий) крови после 8 и 16 (для эналаприла) недель активной терапии .

Суточное монипюрировтше ЛД проводилось с использованием портативных регистраторов : "DÍASYS 200". фирмы ГчгО\'АС(Ж(Фрашшя). осуществляющего регистрацию АД и ЧСС в фазу декомпрессии путем аускульта-тивного определения тонов Н.С.Короткова. и TONOPORT IV (фирма "Hellige", Германия) . осуществляющего регистрацию АД либо аускульта-тивным. либо осцнллометрическим методом. Программирование peí истрато-ров и расшифровка данных осуществлялись с помощью компьютерных программ Novacor (1989г.). Cardio (1994).

Измерения начинались утром в 9-10 часов. Интервалы между измерениями АД и ЧСС в период с 7.00 до 23.00 составляли 15 - 30 минут, в период с 23.01 до 6.59 - 30 минут. Все обследуемые вели дневники, где отмечали время и длительность периодов физической активности . отдыха, сна и т.д. При проведении повторных СМ АД больным рекомендовалось ориентироваться на дневниковые записи предыдущего исследования для соблюдения сходного распорядка дня. Подъемы АД . сопровождающие пробуждение пациента ночью, исключали из анализа результатов СМАД.

Данные каждого исследования анализировались с помощью программы Novacor (1989) для получения следующих параметров СМАД: 1) усредненных САД • ДАД- СрАД и ЧСС в течение суток, периодов бодрствовання( по дан-

ным дневников), сна и ранних утренних часов (первые 2 часа после пробуждения (Kario К. 1996); 2) вариабельности АД (варСАД и варДАД) как стандартного отклонения от средних значении САД и ДАД отдельно для дневных и ночных часов ; 3) нагрузки "гипертоническими величинами" или нндекс времени (ИВ) как процент измерении, при которых значения АД превышали 140/90 мм рт.ст. в период бодрствования и 120/75 мм рт.ст. в период сна. Рассчитывали степень ночного снижения АД(С'НС) в период сна ( отдельно для САД и ДАД) как отношение разницы дневного и ночного АД к дневному АД. выраженное в процентах . и суточный индекс (СП) как отношение дневною к ночному среднему АД.

Эхокардиографические исследования проводились на приборе SSD-280LS фирмы "А1ока"(Япония) с механическим датчиком на 3.5 МГц по общепринятой методике (Feigenbaum Н. , 1986). Оценивали : конечно-систолический размер полости левого желудочка (ЛЖ) (КСР.см): конечно-днастолический размер полости ЛЖ (КДР.см); толщину задней стенки ЛЖ (ТЗС'ЛЖ. см) в диастолу; толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП. см) в диастолу. Рассчитывали конечно-систолический (КСО. мл), конечно-дпастолическни (КДО. мл), ударный (YO, мл) и минутный (МО.л/мин) обьемы сердца: фракцию выброса (ФВ, °о ): общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС. дин-с/см"5): степень укорочения передне-заднего размера ЛЖ в систолу (A°oS. 0о); массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ, г) (Devereux R.A. 1977) и ее нндекс (ИММЛЖ. г/м-). Гипертрофия миокарда ЛЖ диагносцировалась при толщине стенок ЛЖ более 12 мм и (или) при индексе ММЛЖ больше 134 г/м- ( для мужчин) и 110 г/м: (у женщин ).

Статистическая обработка данных. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета компьютерных программ, предусматривающих возможность параметрического . непараметрического анализов. Связь показателей исследовалась корреляционным методом. Все результаты исследования представлены в виде средней арифметической по выборке и стандартного отклонения (Л/ + т): различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Параметры суточного мониторирования АД у больных ГБ и лиц контрольной группы. Результаты СМАД У больных ГБ п здоровых представлены в таблице 3. Усредненные САД . ДАД и показатели нагрузки "гипертоническими величинам»" как за сутки . так и в периоды бодрствования и сна были достоверно выше у больных с ГБ по сравнению с контрольной группой. Показатели степени выраженности снижения АД в период сна в целом по группам достоверно не различались. У больных ГБ I и II ст. суточные индексы АД в среднем составили 1.19+0,11 и 1.14+0.11. соответственно, и достоверно не отличались от показателя суточного профиля АД контрольной группы (1.17+0.22). Достоверного различия между показателями выраженности суточного профиля у мужчин п женщин (1.17+0.08 и 1.15+0.06. соответственно) не отмечено. Усредненные показатели САД и ДАД за различные периоды суток были несколько выше в группе мужчин.

