Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Структурно-функциональные показатели печени и гепатопортальной гемодинамики на фоне цитокинемии у больных циррозами печени

На правах рукописи

ТОНЕЕВА Марина Александровна

СТРУКТУРНО - ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПЕЧЕНИ И ГЕПАТОПОРТАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ НА ФОНЕ ЦИТОКИНЕМИИ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗАМИ ПЕЧЕНИ

14.01.04 - внутренние болезни 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

автореферат 2 о мап 2015

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005569195

Великий Новгород - 2015

005569195

Работа выполнена на кафедре дополнительного профессионального образования и поликлинической терапии ФГБОУ ВПО «Новгородский государственный университет имени Ярослава Мудрого» Министерства образования и науки РФ

Научные руководители: Фишман Борис Борисович,

доктор медицинских наук, профессор Куликов Владимир Евгеньевич, доктор медицинских наук

Официальные оппоненты: Ахмедов Вадим Адильевич, доктор медицинских

наук, профессор, ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ, кафедра факультетской терапии с курсом профессиональных болезней, профессор кафедры

Сафонов Дмитрий Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ, кафедра - лучевой диагностики факультета повышения квалификации врачей, профессор кафедры

Ведущая организация:

ФГКВОУ ВПО «Военно - медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны РФ

Защита диссертации состоится .......2015 года в ..'/£.. часов

на заседании диссертационного совета Д. 208.090.01 при ГБОУ ВПО «Первый Санкт -Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минибтерства здравоохранения РФ по адресу: 197022, г. Санкт - Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6 - 8.

С диссертацией можно ознакомиться в.фундаментальной библиотеке ГБОУ ВПО «Первый Санкт - Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ по адресу: 197022, г. Санкт - Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6 - 8.

Автореферат разослан .................2015 года

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор

В.Н. Марченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Изучению цирроза печени и его осложнений посвящено множество клинических и экспериментальных исследований. Достигнуты успехи в изучении этиологических и предрасполагающих к этому заболеванию факторов.

Вместе с этим многие вопросы патогенеза осложнений циррозов печени остаются еще недостаточно изученными, а результаты научных исследований, проводимых в этом направлении, противоречивы. В настоящее время наиболее правомочной теоретической основой, объясняющая этиологию развития осложнений при циррозах печени, считается теория периферической вазодилатации, однако, и она не дает ответа на все существующие вопросы [Ивашкин, 2013; Iwakiri et al., 2006; Fuster et al., 2013; Li et al., 2013; Osawa et al., 2013; Handa et al., 2014; Fuster et al., 2013].

He достаточно изучены частота возникновения и характер осложнений при циррозах печени на фоне влияния цитокинов на активацию патологического процесса в печени и нарушение гепатопортального кровотока [Мироджанов и др., 2012; Koksal et al., 2007, La Villa et al., 2008].

Кроме того, существуют данные об активации цитокинового каскада при циррозах печени. Так гиперпродукция фактора некроза опухоли альфа и интер-лейкина - 6 вызывает повреждение печени и коррелирует с тяжестью течения цирроза печени [Пальцев, 2011; Sherlock, 1999; Chen et al., 2009; Handa et al., 2014; Fuster et al., 2013]. В тоже время нет четких данных о взаимосвязи между функциональными показателями печени и уровнями цитокинемий при циррозах [Elsing et al., 2007; Osawa et al., 2013].

Учитывая разнородность данных в литературе, касающихся уровня цитокинов в сыворотке крови и их влияния, исследования механизмов патогенеза и осложнений при циррозах печени в этом направлении должны неуклонно продолжаться [Ивашкин и др., 2013;Fuster et al., 2013; Li et al., 2013].

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время степень разработанности темы данного диссертационного исследования низкая. У больных циррозами печени вирусной этиологии классов А, В, С по Child - Pugh недостаточно изучена динамика интерлейкина-2, интерлейкина - 6, фактора некроза опухоли альфа и их степень взаимосвязи между структурно - функциональными параметрами печени, внутрипеченочной гемодинамики, клинико - биохимическим составом крови. В настоящее время по данной теме имеются лишь отдельные публикации.

Цель исследования

Изучить сывороточные уровни ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФИО - а и определить степени их взаимосвязей между клинико - биохимическими показателями крови, размерами печени, параметрами внутрипеченочной гемодинамики у больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh вирусной этиологии для оптимизации диагностики цирроза.

Задача исследования

1. Изучить цитокиновый статус (уровни сывороточных концентраций ИЛ -2, ИЛ - 6 и ФНО - а) у больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh.

2. Оценить степени взаимосвязей между сывороточными уровнями ИЛ - 2, ИЛ - 6 и ФНО - а у больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh.

3. Изучить степени взаимосвязей между клинико - биохимическими показателями крови и уровнями ИЛ - 2, ИЛ - 6 и ФНО - а у больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh.

4. Оценить степени взаимосвязей между показателями цитолитического синдрома и уровнями ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а у больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh.

5. Изучить степени взаимосвязей между показателями цитолитического синдрома, уровнями ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а и размерами печени у больных ЦП в зависимости от стадии компенсации цирроза.

6. Изучить степени взаимосвязей между показателями цитолитического синдрома, уровнями ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а и параметрами внутрипеченочной гемодинамики у больных ЦП с учетом стадии компенсации цирроза.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка динамики сывороточных показателей уровней ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а и оценены степени их взаимосвязей у больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh.

Впервые изучены особенности взаимосвязей между сывороточными концентрациями ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а и клинико - биохимическими показателями крови у больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh.

Впервые на основании метода ультразвуковой диагностики показана взаимосвязь между параметрами внутрипеченочного кровотока, структурными размерами печени и сывороточными уровнями ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а у больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh. Выявлены особенности внутрипеченочного кровотока при различных концентрациях ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а на фоне снижения степени компенсации ЦП.

Впервые проведена оптимизация диагностики больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh вирусной этиологии на основе определения степени взаимосвязи между уровнями цитокинемии, показателями цитолитического синдрома, структурными параметрами печени и гепатопортальной гемодинамики.

Теоретическая и практическая значимость работы

В процессе течения ЦП изученная динамика сывороточных уровней ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а расширяет возможности терапевтического вмешательства и открывает новые перспективы в диагностике и лечении данной категории больных.

Выявленые особенности взаимосвязей между сывороточными концентрациями ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а с клинико-лабораторными показателями крови, етуктурными параметрами печени и внутрипеченочной гемодинамики открывают перспективы проведения более углубленной дианостики у пациентов с ЦП.

Изученная степень взаимосвязи между сывороточными уровнями ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а и параметрами дискриминантной счетной шкалы (Bonacini) -MHO, АлАТ/АсАТ и количеством тромбоцитов также позволяет оптимизировать диагностику пациентов с ЦП на различных стадиях патологического процесса.

Положения, выносимые на защиту

1. На фоне снижения компенсации ЦП повышаются сывороточные уровни цитокинов. При циррозах печени классов А, В, С увеличение уровней ИЛ - 2 и ФНО - а наблюдаются в пределах референсных значений, выше референсных значений - ИЛ - 6 при ЦП класса С. Степени взаимосвязей между цитокинами определяются их уровнем концентрации и стадией компенсации ЦП.

2. Степени взаимосвязей между клинико - биохимическими показателями крови и сывороточными цитокинами зависят от их уровней и стадии компенсации ЦП.

3. Сильные взаимосвязи наблюдаются между сывороточными показателями цитокинов и размерами левой доли, слабые - между размерами правой доли печени. Между цитокинами, показателями цитолитического синдрома и параметрами гепатопортальной гемодинамики отмечаются колебания степени взаимосвязи от слабой до высокой с динамикой их уменьшения на фоне снижения компенсации цирроза.

Степень достоверности и апробация работы

Обработка полученных клинических и лабораторно - инструментальных данных осуществлялась с помощью критериев параметрической и непараметрической статистик и состояла из нескольких этапов.

