Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Функциональная асимметрия тимико-адреналовой системы

?тв ол

^ ' На правах рукописи

ПЕРЕЛЪМУТЕР ВЛАДИМИР МИХАИЛОВИЧ

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АСИММЕТРИЯ ТИМИКО-АДРЕНАЛОВОИ

СИСТЕМЫ

14.00.16 - Патологическая физиология 14.00.15 - Патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск-1996

Работа выполнен? я Сибирском Государственном Медицинском университете и Научно-исследовательском институте ядерной физики при Томском Политехническом университете.

Научный консультант: доктор медицинских наук,

академик РАМН,профессор Гольдберг Е.Д.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,профессор Дыгай A.M.

доктор медицинских наук Смольянинов Е.С.

доктор медицинских наук,профессор Логвинов C.B.

Ведущая организация - Институт физиологии Сибирского

отделения РАМН (г.Новосибирск)

Защита состоится "_"___ 199бг. в_часов на заседании

диссертационного совета Д.084.28.02 Сибирского Государственного медицинского университета по адресу (634050, г.Томск,Московский тракт,2).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Сибирского Государственного медицинского университета ( г.Томск, пр.Ленина,107).

Автореферат разослан "_"_ 1996г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор I I Бражникова Н.А.

; п\

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Энантиоморфность (левизна-правизна) фундаментальный признак биологических объектов. В филогенезе признаки асимметрии нарастают (В.Б.Касинов, 1973; В.С.Сперанский, 1978; В.Л.Бианки, 1985). Наиболее полно изучена межполушарная асимметрия головного мозга у человека, которая характеризуется индивидуальным профилем различных вариантов (моторного, сенсорного и психического) (С.Спрингер, Г.Дейч, 1983; Н.И.Брагина и соавт.,1988). У животных по данным одних авторов межполушарная асимметрия имеет индивидуальный характер, по мнению других - видовой (В.Л.Бианки, 1985; РЛ.Ыеуеи е1 а!., 1988). Имеются доказательства латерализованного взаимовлияния ЦНС и парных соматических органов (Б.В.Алешин, 1971; Г.Я.Бакалкин и соавт., 1983; А.Д.Ноздрачев и соавт., 1992; М.Рикис)а е1 а1., 1992). К настоящему времени доказана структурно-функциональная взаимосвязь между ЦНС, эндокринной и иммунной системами (В.В.Абрамов, 1991; А.Д.Адо, 1993; 1.Сауа§паго, 1985; О.Р.Оагко, 1986; Р.Шеуеи е1 а1, 1988; Я. Ас1ег а1., 1990). Интеграция указанных систем осуществляется благодаря нейроэн-докринным пептидам (Г.Н.Кассиль, 1983; О.А.Васильева, 1992; .1.Е. В1а1оск,1989; О.Сагг,1989), медиаторам нервной системы (J.Cavagnaro, 1986; W.Masliski, 1989; М.Ака, 1993) и гуморальным продуктам клеточных элементов иммунной системы (ОЛЛ.Сагг е1 а!., 1989; Р..Шеуеи с1 а!., 1992). Наконец, имеются данные о зависимости состояния иммунной системы и особенностей иммуногенеза от латерализации конечностей как у людей, так и у животных (Р.Майт, 1989; Е.Рпс1е е1 а1.,1990; Р..Шеуеи, 1992). Асимметричное влияние коры больших полушарий головного мозга на иммунные функции доказано в экспериментах на животных с односторонним повреждением коры (А.Кепоих е! а1., 1988; РЛ.Ыеуеи, 1986, 1988, 1989,1992).

Представления о топографической неоднородности эндокринной системы, данные о неодинаковой концентрации гормонов в различных участках сосудистого русла, разная чувствительность к ним тканей - мишеней явились основой для выделения нового раздела эндокринологии -топоэндокринологии (Л.И.Берштейн,1991). Получены сведения об асимметрии некоторых фенотипических признаков и пролифератвной активности клеток тимуса, костного мозга и паховых узлов у мышей (В.В.Абрамов и соавт., 1992, 1992).

Вышеприведенные данные являются, на наш взгляд, предпосылкой не только для предположения о вероятности функциональной асимметрии

тимико-адреналовой системы,но и о ее существенной роли во многих физиологических функциях. Между тем в доступной литературе отсутствуют или крайне скудны как сведения о функциональной асимметрии тимико-адреналовой системы и парных органов мишеней, так и о роли первой в развитии адаптивных реакций на неспецифические воздействия, в регуляции кроветворения, иммуногенеза и инфекционного процесса.

Цель исследования: Доказать наличие функциональной асимметрии тимико-адреналовой системы в норме и патологии.

Задачи:

1) Изучить проявления функциональной асимметрии тимико-адреналовой системы у интактных животных.

2) На модели гемитим- и гемиадреналэктомии выяснить закономерности проявления асимметрии тимико-адреналовой системы.

3) В условиях воздействия • неспецифических раздражителей (иммобилизация, КВЧ-излучение) изучить проявление асимметрии тимико-адреналовой системы.

4) Выяснить роль асимметрии тимико-адреналовой системы в развитии иммуногенеза.

5) Исследовать зависимость течения инфекционного процесса от функциональной асимметрии тимико-адреналовой системы.

6) Рассмотреть проявления асимметрии тимико-адреналовой системы в условиях летально завершившихся заболеваний у детей.

Научная новизна. Впервые установлена видовая функциональная асимметрия тимико-адреналовой системы, имеющая динамический характер. У интактных мышей она характеризуется большей активностью правого тимуса и правого надпочечника. Обнаружено,что развитие характерной для стресса лимфопении обусловлено в большей степени функционированием правого надпочечника. В условиях стресса ранний лимфоцитоз в костном мозге задних конечностей в большей степени связан с правым надпочечником.

Показано, что параметры эритроидного ростка в костном мозге тазовых конечностей и селезенке более чувствительны к регуляторным влияниям правого тимуса и правого надпочечника.

Установлено, что паховые лимфатические узлы характеризуются более низким порогом чувствительности к иммунизаторпым воздействиям. Лсснмефия лимфатических узлов - феномен, определяемый в большей

степени правым тимусом. Зависимыми от функциональной асимметрии тимуса являются морфофункциональные зоны лимфатического узла, ответственные за развитие индуктивной фазы тимусзависимого иммуногенеза. Адекватная реакция лимфатических узлов на стрессорное воздействие возможна при взаимодополняющем функционировании правых и левых тимусов и надпочечников.

Впервые установлено, что оперативное удаление любого из элементов левой половины тимико-адреналовой системы нарушает развитие структурно-функциональных изменений лимфатических узлов при иммо-билизационном стрессе, нарушает развитие тимусзависимого иммуногенеза, задерживает обратное развитие гранулем и снижает резистентность мышей к листериозу. Наоборот, нарушение целосности правой половины тимико-адреналовой системы существенно не влияет на реакцию лимфатических узлов при стрессе, приводит к некоторой стимуляции иммуногенеза, способствует как возникновению, так и обратному развитию гранулем при листериозе и обеспечивает высокую резистентность к этой инфекции.

При изучении летально завершившихся заболеваний у детей получены данные, свидетельствующие о функцональной асимметрии тимико-адреналовой системы у человека.

Практическое значение.

Доказательство функциональной асимметрии тимико-адреналовой системы является методологической основой для нового подхода в изучении закономерностей развития адаптивных реакций, регуляции кроветворения, иммуногенеза и резистентности к инфекции.

• Представляется целесообразным введение нового понятия физиологической нормы - степени и знака асимметрии тимико-адреналовой системы. Необходимо учитывать,что отклонение от нормальных параметров асимметрии может быть причиной нарушения многих физиологических функций, включая развитие иммунодефицитных состояний. Перспективным может быть изучение роли асимметрии тимико-адреналовой системы' в старении организма.

Выяснение механизма, лежащего в основе дифференцированной регуляции состояния органов левой и правой стороны позволит разработать методы медикаментозной и хирургической коррекции патологии функциональной асимметрии. Полученные результаты могут быть использованы при преподавании физиологии, патофизиологии,эндокринологии, иммунологии, патологической анатомии и инфекционных болезней.

Положения, .выносимые на защиту.

1) Тимико-адреналовая система мышей характеризуется исходной динамической функциональной асимметрией.

2) В условиях активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при действии неспецифических раздражителей состояние левых и правых составляющих тимико-адреналовой системы характеризуется существенными различиями, определяющими особенности развития адаптивных реакций.

3) Левые и правые составляющие тимико-адреналовой системы характеризуются неодинаковым регулирующим влиянием на состояние костного мозга, лимфатических узлов, развитие гуморального тимусзависи-мого иммуногенеза, проявления инфекционного процесса и резистентность к смертельной листерийной инфекции.