Показатели вариабельности АД были выше у больных ГБ(табл.З). Повышение вариабельности АД отмечено у 17(53.1° о) больных ГБ I ст и у 21 (65.6°о) больного ГБ II ст..

Среди обследованных больных ГБ можно выделить группу больных ( п = 12) с клиническим АД 145/97+7/3 мм рт.ст.. Течение АГ у этих больных носило, как правило, кризовый характер или отмечалась зависимость от т.н. неблагоприятных дней. В анамнезе у 8 больных этой группы отмечена наследственная предрасположенность к АГ. У 3 пациентов отмечены эхокардиогра-фическне признаки ГЛЖ. Усредненные показатели САД и ДАД выделенной группы больных мягкой АГ в различные периоды суток по данным СМАД достоверно не отличались от аналогичных показателей контрольной группы: 126.51+9.26/84.64+5.6 (день) и 105,57+9.93/66.74+6,15(ночь). Однако у больных этой группы по сравнению с контрольной группы были выше показатели "гипертонической нагрузки" САД ( период бодрствования 21,71 +16.01% и период сна 31,4+22.31° с) и ДАД (34.27+17.28% и 70.67+10,95%) и вариабельности АД. а также степени снижения ДАД в период сна СНДАД (21.22+10.06%).

Параметры суточного профиля АД и ЧСС у больных Г Б и здоровых.

здоровые I стадия ГБ [[ стао и я Г Б

(п = 16 ) 1 п = 32) (/1 =32)

М+т М±т М±т

Сутки САД, мм рт.ст. 114.85+13,9 128.79 + 13.06* 142.54+13.68*

ДЛД. мм рг.ст. 67,17+5.28 85,43+7.91* 92.52+7.81*

С'рЛД. мм рт.ст. 83.03+7.45 99,63+8.75* 109,22±8.68*

ЧСС. уд. в мин. 70.53+3.76 77,43+7.68* 73,42^9.09

День САД. мм рт.ст. 117.99+13.89 133.99+13.45* 147,82+13.86*

ДАД, мм рг.ст. 69.95+4,29 89,22+7.51* 95.77+7.7*

варСАД мм рг.ст. 8.79+2.05 14,16+3.38* 15.28+4,29*

варД.\Д.мм рг.ст. 7.39+1.27 15.63+4.59* 14,59+4.33*

ИВСАД.°о 5.94+8.69 36.32+27.52* 62.51+29.22*

ИВ ДАД, % 0.16+0.42 47,68+24.24* 68.54 + 23,43*

ЧСС. уд. в мин. 73.59+4.45 80.22+8.21* 75.51+8.43

Ночь САД, мм рт.ст 103,87+10,74 115.94+14.93 128.71 + 14.44*

ДАД. мм рт.ст. 58.54+6.06 75.31 + 11,15* 84,07+8.79*

варСАД.мм рт.ст. 6.62+2.22 10.74+4.36 10.49+4.68

варДАД.мм рт.ст. 6,27+2.01 12.19+4.82 11.32+4.18

ИВ САД. % 4.73+8.69 36,2+33.01* 61,94+33.36*

ИВ ДАД,0 о 2.27+4 .06 50,39+33,03* 78,27+26,20*

ЧСС. уд. в мин. 63.8+6.11 68,19+9.47 63.84+7.81

СИ 1,21+0.2 1,18+0.12 1,14+0.09

СНС САД,°о 16,00+6.21 14,06+8,23 12.29+6.21

СНСДАД,% 12,33+5 ,41 13,31+8,06 13.09+9.28

Примечание: * - р< 0,05 ( сравнение с контрольной группой)

У здоровых лиц единичные подъемы АД выше 140/90 мм рт.ст. в период бодрствования отмечены на фоне эмоциональных и физических нагрузок. Максимальные цифры АД не превышали 160/95 мм рт.ст..

