Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Суммарная оценка участия наследственных факторов в возникновении артериальной гипертензии

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ; Г О О А имени АКАДЕМИКА И.П. ПАВЛОВА

] О В11П ¡330

На правах рукописи

МАЛЬЦЕВ СЕРГЕЙ БОРИСОВИЧ

СУММАРНАЯ ОЦЕНКА УЧАСТИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФАКТОРОВ В ВОЗНИКНОВЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 1995

Работа выполнена в Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Академии им. И.И. Мечникова

Научный руководитель - доктор медицинских наук,

профессор Б.И. Шулутко

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.И. Кирсанов

доктор медицинских наук, профессор Ю.М. Губачев

Ведущее учреждение - Санкт-Петербургская Медицинская Академия Последипломного Образования

Защ^а диссертации состоится ¿Яябкл^ \§S¿> года, в#^асов на заседании Специализированного Совета К 074.37.02 по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук в Санкт-Петербургском Государственном . Медицинском Университете им. акад. И.П. Павлова (197089, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого 6/8, в зале заседаний Ученого Совета - главный корпус).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке СПбГМУ

Автореферат разослан 13 де^йя 1995 года

Ученый секретарь Специализированного Совета доктор медицинских наук, профессор

Э.Э. Зеартау

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ

Несмотря на значительные успехи в изучении артериальной гипеогенэии (AI") эта проблема остается еще одной из самых актуальных в медицине. В развитых индустриальных странах почти у 30% взрослого населения отмечается повышенное систолическое (выше 160 мм рт. ст.) и/или диастолическое (выше 95 мм рт. ст.) артериальное давление (АД) [Доклад комиссии экспертов ВОЗ 1980, Гросс Ф. и др. 1986].

АГ также принадлежит важное место среди причин временной нетрудоспособности и инвалидности [Шишова A.M. и др. 1986]. Проведены многочисленные исследования различных внешних факторов, влияющих fia развитие АГ, но сейчас уже абсолютно ясно, что какие бы факторы ни способствовали возникновению АГ, необходимым условием ее развития и стабилизации является наследственная предрасположенность (Лунга И.II. и др., 1980; Шулутко Б.И., 1983; Nora J.J. et al., 1984].

Работы по данному вопросу начали публиковаться более 40 лет назад. Уже тогда было показано что существует значительная взаимосвязь по уровням АД у детей и родителей [Biron P. et al., 1978; Holggreve П., 1984, Andre I., 1986]. Позже было доказано, что в отличие от родителей и родных детей у приемных детей и их родителей такой взаимосвязи нет. Это доказывает несомненный генетический, а не средовой характер связей [Шхвацабая И.К., 1977].

В последнее время появились данные о возможном влиянии генетических факторов (ГФ) на развитие А Г при почечной патологии [Шулутко Б.И., 1987].

В экспериментах с животными обнаружено, что существует как минимум 5 генов которые могут отвечать за становление АГ [Бубнов Ю.И., 1987; Seressi P. et al., 1993]. Экстраполировать подобные результаты на людей

Î

сложно, но к настоящему времени во многом удалось изучить генетику систем регуляции АД катехоламинами, простагландинами, вазоактивными пептидами, такими как кинины и др. [Hennekens С М. et at., 1976]. Опубликовано много сообщений о взаимосвязи между АД и группами крови, эти работы наиболее полно проведены в отношении системы ABO [Maurant А.С. et al., 1978, Serer D., .1992].

Ряд авторов отводят решающую роль в патогенезе первичной АГ генетически обусловленным мембранным дефектам (повышению проницаемости плазматических мембран для Na, понижение их самосвязывающей способности и др.), обнаруженным в клетках различного гистогенеза, в том числе и в эритроцитах [Постнов Ю.В., Бритов А.Н. и др., 1990]. Имеются сообщения о свойствах транспортных систем мембран эритроцитов .(в частности увеличение скорости Na/Li противотранспорта), позволяющих использовать их в качестве маркеров АГ с целью выявления лиц с повышенным риском ее развития [Елисеев А.О., 1987; Burke W. et. al., 1984; Canessa M. et al., 1984]. Это также помогает в дифференциальной диагностике гипертонической болезни (ГБ) с АГ почечного происхождения [Елисеев А.О. и др., 1988].