Апробация работы. . ■ '

Основные результаты диссертации доложены:

- на Всесоюзной конференции "Изучение механизмов нетеплового воздействия миллиметрового и субмиллиметрового излучений на биологические объекты" (Москва, 1983г.);

на Республиканской конференции "Проблемы лимфологии" (Новосибирск, 1987г.);

- на Всесоюзной конференции "Медико-биологические аспекты миллиметрового излучения низкой интенсивности" (Москва, 1987г.);

- на Всесоюзной конференции "Применение СВЧ-излучения низкой интенсивности в биологии и медицине" (Москва, 1989г.);

- на конференции "Медико-биологические препараты и иммунологическая реактивность организма" (Томск, 1990г.);

- на Республиканской конференции "Актуальные вопросы патологической анатомии заболеваний населения Урала и Западной Сибири" (Тюмень, 1991г.);

- на Региональной конференции "Актуальные вопросы патологической анатомии" (Курган, 1993г.);

- на I съезде Международного Союза Ассоциаций Патологоанатомов (Москва, 1995г.);

Публикаг/ии.

По материалам исследований опубликовано 37 работ.

Объём и стуктура диссертации.

Работа состоит из введения, обзора литературы, глав "Материалы и методы", "Результаты собственных исследований", "Обсуждение", выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 321 страницах маши*-нописного текста, содержит 60 таблиц, 21 рисунок и 17 фотографий. В списке литературы приведены 129 работ отечественных и 189 зарубежных авторов.

Материалы и методы исследования

В экспериментах использованы 742 8 - 10 недельных самца беспородных мышей, а также мышей линии СВА и ВА1В/с, полученных в питомнике "Рассвет". Животные содержались в стандартных пластиковых клетках. Корм и вода давались вволю. Каждый эксперимент начинался не ранее, чем через 10-12 дней после получения животных из питомника. В течение всего срока наблюдения сохранялся биосоциальный профиль группы мышей, содержащихся в одной клетке. Одной из мер стандартизации условий наблюдения было содержание в каждой клетке 2-3 животных всех контрольных и экспериментальных групп. Все экспериментальные манипуляции проводились с 9.00 до 13.00.

Кроме экспериментальных наблюдений проведён морфофункцио-иальный анализ надпочечников и тимуса 16 детей, умерших в возрасте от 1 суток до 4.5 лет. Половину наблюдений составляли острые вирусные и бактериальные инфекции. Остальные случаи - неинфекциошше заболевания' (врождённые пороки, болезнь гиалиновых мембран, опухоль головного мозга).

В соответствии с целью и задачами исследования использовались разные экспериментальные модели:

1. Исходное состояние изучаемой системы исследовалось у 82 ии-. тактных мышей линии СВА в возрате 60, 82, 110 и 146 суток.

2. Функциональная нагрузка: 20-минутная изоляция интактных мышей (32, СВА) в индивидуальной пластиковой камере цилиндрической формы. Изучение параметров через 1 час после воздействия.

3. Изоляция мышей в индивидуальной камере в течение 1 часа (14, СВА). Электронномикроскопическое исследование надпочечников и тимуса через 1 час после воздействия.

4. Воздействие КВЧ-излучения на область правого или левого бедра в течение I часа (125, СВА). Генератор КВЧ-колебаний на диоде Ганна. Частота излучения 42.15-42.35 ГГц с центральным значением 42.25 ГГц (Х= 7.1мм) при плотности потока падающей мощности не выше 7 мвт/см2. Изучение параметров сразу, через 1 час и 1 сутки после облучения.

5. Тотальная тимэктомия или тотальная адренапэктомия (35, СВА). Все операций выполнялись под нембуталовым наркозом. Препарат (0.35% раствор) в объёме 0.2-0.3 мл вводился внутрибрюшинно. Тимус удаляли путём аспирации. Надпочечники удаляли через паравертебральные разрезы кожи и мышечной ткани. Разрезы кожи ушивали 8-образным швом. Изучение параметров - через 5 месяцев после операции.

6. Тотальная или гемитимэктомия в возрасте 4 недель (35, СВА). Изучение параметров через 1 месяц после операции.

7. Тотальная тимэктомия с одновременной трансплантацией под кожу паховых областей правых или левьге тимусов. Возраст животных 4 недели (39, СВА). Эффекты пересадки тимусов изучались спустя месяц после операции.

8. Тотальная или гемитимэктомия в возрасте 4 недель (41, СВА). Через один месяц после операции 6-часовая иммобилизация. Изучение параметров через 15 часов после воздействия.

9. Гемиадреналэктомия в возрате 8 недель (100, СВА). Через 54 часа после операции 6-часовая иммобилизация. Изучение параметров через 12, 24 и 48 часов после иммобилизации.

10. Тотальная или гемитимэктомия в возрасте 4 недели (51, СВА). Через месяц после операции внутрибрюшинная иммунизация эритроцитами барана (10 8 в 0.5 мл). Через 5 суток после иммунизации вводили разрешающую дозу антигена в подушечки обеих задних лап (10 8 в объёме 0.05 мл). Изучение параметров иммунного ответа через 1 сутки после введения разрешающей дозы.

11. Тотальная или гемитимэктомия в возрасте 4 недель (46, СВА). Через месяц после операции - инфицирование листериями штамма 5 В+. Изучение проявлений заболевания через 10 суток после инфицирования.

12. Тотальная или гемиадреналэктомия в возрасте 8 недель (142, беспородные белые мыши). Через 5 суток после операции - инфицирование листериями 5В+ в одной из доз (5млрд., 500 млн., 50 млн., 5 млн., 500 тыс., 50 тыс.). Количество смертельных исходов регистрировались в тече-

ние 10 суток. Изучение проявлений заболевания у выживших мышей проводилось через 14 суток после инфицирования.

Изучаемые параметры экспериментальных групп сравнивались с соответствующими данными интактных и (или) логхнооперированных животных.

Проводили гистологическое исследование тимуса, надпочечников, паховых лимфатических узлов и печени. Органы фиксировали в 10% нейтральном формалине и фиксаторе Карнуа. Срезы толщиной 5-6 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, а также метиловым зелёным и пи-ронином. Для электронпомикроскбпического исследования ткань тимуса и надпочечников фиксировали в глютаровом альдегиде на 0.1 кокадилат-ном буфере с рН 7.2 по Сабатшш. Полутонкие срезы окрашивали метиле-новым синим. Ультратонкие срезы толщиной 20-40 нм окрашивали 2% уранилацетатом на 5% этаноле и нитратом свинца по Рейнвльду (Г.Гайер, 1974). Препараты просматривали и фотографировали на электронном микроскопе Джеол - 100 СХ2 (Япония). Конечное увеличение электрон-нограмм составляло 17 400. Основным методом оценки состояния изучаемых органов являлась гистометрия (Г.Г.Автандилов 1972, 1973).

В тимусе определяли соотношение коркового и мозгового вещества. На электронограммах коркового вещества тимуса определяли величину ядер и ядрышек тимического эпителия (в мкм2), объёмную плотность ге-терохроматина (в %). Кроме этого определяли качественные параметры эпителиальных клеток тимуса: форму ядер, дисперсность и распределение хроматина, плотность органелл, состояние митохондрий, наличие гигантских вакуолей, тонофибрилл (Г.Г.Автандилов, 1972; О.В.Зайратьянц, 1988; И.М.Беляков и соавт., 1992; M.P.Defresne, J.Bonier, 1985). Подсчитывали объём ядер и количество тимоцитов, находящихся в контакте с эпителиальной клеткой.

В лимфатических узлах определяли соотношение морфофункцио-нальных зон (Х.Котье и соавт., 1973), площадь (в мм2) и количество светлых центров (на 1 мм2), а также количество бластных и митотически активных клеточных элементов (на 0.1 мм2). В препаратах надпочечников подсчитывали объём ядер адренокортикоцитов клубочковой, пучковой, сетчатой зон и клеток мозговой зоны (Я.Е.Хесин, 1967). На электронограммах кроме площади ядер адренокортикоцитов пучковой зоны (нм2) определяли объёмную плотность митохондрий и липосом (в%). В печени животных, инфицированных лнстериями, подсчитывали количество и величину гранулем.

Общее количество кариоцитов тимуса, костного мозга и селезёнки, количество лейкоцитов в периферической крови, как и миело-, тимо-, спленограмму и лейкоцитарную формулу подсчитывали с помощью стандартных гематологических методов. По лейкоцитарной формуле определяли тип адаптивной реакции (Л.Х.Гаркави и соаот., 1977, 1985),

Реакцию гиперчувствительности замедленного типа оценивали по разнице массы лапы, в которую инъецировали разрешающую дозу эритроцитов барана и средней массы подушечки массы животных контрольной группы (В.Г.Нестеренко и соавт., 1987; Н.Г.Арцимович и соавт., 1988). Кроме этого выраженность иммунной реакции оценивали по увеличению индекса подколенных лимфатических узлов. Гуморальный ответ каждой мыши оценивали путём определения титра гемолизинов и количества ан-тителообразующих клеток в селезёнке микрометодом по Кашшнгхаму (Р.В.Петров и соавт., 1984).