На первом этапе классическим методом, основанным на теории выборки, был проведен расчет объема нужной статистической выборки. Полученный статистический материал группировался в вариационные ряды, которые далее анализировались на соответствие распределения с помощью дескриптивной статистики, закона распределения Гаусса - Лапласа. Также для анализа полученного статистического материала использовались непараметрические методы статистики, которые основывались на конкордации Кендалла и критериев Фридмана. Из всей когорты статистических методов, применяемых в параметрической статистике, были использованы средние величины, в сравнительном анализе учитывался показатель М ± SD. Полученная база статистических данных основывалась на принципе центральной тенденции и отклонения от нее, что в дальнейшем дало возможность проводить сравнительный анализ.

На втором этапе обработки полученного статистического материала была проведена группировка данных по вариационным рядам с учетом величины статистической значимости результатов при р < 0,05. По величинам интерквартиль-ного размаха оценивалась величина распределения плотности Гаусса. С помощью корреляционно - матричного метода статистики Спирмена осуществлялось определение степени взаимосвязи между отдельными признаками. Связи между признаками определялись как слабые и сильные, их критерии оценивались по шкале Чеддока:0,1 < г < 0,3 - слабая; 0,3 < г < 0,5 - умеренная; 0,5 < г < 0,7 - заметная;

0,7 < г < 0,9 - высокая; 0,9 < г < 1,0 - весьма высокая. Непосредственно статистическая обработка полученного материала осуществлялась при помощи компьютерной статистической программы Stat Soft Statistica, версия 8.0.

Внедрение результатов исследования

Основные положения диссертации доложены на Девятнадцатой и Двадцатой Российских Гастроэнтерологических Неделях (Москва, 2013; 2014); научно -практических межрегиональных конференциях врачей (Ульяновск, 2011; 2012; 2013; 2014); Шестой и Седьмой международных научных конференциях молодых ученых - медиков (Курск, 2012; 2013). Апробация работы проведена на межкафедральном заседании Института медицины Новгородского государственного университета. Результаты исследования диссертационного материала внедрены в работу терапевтических и ультразвуковых отделений лечебных учреждений здравоохранения (ГУЗ «Городская клиническая больница № 2 г.Ульяновска, ГУЗ «Центральная городская клиническая больница» г.Ульяновска), основные положения включены в курс лекций, семинаров для студентов и врачей УлГУ (на кафедрах госпитальной терапии и последипломного образования), НовГУ (на кафедре внутренних болезней).

Методология и методы исследований

На первом этапе осуществлялось подтверждение диагноза ЦП, его этиологии, стадии компенсации, осложнений. Для этих целей изучались клиническая картина заболевания и анамнез заболевания, проводились исследования, основанные на методах параклинической медицины. Методами твердофазного имму-ноферментного анализа и полимеразной цепной реакции этиология циррозов печени подтверждалась наличием в крови у больных маркеров вирусных гепатитов В, С и их вирусная нагрузка, антигенов HBsAg, HBeAg, антител AntiHCV, An-tiHBs, AntiHBe, AntiHBcor суммарные, классы Ig М и G. Также лабораторные исследования включали определение уровней концентраций билирубина и его фракций, АлАТ, АсАТ, ГГТП, ЩФ, тимоловой пробы, а также исследования на холестерин, ß - липопротеиды, СРБ, мочевину, креатинин, альбумины, общий белок, остаточный азот, показатели системы гемостаза (протромбин, фибриназу, РМФК, АЧТВ, MHO). В клинических исследованиях крови определялись значения гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, СОЭ и тромбоцитов (по Фонио). На втором этапе для определения уровней цитокинемий изучались концентрации ИЛ

- 2, ИЛ - б и ФНО - а, их исследования были основаны на методе твердофазного «сэндвич» - варианте иммуноферментного анализа. Для получения результатов и динамических наблюдений, адекватно отражающих изменение концентраций ИЛ

- 2, ИЛ - 6 и ФНО - а в крови, использовались наборы реагентов («Интерлейкин -2 - ифа - бест», «Интерлейкин - 6 - ифа - бест» и «ФНО - альфа - ифа - бест») одного и того же предприятия - изготовителя. Концентрации цитокинов - ИЛ - 2, ИЛ - б и ФНО - а измерялись в сыворотке (плазме) крови, взятой с 9 до 11 часов. Для ИЛ - 2/ ИЛ - б специфическими реагентами наборов являлись моноклональ-ные антитела к ИЛ - 2 / ИЛ - 6, сорбированные на поверхности лунок разборного полистерольного планшета, коньюгат поликлональных антител к ИЛ - 2 / ИЛ - 6 с

биотином и калибровочные образцы, содержащие ИЛ - 2 / ИЛ - 6. Исследуемые и контрольные образцы инкубировались в лунках с иммобилизованными антителами.

На ультразвуковом аппарате «Aloka SSD - 5000» (Япония) мультичастот-ными конвексными датчиками 2,5 - 3,5 и 7,5 MHz в режимах энергетического и цветового картирования при стандартном режиме прибора выполнялась диагностика органов и сосудов брюшной полости. Методом серошкальной эхографии по среднеюпочичной линии измерялись косой вертикальный размер правой доли, в сагиттальной плоскости по средней линии - переднезадний размер левой доли и переднезадний размер хвостатой доли печени. Из качественных признаков изучались контур, края, структура паренхимы, эхогенность ткани, звукопроводимость органа. В положении пациента на спине при продольном проведении метода эхо-сканирования определялись размеры селезенки. Количественные (диаметр, линейные (максимальные, средние) и объемные скорости кровотока) параметры гемодинамики в ВВ измерялись во внепеченочном отделе при спокойном дыхании, угол наклона допплеровского пучка к оси вены составлял в пределах 50 - 60° (или при отчетливой регистрации Д - волны). Из поперечной плоскости сканирования эпигастральной области при спокойном дыхании и наклоне допплеровского пучка к оси вены в пределах 30 - 40° (или при отчетливой регистрации Д - волны) измерялись количественные (диаметр, линейные (максимальные, средние) и объемные скорости кровотока) параметры гемодинамики в СВ. Для изучения функции ЛЖ при ЦП эхокардиография проводилась в M - модальном и двумерном режимах по стандартной методике Американской ассоциации эхокардиографии (Sahn D.J., et al., 1978; Фейгенбаум X., 1999). В 14,5% случаев объектом исследований служил аутопсийный материал. Дтя соответствия индекса фиброза и ЦП по METAVIR и ISHAK использовалась классификационная счетная шкала (Bonacini).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 29 печатных работ, из них в изданиях ВАК - 2.

Структура и объем диссертации

Основные положения диссертации изложены на 116 страницах машинопи-стного текста и состоят из введения, обзора литературы, 5 глав, заключения, выводов, рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 3 рисунками. Указатель литературы содержит 139 источников, в том числе 69 иностранных авторов. Структуры диссертации и автореферата оформлены по ГОСТР 7.0.11-2011.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В соответствии с целью и поставленным задачам научная работа выполнялась по разработанному плану исследования. В последнее время в отечественной и зарубежной литературе появляются много публикаций об участии цитокинов в

патогенезе заболеваний внутренних органов и, в частности, при заболеваниях печени и сердца. Полученное подтверждение о взаимосвязи цитокинемии с функциями сердца и печени подтверждается рядом научных публикаций. Важное место в современной теории развития патологии сердца и печени отводится роли ФНО - а. Так еще в 2000 году E.JI. Насонов и Е.Ю. Самсонов считали, что ФНО -а при своем патологическом действии играет важную роль в патологии не только миокарда с развитием ХСН, но и печени при увеличении концентрации внутриклеточного кальция, синтеза реактивных форм кислорода, оксида азота, усилении экспрессии матриксных протеиназ, индукции апоптоза. В тоже время необходимо отметить, что полученное подтверждение о взаимосвязи цитокинемии с функциями сердца и печени подтверждается и рядом других научных публикаций, в которых важное место в современной теории развития патологии сердца, печени отводится роли ФНО - а. Учитывая вышесказанное, изучение сывороточных уровней ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а и их взаимосвязь с клинико - лабораторными показателями крови, параметрами гемодинамики при ЦП классов А, В, С по Child -Pugh состояло из нескольких этапов.