В последние годы проводится много исследований по связя системы HLA с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Например обнаружено, что генотип HLA BW-21 встречается при повышенном АД, а В-27 - при пониженном [Сергеев А.С., 1980]. Выявлена генетическая связь между АГ и комплементом: фенотип C3F, наличие которого определяет высокий риск заболевания ИБС, чаще встречается у больных с АГ, аллель В-15 вызывает церебральные осложнения при семейных и несемейных случаях АГ [Lwai N.. Inagarni Т., 1992].

Но вопросов еще о^ень много. Сложность проблемы заключается в том, что АГ является мультифактори-

альным заболеванием и в стратегии поиска "маркеров гипертонии" приходится учитывать, что тесного сцепления генов с заболеваниями быть не может.

До сих пор еще не определена значимость отдельных внешних факторов з развитии АГ, а это очень важнее направление исследовании. Кроме того не хватает практических рекомендаций, которые помогали бы в диагностике ранних форм АГ\

Нет однозначного толкования АГ как заболевания, зачастую в одну группу включаются систоло/диа-столические и систолические АГ.

Таким образом все вышесказанное говорит, что в рассматриваемой проблеме есть целый рпд открытых вопросов, решение которых не терпит отлагательства

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель данного исследования состоит в уточнении роли наследственных факторов в возникновение различных форм артериальной гипертензии и в поисках возможных диагностических критериев для лиц с отягощенной по артериальной гипертензии наследственностью (ОАГН).

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Провести клинико-генетический анализ больных некоторыми формами АГ.

2. Определить наличие корреляции показателей Г-НА системы с различными формами АГ.

3. Сравнить полученные данные в группах больных с ОАГН и без нее для выявления единой генетической природы различных форм АГ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Научная новизна данного исследования заключается в комплексном изучении влияния наследственности на развитие и становление эссенциальной артериальной гилертензии; артериальной гилертензии при хроническом гломерулонефрите и пограничной артериальной гипер-тензии.

$

Новой является возможность раннего обнаружения общих генетических маркеров для вышеназванных форм АГ и, как следствие этою, улучшение диагностики и успешная профилактика АГ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Различные формы АГ имеют единую генетическую природу.

2. Существуют общие генетические маркеры для ЭГи АГна фоне ХГН.

3. Система Н1.А различна у нормотоников и больных АГ.

4. Своевременная оценка маркеров АГ является важным критерием диагностики и прогноза течения АГ, а также способствует адекватной профилактике и лечению пациентов с АГ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Полученные данные дают новую оценку роли наследственности в возникновении и закреплении различных форм АГ. Выявленные генетические маркеры АГ при еэ различных формах теоретически обосновывают первичную профилактику. В работе, на основании огределе-

ния состава антигенов ША-системы, выработаны критерии диагностики и прогнозирования развития АГ. Эти критерии несомненно помогут в профилактике и определят тактику лечения больных с АГ.

АПРОБАЦИЯ И РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ.

Результаты исследования были внедрены в практическую работу в кардиологическом и нефрологическом отделениях СПбГМА, а также на кафедре гематологии и клинической иммунологии ВМедА.

По материалам работы сделано 5 публикаций. Результаты работы излагались на заседании городского нефрологического общества в декабре 1994 года и на конференции молодых ученых СПбГМА в апреле 1995 года.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 16 графиками. Список литературы содержит 153 источника, из которых 64 - отечественных и 89 - зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Нами проведено исследование 280 больных, проходивших лечение в клинике кафедры внутренних болезней N2 С-ПбГМА в период с 01.90r.no 05.95г, а также амбулаторных больных.

Исходя из цели работы все больные были распределены на две группы: с ОАГН и без ОАГН, внутри каждой группы выделялись больные с ЭАГ, ХГН и АГ, ПАГ и нор-мотоники. Трактовка нозологии гипертонической болезни как единой генетической формы побудила нас пользо-

ваться, во избежание путаницы, термином артериальная гипертензия. В процессе исследования выяснилось, что все больные с ЭЛГ в той или иной степени имеют наследственную предрасположенность к АГ и выделить группу больных ЭАГ без ОАГН не представляется возможным. Процентное соотношение больных было представлено следующим образом.