Для оценки уровня резистентности при развитии листерийной инфекции определяли ЬД50;)0 (В.Ю.Ур'бах, 1975; В.М.Штабский И соавт., 1980).

Полученные результаты обрабатывали различными методами. Использовали критерий Стыодента, непараметрнческий критерий ("точный метод Фишера"), критерий х2- Кроме этого, подсчитывали коэффициент линейной корреляции. Достоверными считали различия между выборками, при которых значения абсолютного показателя точности (р) было равно или меньше 0.05.

Результаты исследования и их обсуждение

Проявления функциональной асимметрии тимико-адреналовой системы у интактных животных

При электронно-микроскопическом исследовании было обнаружено, что у интактных мышей величина ядер дендритных эпителиальных клеток коркового вещества в правом тимусе оказалась больше, чем в левом. Напротив, средние значения массы и количества тимоцитов в правом тимусе были меньше, чем в левом (табл.1). Следовательно, по средним значениям в правом тимусе более выражена как исходная эндокринная, так и миграционная активность.

Таблица 1

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРАВОГО И ЛЕВОГО ТИМУСА МЫШЕЙ ЛИНИИ СВА (Х+ш)

Площадь ядра тимического эпителия (мкм 2) Тимус-индекс Количество тимоцитов на 1мг ткани (в млн) Общее количество , тимоцитов (в млн)

Правый тимус 17,7+0,94 0,84+0,04 3,77+0,15 64,7+3,7

Левый тимус 14,6+0,75* 0,96+0,04* 3,86+0,16* 79,5+6,2

Примечание: * -различия достоверны в сравнениии с показателями правого тимуса.

Определение величины ядер адренокортикоцитов и хромаффинных клеток мозгового вещества позволило сделать вывод о большей функциональной активности правого надпочечника. Об этом свидетельствовали и ультрамикроскопические данные о большем объёме ядер, количестве митохондрий и меньшем числе липосом в адренокортикоцитах пучковой зоны правого надпочечника (табл.2).

Функциональная асимметрия тимуса и надпочечников у интактных животных подтверждается и отсутствием корреляции между объёмом ядер эпителиальных клеток правого и левого тимуса, а также между объёмом ядер клеточных элементов функциональных зон левого и правого надпочечников. Ещё одно доказательство исходной асимметрии тимико-адреналовой системы - характер корреляционных связей между параметрами тимуса и объёмом клеточных элементов надпочечников. Оказалось, что такие связи имеются преимущественно между гомолатеральными тимусом и надпочечником (рис.1). Отрицательный знак связей параметров правого тимуса и правого надпочечника согласуется с общепринятыми представлениями о реципрокных отношениях между тимусом и глюкокор-тикоидн'ой активностью надпочечников (Г.Селье, i960; Д.Миллер, П.Дукор, 1967; П.Д.Горизонтов, 1983; О.В. Зайратьянц, 1990). Инволю-тивные изменения тимуса под влиянием глюкокортикоидных гормонов сочетаются с усилением синтеза гормонов тимуса (Т.К. Валуева, В.Ф. Чеботарев, 1982; Н.И.Кочергина и соавт., 1993), а значит и с увеличением активности тимического эпителия.

Рис. 1. Структура корреляционных связей между показателями тимуса и надпочечников

-положительные связи

.....отрицательные связи

1 -тимус-индекс; 2 -количество тимоцитов на 1 мг тимуса; 3 -суммарное количество тимоцитов в тимусе. ПТ, ЛТ -правый и левый тимус; ПН, ЛН - правый и левый надпочечник; КЗ, ПЗ, СЗ, МЗ - корковая, пучковая, сетчатая, мозговая зоны.

Таблица 2

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРАВОГО И ЛЕВОГО НАДПОЧЕЧНИКА МЫШЕЙ ЛИНИИ СВА (Х+ш)

Весовой индекс Объем ядер надпочечников (мкм3) Объемная плотность липосом (%) в ПЗ Объемная плотность митохондрий (%) в ГО

КЗ ПЗ СЗ МЗ

Правый надпоче чиик 0,085+ 0,003 78,0+ 2,2 88,7+ 2,4 41,4+ 1,1 140,0+ 4,6 8,1+0,4* 7,6+ 0,4

Левый надпоче чник 0,090+ 0,003 53,5+ 1,8* 67,9+ 3,5* 36,4+ 1,4* 106,4+ 4,0* 4,9+0,4* 3,0+0,23

Примечание: *- различия достоверны в сравнении с показателями правого надпочечника.

Неожиданным оказался положительный знак корреляционных'связей между параметрами левого тимуса и левого надпочечника. По-видимому инволютивные изменения обоих тимусов в большей степени обусловлены активностью правого надпочечника.

Если по средним значениям у интактных мышей более активирован правый тимус и правый надпочечник, то индивидуальный профиль асимметрии имел следующие значения. Соотношение право-, лево- и амбинад-почечниковых животных составляло 3:1:1,4. Соотношение же между право-, лево- и амбитимусными животными было несколько иным: 2:1:1. Неодинаковая доля животных с правым и левым вариантами доминирования позволяет считать асимметрию тимико-адреналовой системы не только индивидуальной, но и видовой. Можно предположить, что в течение жизни знак ассиметрии может многократно меняться,то есть асимметрия имеет динамический характер.

Указанное выше соотношение животных по доминированию тимуса наблюдается у 2-3 месячных животных. У 6-ти месячных мышей линии СВА утрачиваются признаки асимметрии.

Соотношение животных по доминированию тимуса оказалось устойчивым, поскольку было одинаковым у животных с различным типом адаптивных реакций. При "переходе" животного от менее

"глюкокортикоидных" реакций "активация" и "тренировка" к реакции "стресс" наблюдалось вполне ожидаемое уменьшение массы и коркового вещества обоих тимусов. При этом отмечалось уменьшение силы асимметрии за счет большей инволюции доминирующего тимуса. По-видимому этот феномен подчиняется "правилу исходного уровня" (С.М.Лейтес, 1977).

IТроявления функциональной асимметрии тимико-адреналовой системы при неспецифических воздействиях.

Доказательства функциональной асимметрии тимико-адреналовой системы получены при изучении результатов неспецифических воздейст-вий.Уже в условиях слабой функциональной нагрузки (20-минутной изоляции животных в камере) у мышей с правосторонним вариантом доминирования тимуса на фоне лнмфопении,наблюдавшейся у всех животных, обнаружено уменьшение абсолютного количества больших гранулярных и средних лимфоцитов. Данный результат может использоваться для ориен-тировачной прижизненной диагностики доминирования правого тимуса.

Общей закономерностью реакции тимико-адреналовой системы на неспецифические воздействия явилось развитие ранних активационных изменений в исходно менее напряженной левой половине. Часовая изоляция в индивидуальной камере привела через 1 час к гипертрофии ядер дендритных эпителиальных клеток коркового вещества левого тимуса. Эти изменения свидетельствуют об усилении их гормонообразующей функции, что наблюдают, в частности,при воздействии глюкокортикоидных гормонов надпочечников (Р.В.Петров и соавт.,1984; Т.Е.Ивановская и соавт., 1986). При электронной микроскопии обнаружено, что именно в левом тимусе в это время уменьшалось количество тимоцитов, непосредственно контактирующих с дендритными эпителиальными клетками.

Облучение кожи области левого бедра мышей электромагнитным излучением КВЧ-диалазона вызывало кратковременную инволюцию только левого тимуса.

Под влиянием разнообразных "фоновых" воздействий в течение месяца после гемитимэктомии изолированный левый тимус подвергался большей инволюции,чем правый тимус при левосторонней гемитимэктомии.

Через 12 и 24 часа после 6-ти часовой иммобилизации ложноадре-налжтомированных животных большей степени инволюции также подвергался левый тимус. Однако этот феномен оказался возможным только при шггактных надпочечниках. В условиях гемиадреналэктомии иммоби-

лизация обусловливала более выраженную инволюцию тимуса, на стороне которого был сохранен надпочечник. Последнее предполагает наличие более тесных функциональных связей тимуса и надпочечника одноименной стороны.

Анализ состояния тимуса и надпочечников у детей, умерших от различных заболеваний свидетельствует об общебиологическом характере явления функциональной асимметрии тимико-адреналовой системы. Оказалось, что в начальные фазы акцидентальной инволюции тимуса выше активность эпителиальных элементов левого тимуса, в то время как в поздние фазы - правого.

При различных вариантах нагрузки ранние активационные изменения отмечены в левом надпочечнике. Подобные изменения выявлены при часовой иммобилизации в индивидуальной камере. Воздействие КВЧ-излучения на область левого бедра также вызвало более выраженную активацию адренокортикоцитов левого надпочечника.