На первом этапе изучались параметры центральной гемодинамики у больных ЦП в сравнение с больными ОИМ. Центральным звеном в данном вопросе было изучение систолической функции левого желудочка, а именно фракции выброса левого желудочка для исключения развития ХСН II-III функциональных классов (по NYHA), при которой возможно повышение цитокинов (взаимосвязь цитокинемии с функциями сердца и печени - теория развития патологии сердца и печени). Результаты исследования представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Структурно - функциональные показатели сердца (М ± SD)

Параметры сердца

ТМЖП (д), мм

ТЗСЛЖ, мм

Диагноз

ЦП (п = 117)

11,3 + 1,5*

11,4 ± 1,6*

ОИМ (п ~ 118)

12,6 ± 1,9*

12,8 ± 1,8*

Группа контроля (п = 30)

9,0 ± 0,3

9,1 ±0,3

КДР, мм

53,9 ± 6,7*

52,8 ± 0,6*

48,6 ± 1,9

КСР, мм

35,4 ± 4,9*

40,7 ±3,5*

29,9 ± 1,6

КДО, мл

132,6 + 7,4*

ФВ, %

137,8 ±6,3*

120,7 ±4,5

59,9 ± 8,7

46,9 ±5,5*

68,5 ±2,8

Примечание:*- р<0,05 при сравнении средних значений между больными и лицами в контрольной группе

Из данных, представленных в таблице 1, видно, что, во-первых, у больных с циррозами печени, острыми инфарктами миокарда и в сравнение с лицами в контрольной группе отмечаются структурно-функциональные изменения параметров сердца. Так в структурных изменениях параметров сердца отмечаются ГЛЖ гипертрофии ТМЖП, ЗСЛЖ, увеличения КДР, КСР и КДО. Во-вторых, ФВ ЛЖ у больных с ОИМ статистически достоверно снизилась и в среднем составила 46,9 ± 5,5%, напротив, у больных с ЦП ФВ ЛЖ была сохранена, а у 37,7% пациентов

даже отмечалась тенденция к ее увеличению (до 71,1%) по типу гипердинамического синдрома. Таким образом, изучены уровни сывороточных цитокинов - ИЛ -2, ИЛ - 6, ФНО - а и их взаимосвязь е клинико - лабораторными показателями крови, размерами печени, параметрами внутрипеченочной гемодинамики при ЦП вирусной этиологии классов А, В, С по Child - Pugh при сохраненной ФВ ЛЖ.

Основные положения и выводы диссертационной работы основаны на научном материале, полученном при исследовании 117 больных без сопутствующих основному диагнозу воспалительных процессов органов и систем в стадии обострения, повышения гормонального статуса и АГ 3 ст. Диагноз заболевания с верификацией результатов диагностики и лечения ставился в полном соответствии с классификацией экспертов ВОЗ (Лос - Анджелес, 1994) и Национальных клинических рекомендаций Всероссийского научного общества гастроэнтерологов (2011). На основании классификации ЦП по Child - Pugh (1996) пациенты были разделены на 3 группы: I группу составили больные (п = 38) Child - Pugh класса А с ФНО - а и ИЛ - 2, - 6; II группу - больные (п = 40) Child - Pugh класса В с ФНО - а и ИЛ - 2, - 6; в III группу вошли больные (п = 39) Child -Pugh класса С с ФНО - а и ИЛ -2,-6. Контрольную группу составили 30 здоровых добровольцев (доноры крови).

При изучении этиологии ЦП было выявлено, что у наибольшего количества больных (п = 54 (46,1%)) ЦП развивался на фоне HCV - инфекции, микс - инфекции - у 22 (18,8,1%). У всех больных была изучена длительность развития ЦП. Анализ данных свидетельствовал о том, что у больных на фоне ХВГ ЦП развивались преимущественно от 10 и более лет с момента установления диагноза. Наименьший период развития ЦП отмечался у больных смешанной этиологии HBV + HCV - инфекций, но в тоже время статистически не достоверно (р = 0,079) в сравнении с больными других этиологией. В среднем ЦП развивался в течении 10,1 ± 2,8 лет и имел место во всех возрастных периодах больных. ЦП чаще развивался у мужчин (п = 91 (77,8%)), чем у женщин (п = 26 (22,2%) и в более молодом возрасте - у мужчин в возрастном интервале 55,4 ± 2,9 лет, у женщин - 62,3 ± 3,5 лет. Средний возраст всех больных составил 57,3 ± 4,6 лет.

Были изучены параметры уровней ИЛ - 2, ИЛ - 6 и ФНО - а в крови у больных ЦП Child - Pugh классов А, В, С. Результаты представлены в таблице 2.

Из данных, представленных в таблице 2, видно, что при ЦП класса А уровни ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а колебались в пределах 1,83 - 2,32 пг/мл, 5,15 - 9,32 пг/мл, 1,23 - 3,15 пг/мл и в среднем составили 2,02 ± 0,17 пг/мл, 6,47 ± 0,91 пг/мл, 2,47 ± 0,61 пг/мл соответственно. При ЦП класса В уровни ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО -а колебались в пределах 1,02 - 9,35 пг/мл, 1,11 - 14,95 пг/мл, 1,78 - 3,11 пг/мл и в среднем составили 3,66 ± 2,99 пг/мл, 8,97 ± 3,95 пг/мл, 2,62 ± 0,47 пг/мл соответственно. У больных ЦП класса С уровни ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а колебались в пределах 1,04 - 8,39 пг/мл, 9,94 - 25,21 пг/мл, 1,74 - 7,11 пг/мл и в среднем составили 3,99 ± 2,41 пг/мл, 14,89 ± 4,96 пг/мл, 3,96 ± 1,82 пг/мл соответственно. Таким образом, у больных ЦП в зависимости от стадии компенсации отмечается общая тенденция к увеличению уровней всех исследуемых в крови цитокинов и преимущественно за счет интерлейкина - 6. Так колебания уровней ИЛ - 6 у всех

больных ЦП по Child - Pugh класса А находились в пределах референсных значений, класса В - у 42,5%, а класса С - только у 30,8% пациентов.

Цитокины .Статистические показатели

М + М Me М SD m Размах Плотность Гаусса

Больные циррозами печени Child - Pugh класса А (п = 38)

ИЛ - 2, пг/мл 1,83-2,32 1,94 2,02 0,17 0,15 0,49 0,34

ИЛ - 6, пг/мл 5,15-9,32 6,45 6,47 0,91 0,63 4,17 0,97

ФНО-а, пг/мл |1,23-3,15 2,32 12,47 0,61 0,52 1,92 0,99

Больные циррозами печени Child - Pugh класса В fn = 40s)

ИЛ - 2, пг/мл 1,02-9,35 2,12 3,66 2,99 2,46 8,34 5,52

ИЛ - 6, пг/мл 1,11-14,95 8,32 8,97 3,95 3,01 13,85 5,33

ФНО - а, пг/мл 1,78-3,11 2,83 2,62 0,47 1,56 5,37 3,24

Больные циррозами печени Child - Push класса С (п = 39)

ИЛ - 2, пг/мл 1,04-8,39 2,46 - 3,99 2,41 2,01 7,35 4,27

ИЛ - 6, пг/мл 9,94 - 25,21 13,31 14,89 4,96 4,01 15,24 7,94

ФНО - а, пг/мл 1,74-7,11 3,29 3,96 1,82 0,38 1,33 0,80

1 ----------, ^.„„i V^i -Jj^^^J

У остальных больных ЦП в группах Child - Pugh классов В и С уровни колебаний интерлейкина - 6 превышали референсные значения. У больных ЦП по Child - Pugh класса С пределы колебаний указанного параметра отмечались в пределах 14,89 ± 4,96 пг/мл. Также в литературе показано, что если ФНО - а способствует активации Купферовских и звезчатых клеток, то можно предположить о динамике процесса перестройки печеночной паренхимы. ИЛ- 6 в высоких концентрациях стимулирует выработку в гепатоцитах белков острой фазы, что вторично может приводить к эндотелиальной дисфункции, повышению прокоагу-лянтной активности. Секреция ИЛ-6 стимулируется ФНО-а, в свою очередь ИЛ -6 может подавлять дальнейшее образование ФНО-а. Полученные нами результаты не противоречат результатам, полученными другими авторами. Так новые аспекты участия цитокинов при ЦП указаны в работе Г.К. Мироджова, С.А. Авезо-ва, М.М. Гиясова, З.М. Абдуллаевой [2012]. Авторы в своей научной работе показывают, что интерлейкин - 6 играет важную роль в прогрессировании печеночных и системных гемодинамических изменений, а показатели цитолитического синдрома и гепатопортального кровотока положительно коррелируют с уровнем интерлейкина - 6.