Группа с ОАГН: больные ХГН с АГ .составляли - 40 человек (14,3%), ЭАГ - 40 человек (14,3%), ПАГ - 40 человек (14,3%), нормотоники - 40 человек (14,3%). Группа без ОАГН: больные ХГН и АГ составляли - 40 человек (14,3%), ПАГ - 40 человек (14,3%), нормотоники - 40 человек (14,3%). В целом диагноз ХГН был морфологически подтвержден по данным пункционной биопсии почек у 80 больных (100%) ХГН с АГ (в обеих группах) и у 40 больных (50%) с ПАГ (по 20 человек в каждой группе).

Среди больных ХГН лица с его мембранозно-пролиферативной формой (МбПГН) составляли - 17,8%. Больные мезангиально-пролиферативным гломерулонеф-ритом (МзПГ'Н) составляли - 31,4%. Мембранозный гломе-рулонефрит (МбГН) выявлен у человек 50,8%.

По количеству мужчин и женщин существенных различий не было: мужчины составляли 58%, женщины -42%.

Среди обследованных преобладали больные в возрасте до 20 лет (35,7%). Больные в возрасте от 21 до 40 лет составляли 34,7%, свыше 40 лет -29,6%. Средний возраст обследованных составил 30,7 года.

Контрольную группу составили 50 практически здоровых человек в возрасте от 20 до 40 лет.

Распределение больных по возрасту в группах представлено в таблице №1, а по длительности заболевания - в таблице №2.

Таблица 1. Возрастной состав исследуемого контингента больных (в %).

ДИАГНО 3

ВОЗРАСТИ ГРУППЫ • сОАГН без ОАГН

ЭАГ ПАГ ХГН НОРМ. иЛГ ПАГ ХГН НОРМ, и АГ

до 20 лет 20-40 лет > 40 лет — 21 12,5 40 28,6 70,8 60 45 71,4 8,2 27,5 15 17,5 20 35 65 65 45 17,5 15 20

средний возраст 48,5 22,5 32,5 23,5 ±14,3 ±5,3 ±10,8 ±5,5 21,5 37,5 24,5 ±4,3 ±8,6 ±5,2

Таблица 2. Распределение исследуемого контингента больных по длительности заболевания (%).

Длит-ность заб-ния до 5 лет 5-10 лет >10 лет ДИАГНОЗ

группа с ОАГН группа без ОАГН

ЭАГ ПАГ ХГН с АГ ПАГ ХГН с АГ

дл-ть забол дл-ть . АГ дл-ть забол. дл-гь АГ

35 62,9 55 37,1 10 37,5 50 12,5 45 42,5 12,5 67,5 32,5 42,5 47,5 10 57,5 30,5 12

У группы больных с ЭАГ, выраженность ее определялась согласно критериям ВОЗ (1980): мягкая АГ у 19 больных (31,7%), умеренная - у 21 больных (35%), выраженная - у 14 больных (23,3%); у 6 больных (10%) был выявлена ЗАГ.

Каждому больному проводилось клинико-генеалогическое обследование,, по рекомендациям кафедры медицинской генетики МАПО, (зав. - д.м.н., проф. С.К. Клюева).

Взяв этот метод за основу мы понимали, что он содержит много слабых мест, и поэтому подошли к нему очень серьезно. На каждого обследуемого были заведены формализованные истории болезни, где кроме прочего указывались данные по наследственности, факторам риска для возникновения АГ и составлялись краткие генеалогические таблицы. Уточнялся характер наследования и его достоверность, для чего проводилось обследование родственников (родителей и детей старше 12 лет) боль-ных-пробандов.

В качестве основных параметров информативности, при данном методе, рассматривались следую-щие:независимость, детерминированность, фенотипиче-ская и генотипическая ассоциации с заболеванием.

Исходя из этого и составлялись выборки больных в которых содержались данные только о полных семьях, а анализируемые признаки составляли не менее 85%. Из выборок были исключены всё хоть немного сомнительные по ОАГН случаи.

Во всех группах больных проводилось изучение особенностей распределения антигенов HLA-системы. Антигены системы HLA I и II классов определялись в мик-роцитотоксической реакции (Terasaki A.C., 1964, 1978). Данные исследования выполнялись в лаборатории

; в';

иммуногенетики С-ПбИГПК (зав. лабораторией иммуноге-нетики д.м.н. Бубнова Л.Н.)

