Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Структурно-функциональные изменения в тимико-лимфатическом аппарате после удаления опухоли (Экспериментально-морфологическое исследование)

Актуальность проблемы. Одним из осноеных методов лечебного воздейстЕия при опухолевом процессе и в настоящее время остается хирургическое удаление первичного опухолевого очага. Удаление опухолевой ткани является необходимым условием для устранения им-мунодепрессивного воздействия опухоли и обычно благоприятно сказывается на течении опухолевого заболевания. В ряде случаев, однако, в ранние сроки после операции наблюдается появление и быстрый рост метастазов. По-видимому, хирургическое вмешательство влияет на весь организм в целом, на состояние защитноприспособи-тельных и регуляторных систем, среди которых важное место занимает иммунокомпетентная система организма. Можно предположить, что снижение, или наоборот, формирование резистентности по отношению к метастазам после удаления опухоли зависит от сроков и степени репарации различных лимфоидных органов и популяций лимфоидных клеток, ответственных за осуществление реакций клеточного и гуморального иммунитета. При этом необходимо иметь ввиду, что процесс структурнофункционального восстановления морфологического субстрата иммунокомпетентной системы после удаления опухоли протекает в различных условиях, нередко осложненных развитием рецидига или метастазов.

Следовательно, изучение восстановительного процесса в иммунокомпетентной системе после хирургического удаления опухоли имеет первостепенное значение для выбора тактики послеоперационного лечения; установления оптимальных срокоЕ и доз лучевого лечения, химиотерапии, выбора сроков и методов иммунотерапевтического воздействия на организм.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы являлось выявление корреляции между процессами восстановления и активации различных структурно-функциональных элементов тимико-лимфатического аппарата и формированием противоопухолевой резистентности или ее снижением в послеоперационном периоде. В соответствии с этим были поставлены следующие задачи.

1) Изучить структурно-функциональные изменения в тимико-лимфатическом аппарате в процессе роста перевивной и индуцированной опухоли;

2) Изучить реакцию тимико-лимфатического аппарата на операционную травму - удаление опухоли;

3) Установить корреляцию между восстановлением различных структурно-функциональных элементов лимфатического узла и изменениями в тимусе после удаления опухоли;

Выявить корреляцию между изменениями в тимико-лимфатическом аппарате после удаления опухоли и возникновением рецидивов и метастазов.

Научная новизна. В литературе нет необходимой и достаточной информации о том, кйкие изменения происходят в лимфоидном аппарате после удаления опухоли и какое значение они имеют в механизмах усиления метастазирования или развития состояния резистентности. Клинические работы по изучению морфологического субстрата иммуно-компетентной системы у онкологических больных касаются лишь исследования статического состояния регионарных лимфатических узлов в момент операции и его корреляции с послеоперационным прогнозом заболевания. Динамика же изменений в лимфатических узлах и в других органах иммунной системы в послеоперационном периоде, включая восстановительные процессы, мало изучена. В доступной литературе

- б мы нашли три работы, посвященные проблеме восстановления морфологического субстрата иммунокомпетентной системы - лимфоидных орга

Однако в этих работах нет данных по течению восстановительных процессов в зависимости от возраста индивида, размеров удаленной опухоли, развития рецидивов и метастазов; не изучена динамика восстановления различных структурно-функциональных элементов лим-фоидного аппарата, не исследованы во взаимозависимости процессы восстановления центральных и периферических лимфоидных органов. Указанное учтено нами при постановке задач настоящего исследования.

Впервые в динамике изучены морфологически (с применением морфометрических методов) тимус и лимфатические узлы различной локализации (регионарные по отношению к опухоли, симметричные и отдаленные) после удаления опухоли различных размеров у молодых и старых животных. Проведен анализ зависимости развития рецидивов и/или метастазов от изменений в иммунокомпетентных органах в послеоперационном периоде. В результате исследования получены также оригинальные данные, позволяющие представить общие закономерности реакции тимико-лимфатического аппарата на операционную травму и корреляцию между процессами структурно-функционального восстановления его различных элементов после удаления опухоли.