Также у больных ЦП по Child - Pugh классов А, В, С были изучены величины интерквартильных размахов и медиан уровней ИЛ - 2, - 6, ФНО - а при ЦП и нормы. Результаты представлены на рисунке 1. Из данных, представленных на рисунке 1, видно, что у больных ЦП класса А величины интерквартильных раз-махов уровней ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а составляют 0,49, 4,17, 0,99, медианы - в пределах 1,94, 6,45, 2,83 соответственно. У больных ЦП класса В величины интерквартильных размахов уровней ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а составляли 8,34, 13,85,

5,37, медианы - 2,12, 9,22, 3,29 соответственно. У больных ЦП класса С величины интерквартильных размахов уровней ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФИО - а составляли 7,35, 15,27, 1,33, медианы - 2,46, 13,31, 2,32 соответственно._

Диаграмма раииаха

АВСАВСАВС КЛ-2 Ш1-6 ФНО

Рисунок 1 - Характеристики величин интерквартильного размаха и медианы уровней цитокинов при ЦП классов А, В, С и нормы

У доноров в возрасте от 20 до 60 лет пределы колебаний концентраций для ИЛ - 2 составляют от 0,1 до 9,7 пг/мл, ИЛ - 6 от 0,2 до 9,8 пг/мл и ФНО - а от 0,1 до 4,7 пг/мл соответственно (у доноров полученные данные уровней статистически не противоречат заводу - изготовителю). По медиане уровень цитокинемии у больных ЦП выше в сравнении с донорами. Кроме того, при ЦП в зависимости от стадии компенсации отмечается тенденция к увеличению уровней всех исследуемых в крови цитокинов, но в пределах референсных значений, за исключением ИЛ - 6. Так колебания уровней ИЛ - 6 при ЦП класса А находятся в пределах референсных значений, класса В - у 42,5% из 40 больных, класса С только у 30,8% из 39 больных. У других больных ЦП классов В и С уровни колебаний ИЛ - 6 превышали референсные значения. Также необходимо отметить, что наибольшая положительная динамика в повышении уровней ИЛ - 6 наблюдалась при ЦП классов А и В с пределами колебаний средних значений 6,47 ± 0,91 пг/мл и 8,97 ± 3,95 пг/мл соответственно. Кроме того, при ЦП класса С пределы колебаний средних значений ИЛ - 6 были выше референсных значений доноров и отмечались в пределах 14,89 ± 4,96 пг/мл.

Была изучена взаимосвязь между уровнями ИЛ -2,-6, ФНО - а при ЦП классов А, В, С. Результаты представлены в таблице 3. Из данных, представленных в таблице 3 видно, что в результате матричного корреляционного анализа взаимосвязей между цитокинами при ЦП классов А, В, С было выявлено, что наиболее значимые корреляционные взаимосвязи наблюдаются между ФНО - а и

ИЛ - 6 при при ЦП класса А (г = - 0,499), а также между ФИО - а и ИЛ - 2 при ЦП класса В (г = 0,421).

Таблица 3 - Результаты матричного корреляционного анализа взаимосвязи цитокинов при ЦП классов А, В, С_

ИЛ-6 ЦП А ИЛ-6 ЦПВ ИЛ-6 ЦПС ФИО а ЦП А ФИО а ЦПВ ФНОа ЦПС ИЛ-2 ЦП А ИЛ-2 ЦПВ ИЛ-2 ЦПС

ИЛ-6 ЦП А 0,006 0,043 -0,499" -0,175 0,080 -0,371 -0,112 -0,070

ИЛ-6 ЦПВ 0,006 -0,072 -0,140 -0,007 0,206 0,372 -0,060 -0,237

ИЛ-6 ЦП С 0,043 -0,072 -0,155 0,166 0,292 0,040 0,234 -0,127

ФИО а ЦП А -0,499 -0,140 -0,155 0,305 0,080 -0,224 -0,098 0,187

ФИО а ЦПВ -0,007 0,166 0,305 0,012 -0,175 0,421 -0,371

ФИО а ЦП С 0,080 0,206 0,292 0,080 0,012 0,109 -0,023 -0,053

ИЛ-2 ЦП А -0,371 0,372 0,040 -0,224. -0,175 0,109 -0,060 -0,091

ИЛ-2 ЦПВ -0,112 -0,060 0,234 -0,098 0,421 -0,023 -0,060 -0,316

ИЛ-2 ЦПС -0,070 -0,237 -0,127 0,187 -0,371 -0,053 -0,091 -0,316

В научной литературе имеются сообщения, что иммунитет и гемостаз составляют, как правило, единое целое. Установлено, что связующим звеном между резистентностью, клеточном и гуморальным иммунитетами, сосудисто - тромбо-цитарным гемостазом, процессом свертывания крови могут являться цитокины, например, ФИО - а, ИЛ - 6.

В связи с этим была изучена взаимосвязь между уровнями ИЛ - 2, ИЛ - б, ФИО - а и показателями состава гемостаза у больных ЦП Child - Pugh классов А, В, С. Результаты представлены в таблице 4.

Из данных, представленных в таблице 4, видно, что при снижении гемостаза между составом коагулограммы и цитокинами значимые корреляционные взаимосвязи отмечаются между протромбином и ИЛ - 2 при ЦП класса А (г=0,66), класса С (г = 0,47), при ЦП класса А - между ИЛ - 6 и протромбином (г = - 0,46), АЧТВ (г = 0,58), между ИЛ - 2 и фибриназой (г = 0,64), РМФК (г = 0,57). Взаимосвязь повышенной концентрации ИЛ - 6 и системой гемостаза может опосредованно нарушать целостность сосудистой стенки, что может приводить к васкулярным осложнениям. Полученные результаты не противоречат исследованиям других авторов.

Также из данных, представленных в таблице 4, видно, что при цитолитиче-ском синдроме у больных циррозами печени значимые корреляционные взаимосвязи имеются между АлАТ и ФИО - а (г = - 0,546), АсАТ и ИЛ - 6 (г = 0,576),

АлАТ/АсАТ (г = - 0,575) при ЦП класса А, между АлАТ и ИЛ - 2 (г = 0,673), АсАТ и ИЛ - 2 (г = 0,791) при ЦП класса С.

Таблица 4 - Результаты значений корреляции Спирмена

Биохимические показатели крови ТТЛ Chi d - Push класса А (п = 3R1

ТТ.-2 IL-6 ФНО-а

АлАТ, ед/л -0,164 0,070 -0,546

АсАТ, ед/л -0,005 0,576 -0,641

АлАТ/АсАТ, усл.ед 0,275 -0,575 -0,00

Протромбин, % -0,661 -0,463 -0,101

Фибриназа, сек 0,641 0,000 -0,396

РМФК, мг% 0,575 -0,256 -0,216

АЧТВ, сек -0,263 0,575 -0,711

MHO. ел -0.109 -0.078 -0.017

Биохимические показатели крови ЦП Child - Pugh класса В (п = 40)

АлАТ, ед/л -0,141 0,272 0,147

АсАТ, ед/л -0,179 0,167 0,129

АлАТ/АсАТ, усл. ед 0,16 -0,03 -0,08

Протромбин, % 0,003 -0,176 0,113

Фибриназа, сек -0,168 -0,353 -0,268

РМФК, мг% -0,169 -0,042 -0,039

АЧТВ, сек 0,269 0,098 0,012

MHO, усл. ед -0,111 -0,088 -0,015

Биохимические показатели крови ЦП Child - Pugh класса С (п = 39)

АлАТ, ед/л 0,673 -0,211 -0,089

АсАТ, ед/л 0,791 -0,379 -0,298

АлАТ/АсАТ, усл. ед 0,20 0,17 0,001

Протромбин, % 0,475 -0,066 -0,363

Фибриназа, сек 0,169 0,415 0,023

РМФК, мг% 0,016 -0,033 0,124

АЧТВ, сек 0,061 -0,050 0,162

MHO, усл. ед 0,161 0,150 -0,012

У больных ЦП в группах Child - Pugh классов А, В, С были изучены коэффициенты корреляции взаимосвязи Спирмена между значениями показателей клинического анализа крови и уровнями значений ИЛ -2,-6, ФНО - а.