Математическая обработка полученной информации проводилась по программам "SuperCalc 5" и "Slatgraf 2.6". Графики выполнялись в табличном процессоре "Foxgraf. Вся обработка велась с помощью персонального компьютера модели IBM 486DX.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

Полученные данные показали, что неблагоприятная наследственность оказывает отягчающее влияние на возникновение и дальнейшее закрепление АГ, независимо от ее формы. Это также находит свое подтверждение и в литературе [Шулутко Б.И. 1993; Тимофеев А.Б. 1995; Lidpainther К.1992; Мс. Carty R.1992; Barret G.L., Muliins J.J., Frontoni S. et at.,1992]. Подтверждением служит и описанная семейная агрегация случаев АГ [Бубнов Ю.А., Арабидзе Г. Г. и соавт. 1993].

Важным моментом является доказательство того, что приоритет передачи основной генетической информации по АГ принадлежит материнской линии, что также соответствует литературным данным [Беляева Л.М. 19ь)2]. Мы предполагаем здесь влияние Х-хромосомы.

Остановимся теперь подробнее на иммуногенети-ческом анализе системы HLA. Здесь нами получены неоднозначные данные по генетическим особенностям различных форм АГ.

1.1. Больные ХГН и АГсОАГН.

В сравнении с контрольной группой достоверные отличия получены по антигенам А2, А10, В7, В13, В22 и DR5. Особенно значимым было преобладание антигена А2. Риск возникновения заболевания бот связан отрицательной зависимостью с антигенами А10 и ORG. Эти дан-

ные подтверждаются всеми расчетными показателями (табл №3)

1.2. больные ХГН и АГ без ОАГН.

Здесь в отличие от контрольной группы преобладали антигены А1, А2, В13, В22, DR5. Но, что очень важно, процентные соотношения по количеству названных антигенов между группами с ОАГН и без ОАГН были различными. В группе с ОАГН антиген А2 встречался в среднем на 16% чаще чем в группе без ОАГН, а у лиц имеющих ОАГН по материнской линии этот процент достигал 23. Такая же картина наблюдалась и с антигеном В22, он встречался чаще на 14 и 19% соответственно (табл. №4).

2.1 Больные нормотоники с ОАГН.

В данной группе отличия получены по антигенам А2, А10, В7, В14, В41, DR5. Но при сравнительном анализе выявлены достоверные отличия только по антигенам HLA А10 (р<0,01), В7 (р<0,05) и В14 (р<0, 05). Данные представлены в табл. №5.

2.2 Больные нормотоники без ОАГН.

В этой группе мы не нашли достоверных отличий по системе HLA по сравнению с контрольной группой. На наш взгляд это убедительно говорит о том, что АГ (не важно какой формы) является генетически обусловленной, а ее фенотипическое проявление зависит от различных внешних факторов. Увеличение частоты встречаемости таких антигенов как HLA-B7 и HLA-B22 у пациентов с повышенным АД подтверждают данные литературы (Patel R., Jonson J., 1981, Шхвацабая И.К., Осипов С.Г., Суворов Ю.Н., 1984, Тимофеев A.B., 1995].

Обращает на себя внимание то, что HLA-антиген В14 представлен в группе больных нормотоииков как при исследовании частоты встречаемости отдельных антигенов, так и при исследовании антигенных сочетаний, сле-

Таблица 3. Иммуногенетическая характеристика больных ХГН с АГ в фуппе с ОАГН п=40

Локус А Локус В Локус РВ

Частота антигена Частота антигена Частота антигена

в% (1) и гена (2) в % (1) и гена (2) в% (1) и гена (2)

(1) (2) (1) (2) (1) (2)

А1 23,6 0,15 В5 4,8 0,02 ВЯ1 19,0 0,10

А2 42,6 0,22 В7 42,9 0,24 ОК2 42,8 0,24

АЗ 19,0 0,10 В8 14,3 0,07 □ЯЗ 23,8 0,12

А9 19,0 0,10 В12 0,0 0,0 ЬЯ4 4,8 0,02

А10 9,5 0,05 В13 23,8 0,12 ОЯ5 23,8 0,12

А11 14,3 0,07 В14 4,8 0,02 ОР6 0,0 0,0

А19 19,0 0,10 В15 4,8 0,02 19,0 0,10

А28 9,5 0,05 В16 4,8 0,02 ОГ?8 0,0 0,0

Ах 28,6 0,15 В17 14,3 0,07 ОР9 0,0 0,0

В18 4,8 0,02 ОЯЮ 0,0 0,0

В21 9,5 0,05 9,5 0,05

В22 8,5 0,04

В27 9,5 0,05

В35 23,8 0,12

В40 9,5 0,05

В41 14,3 0,07

Ву 0,0 0,0

Таблица 4. Иммуногенетическая характеристика больных ХГН с АГ в группе без ОАГН (п=40)