Научно-практическое значение работы. Представленные в диссертации экспериментальные данные расширяют и углубляют существующие представления о процессах, которые происходят в иммунной системе в результате хирургического лечения, акцентируя внимание на корреляциях между восстановлением центрального (тимус) и периферического (лимфатические узлы) лимфоидных органов, различных зон-преднов, после хирургического удаления ставительств гуморального и клеточного иммунитета в этих органах.

Результаты исследования, подтвердившие норреляяию между изменениями в тимико-лимфатическом аппарате и опухолевой прогрессией, в частности метастазированием, могут найти применение в дальнейшей разработке' некоторых теоретических вопросов проблемы "опухоль-организм".

В практическом отношении полученные нами данные позволяют считать весьма важным для определения послеоперационного прогноза у онкологических больных исследование иммунологического статуса после радикального удаления опухоли.

Полученные результаты подтверждают необходимость поиска режимов и доз назначения послеоперационной химиотерапии и лучевого лечения, обладающих наименее выраженным иммунодепрессивным действием.

Учитывая полученные в настоящем исследовании данные о зависимости структурно-функционального восстановления лимфатических узлов от восстановительных процессов в тимусе, следует считать целесообразным назначение препаратов тимуса (тимозин, тимолин и др.) в комплексе с другими иммунотерапевтическими мероприятиями в раннем послеоперационном периоде после удаления опухоли.

При некоторых онкологических заболеваниях (соединительнотканные опухоли, меланома) для выяснения степени восстановления морфологического субстрата гуморального и клеточного иммунитета, целесообразно морфологическое (морфометрическое) исследование биопсийного материала регионарных или симметричных лимфатических узлов, что важно для выбора оптимальных сроков неспецифической и специфической местной иммунотерапии в послеоперационном периоде.

ВЫВОДЫ

1. После удаления конечности с карциномой РС-1 е периферических лимфоидных органах (различные по локализации лимфатические узлы) отмечаются морфологические признаки активации зон-предста-Еительств гуморального иммунитета и гистиоцитарная реакция е синусах. Одновременно наблюдаются явления акцидентальной инволюции тимуса и редукция морфологического субстрата клеточного иммунитета в лимфатических узлах. Указанные изменения наиболее выражены е регионарных (паховые, поясничные) лимфатических узлах.

2. У старых жиеотных реакция тимуса и лимфатических узлов на операционный стресс сравниьельно менее Еыражена, чем у молодых. Восстановление морфологического субстрата клеточного иммунитета у старых животных происходит в 2-2,5 раза медленнее по сравнению с молодыми.

3. После удаления у животных конечности с саркомой, индуцированной ДМБА, морфологические признаки активации субстрата гуморального иммунитета сохраняются в послеоперационном периоде значительно дольше, чем у животных с перевивной карциномой РС-1. Структурно-функциональное восстановление тимуса и зон-представительств клеточного иммунитета также задерживается.

4. Независимо от размеров, вида опухоли, а также возраста животного восстановление тимуса по срокам опережает процесс восстановления паракортикальной зоны лимфатических узлое, за исключением тимуса старых жиеотных с удаленной большой (8 см и выше) опухолью, у которых тимус не восстанавливается после операции до 100-120 дня наблюдения. Кроме того, у молодых животных отмечаются морфологические признаки активации деятельности тимуса, совпадающие по срокам с восстановлением морфологического субстрата клеточного иммунитета в регионарных лимфатических узлах.

5.Структурно-функциональное восстановление тимико-лимфатичес-кого аппарата после удаления опухоли является важным условием предотвращения послеоперационного рецидивирования и метастазиро-вания.

6. При развитии рецидивов у животных с удаленной карциномой РС-1 или саркомой, индуцированной ДМБА, независимо от возраста животного и размеров удаленной опухоли, структурно-функциональное восстановление тимуса и Т-зависимых зон лимфатических узлов по сравнению с животными без рецидивов задерживается.

7. Развитие метастазов после удаления индуцированной саркомы всегда происходит на фоне выраженной атрофии тимуса, при явлениях резкого уменьшения лимфоидного компонента паракортикальной зоны лимфатических узлов, в условиях одновременной гиперплазии фолликулов коркового слоя и пшазматизации мякотных тяжей.