Результаты представлены в таблице 5. Из данных, представленных в таблице 5, видно, что в клиническом анализе между составом крови и уровнем цитоки-немии взаимосвязь не однозначная. С развитием анемии значимые корреляционные взаимосвязи в виде прямой, обратной наблюдаются между эритроцитами и ИЛ - 2 (г = 0,711), ИЛ - 6 (г = -0,64) при ЦП класса А, в виде обратной (г = -0,512) - между эритроцитами и ИЛ - 2 при ЦП класса С. Значимая прямая взаимосвязь между лейкоцитами и ИЛ - 6 отмечается при ЦП классов А (г = 0,67), С ( г = 0,576), между лейкоцитами и ФНО - а (г = 0,464) при ЦП класса С.

Тромбоцитопения сопровождается высокой обратной (г = -0,826) взаимосвязью между тромбоцитами и ФНО - а при ЦП класса А.

Таблица 5 - Результаты значений корреляции Спирмена

Основные клинические показатели крови Значения коэффициентов

Диагноз

ЦП Child - Pugh класса А

ИЛ - 2 ИЛ-6 ФНО-а

Гемоглобин, г/л 0,619 -0,683 0,406

Эритроциты, х 10и/л 0,711 -0,644 0,204

Лейкоциты, х 10у/л -0,248 0,676 -0,230

Тромбоциты, х 10у/л 0,131 0,229 -0,826

СОЭ, мм/ч -0,109 -0,070 -0,546

тг П Child - Pugh кт гасса В

Гемоглобин, г/л 0,392 0,097 0,150

Эритроциты, х 10'7л -0,020 0,102 -0,430

Лейкоциты, х 107л -0,480 0,023 0,135

Тромбоциты, х 10у/л -0,227 -0,333 -0,266

СОЭ, мм/ч -0,140 0,272 0,147

ЦП Child - Pugh класса С

Гемоглобин, г/л 0,172 0,223 0,078

Эритроциты, х Ю'^/л -0,512 0,322 0,266

Лейкоциты, х 10% -0,123 0,576 0,464

Тромбоциты, х 10у/л -0,106 -0,010 -0,087

СОЭ, мм/ч -0,231 -0,004 0,182

У больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh была изучена степень взаимосвязи между сывороточными уровнями ИЛ - 2, ИЛ - б, ФНО - а выше референтных значений и параметрами дискриминантной счетной шкалы (Bonacini). Результаты представлены в таблице 6. Из данных, представленных в таблице б, видно, что при уровнях цитокинов выше референсных значений сильная взаимосвязь отмечается между АЛТ/АСТ и ИЛ - 6, между тромбоцитами и фактором некроза опухоли альфа.

Таблица 6 - Взаимосвязь между параметрами дискриминантной счетной шкалы (Вопасшр и цитокинами выше референтных значений_

Уровни цитокинов выше референсных значений

Параметры Баллы ИЛ-2 ИЛ-6 ФНО-а

г (Спирмена) г (Спирмена) г (Спирмена)

MHO 2 -0,109 -0,078 -0,017

АЛТ/АСТ 3 0,275 -0,575 -0,001

Тромбоциты 4-5 0,131 0,229 -0,826

Всего баллов 9- 10 (F4, F6)

Уровни цитокинов выше рефет эенсных значений

Параметры METAVIR (F4), ISHAK(Ffi) ИЛ-2 ИЛ-6 ФНО-а

г (Спирмена) г (Спирмена) г (Спирмена)

(F4, F«) 0,297 -0,653 -0,844

Также корреляционно - матричный анализ показал, что между F4 - F6 (по МЕТА VIR (F4), ISHAK(Fö)) и ИЛ - 6, ФНО - а имеются сильные взаимосвязи, коэффициенты корреляции Спирмена в данном случае составляют г = - 0,653 и г = -0,844 соответственно. Высокие взаимосвязи могут служить критерием процесса перехода фиброза в цирроз. В тоже время другие авторы указывают о том, что применение параметров счетной шкалы Bonacini) весьма ориентировочны [Дво-ряковский, 2008].

Определение степени взаимосвязи между уровнями цитокинов, ами-нотрансфераз и размерами печени, параметрами внутрипеченочной гемодинамики состояло из нескольких этапов. На первом этапе у больных ЦП в группах Child

- Pugh классов А, В, С с различными уровнями цитокинемий проведен кластерный анализ между размерами печени и показателями внутрипеченочного кровотока в сравнении с донорами. Анализу подвергались такие параметры кровотока как внутренний диаметр, площадь поперечного сечения, максимальная скорость кровотока, средняя скорость кровотока, объемная скорость кровотока в воротной и селезеночной венах. Было выявлено, что у больных ЦП классов А, В, С по Child

- Pugh в сравнении с контрольной группой отмечались статистически достоверные изменения гемодинамики в ВВ и СВ. Также при анализе результатов был отмечен тот факт, что наибольшие статистически достоверные изменения гемодинамики отмечались за счет снижения средней скорости кровотока, расширения диаметров, объемной скорости кровотока ВВ и СВ. Кроме того, у больных ЦП изучалась степень взаимосвязи между величиной диаметра воротной, селезеночной вен и калибром шунтирующих сосудов пищевода. Было выявлено, что между внутренним диаметром воротной и селезеночной вен, с одной стороны, а также степенью выраженности ВРВП полного параллелизма не наблюдалось. Данный факт указывает на отсутствие прямой зависимости между уровнем портального давления и развитием пищеводных коллатералей или декомпрессия портального русла осуществляется другой группой шунтирующих сосудов.

На втором этапе у больных ЦП классов А, В, С была проведена оценка корреляции между уровнями интерлейкинов, аминотрансфераз и размерами печени. Результаты представлены в таблице 7.

Из данных, представленных в таблице 7, видно, что между размерами печени при циррозах классов А, В, С и уровнями интерлейкинов, аминотрансфераз отмечается взаимосвязь признаков от слабой до высокой. Так наиболее значимые корреляционные взаимосвязи наблюдаются между размером правой доли печени и АлАТ/АсАТ при ЦП классов А, В с коэффициентами корреляции г = 0,814 и г = 0,649 соответственно. Также наиболее значимые корреляционные взаимосвязи наблюдаются между размером левой доли печени и ФНО - а, АлАТ, АсАТ при значениях коэффициентов корреляции г = 0,807, г = 0,793, г = 0,705 соответственно при ЦП класса А, далее констатируются умеренные корреляционные взаимосвязи - между размером левой доли печени и АлАТ, АлАТ/АсАТ при значениях коэффициентов корреляции г = 0,511, г = 0,477 соответственно при ЦП класса В.

Таким образом, значимые взаимосвязи наблюдаются между интерлейкина-ми, аминотрансферазами и толщиной левой доли печени, слабые - между интер-лейкинами, аминотрансферазами и косым вертикальным размером правой доли

печени. Со снижением компенсации ЦП наблюдается снижение взаимосвязей между интерлейкинами, аминотрансферазами и размерами печени. Наименьшая динамика снижения взаимосвязей отмечается между толщиной левой доли печени и ИЛ - 6.