Зависимость состояния надпочечников от функциональной асимметрии тимуса демонстрируется изменениями состояния сетчатой зоны при трансплантации тимусов. Было обнаружено,что в сетчатой зоне надпочечников, на границе с мозговой, происходит избирательная задержка мононуклеарцых лейкоцитов, преимущественно лимфоцитов. Асимметрия влияния тимуса на состояние сетчатой зоны проявилась в большей активности адренокортикоцитов и меньшем количестве мононуклеарных лейкоцитов в сетчатой зоне надпочечника стороны, гомолатеральной трансплантированному тимусу. Не исключено, что наличие мононуклеарных лейкоцитов в сетчатой зоне может быть проявлением регуляторного взаимовлияния первых с адренокортикоцитами. Основой вероятности такого взаимодействия является хорошо изученная способность мононуклеарных лейкоцитов синтезировать опиоидные пептиды, включая АКТГ, эндорфины, пролактин и др. (D.A.Weigent, Р.Е.ВЫоск, 1989; ^Агаё е! а1., 1991; М.АИа,1993). С другой стороны,благодаря высокой концентрации гормонов в околоклеточном пространстве адренокортикоцитов, превышающей на несколько порядков таковую в крови (А.А.Филаретов, 1987), возможно изменение функциональных параметров мононуклеарных лейкоцитов.

Результаты,полученные на разных экспериментальных моделях, позволяют сделать вывод о том,что активация правого надпочечника приводит к более выраженным проявлениям стресса. О большей активности правого надпочечника в частности можно было говорить либо в условиях левосторонней гемиидретипкгомпи, либо правосторонней тимэктомии.

Последняя, в силу решшрокности отношений между правыми тимусом и надпочечником, должна также приводить к актвивации функции правого надпочечника.

Одно из наиболее ярких проявлений стресса - лимфопения. Оказалось,что уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови наблюдается в группах с удаленным правым тимусом (тотальная тимэкто-мия, правостороняя гемитимэктомия, трансплантация левого тимуса животным с двусторонней тимэктомией). В противоположность этому при изоляции правого тимуса (левосторонняя гемитимэктомия, трансплантация правого тимуса животным с двухсторонней тимэктомией) уменьшения количества лимфоцитов в крови не наблюдалось. В условиях стресса,через 15 часов после иммобилизации лимфопения у мышей с правосторонней гемитимэктомией также была более выражена. Если лимфопения после тотальной тимэктомии у взрослых животных феномен известный (Д.Миллер, П.Дукор, 1967; В.Г.Морозов, Х.Хавинсон, 1984), то вклад левого и правого тимуса в его развитие не описан. '

Роль функциональной асимметрии надпочечников в развитии этого феномена была выявлена нами в условиях гемнадреналэктомии. Только при изоляции правого надпочечника через 4 суток после левосторонней гемнадреналэктомии развивалась лимфопения. Изоляция левого надпочечника не приводила к такому эффекту. Иммобилизация гемиадреналэк-томированных животных подтвердила изложенные выше результаты. У мышей с изолированным правым надпочечником наблюдалась лимфопения. При изоляции левого надпочечника - отменялась. По данным литературы,отмена лимфопении при стрессе наблюдается у животных с двусторонней адреналэктомией ( Д.Миллер, П.Дукор, 1967; П.Д.Горизонтов и соавт., 19S1; Н. Van Dijk et а)., 1978). Наши результаты свидетельствуют с том, что этот феномен связан в большей степени с правым надпочечником, В условиях иммобилизационного стресса через 3-5 часов после воздействия описан ранний пик увеличения количества лимфоцитов в костном мозге, не отменяемый ни тим-, ни адреналэктомией (П.Д.Горизонто! и соавт., 1983). В наших наблюдениях у неоперированных и ложноопери рованных животных лимфоцитоз костного мозга не наблюдался. По видимому, это объясняется более поздним сроком оценки изменений - че рез 15 часов после иммобилизации. Вместе с тем ранний лпмфоцитоз в ко_ стном мозге обеих задних конечностей в этот срок оказался возможным ; животных с правосторонней гемитимэктомией.

Феномен лимфоцигоза преимущественно в костном мозге левой ко неччости через 12 часов после иммобилизации наблюдался и при функ

ционировании изолированного правого надпочечника (левосторонняя гемнадреналэктомия).

Интегральным показателем выраженности стресса, эффектов глюко-кортикоидных гормонов является выраженность катаболических процессов. Уже у интактных мышей с доминированием функции правого надпочечника и у животных с более выраженными инволютивными изменениями правого тимуса в большей степени выражены катаболические изменения (меньше масса тела, индексы подмышечных и паховых лимфатических узлов). Двадцатиминутная изоляция мышей в камере вызывала более выраженные стрессорные изменения (инволюцию обоих тимусов,гипертрофию надпочечников) у мышеи с исходно большей степенью инволюции правого тимуса. Наконец иммобилизация мышей с изолированным правым надпочечником вызывала более раннее и длительное уменьшение массы животных.

Прослеживается одна важная закономерность: для более выраженного проявления стресса имеет значение не столько абсолютное значение активности адренокортикоцитов пучковой зоны надпочечников, сколько факт правосторонней асимметрии. В пользу этого свидетельствуют следующие результаты. У интактных мышей и у животных, подвергшихся часовой изоляции в камере, степень инволюции левого тимуса была больше у мышей с правосторонней асимметрией активности адренокортикоцитов пучковой зоны надпочечников. Эффект не зависит от абсолютных значений активности адренокортикоцитов и коэффициентов асимметрии.

Эффекты воздействия КВЧ-излучения с одной стороны согласуются с заключением о более выраженном стрессирующем эффекте правого надпочечника, с другой- свидетельствуют о его зависимости от стороны воздействия. Облучение левого бедра усугубляло стрессорное действие изоляции животных в камере. При этом возникали корреляционные связи, как отрицательные, так и положительные,между параметрами инволюции тимусов и активностью адренокортикоцитов пучковой зоны правого надпочечника. Наоборот, облучение правого бедра "смягчало" стрессорные изменения. Корреляционные связи в этой экспериментальной ситуации регистрировались только с левым надпочечником и были только положительными (как у интактных мышей). Возникновение корреляционных связей в одном случае с правым, в другом с левым надпочечником можно рассматривать как косвенный признак их преимущественной активации. Такое предположение согласуется с точкой зрения Анохина (П.К.Анохин, 1973), который полагал, что возникновение корреляционных

связей свидетельствует о формировании временной функциональной системы.

Феномен зависимости выраженности стрессорных изменений от правонадпочеч пиковой асимметрии, а также независимость соотношения лево-, право- и амбитимусных животных от типа адаптивной реакции позволяют предположить, что одинаковый стрессирующий эффект может наблюдаться при различной абсолютной активндсти надпочечников.

Таким образом, такие критерии стрессивности, как лимфопения, лимфоцигоз костного мозга, уменьшение массы тела и инволюция лимфо-идных органов обусловлены в большей степени активностью правого надпочечника. При этом на начальных этапах развития стресса происходит усиление функциональной активности исходно менее напряженных левого надпочечника и левого тимуса.

Проявления функциональной асимметрии тшшко-адреналовой системы во влиянии на параметры миелограммы. ,

У интактных мышей линии СВА 2-х и 6-ти месячного возраста количественные параметры миелограммы костного мозга правой и левой тазовых конечностей характеризовались асимметрией. Абсолютное количество миелоидных элементов было больше в костном мозге левой конечно • сти, в то время как суммарное количество эритроидных элементов было больше в костном мозге правой конечности. Феномен оказался тимусзави-симым и зависимым от функциональной асимметрии тимуса, поскольку не только тотальная тимэктомия, но и любой вариант гемитимэктомии отменяли его проявления. По-видимому асимметрия содержания миелоидных и эритроидных элементов в костном мозге тазовых конечностей связана с функциональными характеристиками мигрирующих тимоцитов.

Различные варианты тимэктомии, как без дополнительных воздействий, так и после иммобилизации животных обусловили более заметные изменения количества миелоидных и эритроидных элементов в костном мозге правой конечности. Эти данные свидетельствуют о большей лабильности костного мозга правой конечности.

Оценка миелограмм спустя месяц после различных вариантов тимэктомии позволяют сделать вывод о том, что удаление или изоляция левого тимуса существенно не влияет на параметры миелоидного и эритро-идного ростков. В противоположность этому влияние правого тимуса более отчетливо. Удаление правого тимуса (тотальная и правосторонняя ти-мэкюмия) привело к увеличению количества миелоидных элементов в косиюм м;>'!| с правой конечности. Изоляция правого тимуса

(левосторонняя тимэктомия) обусловила увеличение количества эритроидных элементов в костном мозге обеих конечностей.

В отличии от миелоидных и эритроидных элементов увеличение количества лимфоцитов в костном мозге правой конечности, наблюдаемое нами при тотальной тимэктомии, не зависело от функциональной асимметрии тимуса. Сохранение любой гюловииы тимуса отменяло эффект двусторонней тимэктомии.