Локус А Локус В Локус DR

Частота антигена Частота антигена Частота антигена

• в% (1) и гена (2) в% (1) и гена (2) в% (1) и гена (2)

(1) (2) , (D (2) (1) (2)

А1 28,6 0,15 В5 4,8 0,02 OR1 19,0 0,10

А2 36,8 0,19 В7 42,9 0,24 DR2 42,8 0,24

АЗ 19,0 0,10 В8 14,3 0,07 DR3 23,8 0,12

А9 19,0 0,10 В12 0,0 0,0 DR4 4,8 0,02

А10 9,5 0,05 813 23,8 0,12 DR5 16,3 0,08

А11 14,3 0,07 В14 4,8 0,02 DR6 0,0 0,0

А19 19,0 0,10 В15 4,8 0,02 DR7 19,0 0,10

А28 9,5 0,05 В16 4,8 0,02 DR8 0,0 0,0

Ах 28,6 0,15 В17 14,3 0,07 DR9 0,0 0,0

В18 4,8 0,02 DR10 0.0 0,0

В21 9,5 0,05 DRz 9,5 0,05

В22 7,4 0,03

В27 9,5 0,05

В35 23,8 0,12

В40 9,5 0,05

В41 14,3 0,07

Ву 0,0 0,0

Таблица 5. Иммуногенетическря характеристика нормотоников в группе с ОАГН п=40

Локус А Локус В Локус ЭК

Частота антигене Частота антигена Частота антигена

в% (1) и гена (2; в% (1) и гена (2) в% (1) и гена (2)

(1) (2) (1) (2) (1) (2)

А1 14,3 0,07 В5 0,0 0,0 0131 9,5 0,05

А2 28,6 0,15 В7 9,5 0,05 0142 52,4 0.38

АЗ 33,3 0,18 В8 4,8 0,02 ОРЗ 9,5 0,05

А9 23,8 0,12 В12 14,3 0,07 ' ОР4 4,8 0,02

А10 38,0 0,21 В13 9,5 0^05 0(45 14,3 0,07

А11 14,3 0,07 В14 28,6 0,15 ОР?6 0,0 0,0

А19 9,5 0,07 В15 4,8 0,02 0137 9,5 0,05

А28 0,0 0,0 В16 0,0 0,0 ОЯ8 0,0 0,0

Ах 19,0 0,0 В17 14,3 0,07 0*39 0,0 0,0

В.18 19,0 0,10 ото о.о о.о

В21 4,8 0,02 9,5 0,05

В22 0,0 0,0

В27 0,0 0,0

В35 33,3 0,18

В40 23,8 0,12

В41 9,5 0,05

Ву 4,8 0,05

довательно ©тот антиген влияет на риск возникновения АГ у нормотониксв с ОАГН.

3.1. Гоуппе больных ЭАГ.

Как уже говорилось выше, нам не удалось найти больных ЭАГ у которых никаким образом не просматривалась бы ОАГН. Уже это само по себе говорит, на наш взгляд, о том, что не может быть АГ на "пустом месте", имеются в виду генные дефекты.

При проведении традиционного иммуногенетиче-ского анализа у больных ЭАГ в сравнении с контрольной группой достоверные отличия получены по антигенам В22, В27, и DR5; причем положительная ассоциация с риском развития заболевания выявлена с антигенами В22 и В27, отрицательная с DR5, что подтверждается расчетом риска возникновения заболевания.

Здесь мы снова хотели бы обратить внимание на явное превалирование "материнской" АГ. Например, по антигену В22, оно на !2% больше, чем в среднем в данной группе больных (табл. № 6). Мы проследили четкую взаимосвязь между наличием АГ и присутствием в генотипе гена В22, этот факт также подтверждают и данные литературы [Kristensen В.О., 1990, Тимофеев A.B., 1995].