Таблица 7 - Коэффициенты корреляции (г) Спирмена между размерами

и Я - Диагноз

Child -PughА Child- Pugh В Child - Pugh С

U Показатели цитокинов

Количеств показател! ИЛ-2 vo i ФНО —а АлАТ 1 АсАТ ч < н ИЛ-2 VO 1 g ФНО-а АлАТ АсАТ АлАТ/АсАТ ИЛ-2 ИЛ-6 ФНО-а АлАТ АсАТ АлАТ/АсАТ

Количественные показатели печени

КВР <N fN о" -i m те 00 О -0,094 -0,454 0,053 о\ •ч- 00 CS CN -0,022

правой доли, мм о" es о* CN о" -ч-о" со о" <ч о" о 1 45 о" о" i о о" m о" ■ М о" 1 о" 1

Толщина левой доли, мм 0,196 0,316 0,807 ) 0,793 0,705 0,185 VO < © 1 -0,138 0,254 0,511 0,096 0,477 -0,406 0,288 0,187 -0,223 -0,334 0,083

у сольных Ц11 классов А, В, С проведена оценка значений корреляции Спирмена между уровнями интерлейкинов, аминотрансфераз и параметрами кровотока в ВВ и СВ. Результаты представлены в таблице 8. Из данных, представленных в таблице 8, видно, что между уровнями интерлейкинов, аминотрансфераз и параметрами кровотока ВВ, СВ отмечается взаимосвязь от слабой до высокой. Так при ЦП классов А, В, С взаимосвязь между диаметром ВВ и уровнями интерлейкинов, аминотрансфераз была слабой и слабой обратной. В тоже время наиболее значимые взаимосвязи наблюдаются между диаметром ВВ и АсАТ (г = -0,419), между диаметром СВ и ФНО - а (г = - 0,529), АлАТ/АсАТ (г = 0,587) при ЦП класса А. При дальнейшей перестройке паренхимы печени с увеличением портального давления наиболее значимые взаимосвязи наблюдаются между диаметром СВ и АсАТ (г = - 0,658), АлАТ/АсАТ (г = 0,578) при ЦП класса В. При декомпенсации цирроза печени с варикозно расширенными венами различных диаметров у больных класса С отмечается снижение между вышеперечисленными признаками. Со снижением компенсации ЦП между цитокинами и параметрами внутрипеченочного кровотока отмечается уменьшение степени взаимосвязи. В тоже время наиболее значимые взаимосвязи наблюдаются между ЛСК и ИЛ - 2 при ЦП классов А, В с коэффициентами корреляции г = -0,765 и г = -0,516 соот-ветсвенно, между ОСК и ИЛ - 2, ФНО - а при ЦП классов А, С с коэффициентами корреляции г = - 0,689 и г = - 0,584 соответственно в воротной вене. В селезеночной вене значимые взаимосвязи наблюдаются между ЛСК и ИЛ - 2 (г = - 0,569),

ИЛ - 6 (г = 0,564), АсАТ (г = - 0,509), АлАТ/АсАТ (г = 0,509) при ЦП класса А, между ОСК и АлАТ/АсАТ (г = 0,560) при ЦП класса А, ОСК и ИЛ - 6 (г = - 0,543), АлАТ/АсАТ (г = 0,508) при ЦП класса С.

Таблица 8 - Значения коэффициентов корреляции Спирмена между кровотоком в ВВ, СВ и уровнями цитокинемии, аминотрансфераз_

Диагноз

ЦП класса А ЦП класса В ЦП класса С

к ч а I 2 СЗ н а § 8 О ИЛ-2 ИЛ-б ФИО-а АлАТ АсАТ , Н < о < § с? ИЛ-2 » 5 ФИО-а АлАТ АсАТ Е-< о < £ < ИЛ-2 <1 1 э ФИО-а АлАТ АсАТ н < и < Н

►S о. С ¡¿ < <

Воротная вена

Диаметр, мм 0,182 -0,052 -0,274 -0,287 -0,419 0,207 0,258 0,015 -0,201 -0,320 -0,0931 0,382 0,109 0,104 0,211 -0,075 0,060 0,056

ЛСК(тах), см/с -0,765 0,321 0,401 -0,220 0,078 0,405 -0,516 -0,099 -0,106 0,428 0,261 0,288 0,079 -0,189 -0,318 -0,099 0,276 0,271

ОСК, мл/мин -0,689 -0,040 0,288 0,330 0,177 0,425 -0,378 0,014 0,302 0,307 0,233 0,185 -0,014 -0,043 -0,584 0,033 0,195 0,503

Селезеночная вена

Диаметр, мм 0,060 0,369 -0,529 -0,221 0,039 0,587 0,006 -0,279 Os о о 1 -0,193 -0,658 0,578 0,002 -0,092 0,179 -0,119 0,262 0,117

ЛСК(шах), см/с -0,569 0,564 0,115 -0,093 0,509 0,731 оэ о" i -0,401 0,015 0,189 60 Го- 0,455 -0,053 -0,154 t--m о 0,085 0,125 0,008

ОСК, мл/мин -0,453 -0,257 0,363 0,102 -0,395 0,560 -0,068 -0,182 0,328 0,032 0,057 0,161 оо г- (N о" 0,033 -0,543 -0,006 0,308 0,508

Также при проведении сравнительного анализа скорости кровотока ВВ в зависимости от уровней сывороточных цитокинов у больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh с учетом медианы было выявлено 2 типа кровотока - гипокинетический и гиперкинетический. Результаты представлены в таблице 9. Из данных представленных в таблице 9, видно, что при увеличении системных уровней выше референсных значений ИЛ - 6 и ФИО - а, характерные для больных ЦП класса С по Child - Pugh, отмечаются гипокинетический и гиперкинетический типы кровотока в 78,6 и 21,4% случаях. При увеличении системных уровней ИЛ - 6 и ФИО - а в пределах референсных значений, характерные для больных ЦП классов А, В по Child - Pugh, отмечается гипокинетический тип кровотока.

Таблица 9 - Типы кровотока в воротной вене при ЦП классов А, В, С

ЦП класса С при цитокинемии выше референсных значений

Тип кровотока Параметры JICK, см/с Me Количество больных, %

Гипокинетический 13,1 - 10,3 13,13 78,6

Гиперкинетический 16,4-14,1 21,4

ЦП классов А, В при цитокинемии в пределах референсных значений

Тип кровотока Параметры ЛСК, см/с 13,13 Количество больных, %

Гипокинетический 13,0-10,3 85,5

Максимальная скорость кровотока от 15,4 до 14,1 см/с в ВВ отмечалась при гиперкинетическом типе кровотока, минимальная скорость кровотока от 13,1 до 11,3 см/с при - гипокинетическом типе кровотока. Высокий уровень портального давления и соответствующее снижение скорости кровотока наблюдается у 85,5% больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh. У 21,4% больных наблюдается гиперкинетический тип кровотока как один из компенсаторных механизмов нарушения портального кровообращения. У 6,9% больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh отмечался один и тот же скоростной промежуток от 13,1 до 12,4 см/с. Данный факт можно объяснить развитием варикозно расширенных вен различных калибров с развитием декомпрессии и эндотелиальной дисфункцией, дисбалансом уровня оксида азота, часто встречаемый при гиперцитокинемии. Также в настоящее время доказано, что основное направление функционирования эндотелия является его участие в формировании адекватного кровотока. Но в тоже время при воздействии повреждающих агентов (например, механических, инфекционных, обменных, иммуннокомплексных) резко меняется его положительная роль и развивается его дисфункция: вазодилатация, вазоконстрикция и изменение выработки биологически активных веществ и, в частности, оксида азота, что нашло отражение в работах [Furchgott, Vanhoutte, 1989; Moneada, Palmer, Higgs, 1991; Cook, Tsao, 1994; Yudkin, Stehouwer, Emeis et al., 2006; Harrison, 1997; Silva, Saldanha, 2006; Antoniades, Tousoulis, Stefanadis, 2007]. Также в литературе имеются сведения, о том, что при заболеваниях печени происходит повреждение эн-дотелиальных клеток печеночных синусоидов, а последнее приводит к значительному повышению уровня эндотелина. При повреждениях печени и развитии ПГ продукция внутрипеченочного оксида азота снижается, что приводит к его дисбалансу. Также необходимо отметить, что среди известных механизмов участия эндотелиальной дисфункции можно выделить подавление экскреции или инактивации эндотелиальной NO - синтазы и снижения синтеза NO, обусловленные увеличением уровня цитокинов и ФНО - а, подавляющих синтез NO. При формировании ПГ наблюдается процесс разобщения органного и общего кровотоков за счет развития дисбаланса между вазодилатирующими и вазоконстрик-тивными веществами. Поступление в кровь из поврежденных гепатоцитов вазо-активных веществ (гистамина, серотонина), циркулирующих вазодилататоров

приводит к генерализованной вазодилатации и снижению общего периферического сопротивления сосудов [Kubes, Granger, 1992; Luscher, Tschudi, Wenzel, Noll, 1997; Genesca, Segura, Gonzalez et al., 2000; Anderson, 2003]. Также было выявлено, что у больных ЦП при снижении стадии компенсации нарушения параметров JICK и ОСК в гепатопортальной русле сопровождается снижением взаимосвязи между параметрами гемодинамики в ВВ, СВ и цитокинами. Так наибольшая взаимосвязь между параметрами в вышеперечисленных венах наблюдается у больных с ЦП класса А по Child-Pugh, наименьшая - у больных ЦП С по Child-Pugh. Полученные данные указывают, что при повышении портального давления снижается скорость кровотока по ВВ. Между тем наблюдались больные, у которых между уровнем портального давления и диаметром ВВ взаимосвязи может не быть. С учетом всех факторов, участвующих в регуляции портальной гемодинамики, наличия индивидуальных особенностей течения заболевания, такое заключение представляется, на наш взгляд, вполне обоснованным.