Иммобилизация вызывала через 15 часов у неоперированных и ложно-тимэктомированных мышей тенденцию, а у ложноадреналэктомирован-ных (через 12 часов) достоверные 'изменения костномозгового кроветворения, зависимые от его исходной асимметрии и подчиняющиеся "правилу исходного уровня". Это выразилось в более раннем уменьшении абсолютного количества эритроидных и лимфоидных элементов в костном мозге правой конечности и увеличении в нем числа миелоидных элементов.

Влияние иммобилизации на кроветворение у гемнтимэктомирован-ных животных также хорошо объясняется "правилом исходного уровня". Если до иммобилизации количество миелоидных элементов у животных с удаленным правым тимусом было увеличено, то оно уменьшалось. Если количество эритроидных элементов не отличалось от контроля, то после нагрузки оно возрасло. Подобная закономерность прослеживается и в группе с изолированным правым тимусом: после иммобилизации произошла нормализация увеличенного количества эритроидных элементов.

Функциональная асимметрия надпочечников проявилась в том, что удаление любого из них приводило к угнетению кроветворения. Это свидетельствует о неспособности любого изолированного надпочечника компенсировать функцию удаленного. Качественный характер различий регулирующего влияния левого и правого надпочечников подчеркивается следующими данными. Удаление правого надпочечника приводило к угнетению гемопоэза в костном мозге обеих конечностей на вторые сутки после иммобилизации,в то время как левосторонняя гемиадреналэкгомия -только в костном мозге правой конечности. Изменение эритроидного ростка в большей степени зависели от стороны гемиадреналэктомии. Левосторонняя адреналэктомия отменяла, а правосторонняя - сохраняла асимметричную реакцию эритроидного ростка, проявившуюся уменьшением их количества. Напротив, независимо от стороны гемпадреналэкто-мии отменялась асимметрия реакции миелопдпого и лпмфоидного ростков, хотя ее напршшс'нность сохранялась.

Еще одним свидетельством функциональной асимметрии надпочечников является характер корреляционных связей между количеством мие-лоидных и лимфоидных элементов в костном мозге с одной стороны и количеством тимоцитов в правом и левом тимусе, с другой. Оказалось, что в условиях гемиадреналэктомии такие корреляционные связи через 12 часов после иммобилизации животных формируются только с тимусом гомола-теральиьш с изолированным надпочечником. Эти данные являются еще одним подтверждением большей функциональной сопряженности тимуса и надпочечника одной стороны. С другой стороны,полученные результаты согласуются с данными литературы о том, что надпочечники осуществляют свое влияние на кроветворение через тимоциты (А.М.Дыгай и соавт., 1985,1989).

Таким образом, нормальное кроветворение возможно при взаимодополняющем функционировании обоих тимусов и надпочечников. Реакция костномозгового кроветворения во многом определяется исходной асимметрией его параметров. Правые тимус и надпочечник оказыбают более заметное влияние на кроветворение, особенно эритропоэз.

Проявление функциональной асимметрии тшшко-адреналовой системы во влиянии на состояние паховых лимфатических узлов, в регуляции иммуногенеза и развитии резистентности к листерийной инфекции.

Результаты исследования свидетельствуют о том , что паховые лимфатические узлы характеризуются исходной морфофункциоиальной асимметрией. Было обнаружено, что в правом паховом лимфатическом узле (ППЛУ) в большей степени выражены проявления иммуногенеза на совокупность "фоновых" антигенных воздействий. Об этом свидетельствует обнаружение светлых центров (СЦ) у всех исследуемых животных, а в то время как в левом паховом лимфатическом узле (ЛПЛУ) они обнаруживались только в половине случаев. Кроме этого в ППЛУ была большей относительная величина паракортикалыюй зоны (ПКЗ) и чаще наблюдалась отчетливая плазмоцитарная реакция в мозговой зоне (МЗ).

Двусторонняя тимэктомия не приводила спустя месяц после операции к изменению количества СЦ в обоих лимфоузлах в сравнении с контрольными значениями. Однако уменьшалась асимметрия этого параметра. Исследование животных, подвергнутых гемитимэктомии, позволило сделать вывод о том, что большее количество СЦ в ППЛУ связано с функционированием правого тимуса (у ложнооперированных животных и мышей, подвергнутых левосторонней тимэктомии).

Противоположный эффект вызывала изоляция левого тимуса. Только в такой экспериментальной ситуации (когда нет коррегирующего влияния удаленног о тимуса) уменьшалось количество СЦ в ППЛУ и исчезала асимметрия этого показателя. Эффект подтвержден в эксперименте с пересадкой левого тимуса тимэктомированным мышам. Количество СЦ в обоих лимфатических узлах уменьшилось в 1,5- 2 раза. Соотношение величины морфофункциональных зон лимфатических узлов также зависело от асимметрии тимуса. Зависимыми оказались корковое плато (КП) и ПКЗ. При любом варианте тимэктомии величина КП обоих лимфоузлов уменьшилась, а ПКЗ в ЛПЛУ - увеличивалась. В противоположность этому величина МЗ не зависела от функциональной асимметрий тимуса, ' так как сохранение любого тимуса отменяло увеличение МЗ, наблюдаемое при тотальной тимэктомии.

Полученные результаты свидетельствуют о том,что морфофункцио-нальные зоны (КП со СЦ и ПКЗ), в которых осуществляется индуктивная фаза иммуногенеза зависят от функциональной асимметрии тимуса. Напротив, МЗ, ответственная за продуктивную фазу гуморального иммуногенеза не проявляет заметной зависимости от функциональной асимметрии тимуса.

Реакция лимфатических узлов на иммобилизационный стресс во многом зависела от их исходной функциональной асимметрии. В исходно менее активированном ЛПЛУ отмечались гиперплазия и кратковременная гипертрофия СЦ. Происходило усиление миграции лимфоцитов в ПКЗ, о чем косвенно свидетельствовало увеличение количества посткапиллярных венул. В исходно более активированном ППЛУ, наоборот, в течение 48 часов наблюдалось уменьшение величины СЦ, а через 24 часа - уменьшен ние их количества. Кроме этого снижалась интенсивность миграционных процессов в ПКЗ и выраженность плазмоцитарной реакции в МЗ. Изменения такого рода можно трактовать как супрессию иммуноь неза в ППЛУ и его стимуляцию в ЛПЛУ.

Асимметрия изменений в парных лимфатических узлах с одной стороны обеспечивает "подготовку" части лимфоидной системы (ППЛУ) к развитию иммуногенеза на антигены,которые могут проникать одновременно с действием стрессора. С другой стороны,стимуляция иммуногенеза на "последнее" перед действием стрессора антигенное воздействие в другой части лимфоидной системы (ЛПЛУ) должна обеспечивать "быструю защиту" в случае, если имеет место рецидив инфекции, явившейся одновременно стрессором.

Любой вариант гемиадреналэктомии в определенной степени искажал реакцию лимфатических узлов на нммобилизационный стресс, наблюдаемую у ложнооперированных животных. Однако в условиях функционирования изолированного левого надпочечника в большей степени сохранялась направленность изменений в обоих лимфатических узлах.

■ В противоположность этому изоляция правого надпочечника в значительной степени искажала реакцию лимфатических узлов на иммобилизацию. Наиболее ярко это проявилось задержкой на двое суток уменьшения величины СЦ в ППЛУ. Кроме этого наблюдалось уменьшение относительной величины ПКЗ и МЗ.

Задержка процесса "обновления" клеточной популяции в СЦ, уменьшение ПКЗ, происходящие у мышеи с изолированным правым надпочечником в течение двух суток т>сле стрессорпого воздействия должны нарушать рецепцию "новых" антигенных воздействий и развитие индуктивной фазы иммуногенеза.

Обращает на себя внимание, что одинаковый эффект-увеличение количества или величины СЦ в ППЛУ наблюдается при сохранении и активации системы правый тимус-правый надпочечник (у интактных мышей, при левосторонней тимэктомии и левосторонней адреналэктомии).

В противоположность этому уменьшение количества или величины СЦ в ППЛУ обнаруживались в экспериментальных ситуациях, когда были сохранены или активированы левый тимус - левый надпочечник (у мышей с правосторонней тимэктомией без дополнительных воз;;:: ствий, с ложной или правосторонней адрепалэктомией в условиях стресса).

Как известно, основной функцией СЦ считают пролиферацию В-лимфоцитов в ответ на вторичный антигенный стимул (T.Laissue et al.,1971; В.G.White, 1975; T.Humphrey, 1976). При этом показано, что имунные комплексы с IgM иммуноглобулинами стимулируют, а с IgG, наоборот, ингибируют гуморальный иммунный ответ (В. Heyinan,1990). Нарушение этих процессов приводит к искажению иммуногенеза вплоть до развития иммуподефицигного состояния.

Полученные результаты позволяют заключить, что нормальное функционирование паховых лимфатических узлов'возможно только в условиях взаимодополняющего функционирования правых и левых составляющих тимико-адрепаловой системы. Полная компенсация при удалений одного из тимусов или надпочечников оставшимися органами невозможна.