При анализе распределения «гипертонических» величин в период бодрствования у больных ГБ получены следующие типы кривых :1)монотонный тип: в течение всего периода бодрствования отмечаются повышенные цифры АД (у 15 больных);2)смешанный или недифференцируемый тип - подъемы АД , чередующиеся с нормальными цифрами отмечаются в различные периоды бодрствования (у 12 больных); 3)утренний тип : повышенные цифры отмечаются преимущественно в утренние часы (до 10:00) (у 13 больных); 4)дневной тип - максимальное повышение АД с 11 до 17 часов (у 10 пациентов); 5)вечерний тип - подъем АД в вечерние часы ( с 19:00 до 23:00 ) - у 14 больных.

В контрольной группе и среди больных ГБ преобладали лица с достаточным снижением САД и ДАД на 10-22% во время сна (см. рис.1).

Суточных профилей с повышением АД в период сна ни в одной из групп не зарегистрировано. Лица со снижением АД в период сна менее, чем на 10% имелись во всех группах: снижение САД в период сна менее, чем на 10% в контрольной группе отмечено у 4 (25%) человек, а у больных ГБ1 и II ст - у 10 (31,3%) и 11 (34,4%), соответственно. Снижение ДАД в период сна менее, чем на 10% наблюдалось у 7 больных (21,9%) ГБ I; у 11(34,3%) ГБ II и у 1 (6,3%) здорового.

Снижение САД в период сна более, чем на 22% наблюдалось у одного здорового обследуемого (6,3%), и у 5 больных с ГБ 1ст (15,6%) и у 3 ГБИ ст. ( 9,3% ) . У здоровых снижения ДАД в период сна более , чем на 22% не зарегистрировано. У больных ГБ I ст. снижение ДАД в период сна более, чем на 22% отмечено чаще (25%), чем у больных ГБПст. (6,3%).

Рисунок

Выраженность ночного снижения артериального давления у больных ГБ и здоровых.

100% 80% 60% -40% % 20% 0%

« мвг

САД ДАД здоровые

Ш ■

САД ДАД ГБ1ст

САД ДАД ГБПст

Условные обозначения: снижение АД в период сна

- менее 10%

на 10-22%

□

- более 22%

При изучении корреляционных связей между показателями СМАД и морфофункциональными параметрами ЛЖ (табл.4) отмечены достоверные корреляционные связи средних САД и ДАД за период сна с ММЛЖ, ИММЛЖ, и в большей степени с толщиной стенок ЛЖ. Корреляционных связей между средними показателями АД в различные периоды суток и размерами ЛЖ и ЛП, а также ФВ отмечено не было.

При анализе корреляционных связей между морфофункциональными параметрами ЛЖ и показателями нагрузки «гипертоническими» величинами в период бодрствования получена слабая степень корреляции. ТЗСЛЖ имела более тесную корреляцию с показателем "гипертонической нагрузки" САД в период сна ( г =0,5, р < 0,05). Процент «гипертонических величин» ДАД в период сна достоверно коррелировал как с толщиной стенок левого желудочка (гют=0,49; Гют=0,44, р<0,05), так и с ММЛЖ (п»лх=0,38 , р<0,05) и ИММЛЖ (Гнхмла: =0,38 , р<0,05) .

Таблица 4.

Корреляционные зависимости между усредненными показателями АД (по данным СИ АД) и параметрами гипертрофии миокарда ЛЖ у больных ГБ.

ТМЖП ТЗСЛЖ ММЛЖ . ИММЛЖ

г г г т

24ч САД 0,45* 0,58* 0,34 0,30

ДАД 0,48* 0,52* 0,42* 0,37*

СрАД 0,54* 0,59* 0,39* 0,34

День САД 0,42* 0,54* 0,31 0,26

ДАД 0,46* 0,46* 0,34* 0,25

СрАД 0,52* 0,55* 0,36 0,29

Ночь САД 0,45* 0,51* 0,30 0,32

ДАД 0,52* 0,55* 0,39* 0,39*

СрАД 0,52* 0,57* 0,39* 0,39*

Примечание: * - р < 0,05

Рисун6к2.