Выводы

1. На фоне снижения компенсации ЦП отмечается повышение сывороточных уровней - ИЛ - 2, ИЛ - 6 и ФНО - а в пределах референсных значений, за исключением уровня ИЛ - 6 при ЦП класса С. У данной категории больных уровень ИЛ - 6 превышает референсные значения и находится в пределах от 9,94 до 25,21 пг/мл со средней концентрацией 14,89 ± 4,96 пг/мл.

2. Количественные соотношения и степень взаимосвязи между цитокинами определяются компенсацией ЦП. Значимая корреляционная взаимосвязь отмечается между ФНО - а и ИЛ - 6 (г = - 0,499) при ЦП класса А, ФНО - а и ИЛ - 2 (г = 0,421) при ЦП класса В.

3. В клиническом анализе между составом крови и уровнем цитокинемии взаимосвязь не однозначная. С развитием анемии значимые корреляционные взаимосвязи в виде прямой, обратной наблюдаются между количеством эритроцитов и ИЛ - 2 (г = 0,711), ИЛ - 6 (г = - 0,64) при ЦП класса А, в виде обратной (г = - 0,512) - между эритроцитами и ИЛ - 2 при ЦП класса С. Значимая прямая взаимосвязь между количеством лейкоцитов и ИЛ - 6 отмечается при ЦП класса А (г = 0,67), класса С (г = 0,576), между лейкоцитами и ФНО - а (г = 0,464) при ЦП класса С. Тромбоцитопения сопровождается высокой обратной (г = - 0,826) взаимосвязью между количеством тромбоцитов и ФНО - а при ЦП класса А.

4. При снижении гемостаза между составом коагулограммы и цитокинами значимые корреляционные взаимосвязи отмечаются между протромбином и ИЛ -2 при ЦП класса А (г = 0,66), класса С (г = 0,47), между ИЛ - 6 и протромбином (г = - 0,46), АЧТВ (г = 0,58), между ИЛ - 2 и фибриназой (г = 0,64), РМФК (г = 0,57) при ЦП класса А.

5. Со снижением компенсации ЦП наблюдается снижение взаимосвязей между интерлейкинами, аминотрансферазами и размерами печени. Наименьшая динамика снижения взаимосвязей отмечается между толщиной левой доли печени и ИЛ - 6. Значимые корреляционные взаимосвязи наблюдаются между размером правой доли печени и значением АлАТ/АсАТ при ЦП класса А (г = 0,814),

класса В (г = 0,649), между размерами левой доли печени и уровнями ФНО - а, АлАТ, АсАТ (г = 0,807, г = 0,793, г = 0,705 соответственно) при ЦП класса А.

6. При уровнях цитокинов выше референсных значений сильные взаимосвязи отмечаются между параметрами дискриминантной счетной шкалы (Bonaci-ni) - значением АЛТ/АСТ и уровнем ИЛ - 6 (г = - 0,575), уровнями тромбоцитов и ФНО -а (г = - 0,826).

7. При уровнях цитокинов выше референсных значений отмечается два типа внутрипеченочной гемодинамики. Для ЦП классов А, В характерен гипокинетический тип кровотока, при ЦП класса С - гипокинетический и гиперкинетический типы кровотока. На фоне снижения компенсации ЦП между уровнями цитокинов, аминотрансфераз и параметрами внутрипеченочного кровотока отмечается уменьшение степени их взаимосвязи.

Практические рекомендации

1. Для оценки эффективности лечения, определения стадии компенсации, иммунной защиты и прогноза ЦП целесообразно у данной категории больных определять цитокиновый статус: сывороточные уровни ИЛ - 2, ИЛ - 6 и ФНО - а.

2. У больных ЦП класса С по Child - Pugh размеры левой доли печени при ультразвуковом исследовании в пределах 83,8 ± 5,9 см могут использоваться в качестве критерия возможного повышения уровня интерлейкина - 6, уровни АлАТ и АсАТ (в пределах 42,2 ± 28,1 и 60,9 ± 22,8 ед/л соответственно) - в качестве критерия повышения сывороточной концентрации интерлейкина - 2.

3. Сывороточные уровни ИЛ - 6 и ФНО - а выше референсных значений могут использоваться в качестве неинвазивного мониторинга процесса перехода стадии фиброза в цирроз.

Перспективы дальнейшей разработки темы

К перспективам дальнейшей разработки темы диссертации можно отнести изучение иммунного статуса, сравнительной характеристики взаимосвязей между ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а и клинико - биохимическими показателями при ХВГ, ЦП вирусной этиологии.

При ХЗП выявить возможные взаимосвязи между ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а и параметрами церебральной, почечной гемодинамик с целью определения степени влияния цитокинов на развитие, течение печеночной энцефалопатии, гепаторе-нального синдрома, изучить их особенности при коморбидности с патологией сердечно-сосудистой системы.

Список опубликованных работ

1. Тонеева, М.А. Особенности гепатопортальной гемодинамики у больных хроническими вирусными гепатитами различной степени активности / В.Е. Куликов, П.А. Баров // Материалы 77-ой Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» в рамках «Недели медицинской науки». - Курск, 2012. - С. 373 -374.

2. Тонеева, М.А. Гепатопортальная гемодинамика у больных кардиологического профиля с наличием хронических вирусных гепатитов минимальной степени активности / П.А. Баров, В.Е. Куликов // Материалы 77-ой Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» в рамках «Недели медицинской науки». -Курск, 2012.-С. 443 -444.

3. Дисфункция мозгового кровотока на фоне энцефалопатии у больных с ИБС / М.А. Тонеева, В.Е. Куликов, П.А. Баров // Материалы 46-ой научно-практической межрегиональной конференции врачей. - Ульяновск, 2011. - С.764

- 766.

4. Особенности влияния систолической дисфункции миокарда левого желудочка на показатели церебральной гемодинамики у пациентов с острым инфарктом миокарда (результаты обсервационного исследования) / М.А. Тонеева, В.Е. Куликов, Б.Б Фишман, Ю.Г. Гаевский, М.Н. Копина, П.А. Баров, Ю.О. Евстюхи-на// Сердечная Недостаточность. - 2012. - Т. 13. -№ 4 (72). - С. 209 - 212.

5. Влияние систолической дисфункции левого желудочка на показатели церебральной гемодинамики у больных с острым инфарктом миокарда (результаты обсервационного исследования) / М.А. Тонеева, В.Е. Куликов, М.Э. Хап-ман, П.А. Баров, В.А. Сергиевская // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2012. - Т. 8. - № 3. - С. 428 - 432.

6. Тонеева, М.А. Центральная гемодинамика до и после проведения тром-болитической терапии / П.А. Баров, В.Е. Куликов // Материалы 77-ой Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» в рамках «Недели медицинской науки». - Курск, 2012. - С. 291 - 292.

7. Тонеева, М.А. Структурно-функциональные параметры центральной гемодинамики / П.А. Баров, В.Е. Куликов // Материалы 77-ой Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» в рамках «Недели медицинской науки». -Курск,2012.-С. 293 -294.