8. Одним из факторов, способствующих возникновению и росту метастазов после удаления опухоли является акцидентальная инволюция тимуса и редукция морфологического субстрата клеточного иммунитета в лимфатических узлах, обусловленные влиянием операционного стресса на лимфоидную ткань организма.

9. Возникновению и росту метастазов после удаления опухоли способствуют нарушения структурного восстановления в звеньях системы тимус - Т-зависимые зоны лимфатических узлов, а также активация зон-представительств гуморального иммунитета в лимфатических узлах, связанные нередко с ростом рецидива.

10. Полученные результаты подтверждают необходимость и важность тщательного исследования иммунологического статуса у онкологических больных после операции б динамике с целью определения прогноза, выработки правильной тактики назначения химиопрепара-тов и лучевого лечения, обладающих иммунодепрессивным действием, а также подбора методов и оптимальных сроков проведения иммунотерапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сравнительный анализ морфологических, в том числе и морфомет-рических показателей, характеризующих состояние субстратов клеточного и гуморального иммунитета в лимфатических узлах и тимуса у молодых животных с карциномой РС-1 позволил выявить следующие изменения.

В процессе роста опухоли в регионарных лимфатических узлах наблюдаются признаки актигации субстратов гуморального и клеточного иммунитета, при средних размерах опухоли указанные признаки достигают наибольшей степени выраженности и к ним присоединяется гистиоцитарная реакция в синусах. При достижении опухолью больших размеров, признаки активации е паракортикальной зоне исчезают, признаки активации зон-представительств гуморального иммунитета слабеют, гистиоцитарная же реакция в синусах сохраняется на том же уровне. В симметричных и отдаленных лимфатических узлах при маленькой опухоли заметные изменения не обнаруживаются. При наличии опухоли средних размеров наблюдаются признаки активации морфологических субстратов клеточного и гуморального иммунитета, однако менее выраженные, чем в регионарных лимфатических узлах. При наличии большой опухоли признаки активации субстрата клеточного иммунитета исчезают, гуморального иммунитета сохраняются, кроме того появляется гистиоцитарная реакция в синусах. В тимусе при малых размерах опухоли существенных изменений не отмечается. При средних размерах наблюдаются морфологические признаки, свидетельствующие о повышении функциональной активности. При достижении опухолью больших размеров выявляются умеренно Еыраженные признаки акцидентальной инеолюции.

После удаления конечности с карциномой РС-1 у молодых животных в ближайшие 1-20 дней после операции в регионарных лимфатических узлах, в значительно меньшей степени, в симметричных и отдаленных лимфатических узлах наблюдаются признаки активации морфологического субстрата гуморального иммунитета и гистиоцитарная реакция в синусах. Эти признаки в последующие дни ослабевают и полностью исчезают при удалении опухоли малых и средних размеров к 30-40 дню, а при удалении больших опухолей - к 60-80 дню после операции. Одновременно отмечаются признаки угнетения клеточного иммунитета, наиболее выраженные в регионарных лимфатических узлах. Полное восстановление структуры, клеточного состава паракортикальной зоны лимфатических узлов отмечается к 30-40 дню после удаления опухолей малых и средних размеров и к 60-80 дню после удаления больших опухолей. В вилочковой железе после операции наблюдаются явления ак-цидентальной инволюции, наиболее выраженные в ближайшие сроки после удаления (1-7 день). Указанные явления накладываются на имеющиеся изменения до операции и наиболее выражены у животных после удаления опухолей больших размеров. Восстановление структуры и клеточного состава коркового и мозгового вещества тимуса после операции происходит после удаления опухоли малых и средних размеров к 14-20 дню, после удаления опухоли больших размеров - к 30-40 дню после операции. У животных после удаления опухоли малых и средних размеров в 30-40 дни отмечаются кроме того морфологические признаки активации деятельности тимуса, что совпадает по срокам с процессами восстановления субстрата клеточного иммунитета в лимфатических узлах.

После ампутации конечности у контрольных интактных крыс в лимфоидных органах развиваются аналогичные по характеру и времени появления изменения, что и у животных после удаления конечности с опухолью со средним диаметром 2 и 5 см. Однако эти изменения сравнительно слабее выражены по интенсивности. По сравнению с животными с удаленной конечностью при размерах 8 см - указанные изменения значительно менее выражены по интенсивности и исчезают на 30-40 суток раньше.