Нами отмечена интересная закономерность: в тех семьях, где у больных, имеющих братьев или сестер, была ОАГН и со стороны отца и со стороны матери, отсутствовали "супружеские" корреляции по АГ и преобладали корреляции между сибсами над корреляциями родители -дети. Это подтверждает теорию участия определенных генотипов 6 развитии АГ, в частности системы гистосо-вместимости, т.к. набор "гипертензивных" генов у сибсов наиболее вероятен, чем у других представленных исследуемых групп. Мы нашли подтверждение этому и в литературе [Пузырев В.П. и соавт., 1987].

Таблица 6. Иммуногенетическая характеристика больных ЭАГ в фуппе с ОАГН (п=40).

ЛокусА Локус В Локус ОЯ

Частота антигена Частота антигена Частота антигена

в% (1) и гена (2) в% (1) и гена (2) в% (1) и гена (2)

(1) (2) (1) (2) (1) (2)

А1 19.0 0,10 В5 19,0 0,10 от 14,3 0,07

А2 57,1 0,35 В7 23,6 0,15 0Р2 61,9 0,47

АЗ 28,6 0,15 В8 4,8 0,02 ОРЗ 23,8 0,12

А9 38,1 0,21 В12 23,8 0,12 йР4 0 0 0,0

А10 14,3 0,07 В13 4,8 0,02 0{Ч5 9,5 0,05

А11 14,3 0,07 В14 4,8 0,02 С)И6 0,0 0,0

А19 9,5 0,05 В15 9,5 0,05 РЯ7 33,0 0,21

А28 4,8 0,02 В16 4,8 0,02 ОР8 0,0 0,0

Ах 0,0 0,0 В17 4,8 0,02 СЖ9 0,0 0,0

В18 4,8 0,02 ото о.о 0,0

В21 4,8 0,02 ОНг 4,8 0,02

В22 15,6 0,08

В27 24,1 0,13

В35 19,0 0,10

В40 19,0 0,10

В41 4,8 0,02

Ву 0,0 0,0

.. 4.1. Больные с ПАГ из группы с ОАГН.

В группе больных с ПАГ выявлены достоверные отличия от контрольной группы по антигенам: A1 А2, В7, В22, DR3 и DR5. Положительная связь с риском заболевания была по антигену В22, отрицательная по антигену DR5 (табл. № 7).В литературе есть данные о том, что за возникновении ПАГ несут ответственность такие антигены как А11, В5, В16 [Benglsson .В.О., Thomson G., 1986], но нам их получить не удалось. Обращает на себя внимание увеличение частоты встречаемости антигена В7, о влиянии которого на возникновение АГ по данным литературы говорилось выше.

В группе больных с ПАГ обнаружено наибольшее количество достоверных отличий от контрольной группы no HLA, что говорит о ее генетической неоднородности.

4.2. Больные с ПАГ из группы без ОАГН.

У больных этой группы выявляются антигены, о которых можно говорить как о маркерах АГ (А1, А2, В5, В7, В22, DR3, DR5), а так же антигены, которые не имеют четкой связи с с повышением АД (А4, В42, DR2). Это может говорить о том, что механизмы развития АГ до момента ее окончательного закрепления гораздо многообразнее чем у лиц с ОАГН (табл. № 8).

При сравнительном анализе групп больных ЭАГ и ПАГ получены различия по антигенам A1 (р<0,05), В7 (р<0,05), DR2 (р <0,05) т.е. во всех исследуемых локусах, что подтверждает мысль о неоднородности дальнейших путей развития ПАГ.

Таким образом, гены всех исследованных локусов HLA-системы принимают участие в развитие АГ, поичем роль их не однозначна: если наличие в генотипе одних генов (таких как В22) говорит о повышенном риске розник-

Таблица 7. Иммуногенетическая характеристика больных ПАР в фулпе с ОАГН (п=40).