8. Тонеева, М.А. Ультразвуковой алгоритм диагностики дисфункции мозгового кровотока на фоне энцефалопатии у больных циррозами печени вирусной этиологии / В.А. Корнилова, Д.Л. Варганова // Материалы 48-ой научно-практической межрегиональной конференции врачей. - Ульяновск, 2013. -С.252 - 254.

9. Особенности почечного кровотока у больных циррозами печени на фоне гипербилирубинемии / М.А. Тонеева, В.Е. Куликов, В.А. Корнилова, Д.Л. Варганова // Материалы 48-ой научно-практической межрегиональной конференции врачей. - Ульяновск, 2013. - С.622 - 623.

10. Периферическая венозная гемодинамика у больных диффузными заболеваниями печени / М.А. Тонеева, В.Е. Куликов, В.А. Корнилова, Д.Л. Варганова // Материалы 48-ой научно-практической межрегиональной конференции врачей.

- Ульяновск, 2013. - С.622 - 623.

11. Распространенность фактора некроза опухоли альфа у больных циррозами печени / М.А. Тонеева, М.Э. Хапман, В.А. Корнилова, Д.Л. Варганова //

Материалы 48-ой научно-практической межрегиональной конференции врачей. -Ульяновск, 2013. - С.624 - 626.

12. Динамика цитокинового профиля у больных с циррозами печени вирусной этиологии / М.А. Тонеева, В.Е. Куликов, Д.Л. Варганова, В.А. Корнилова, М.Э. Хапман // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопрок-тологии. Приложение № 42. Материалы Девятнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели. - М., 2013. - С. 65.

13. Взаимосвязь динамики цитокинового профиля и аминотрансфераз у больных с циррозами печени Child - Pugh класса В вирусной этиологии / М.А. Тонеева, В.Е. Куликов, Д.Л. Варганова, В.А. Корнилова, М.Э. Хапман // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. Приложение № 42. Материалы Девятнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели. -М., 2013.-С. 75.

14. Диагностика портальной гипертензии ультразвуковой допплеросоно-графией у больных хроническими заболеваниями печени вирусной этиологии / М.А. Тонеева, В.Е. Куликов, Д.Л. Варганова, В.А. Корнилова, М.Э. Хапман // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. Приложение № 42. Материалы Девятнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели. -М., 2013. - С. 109.

15. Диагностика почечной гемодинамики у больных хроническими заболеваниями печени / М.А. Тонеева, В.Е. Куликов, Д.Л. Варганова, Т.А. Емелина,

B.А. Корнилова, М.Э. Хапман // Материалы VII Международной научной конференции молодых ученых-медиков. - Курск, 2013. - С. 152 - 154.

16. Диагностика нарушения мозгового кровообращения на фоне печеночной энцефалопатии у больных хроническими вирусными гепатитами / М.А. Тонеева, В.Е. Куликов, Д.Л. Варганова, Т.А. Емелина, В.А. Корнилова, М.Э. Хапман // Материалы VII Международной научной конференции молодых ученых -медиков. - Курск, 2013.-С. 154- 157.

17. Возможность ранней диагностики нарушений портального кровообращения функциональным методом / М.А. Тонеева, В.Е. Куликов, Д.Л. Варганова, Т.А. Емелина, В.А. Корнилова, М.Э. Хапман, Э.Р. Антонова // Материалы VII Международной научной конференции молодых ученых — медиков — Курск 2013.-С. 157- 159. '

18. Тонеева, М.А. Диагностика типов гепатопортального кровотока у больных хроническими диффузными заболеваниями печени с наличием интерлейкина - 3 ультразвуковым методом / В.Е. Куликов, М.Э. Хапман // Материалы VII Международной научной конференции молодых ученых - медиков. - Курск, 2013 -

C. 159- 162.

19. Гемодинамика почечного кровотока у больных циррозами печени на фоне гепаторенального синдрома / М.А. Тонеева, М А. Кузнецов, В.А. Корнилова, Э.Р. Антонова, В.Е. Куликов // Материалы 49-ой научно-практической межрегиональной конференции врачей. - Ульяновск, 2014. - С.639 - 640.

20. Параметры венозной гемодинамики у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени / М.А. Тонеева, В.А. Корнилова, Э.Р. Антонова,

В.Е. Куликов // Материалы 49-ой научно-практической межрегиональной конференции врачей. - Ульяновск, 2014. - С. 640 - 641.

21. Референсные значения фактора некроза опухоли альфа у больных хроническими вирусными заболеваниями печени / М.А. Тонеева, В.А. Корнилова, Э.Р. Антонова, В.Е. Куликов, М. Э. Хапман // Материалы 49-ой научно-практической межрегиональной конференции врачей. - Ульяновск, 2014. - С. 640 -641.

22. Церебральная гемодинамика на фоне хронической энцефалопатии у больных хроническими диффузными заболеваниями печени с наличием провос-палительных цитокинов / М.А. Тонеева, В.А. Корнилова, Э.Р. Антонова, В.Е. Куликов // Материалы 49-ой. научно-практической межрегиональной конференции врачей. - Ульяновск, 2014. - С. 230 - 232.

23. Структура цитокинов у больных с хроническими вирусными заболеваниями печени / М.А. Тонеева, В.Е. Куликов, В.А. Корнилова, М.А Кузнецов, Э.Р.Антонова, Т.А Емелина, М.Э. Хапман // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. Приложение № 44. Материалы Юбилейной Двадцатой Объединенной Российской Гастроэнтерологической Недели. - М., 2014.-С. 71.

24. Роль серошкальной эхографии печени и селезенки в ранней диагностике степени компенсации циррозов печени / М.А. Тонеева, В.Е. Куликов, В.А. Корнилова, М.А. Кузнецов, Э.Р.Антонова, Т.А Емелина // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. Приложение № 44. Материалы Юбилейной Двадцатой Объединенной Российской Гастроэнтерологической Недели.-М., 2014.-С. 129.

25. Мониторинг портальной гипертензии ультразвуковым методом у пациентов с хроническими заболеваниями печени/ М.А. Тонеева, В.Е. Куликов, В.А. Корнилова, М.А. Кузнецов, Э.Р.Антонова, Т.А Емелина // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. Приложение № 44. Материалы Юбилейной Двадцатой Объединенной Российской Гастроэнтерологической Недели.-М., 2014.-С. 130.

26. Тонеева, М.А. Динамика цитокинемии и ее взаимосвязь с показателями цитолитического синдрома у больных циррозами печени вирусной этиологии. / В.Е. Куликов, В.А. Корнилова // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. Приложение № 44. Материалы Юбилейной Двадцатой Объединенной Российской Гастроэнтерологической Недели. - М., 2014. - С. 132.

27. Тонеева, М.А. Динамика цитокинемии и ее взаимосвязь с показателями цитолитического синдрома у больных циррозами печени вирусной этиологии. / В.Е. Куликов, М.Э. Хапман, В.А. Корнилова // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. Приложение № 44. Материалы Юбилейной Двадцатой Объединенной Российской Гастроэнтерологической Недели, -М., 2014.-С. 132.

28. Динамика цитокинов и их взаимосвязь у пациентов с циррозами печени / М.А. Тонеева, В.Е. Куликов, В.А. Корнилова, Э.Р. Антонова, Т.А Емелина // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2015. - № 1 - С. 52 - 59.

29. Гемодинамика в ветвях дуги аорты при хронических заболеваниях печени / М.А. Тонеева, В.Е. Куликов, В.А. Корнилова, Э.Р. Антонова, Т.А Емелина // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. ИИ. Мечникова. -2015. -№ 1 - С. 12 - 19.

Список сокращений

вв воротная вена

ил интерлейкин

лек линейная скорость кровотока

оск объемная скорость кровотока

пг портальная гипертензия

св селезеночная вена

ФИО-а фактор некроза опухоли альфа

хвг хронический вирусный гепатит

хзп хронические заболевания печени

Подписано в печать 27.04.2015. Формат 60 х 84/16. Гарнитура Times New Roman. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 120. Заказ № 31 М2&

Отпечатано с оригинал-макета в Издательском центре Ульяновского государственного университета 432017, г. Ульяновск, ул. JI. Толстого, 42