Анализ морфологических показателей характеризующих напряженность клеточного и гуморального иммунитета в лимфатических узлах, а также состояние тимуса у старых животных с перевивной карциномой РС-1 позволил выявить следующие изменения по сравнению с молодыми животными.

У животных с растущей опухолью признаков активации морфологического субстрата клеточного и гуморального иммунитета не отмечается за исключением средних размеров опухоли, когда появляются признаки некоторой активации гуморального иммунитета-в регионарных лимфатических узлах. Признаки активации деятельности тимуса в эти сроки в отличии ют молодых животных не выявляются. Изменения в тимусе соответствуют процессам возрастной инволюции. При достижении опухолью больших размеров признаки активации зон-представительств гуморального иммунитета в регионарных лимфатических узлах исчезают, наблюдается угнетение показателей клеточного иммунитета в регионарных и, в меньшей степени, в симметричных и отдаленных лимфатических узлах. Гистиоцитарная реакция синусов сохраняется на том же уровне. Тимус в состоянии глубокой инволюции. К возрастным изменениям присоединяются признаки акцидентальной инволюции.

После удаления конечности с карциномой РС-1 у старых животных в ближайшие 1-20 дней после операции в регионарных лимфатических узлах наблюдаются признаки активации зон-представительств гуморального иммунитета и гистиоцитарная реакция в синусах. По степени выраженности эти изменения уступают изменениям в эти же сроки у молодых животных. Указанные изменения ослабевают и полностью исчезают в те же сроки, что и у молодых животных: на 30-40 день после удаления опухолей малых и средних размеров, на 60-80 день после удаления больших опухолей. Одновременно в послеоперационном периоде в регионарных лимфатических узлах отмечаются признаки угнетения морфологического субстрата клеточного иммунитета. По сравнению с молодыми животными указанные изменения менее выражены по интенсивности. Восстановление морфологического субстрата клеточного иммунитета в лимфатических узлах у старых животных по сравнению с молодыми наблюдается позже: после удаления опухолей малых и средних размеров к 60-80 дню, а после удаления больших опухолей отмечается к 100-120 дню.

В симметричных и отдаленных лимфатических узлах аналогичные по характеру изменения отмечаются лишь после удаления опухоли больших размеров. В вилочковой железе после операции к возрастным изменениям присоединяются признаки акцидентальной инволюции. Восстановление структуры и клеточного состава коркового и мозгового веществ тимуса до исходных показателей происходит после удаления опухолей малых и средних размеров к 30-40 дню, при удалении больших опухолей в исследуемые сроки (до 120 дня) не происходит. Морфологических признаков активации деятельности тимуса, как это имеет место у молодых животных после восстановления структуры органа, у старых животных не отмечается.

После ампутации конечности у интактных крыс соответствующего возраста в лимфоидных органах развиваются аналогичные по характе ру изменения, что и у животных после удаления конечности с опухолью. Однако эти изменения сравнительно слабее выражены по интенсивности и быстрее подвергаются обратному развитию.

Анализ морфологических показателей состояний субстратов клеточного и гуморального иммунитета в тимико-лимфатическом аппарате у животных с саркомой, индуцированной ДМБА выявил следующие особенности по сравнению с животными с перевивной карциномой PC-I. В сроки, соответствующие малым размерам опухоли в регионарных лимфатических узлах наблюдаются морфологические признаки активации клеточного и гуморального иммунитета. При этом активация клеточного иммунитета, по сравнению с животными того же возраста с перевивной карциномой PC—I аналогичных размеров, менее выражена. В сроки соответствующие средним размерам опухоли в регионарных лимфатических узлах исчезают признаки активности морфологического субстрата клеточного иммунитета. Активность зон-представительств гуморального иммунитета снижается, однако разница по сравнению с интактными животными сохраняется. Наблюдается гистиоцитарная реакция в синусах. При достижении опухоли больших размеров отмечается истощение субстрата клеточного иммунитета, исчезновение признаков, свидетельствующих об активации гуморального иммунитета. В симметричных и отдаленных лимфатических узлах при малых и средних размерах опухоли, существенных изменений не отмечается. При достижении опухолью больших размеров отмечаются признаки активации гуморального иммунитета и гистиоцитарная реакция в синусах. В тимусе при достижении опухолью средних размеров наблюдаются умеренно Еыраженные признаки акцидентальной инволюции, при наличии большой опухоли - картина выраженной акцидентальной инволюции.