И связи с эiнм любая дпекоррсляция функционирования правой и левой половины тимико-адрепалопоп системы должна вызывать паруше-

ние иммуногенеза. Однако можно ожидать, что иммуногенез при сохранение левой половины тимнко-адреналовой системы будет нарушаться в меньшей степени, чем при функционировании изолированной правой половины.

Известно, что тимэктомия у взрослых животных не вызывает существенных изменений иммуногенеза. Например, не страдает антителообра-зование к антигенам возбудителей тифа и дизентерии (Д. Миллер, П.Дукор, 1967). Более того обнаружено, что у тимэктомированных взрослых морских свинок возрастает количество антителообразующих клеток (АТОК) к эритроцитам барана (ЭБ) как в селезенке, так и в лимфатических узлах. Объясняют подобные результаты уменьшением количества клеток-супрессоров (В.Ф.Чеботарев, 1976).

Результаты наших исследований подтверждают вышеприведенные данные (табл.3). Через шесть суток после внутрибрюшинной иммунизации ЭБ в селезенке, тимэктомированных мышей увеличивалось количество прямых АТОК в сравнении с ложнооперированными животными. Вместе с тем, увеличение количества АТОК не сопровождалось изменениями титра гемолизинов, выраженности ГЗТ в подушечках лап и весового индекса регионарных лимфоузлов.

Таблица 3

ЗАВИСИМОСТЬ ИММУННОГО ОТВЕТА НА ЭРИТРОЦИТЫ БАРАНА ОТ ВАРИАНТА ТИМЭКТОМИИ(Х+т)

Группы на*"! подения Количество АТОК в селезенке (млн) ТИТР антител (lg)

Без операции 0,14+0,03 -

Ложная тимэктомия 0,11+0,02 8,2+0,2

Тотальная тимэктомия 0,16+0,03* 7,9+0,2

Удален левый тимус 0,14+0,02 8,0+0,1*

Удален правый тимус 0,22+0,04* 8,6+0,2*

Примечание: * - различия достоверны по отношению к ipynne "ложная

тимэктомия"

В доступной литературе отсутствуют данные о влиянии гемитимэк-томии на иммуногенез. Как показывают наши результаты, гемитимэкто-мия вызывает более разнообразные отклонения от нормагн ного иммуногенеза в сравнении с тотально- и ложнотимэктомированными животными, хотя абсолютные значения этих изменений незначительны.

Оценивая результаты им.муломодуляторно! о влияния гемитимэкто-мии на иммуногенез к эритроцитам барана следует отметить два обстоятельства. Первое - эффекты изолированных правого и левого тимусов отличаются друг от друга, еще раз демонстрируя функциональную ассимет-рию органа. Второе - характер модифицирующего влияния гемитимэкто-мии на иммуногенез в полной мере соответствует асимметричному влиянию тимико-адреналовой системы на морфофункционалыюе состояние паховых лимфатических уздов.

Продуктивная фаза тимусзависимого гуморального иммуногенеза, оцениваемая по количеству АТОК в селезенке и титру гемолизинов в крови не только не страдала при правосторонней тимэктомии, но и усиливалась в сравнении с ложно-и тотально тимэктомированными животными. Напротив, изоляция правого тимуса приводила к некоторому снижению титра Гемолизинов. Эти результаты согласуются с данными о том, что сохранение левой половины тимико-адреналовой системы почти не изменяет, а правой - заметно искажает морфофункциональные проявления иммуногенеза на "фоновые" антигенные воздействия в условиях иммобилиза-ционного стресса.

В противоположность продуктивной фазе иммуногенеза, эффектор-ная фаза, оцениваемая по выраженности ГЗТ на введение разрешающей дозы ЭБ в подушечки обеих лап, почти не различались в сравниваемых группах. Вместе с тем, обнаружен феномен, подчеркивающий общий характер ассиметрии проявления любых функций в парных анатомических образованиях. Независимо от варианта тимэктомии степень выраженности ГЗТ в левой лапке была больше,чем в правой.

Формирование гранулем при инфекционных заболеваниях является проявлением эффекторной иммунной реакцией тимусзависимого иммуногенеза. В связи с этим гранулёматоз является удобной моделью для изучения иммуномодулйторных эффектов. Хорошо известно, что возникновение гранулем может инициироваться комплексами антиген-антитело. Нами обнаружена временная взаимосвязь между синтезом противолистерийных иммуноглобулинов различных классов и формированием гранулем в печени при листериозе. Оказалось, что возниковение гранулем через 2-3 суток после заражения совпадает с началом синтеза ^М антител. Исчезновение гранулем через 12 суток совпадало с появлением в крови противолистерийных 1цО антител. На наш взгляд это объясняется тем, что иммуноглобулины, обладая более выраженными опсонизирующими свойствами, способствуют завершенному фагоцитозу листерий, приводя к исчезновению основной причины гранулемагоза.

Подтверждение зависимости динамики гранулематозной реакции при листериозе от класса специфических иммуноглобулинов получено в дополнительном наблюдении. Однократная предварительная иммунизация листерийными атигенами способствовала через 12 суток после инфицирования увеличению количества гранулем в печени в 1,5 раза. Напротив, многократная иммунизация обусловила уменьшение числа гранулем в 2,2 раза. При однократной иммунизации преобладают IgM иммуноглобулины, при многократной - IgG.

В связи с изложенным любое нарушение синтеза IgM иммуноглобулинов и "переключения" на синтез IgG иммуноглобулинов должно отразиться на выраженности и длительности гранулематозной реакции. Эффекты различных вариантов тимэктомии на формирование листерийных гранулем в полной мере объясняются как ролью антителогенеза в этом процессе, так и характером вышеописанного влияния тимико-адреналовой системы на морфофункциональное состояние лимфатических узлов и гуморальный иммуногенез на ЭБ. Было обнаружено, что при левосторонней тимэктомии, когда более всего нарушалась реакция лимфатических узлов на стрессорное воздействие и уменьшался синтез гемолизинов, уменьшалось и количество гранулем в печени. Напротив, при правосторонней тимэктомии, когда отклонения реакции лимфатических узлов на стресс были минимальными, а титр гемолизинов повышался, количество крупных гранулем при листериозе увеличивалось.

Резистентность животных при инфицировании смертельными дозами листерий зависит как от способности противостоять интоксикации, так и полноценности иммуногенеза. Роль надпочечников в развитии резистентности при листериозе демонстрируется ее резким снижением при адрена-т лэктомии (А.Б. Ласинскайте, Г.В.Черкашин,1972).

Анализ летальности мышей от различных доз листерий в условиях разных вариантов адреналэктомии позволяет в определенной степени выделить эффекты, связанные с глюкокортикоидной активностью надпочечников и с их ролью в развитии иммуногенеза. Судя по LD jo/ic, Двусторонняя и левосторонняя адреналэктомия практически в равной степени снижали резистентность мышей к листериозу. В то же время у животных с удаленным правым надпочечником резистентность к листерням была достоверно выше, чем у мышей двух указанных выше групп и практически не отличалась от ложнооперированных животных (табл. 4).

При оценке места "токсического" варианта танатогенеза обнаружено, что в группе со сниженной резистентностью увеличено число смертельных случаев в течение первых суток после инфицирования. Сохране-

ние любого из надпочечников уменьшало долю умерших в этот срок от максимальных доз возбудителя (5 млрд и 500 млн) до уровня, наблюдаемого у ложнооперированных животных. По-видимому любой из надпочечников предотвращает развитие выраженной надпочечниковой недостаточности, возникающей при тотальной адреналэктомии, обеспечивая антитоксический эффект. Вместе с тем доля мышей с изолированным правым надпочечником, умерших от малых доз (50 млн, 50 тыс) в первые сутки также была больше, чем у ложнооперированных мышей. Подобное не наблюдалось при функционировании изолированного левого надпочечника. Такие различия нельзя объяснить разницей глюкокортикоидной активности правого и левого надпочечников, поскольку по нашим данным у правого надпочечника она выше, чем у левого. Не исключено, что большая летальность в первые сутки может(£ыть связана с уменьшением абсолютного количества моноцитов в селезенке, которое мы наблюдали именно при удалении левого надпочечника. Хорошо известно, что макрофагальная система играет ведущую роль в резистентности к листериям (С.Маскапезз, 1962). Особенно важна полноценная функция макрофагов в первые сутки листериоза, когда еще не завершена индуктивная фаза иммуногенеза и "специфическая" защита против листерий еще невозможна.

Таблица 4

ХАРАКТЕРИСТИКА РЕЗИСТЕНТНОСТИ МЫШЕЙ, ПОДВЕРГНУТЫХ ГЕМИ- И ТОТАЛЬНОЙ АДРЕНАЛЭКТОМИИ ПРИ ЗАРАЖЕНИИ ЛИСТЕРИЯМИ (Х+ш)

Группы наблюдения Значения ЕО50/ю и доверительного

интервала (в млн)

Ложная операция ■ 15,8

3,2 - 79,4

Удалены оба надпочечника 0,0032

0,0008-0,016

Удален левый надпочечник 0,05

0,005 - 0,5

Удален правый надпочечник 3,98

2,0 - 7,9

Неодинаковое влияние левого и правого надпочечников на Грануле-матоз в печени выразилось двукратным превышением количества мелких гранулем у мышей с удаленным левым надпочечником через 14 суток после инфицирования. По-видимому это связано с задержкой обратного развития гранулем.