Корреляционные связи между вариабельностью САД в период бодрствования и массой миокарда левого ж елудочка у больных Г Б II ст

варСАД, мм рт.ст.

зо^-25|

20« 15ч-10«

г=0,45:. р<0,05

0

1 20,00

"Ф-

170,00 220,00 270,00 320,00 370,00 420,00

ММЛЖ, г

Достоверных корреляционных связей между морфофункциональными показателями сердца и вариабельностью АД у больных ГБ I ст. в различные интервалы времени получены не были. У больных ГБПст. обнаружено существование корреляционной связи между показателями гипертрофии миокарда ЛЖ и вариабельностью САД в период бодрствования. С увеличением дневной вариабельности САД увеличивается ММЛЖ (рис. 2).

Анпшгипертензивная эффективность долгосрочной терапии ингибиторами АПФ.

По данным традиционного способа измерения АД через два месяца непрерывной терапии у больных ГБ 1-Нст. изученные ИАПФ имели сходную эффективность (табл.5).

Таблица 5.

Антигипертензивная эффективность изученных ингибиторов АПФ у больных _гипертонической болезнью.__

эналаприл п(%) моэксиприл п(%) фозиноприл п* (%)

хороший эффект ГБ1 ст. ГБПст. 16(57,1%) 10(62,5%) 15(60%)

10(62,5%) 6(50,0%) 6(66,7%) 4(57,1%) 9(69,2%) 6(50,0%)

удовлетворительный эффект 9(32,1%) 4(25%) 8(30,7%)

неудовлетворительный эффект 3(10,7%) 2(12,5%) 3(12%)

Примечание: * - оценка эс )фективности проведена у 25 больных, т.к. у одной

больной терапия отменена из-за побочной реакции ( крапивница) на 11-ый день лечения.

Побочные реакции , отмеченные нами на фоне лечения исследуемыми ингибиторами АПФ , представлены в табл. 6.

Патологических отклонений в общих и биохимических анализах крови и мочи через 2 месяца терапии моэксиприлом или фозиноприлом не отмечено.

Выявленные побочные реакции на фоне до.ьгосрочной терапии ПАПФ.

эналаприл п моэксиприл п фозинонрил п

Кашель 1# - -

Гипотония первой дозы 1 1 1

сыпь - 1*

головная боль, слабость - 1 1

жалобы на сердцебиение - 1 -

диспепсия - - 1

транзпторное повышение креатинина

Всего (%) 17.9°.:. 18.7° 0 15.4%

Примечание: * - исчезновение симптомов после отмены препарата

- после уменьшения дозы.

Повышение уровня креатинина у 2-х больных при контрольных исследованиях биохимических показа гелей крови на 0.085.чмоль/л п О.ООбммоль/л от исходных значений соответственно, отмечалось на 16-ой неделе лечения эна-лаприлом. Через 2 недели после отмены препарата уровни креатинина сыворотки нормализовались.

Изученные ИАПФ в условиях длительной монотерапии достоверно снижали как САД , так и ЛАД через 2-3 недели с последующим увеличением антигипергензивного эффекта ( см.рис. 3). Достоверного изменения ЧСС не отмечено. Снижение АД во всех группах было обусловлено прежде всего выраженным и достоверным уменьшением ОГ1СС. Эналапрлл снижал ОПСС на 15.6%. моэксиприл на 16.8%, а фозннопрпл на 14° о . что было статистически достоверно.

Изменение клинического артериального давления у больных ГБ[-[[ст. на фоне длительной терапии

изученными ингибиторами ЛПФ

АД, им рт.ст.