После удаления конечности с индуцированной саркомой у животных в течение 1-40 дня после операции в регионарных лимфатических узлах и, несколько в меньшей степени в симметричных, отдаленных лимфатических узлах наблюдаются признаки активации гуморального иммунитета и гистиоцитарная реакция в синусах, которые в последующие дни ослабевают и полностью исчезают при удалении опухолей малых и средних размеров к 60-80 дню, больших размеров - к 100-120 дню после операции. Параллельно в 1-20 дни после операции отмечаются признаки угнетения субстрата клеточного иммунитета, наиболее выраженные в регионарных лимфатических узлах. Полное восстановление морфологического субстрата клеточного иммунитета происходит при удалении малых опухолей к 30-40 дню, средних опухолей - к 60-80 дню, больших опухолей - к 100-120 дню после операции. В ви-лочковой железе после операции в ближайшие дни нарастают явления акцидентальной инволюции. При удалении малых опухолей последние выявляются впервые, при удалении средних и больших они накладываются на изменения, имевшиеся до операции. Полное восстановление структуры тимуса происходит к 14-20 дню после удаления малых, 30-40 дню после удаления средних и к 60-80 дню после удаления больших опухолей. Морфологические признаки активации деятельности тимуса отмечаются после удаления опухолей малых и средних размеров через 30-40 и 60-80 дней соответственно.

Сравнительный анализ основных морфологических показателей у молодых и старых животных с рецидивами карциномы РС-1 и саркомы, индуцированной ДМБА с показателями животных аналогичных по возрасту, размерам удаленной опухоли и сроком истекшим после операции позволил выявить следующее. При развитии рецидива опухоли в сравнительно ранние сроки после удаления опухоли у животных существенных изменений со стороны зон-представительств клеточного и гуморального иммунитета в лимфатических узлах и в тимусе по сравнению с животными без рецидива не отмечается.

При появлении рецидивов в поздние сроки после удаления опухоли восстановление структуры тимуса и субстрате клеточного иммунитета в лимфатических узлах задерживается, активации деятельности тимуса, в отличии от животных без рецидива, не наблюдается. Одновременно бывают выражены признаки активации субстрата гуморального иммунитета, в то время как у животных без рецидива они в эти сроки после операции в лимфатических узлах исчезают.

В группе жиеотных с метастазами саркомы в ранние сроки после операции наблюдается более выраженное угнетение морфологического субстрата клеточного иммунитета и акцидентальная инволюция тимуса по сравнению с животными без метастазов. В поздние сроки отмечается задержка структурного восстановления тимуса и субстрата клеточного иммунитета в лимфатических узлах. В последних одновременно выявляются признаки активации зон-представительств гуморального иммунитета.

Глава 1У.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Итак, судя по нашим данным, после удаления опухоли в разные сроки после операции, в зависимости от размеров первичного опухолевого очага, вида опухоли и возраста организма-опухоленосителя, происходит структурное восстановление тимуса и морфологического субстрата клеточного иммунитета в лимфатических узлах. Одновременно, или несколько раньше, в лимфатических узлах исчезают признаки активации зон-представительств гуморального иммунитета и гистиоци-тарная реакция в синусах. Восстановительные процессы в тимико-лимфатическом аппарате развиваются благодаря устранению угнетающего влияния опухоли на иммунокомпетентную систему после радикальной операции. Известно, что опухоль в процессе роста оказывает иммуно-депрессивное действие на организм. Указанное свойство обусловлено, в частности, тем, что опухолевые клетки выделяют в кровь вещества, так называемые токсогормоны, угнетающие функцию лимфоцитов, за счет нарушения их внутриклеточного метаболизма [ 8, 16, 21, 70, 72, 94, 95, 130, 303] . Недавно обнаружено, что опухолевые клетки способны синтезировать простогландины, подавляющие иммунологическую реакцию организма [154, 185]. Кроме того, опухоль оказывает иммунодепрессивное действие на организм посредством иммунологических механизмов: развития толерантности, вызванное избытком опухолевых антигенов; блокирования эффекторного звена иммунокомпетент-ной системы циркулирующими опухолевыми антигенами, антителами и иммунными комплексами антиген-антитело; активации деятельности супрессорных Т-лимфоцитов и макрофагов [7, 21, 38, 65, 66, 93, 134, 145, 162, 173, 233].