Более высокая резистентность к листериям при функционировании изолированного левого надпочечника можно объяснить с позиций гипотезы о функциональном единстве левой и правой составляющих тимико-адреналовой системы. При сохранении интактными левого тимуса и левого надпочечника иммуногенез,как показано выше, развивается с наименьшими нарушениями. Благодаря этому возникает адекватная гранулематоз-ная реакция, ограничивающая распространение листерий. Свое'временная смена синтеза IgM на JgG иммуноглобулины способствует завершенному фагоцитозу и исчезновению гранулем, что в конечном итоге обеспечивает относительно высокую резистентность.

Данная гипотеза нашла подтверждение в нашем дополнительном наблюдении. Было обнаружено, что резистентность к смертельной спонтанной энтеробактериальной инфекции была выше у мышей с изолированным левым тимусом (правосторонняя тимэктомия).

Анализ полученных результатов с точки зрения межполушарной асимметрии головного мозга

Один из наиболее важных результатов настоящей работы заключается в том,что удаление любого из элементов левой половины тимико-адреналовой системы нарушает тимусзависимый иммуногенез, уменьшает выраженность гранулематозной реакции, задерживая ее обратное развитие и снижает резистентность к листериозу. Наоборот, нарушение целостности правой половины тимико-адреналовой системы приводит к прямо противоположным эффектам. Эти результаты хорошо согласуются с данными литературы о влиянии НДС на иммунную систему и иммуногенез. Многочисленные свидетельства о том, что доминирование правого полушария или его интактность в условиях разрушения коры левого полушария приводит к различного рода нарушениям иммунной системы.У людей-левшей чаще развиваются аутоиммунные и аллергические заболевания (Р. Martin,1989; E.Fride, 1990; P.T.Neveu,1992). У мышей-левшей линии NZB в более ранние сроки появляются аутоантитела (Р.Т. Neveu, 1989). Повреждение коры левого полушария, обусловливающее в этих условиях искусственное доминирование коры правого полушария, приводит к угнетению иммунного ответа. При этом синтез IgM - антител почти не страдает, но образование IgG - иммуноглобулинов уменьшается (D.T. Carr et al., 1989), то есть нарушается течение тимусзависимого гуморального иммуногенеза. Такой вывод подтверждается данными об уменьшении количества Т-лимфоцитов и снижении их ответа на стимуляцию ФГА и КонаА, умень-

шении количества макрофагов в брюшной полости (G.Renoux et al., 1988; P.T.Neveu,1992).

Левое полушарие головного мозга влияет на иммунную систему противоположным образом. У людей и животных-правшей значительно реже развиваются аутоиммунные и аллергические заболевания. Повреждение правого полушария вызывает стимуляцию гуморального иммуногенеза, в частности синтеза IgG иммуноглобулинов (G.Renoux et al., 1988; M.Habib et al., 1989), приводит к увеличению числа Т-лимфоцитов и усилению реакции бласт-трансформации лимфоцитов (P.J, Neveu, 1992). Близость эффектов повреждения коры полушарий головного мозга и адрена-лэктомии можно объяснить с точки зрения следующей гипотезы. Известно, что кора головного мозга оказывает тормозящее влияние на функции гилоталямуса, а декортикация приводит к снятию таких тормозных влияний (Б.В. Алешин, 1971). Если предположить, что при декортикации активируется и функция клеточных элементов вентро-медиальных ядер гилоталямуса, то это должно приводить к активации функции контрлатерального надпочечника. Такой характер отношений между вентро-медиальным ядром и контрлатеральным надпочечником предполагается результатами экспериментальных исследований , и описан в литературе (Б.В.Алешин, 1971; А.А.Филаретов, 1987). В соответствии с этой гипотезой влияние односторонней декортикации на активность надпочечника можно представить следующим образом. Правосторонняя декортикация должна приводить к активации правого вентро-медиального ядра и левого надпочечника, что обусловит левонадпочечниковую асимметрию. Подобный эффект близок к экспериментальной ситуации с правосторонней гемиадреналэк-томией и функционированием изолированного левого надпочечника. Видимо этим и возможно объяснить одинаковые стимулирующие эффекты правосторонней декортикации и правосторонней гемиадреналэктомии на иммунную систем^'. В соответствии с логикой вышеприведенных рассуждений левосторонняя декортикация должна приводить к противоположным эффектам.

Результаты пащих исследований и данные литературы позволяют предположить, что кора больших полушарий, тимус и надпочечник каждой сюроны принадлежит единой "левой" или "правой" подсистемам организма. Повреждение любого из лих регуляторных элементов соответствующей стороны приводит к однонаправленным эффектам. В пользу того, что вес составляющие левой и правой половины тела объединены в левую и правую системы свидетельствуют и наши данные о разной активности и реактогемности парных органов. Изначально более активированными ока-

запись правый тимус, правый надпочечник и правый паховый лимфатический узел. В условиях иммобилнзационного стресса первая реакция активация наблюдается в левом тимусе, левом надпочечнике и'левом паховом лимфатическом узле. Реакция ГЗТ к ЭБ была более выражена в подушечке левой задней лапки.

На наш взгляд в основе функциональной ассиметрии систем, представленных парными органами, лежат особенности эмбриогенеза. Обнаружено, что левая половина эмбриона курицы и многих других видов животных развиваются быстрее правой (С.Спрингер, Г.Дейч, 1983; Н.И.Брагина, Т.А.Доброхотова, 1988). Этот феномен положен в основу гипотезы о "лево-правом градиенте созревания". Согласно этой гипотезе более быстро развивающееся полушарие берет на себя контроль за латера-лизованными функциями.

На наш взгляд становление ассиметрии парных органов имеет подобную природу. К моменту рождения органы левой половины тела оказываются- более зрелыми и активированными. Однако слабые раздражители, которые воздействуют на организм в условиях "нормального" существования, в соответствии с "правилом исходного уровня" приводят к мобилизации ранее менее активированных органов правой половины тела. Так формируются "фоновые" параметры функциональных систем, характеризующиеся правосторонней ассиметрией. Воздействие черезвычай-ных раздражителей приводит уже к активации менее напряженно функционирующих органов левой половины тела.

Каким же образом возможна избирательная активация левых или правых составляющих единой функциональной системы, представленной парными органами? При стрессе повышение концентрации глюкокорти-. коидов равновероятно должно было бы влиять на оба тимуса, паховые лимфатические узлы или костномозговую систему правой и левой тазовых конечностей. Внутривенная или внутрибрюшинная иммунизация, генерализованная инфекция равновероятно должны стимулировать иммуногенез в парных лимфоидных образованиях. Тимоциты, мигрирующие в кровь, с одинаковой вероятностью могут попадать в сосудистое русло любого органа.

Избирательное накопление регуляторных молекул и клеток в тех или иных органах можно было бы объяснить отличиями их взаимодействия с рецепторами эндотелия сосудов правой и левой стороны тела. Хоминг лимфоцитов-доказанный феномен. Например, обнаружено, что Т-лимфоциты хелперы мигрируют преимущественно в лимфатические узлы, Т-лимфоциты супрессоры- в селезенку. Авторы объясняют такие различия •

неодинаковым уровнем экспрессии разных антигенов главного комплекса гистосовместимости (О.Яепоих е[ а1.,1988).

Нельзя исключить, что существует рецепторный аппарат, определяющий сродство молекул и клеток к эндотелию сосудистого русла левой или правой половины тела. Вероятен и другой механизм. Качественно хоминговые и иные рецепторы эндотелия левой и правой половины тела тождественны. Однако, благодаря исходной функциональной асимметрии, обусловленной особенностями эмбриогенеза, экспрессия хоминговых рецепторов на эндотелиальных клетках левых и правых органов происходит неодинаково. Могут различаться как скорость экспрессии рецепторов, так и их плотность и аффинность. Ассиметрия экспрессии хоминговых рецепторов должна носить динамический характер и определяться ее исходным уровнем. "

Последний механизм представляется наиболее вероятным, хотя не исключается и сочетание нескольких механизмов, обеспечивающих избирательное действие регуляторных молекул и клеток на органы левой и правой половины тела.

ВЫВОДЫ:

1. Тимико-адреналовая система характеризуется исходной функциональной асимметрией. Гомочатеральным тимусу и надпочечнику свойственна большая функциональная сопряженность. Изначально более активированными являются правый тнмус и правый надпочечник.У интактных мышей с таким индивидуальным профилем асимметрии более выражены катаболические процессы.