Условные обозначения: САД и ДАД на фоне

- фоишопрала ||||| - можсиприла ^Р]

-эналаприла

Влияние ингибиторов ЛПФ (лиалаприла , можсиприла , фо}иноприла)на параметры суточного профиля АД и ЧСС у болышх ГБ. Параметры суточного профиля АД и ЧСС до начала лечения 11АПФ в различных группах (в зависимости от выбранного препарата) представлены в таблице 7. Группы больных различались но средним показателям АД перед началом лечения. Так. у больных , отобранных для лечения фозшюприлом п моэксннрилом . отмечены более высокие показагел и дневного С'АД. Исходные усредненные САД и ДАД в течение ночи были несколько выше в группе фозинопрпла. однако это было сташешческп незначимым. Достоверных различий по показателям нагрузки давлением и выраженносш ночного снижения АД не отмечено. Вариабельность САД и ДАД в период бодрствования была выше в группе больных, получавших -эналаприл (р>0.05).

Таблица 7.

Параметры суточного профиля АД больных ГБ при лечении различными

ПАПФ.

эналапрш моэксиприл фозиноприл

М±т М±т М±т

сутки САД.мм рт.ст. 139,4+10.26 142.43+7.91 141,43+12.9

ДАД. мм рт.ст. 90.90+8.66 88.57+7.28 92.86+9.81

день САД. мм рт.ст. 145,0+10,38 148,14+9.69 148,57 + 13.27

ДАД. мм рт.ст. 94.2+7.49 91.44+7.89 96,14+9.03

Вар САД. мм рт.сг. 15,54+4.16 12.88+3.05 12.77+2.54

Вар ДАД. мм рг.сг. 15.69+3.5 12.48+3.83 ¡3,86+5.07

ИВ САД.% 56,25+21.02 71.14+24.79 67.43+31.09

ИВ ДАД.% 62.05 + 23.08 59.71+28.96 68,71+26.94

ЧСС , уд/мин 77.45+7.22 73.00+8.23 76,57+6,75

ночь САД. мм рт.ст. 123,65+12,11 122.71 + 14.37 126,57+14,69

ДАД. мм рт.ст. 81,30+9.83 79.29+5.44 83,43+12.69

Вар САД. мм рт.ст. 11,4+4.95 8.6+4.28 11,41+2,94

Вар ДАД. мм рг.ст. 11,56+4,58 9,52+3.96 11,84+2.46

ИВ САД.% 53.00+31.70 41.+31.28 53,00+33,48

ИВ ДЛД,% 72,35+26,54 64.+25.19 72.29+29,44

ЧСС . уд/мин 64,10+6.75 58,15+7.89 66,29+7.98

СИ 1,16+0.10 1.19+0.07 1.15+0,07

СНС САД.% 15, 01+7,03 15,29+9.33 15,03+5.31

СНС ДАД.% 14.12+6.06 14.21+9,16 11,12+7.09

Примечание: достоверных различий между группами не отмечено

Через 2 месяца не прерывной терапии ИАПФ отмечено достоверное снижение усредненных САД и ДАД в период бодрствования (табл. 8).

Снижение САД и ДАД в период бодрствования во всех группах лечения наблюдалось на фоне достоверного уменьшения процента "гипертонических величин".

Изменение параметров суточного мониторирования АД при лечении различными ЦАПФ .

зналаприл моэксиприл д,% фозиноприл д.%

сутки САД -4.3 -5,7* -6.7*

ДАД -7.7* -6,4* -7.5 *

ЧСС 1.5 -0,05 -1.4

день САД -5.2* -6.3* -7.4*

ДАД -6.8* -7,67* -6.43*

ЧСС 1.1 -0,2 -2.9

ночь САД -0.72 -0.11 -6.09*

ДАД -3,7 -1.8 -6.02*

ЧСС -1.5 -0.3 -0.6

Примечание: * - р < 0.05

Нагрузка "гипертоническими величинами" в период бодрствования С АЛ и ДАД на фоне лечения фозинопрнлом уменьшилась на 39% и 25%. эналапрн-лом - на 27.5% и 35.6°о. моэкенпрнлом - на 25.3% и 41.Ъ°о. соответственно (см.рис.4) . В период сна во всех группах отмечена тенденция к уменьшению '"гипертонической нагрузки", однако достоверное снижение средних САД на 6.09% (р<0,05) и ДАД на 6.02% (р<0.05) в период сна получено только на фоне терапии фозинопрнлом. Достоверное снижение усредненных САД и ДАД в период сна на 5.01% и 5.09%. соответственно также наблюдалось у больных, получавших эналаприл в течение 16 недель. Статистически значимых изменений ЧСС по данным СМАД ни в одной из групп не получено.