В свете вышесказанного становится ясным, что устранить имму-нодепрессиЕное воздействие опухоли на организм может, по крайней мере в настоящее время, только радикальная хирургическая операция [304].

Полученные нами результаты показывают, что в ранние сроки после удаления конечности с опухолью в лимфатических узлах отмечаются признаки активации зон-представительств гуморального иммунитета, гистиоцитарная реакция в синусах и истощение морфологического субстрата клеточного иммунитета. Указанные изменения наиболее выражены е регионарных лимфатических узлах. Одновременно наблюдается явление акцидентальной инеолюции тимуса. Данные изменения мы связываем с влиянием операционного стресса и всасыванием продуктов распада тканей с места операционной раны.

Впервые Г.Селье было описано, что стресс вызывает инволюцию тимико-лимфатического аппарата, обусловленную секрецией АКТГ и глюкокортикоидных гормонов коры надпочечников [77]. Нами было показано, что в ранние сроки после операции наряду с инволюцией тимико- лимфатического аппарата морфологически выявляется ряд признаков, свидетельствующих о повышении глюкокортикоидной функции коры надпочечников; расширение пучковой зоны, увеличение размеров ядер ее клеток; обеднение их цитоплазмы липидами, аскорбиновой кислотой и гликогеном. При этом, чем крупнее опухоль, тем эти признаки выражены резче ¡^87]. Сходные с нашими данными изменения в тимусе и лимфатических узлах в условиях операционной травмы наблюдали и другие исследователи [74]. У старых животных реакция лимфо-идного аппарата на операцию сравнительно менее выражена, чем у молодых животных. По всей видимости у них это обусловлено более слабой реакцией системы гипофиз-кора надпочечников,на операционный стресс. Восстаноьление морфологического субстрата клеточного иммунитета у старых животных по сравнению с молодыми происходит позже. Кроме того, у молодых животных в отличие от старых, после восстановления структуры тимуса наблюдаются признаки активации ее деятельности, совпадающие по срокам с восстановлением морфологического субстрата клеточного иммунитета в периферической лимфоидной ткани. Во всех случаях независимо от размеров, вида опухоли, а также возраста животного, структурное восстановление тимуса предшествует восстановлению зоны-представительства клеточного иммунитета в лимфатических узлах, за исключением тимуса старых животных с удаленной крупной опухолью, у которых структура тимуса не восстанавливается после операции.

После удаления конечности с саркомой, индуцированной ДМБА, морфологические признаки активации субстрата гуморального иммунитета и угнетения субстрата клеточного иммунитета, а также гистио-цитарная реакция синусов в лимфатических узлах сохраняются в послеоперационном периоде значительно дольше, чем у животных с удаленной карциномой PC-I. Позже восстанавливается и структура тимуса после операции. Возможно это обусловлено выраженной диссеминацией опухолевых клеток после удаления саркомы, длительной циркуляцией е крови опухолевых антигенов и иммунных комплексов. Клиническими и экспериментальными наблюдениями доказано поступление в ток крови большого количества опухолевых клеток после иссечения первичного опухолевого узла [27б].

Появление рецидивов опухоли мы наблюдали после удаления карцином PC-I и индуцированных сарком примерно в одинаковом проценте случаев. У старых животных рецидивы возникали несколько чаще, чем у молодых. По-видимому, это связано с тем, что восстановление морфологического субстрата клеточного иммунитета у старых животных происходит сравнительно медленнее чем у молодых. После удаления опухолей малых размеров рецидивы возникали сравнительно реже, чем после удаления крупных и средних размеров.

Развитие метастазов после радикального удаления опухоли мы наблюдали лишь после удаления индуцированных сарком.