Локус А Локус В Локус DR

Частота антигене Частота антигена Частота антигена

в% (1) и гена (2) в% (1) и гена (2) в% (1) и гена (2)

(1) (2) (1) (2) (1) (2)

А1 52,4 0,30 В5 23,8 0,15 DR1 14,3 0,07

А2 28,6 0,15 В7 47,6 С,24 DR2 33,3 0,18

АЗ "9,0 0,10 В8 9,5 0,05 DR3 4,8 0,02

А9 19,0 0,10 В12 4,8 0,02 DR4 0,0 0,0

А10 19,0 0,10 В13 4,8 0,02 DR5 9,6 0,05

AI1 9,5 0,05 В14 4,8 0,02 DR6 0,0 0,0

А19 9,5 0,05 В15 4,8 0,02 DR7 9,5 0,05

А28 4,8 0,02 В16 9,5 0,05 DR8 0,0 0,0

Ах 14,3 0,07 В17 4,8 0,02 DR9 0,0 0,0

В18 4,8 0,02 DR10 0,0 0,0

В21 0,0 0,0 DRz 0,0 0,0

В22 9,8 0,05

В27 9,5 0,05

В35 19,0 0,1(

В40 9,5 0,05

В41 0,0 0,0

Ву 0,0 0,0

Л7

Таблица 8. Иммуногенетическая характеристика больных ПАГ в группе без ОАГН (п=40).

Локус А Локус В Локус 013

Частота антигена Частота антигена Частота антигена

в% (1) и гена (2) в% (1) и гена (2) в% (1) и гена (2)

(1) (2) (1) 2) (1) (2)

А1 49,2 0,26 В5 23,8 0,15 от 14,з 0,07

А2 26,7 0,14 В7 42,8 0,22 йР2 33,3 0,18

АЗ 19,0 0,10 В8 9,5 0,05 □[^з 6,1 0,03

А9 19,0 0,10 В12 4,8 0,02 DRA 0,0 0,0

А10 19,0 0,10 В13 4,8 0,02 0145 11,3 0,06

А11 9,5 0,05 В14 4,8 0,02 ОР6 0,0 0,0

А 19 9,5 0,05 В15 4,8 0,02 0137 9,5 0,05

А28 4,8 0,02 В16 9,5 0,05 0,0 0,0

Ах 14,3 0,07 В17 4,8 0,02 ОЕЗЭ 0,0 0,0

В18 4,8 ' 0,02 • это о.о 0,0

В21 0,0 0,0 0,0 0,0

В22 6,4 0,03

В27 9,5 0,05

В35 19,0 * 0,10

В40 9,5 ' 0,05

841 0,0 0,0

В у 0,0 0,0

новения заболевания, то другие (например DR6) являются генами - протекторами.

Нами было проведено исследование выражености АГ у лиц с ОАГН и сравнение уровней АД между группами нормотоников с ОАГН и без нее. Эти исследования показали следующее (поражение почек или отсутствие такового в расчет не принимались): в группе больных с ПАГ имелись отличия практически по антигенам A1 (р<0,05), А2 (р<0,01), В12 (р<0,05), DR3 (р<0,001) И DR5(p<0,05). В группе больных с мягкой АГ имелись отличия по антигенам А1 íp<0,05), В7 (р<0,01), В22 (р<0,001), В40 (р<0,05) и DR5 (р<0,05). В группе больных с умеренной АГ выявлены отлкчия по антигенам DR2 (р<0,05) и DR5 (р<0,001). В генотипах больных с выраженной АГ имелись гены В12 и В15, описываемые в литературе как характерные для больных с высоким уровнем АД [Kristensen В.О., et al., 1977, Jawahar L.T., Terasaki P.J., 1985].

Из этих данных следует, что гены всех исследуемых классов системы гистосовместимости так или иначе участвуют в развитии АГ, а именно ими являются гены В22, В27, В7, DR5. Наши результаты исследования на предмет того, что гены всех классов участвуют в развитии АГ подтверждаются подобными исследованиями в популяции "гипертоников" [Gerbase-DeLima М., Ladalardo М.А., DeLima J.J., et al.1992].

При сравнении уровней АД у нормотоников в группах с ОАГН и без нее, мы обнаружили, что в группе с ОАГН выявляются более высокие цифры АД, однако в пределах нормальных величин. Так средний показатель уровня систолического артериального давления в покое в группе с ОАГН составил 119.8 ±3.20 мм рт. ст., а в группе контроля 110.5 ±3.00 мм рт. ст. (р<0.05). А средний показатель диастолического АД, соответственно - 79.46 ±1.98, и 72.0±1.49 мм рт.ст.(р<0.01). Аналогичные данные у A.Grandi, (1989) и N.P. Chau (1991). Правда этот факт признается не всеми [Radice М 1986, Celentanó А.,1988].