Существенных изменений в выраженности снижения САД и ДАД в период сна не отмечено. Суточный индекс у больных . получавших лечение моэкенпрнлом через 2 месяца составил - 1,15+0.05. фозинопрнлом -1,15+0,07, однако для моэкепприла отмечена тенденция к уменьшению степени снижения САД и ДАД в период сна за счет снижения преимущественно АД в невные часы. В процессе лечения ИАПФ достоверных изменений вариабельности САД и ДАД не отмечено.

Рисунок 4.

Изменение показателей нагрузки "гипертоническими величинами" на фоне терапии 11ЛГ1Ф (в период бодрствования)

Д,% -1 -6 -11 -16 -21

САД

ДАД

: - р< 0,05

( в период сна)

САД

ДАД

□

эналаприл

13

моэксиприл

Офозинопрт

Динамика морфофу национальных параметров на фоне терапии иЛПФ.

Через 2 месяца активной терапии во всех группах отмечалась тенденция к уменьшению ЛП, КДР, толщины стенок ЛЖ, ММЛЖ и ее индекса.

Проведен раздельный индивидуальный анализ динамики ММЛЖ у больных с ГМЛЖ и без нее, а также анализ изменений ФВ в зависимости от ее исходной величины . ММЛЖ менялась наиболее значимо у лиц с исходно повышенным ее уровнем, и в меньшей степени у пациентов без ГМЛЖ . У больных с высокой ФВ отмечено некоторое ее снижение, в то же время типичным было повышение ФВ при долгосрочном применении изученных НАПФ у больных с исходно сниженной или близкой к нижней границе нормы.

ВЫВОДЫ.

1. Антигипертензпвная эффективность ИАПФ ( эналаприла, моэксиирила. фозинопрнла) у больных гипертонической болезнью I стадии при двухмесячном лечении составила : 62.5° о, 66.7° о. 69.2°о. соответственно.

У больных ГБ II стадии антигипертензпвная эффективность составила: фозинопрнла и эналаприла -50° о. моэксиприла -57,1%. Добавление к терапии ИАПФ гипотиазида позволило повысить антиги-пергензнвную эффективность моэксиприла до 75°о. эналаприла до 74,2'» и фозинопрнла до 72° о.

2. Побочные реакции имел» место при лечении эналаприлом у 5 больных (17,9%), моэксиприлом - 3(18.7%), фозиноприлом - у 4(15,4%).

3. Суточный профиль АД у больных ГБ 1-П ст. характеризуется повышенной вариабельностью. У больных ГБ I стадии повышение вариабельности АД наблюдается в 53.1% случаев ; ГБ II ст. в 65,6%.

Снижение ДАД в период сна более, чем на двадцать два процента выявлено в 25% случаев ГБ 1ст. и в 6,3% случаев ГБ Пет.

Снижение ДАД менее, чем на десять процентов отмечено в 21.9% случаев ГБ I ст. и стадии и в 34,3% случаев ГБ II стадии.

4. Усредненные показатели АД в различные периоды суток, а также нагрузка «гипертоническими величинами» в период сна имеют достоверную положительную корреляцию с эхокардиографическими параметрами гипертрофии ЛЖ.

5. По данным суточного мониторирования АД, долгосрочная терапия ИАПФ (эналаприлом, моэксиприлом, фозиноприлом) уменьшает среднесуточные и среднедневные показатели АД, нагрузку «гипертоническими» величинами в период бодрствования .

Максимальное снижение среднедневного ДАД на 7,7% наблюдается при монотерапии моэксиприлом , минимальное - на 6,4% при монотерапни фозиноприлом.

6. Достоверное снижение ночного АД на 6% отмечается не менее, чем при 2-х месячной терапии фозиноприлом и 4-х месячной эналаприлом.