В группе животных с рецидивами метастазы развивались достоверно чаще, чем у животных без рецидивов. Выявленные в нашем материале закономерности, касающиеся зависимости процесса послеоперационного метастазирования от размеров удаленной опухоли и наличия рецидивов наблюдали и другие авторы [4, 19, 59, 98, 138,141]. Эффект стимуляции роста метастазов после удаления первичной опухоли хорошо известен [19, 45, 141, 189, 207]. Существующие концепции, объясняющие возможный механизм усиления метастазирования после радикального хирургического удаления опухолей, подробно анализированы в ряде работ [з, 28, 155^. В них большое место отводится иммунологическим процессам [26, 190, 207, 250]. Полученные нами данные подтверждают роль изменений в иммунокомпетентной системе после удаления опухоли в возникновении и предотвращении метастазирования в послеоперационном периоде.

Развитие метастазов после удаления индуцированных сарком всегда происходит на фоне выраженной атрофии тимуса, при явлениях резкого уменьшения лимфоидного компонента паракортикальной зоны лимфатических узлов, в условиях одновременной гиперплазии фолликулов коркового слоя и плазматизации мякотных тяжей. Мы считаем; что одним из факторов способствующих возникновению метастазов после удаления опухоли является акцидентальная инволюция тимуса и редукция морфологического субстрата клеточного иммунитета в лимфатических узлах, обусловленные операционным стрессом. Возникновение метастазов способствует также задержка или отсутствие структурного восстановления в звеньях тимус-паракортикальная зона лимфатических узлов и активация зон-представительств гуморального иммунитета лимфоидной системы, нередко связанные с ростом рецидива. При развитии рецидивов у животных с удаленной карциномой РС-1 или индуцированной саркомой структурное восстановление тимуса и Т-зави-симых зон лимфатических узлов задерживается. Одновременно в лимфатических узлах наблюдаются гиперплазия фолликулов коркового слоя и плэзматизэция мякотных тяжей. По-видимому, указанные нарушения способствуют развитию метастазов.

Факт атрофии лимфоидной ткани тимуса и паракортикальной зоны лимфатических узлов в ранние сроки и ее структурное восстановление в поздние сроки после удаления опухоли имеет большое значение для клинической практики.

Полученные нами данные указывают на важное значение иммунологических исследований в послеоперационном периоде у онкологических больных, в частности для определения прогноза заболевания.

Известно, что лимфоидиая ткань, обладающая еысокой пролифера-тиеной активностью клеток в норме, является наиболее чувствительной к токсическому влиянию химиопрепаратов и лучевого лечения ¡9 , 52, 63]. Становится очевидным необходимость осторожного назначения послеоперационной химио- и радиотерапии с учетом динамики иммунологических изменений после удаления опухоли. Важное значение приобретает поиск новых режимов и доз назначения химиопрепаратов и лечебного облучения в послеоперационном периоде, которые оказали бы наименее выраженное иммунодепрессивное, или даже иммуностимулирующее, действие.

Учитывая полученные в настоящем исследовании данные о зависимости структурно-функционального восстановления морфологического субстрата клеточного иммунитета лимфатических узлов от восстановительных процессов тимуса после удаления опухоли, следует считать целесообразным назначение препаратов тимуса (тимозин, тимо-лин, пересадка эмбрионального тимуса в диффузионной камере) в раннем послеоперационном периоде. Работы по изучению препаратов тимуса у онкологических больных ведутся в последние годы рядом авторов [23, 31, 90, 153, 240]. Однако эти препараты в основном назначаются больным с далеко зашедшими формами заболевания, когда исчерпаны бывают все остальные методы терапии опухолевого процесса.

Выраженность изменений морфологического субстрата гуморального и клеточного иммунитета в лимфатических узлах после удаления опухоли и их высокая информативность для оценки иммунной реактивности организма в послеоперационном периоде позволяют считать перспективным проведение морфологического (морфометрического) исследования биопсийного материала регионарных или симметричных лимфатических узлов после хирургического удаления опухоли. Полученная при этом информация поможет выбрать оптимальные сроки и методы местной иммунотерапии в послеоперационном периоде.