Может быть данное повышение имеет место только у субъектов с высокой степенью генетического риска развития артериальной гипертензии {Parati G., 1992; Van - Hooft I.М., 1993]

Такой более высокий уровень нормального АД пытаются объяснить гиперреактивностью на стресс THorikoshi Y. et al.,1982; Moliheux D.et a!.1988; Walia V.et al.,1994], либо нарушением функционирования бароре-флекторных механизмов, возможно, генетически обусловленным [Yamada Y. et al. 1988]. Но более поздние исследования G. Parati et al.(1992) не подтвердили ответственности барорефлекторной функции за повышение АД у нормотоников при неблагоприятной наследственности по АГ. Мы также склонны считать, что причиной здесь является генетический дефект, который действует через типовые промоторы АГ: РААС, задержку натрия, подавленную депрессорную систему почек. Учитывая генетически обусловленную дефектность названных систем, можно полагать, что неслецифические раздражители стимулируют поддержание более высокого уровня АД у нормотоников с ОАГН.

ВЫВОДЫ

1. Артериальная гипертензия как в ее эссенциаль-ной форме, так и при заболеваниях почек (хронический гломерулонефрит и др.) является генетически обусловленной.

2. Отягощенная по артериальной гипертензии наследственность по обоим родителям при эссенциальной гипертензии составила 20%, при пограничной гипертонии 17,5%, на фоне гломерулонефрита 22,5% и у нормотоников 20%; по материнской линии соответственно 45%, 47,5%, 40% и 45%; по отцовской - 35%, 35%, 37,5% и 35%.

3. Время закрепления артериальной гипертенэии зависит от характера наследования: наиболее раннее -при наследовании по отцовской и материнской линии одновременно, самое позднее - только по отцовской линии. Прогноз зависит от числа пораженных родственников пробанда.

4. Приоритет передачи наследственной информации по артериальной гипертенэии принадлежит материнской линии, что позволяет предполагать влияние X • хромосомы.

5. У нормотоников с отягощенной по артериальной гипертенэии наследственностью, по сравнению с контрольной группой, отмечаются более высокие цифры артериального давления.

6. Выявление антигена В22 во всех группах больных с АГ позволяют рассматривать его как универсальный промотор-маркер АГ, а резкое увеличение антигена 0Г?5 в группе с ОАГН, при снижении его в группе без ОАГН - как протектор артериальной гипертенэии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение генетического риска посредством комплексного использования клинико-генеалогического и иммуно-генетического методов дает возможность прогнозировать возникновение и течение АГ и наиболее адекватно вырабатывать тактику терапии.

2. Нормотоники с ОАГН должны быть выделены в группу повышенного риска возникновения АГ и за ними необходимо устанавливать диспансерное наблюдение.

3. Внедрение в практику семейного врача методики клинико-генеалогического и иммуно-генетического обследования позволит сделать профилактику А Г более эффективной

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Изменения сосудов при заболеваниях почек // Тезисы докладов первого съезда нефрологов России. Нижний Новгород, 1994.С.43-44. (Соавт.: Л.И. Аника-нова, М.С. Команденко).

2. Особенности становления артериальной гипертензии на гемодиализе У/ Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции. СПб, 1995.С.32-33. (Соавт.: В.Р. Шумилкин, Ю.В. Константинов, Е.В. Кол макова).

3. Особенности гроксимальной реабсорбции натрия и воды при гломерулонефритах II Тезисы докладое Всероссийской научно-пракгической конференции. СПб, 1995.С.48-49. (Соавт.: В.Р. Шумилкин).

4. Роль наследственных факторов а возникновении и становлении артериальной гипертензии // Тезисы докладов Конференции молодых ученых СП6ГМА. СПб, 1995.С.46-47. (Соавт. В.В. Полякова).

5. Особенности гемодинамики у практически здоровых людей с наследственной отягощенностыо по артериальной гипертензии II Тезисы докладов Конференции молодых ученых СПбГМА. Спб, 1995.С.51-52. (Соавт. В.В^ Полякова).