Длительная терапия моэксиприлом. эналаприлом и фозиноприлом не влияет на показатели вариабельности АД и уровень ЧСС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. СМАД позволяет оценить возможности применения и решить вопросы о дозировке и кратности приема препарата.

По результатам СМАД можно рекомендовать применение фозино-прнла в дозе 10 - 20 мг 1 раз в сутки, эналаприла в дозе 5 - 40 мг 1-2 раза в сутки , моэксиприла - 7,5 - 15 мг 1 раз в сутки.

Для избежания гипотензивного эффекта первой дозы ингибитора АПФ следует начинать лечение с минимальной дозы в условиях острого лекарственного теста.

В случае резистентности к терапии через 2-3 недели лечения следует увеличивать дозу ИАПФ или переходить на комбинированное лечение, лучше начинать с гипотиазидом в суточной дозе 12,5-25 мг.

При решении вопроса о выборе ИАПФ необходимо определять величину ОПСС, показатели сократимости миокарда ЛЖ, наличие и степень выраженности ГМЛЖ, стадию ГБ, сопутствующие заболевания и проводить

При решении вопроса о выборе ИАПФ необходимо определять величину ОПСС, показатели сократимости миокарда ЛЖ, наличие и степень выраженности ГМЛЖ, стадию ГБ, сопутствующие заболевания и проводить анализ безопасности и и кардиогемодинамических эффектов в условиях ОЛТ с минимальной дозой ИАПФ.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Влияние нового ингибитора ангиотензинпревращающего фермента моэкси-прила на циркадианный ритм и вариабельность артериального давления в течение суток у больных мягкой и умеренной гнпертензией// материалы клинической конференции молодых ученых ФППО ММА им.И.М.Сеченова "Актуальныевопросы клинической медицины", -декабрь 1995. -стр.3.

2. Does ATi - receptors inhibitor influence on the circadian blood pressure variability? ( L.I.Olbinskaya, Morozov Y.A.) // 6th International Congress on Cardiovascular Pharmacotherapy. Sydney, Australia, 26-29 Febrarv, 1996. -A56.

3. Efficacy, cardiohemodynamic effects and tolerability of losartan - antagonist of angiotensin II receptors( L.I.Olbinskaya, Morozov Y.A.) // J.Hypertens. -1996. -Vol.l4(Suppl.l) - S221. - P995.

4. 24 Hour ambulatory blood pressure in mild to moderate hypertension under the ACE inhibitor fosinopril treatment (Olbinskaya L.I.) //J.Hypertens. -1996. -VoI.I4(Suppl.l) - S360.

5. Суточный профиль артериального давления у больных артериальной гнпертензией на фоне терапии ингибиторами ангиотензнн-превращающего фермента пролонгированного действия// материалы клинической конференции молодых ученых ФППО ММА им.И.М.Сеченова "Актуальные вопросы клинической медицины", -декабрь 1996. -стр.4.

6. Влияние нового ингибитора ангиотензнн-превращающего фермента моэк-сипрнла на суточные ритмы артериального давления у больных гипертонической болезнью ( соавт. Ольбннская Л.И.)// Тер. архив. -1997. -Т.69. -№3. -стр.58-61.

7. Гипотензивная эффективность эднита - ингибитора ангиотензинпревращающего фермента // (соавт. Ольбннская Л.И., Белоусов Ю.Б., Тхо

стова Э.Б. ) -Тезисы докладов IV Российского национального конгрес-са"Человек и лекарство"(Москва, 8-12 апреля 1997) стр.17.

8. Влияние ингибиторов АПФ на суточный профиль АД у больных гипертонической болезнью// (соавт. Ольбинская Л.И. ) В книге Тезисы Первого Кон гресса кардиологов стран СНГ , 20-23 мая 1997 г. (стр.185.)

9. Антигипертензивная эффективность по данным суточного мониторирова-ния артериального давления , безопасность и влияние на морфофункуцно-нальные показатели сердца ингибитора ангиотензинпревращающего фермента Эднита у больных гипертонической болезнью// (соавт. Ольбинская Л.И., Захарова В.Л.) Кардиология. -1997. -№9. -стр.26-29.