2. Функциональная асимметрия тимико-адреналовой системы имеет динамический характер. Соотношение животных с доминированием правого,левого тимуса или их равной массой достаточно стабильно и не зависит от типа адаптнрной реакции. Степень асимметрии тимуса уменьшается при переходе к реакции "стресс" за счет инволюции доминирующего тимуса. Исходная асимметрия тимуса уменьшается в онтогенезе.

3. В условиях иммобилизэционного стресса начальные активацион-ные изменения происходят в исходно менее активированных левом тимусе и левом надпочечнике.

Морфофункциональная асимметрия тимико-адреналовой системы проявляется у детей в условиях выраженного стресса,обусловленного смертельным заболеванием. В начальные фазы актидентальной трансформации тимуса больше активность элементов левого тимуса, при выраженной акциденталыюй трансформации выше активность правого тимуса.

4. Уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови в условиях гемитим- или гемиадреналэктомии, как и лимфопения, уменьшение количества лимфоцитов в селезенке и ранний лимфоцитоз в костном мозге тазовых конечностей при иммобилизационном стрессе связаны в большей степени с доминированием функции правого надпочечника.

Тотальная тимэктомия вызывает через 1 и 5 месяцев уменьшение количества лимфоцитов в селезенке и лимфоцитоз в костном мозге правой конечности. Первый феномен зависит, а второй не связан с функцией надпочечников.

5. Миелограмма костного мозга тазовых конечностей характеризуется исходной асимметрией. В условиях различных вариантов тими адрена-лэктомии,в ранние сроки после иммобилизации и без таковой более лабильна костномозговая ткань правой конечности. Правый тимус и надпочечник в большей степени, чем левые, влияют на кроветворение.

"Нормальная" реакция кроветворной системы тазовых конечностей на иммобилизацию зависит от ее исходного состояния,имеет асимметричный характер и возможна только при взаимодополняющем функционировании обоих тимусов и надпочечников.

6. Паховые лимфатические узлы характеризуются исходной функциональной асимметрией,проявляющейся более низким порогом чувствительности к иммунизаторным воздействиям правого пахового лимфатического узла,в котором в большей степени выражены проявления тимусзави-симого гуморального иммуногенеза.

Асимметрия паховых лимфатических узлов - феномен, определяемый правым тимусом. Зависимыми от функциональной ассиметрии тимуса являются корковое плато со светлыми центрами и паракортикальной зоной - ответственные за развитие индуктивной фазы тимусзависимого гуморального и клеточного иммуногенеза.

7. Изменения морфофункционального состояния паховых лимфатических узлов в течение двух суток после стрессорного воздействия зависят от их исходной асимметрии и характеризуются в правом паховом лимфатическом узле супрессией,а в левом паховом лимфатическом узле - стимуляцией иммуногенеза.Подобная адекватная реакция лимфатических узлов возможна при взаимодополняющем функционирование правых и левых тимусов и надпочечников.

Изоляция и активация левых тимуса и надпочечника существенно не влияет,а правых тимуса и надпочечника заметно нарушает реакцию паховых лимфатических узлов на иммобилизационный стресс.

8. В условиях функционирования изолированного левого тимуса происходит стимуляция формирования антителообразующих клеток к бараньим эритроцитам,увеличение титра гемолизинов и количества гранулем в печени при несмертельной листерийной инфекции.Сохранение функции левого надпочечника при удалении правого способствует обратному развитию гранулем и обеспечивает исходную резистентность к лис-териозу.

9. Изоляция правого тимуса обусловливает уменьшение титра гемолизинов,торможение образования гранулем при несмертельной листерийной ■инфекции.Функционирование.изоляционного правого надпочечника задерживает обратное развитие гранулем и снижает резистентность мышей к смертельной листерийной инфекции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Морфологические изменения печени на ранних этапах листерийной инфекции у мышей // Вопросы теоретической и клинической медицины.-Томск; 1972.-3.-С.52.

2. Сравнительная характеристика оральной листерийной инфекции при разных дозах заражения // Вопросы прикладной вирусологии и микробиологии.-Томск, 1974.-24.-С.110-112./ в соавт. с Ю.Н.Одинцовым, Ю.Н.Рассадкиным/.

3. Зависимость фагицитарной активности и чувствительности белых мышей к повторному заражению листериями // Факторы естественного иммунитета при различных физиологических и патологических состоя-шшх.-Челябинск,1978.-5.-С.85./В соавт.с Ю.Н.Одинцовым/.

4. Морфофункциональная характеристика брыжеечного узла белых мышей при энтеральном инфицировании листериями // Вирусные и бактерийные препараты. -Томск, 1980. -С.149-155. / в соавт. с Ю.Н.Одинцовый, Н.М.Тихоновой/.

5. Взаимосвязь морфофункционального состояния тимуса с характером изменений тимусзависимых зон лимфоидных органов и динамикой ан-тителогенеза на ранних .этапах экспериментального листериоза //Биологические препараты и иммунологическая реактивность организма. -Томск, 1981,- -72-75. / в соавт. с Ю.Н.Одинцовым, Н.М.Тихоновой/

6. Роль иммунных реакций на антигены листерий в патогенезе листерио-заУ/Вирусные и бактерийные препараты.-'Гомск,1981.-30. -С.274-281./в соавг. с Ю.Н.Одиццовым/

7. Влияние однократного воздействия электромагнитных колебаний на морфофункциональное состояние регионарного и контрлатерального

лимфатичческого узла // Изучение механизмов нетеплового воздействия миллиметрового и субмиллиметрового излучений на биологические объекты. -Москва, 1983.-С.10-11./в со'авт. с ' Н.П.Диденко, М.Е.Гуревичем/.

8. Роль асимметрии лимфатических узлов в характере их ответной реакции на электромагнитное излучение//Томск,1984.-9 с.-Деп.в ВИНИТИ 17.05.84 N 3177-84./в соавт.с М.Е.Гуревичем, Н.П.Диденко, З.И.Ржевской, М.Л.Седаковвой, В.А.Ча/.

9. Зависимость реакций периферической крови , на воздействие электромагнитных колебаний от места облучения и исходного состояния, жи-вотных//Томск, 1985.-12с.-Деп.в ВИНИТИ 25.11.85. N 8156-В /85./в со-авт. с Н.П.Диденко, З.И.Ржевской, М.Е.Гуревичем, М.Л.Седаковой/.

10. Зависимость характера реакции эритроидной и лимфоидной системы от исходного состояния при воздействии электромагнитных колебаний мм-диапазона.//Применение мм-излучения низкой интенсивности в биологии и медицине. -Москва, 1985. -С.108-116 /в соавт. с Н.П.Диденко, М.Е.Гуревичем, З.И.Ржевской, М.Л.Седаковой/.

11. Влияние электромагнитных колебаний, мм-диапазона на систему крови в зависимости от места воздействия и исходного состояния живот-ных//Биофизика.-1986.-311.-5.-С.882-885./в соавт. с Н.П.Диденко, М.Е.Гуревичем, З.И.Ржевской, В.А.Ча/.

12. Вероятный механизм рецепции и медиации электромагнитного поля нетепловой интенсивности при развитии реакции эритроидного ростка костного мозга/Томск,1986.-15с.-Деп.в ВИНИТИ N 832-В 86./в соавт. с Н.П.Диденко, М.Е.Гуревичем, З.И.Ржевской/

13. Асимметрия морфофункционального состояния паховых лимфатиче? ских узлов//Проблемы лимфологии.-Новосибирск,1987,- С.52 /в соавт. о М.Е.Гуревичем/.

14. Зависимость морфофункциональной асимметрии паховых лимфатических узлов от исходного адаптивного состояния животных //Проблемы лимфологии.-Новосибирск,1987.-С.51/в соавт. с М.Е.Гуревичем, З.И.Ржевской/.

15. Влияние электромагнитного излучения миллиметрового диапазона на выживаемость животных при облучении нейтронами //Медико-биологические аспекты миллиметрового излучения низкой интенсивности. -Москва, 1987.-С.74-78 /в соавт. с Н.П.Диденко, А.В.Замотринским, А.И.Горбатенко, З.И.Ржевской и др./

16. Реакция лимфоидных органов при экспериментальной листерийной инфекции//Медикобиологические препараты и иммунологическая ак- "

тивность организма.-Томск,1988.-С.70-72 /в соавт. с Ю.Н.Одинцовым, Н.М.Тихоновой/.

17. Влияние гемитимэктомии на морфофункциональное состояние паховых лимфатических узлов//Томск,1988.-7с.-Деп.в ВИНИТИ 26.04.88 N 3231-В 88 /в соавт. с М.Е.Гуревичем, З.И.Ржевской/.

18. Влияние гемтимэктомии на костномозговое кроветворение //Томск, 1988.-6 с,.-Деп. в ВИНИТИ 26.04.88 N 3230-В 88 /в соавт. с М.Е.Гуревичем, З.И.Ржевской/.

19. Изменения селезёнки при гемитимэктомии у интактных животных и при неспецифических воздействиях/ЛГомск, 1988.- бс.-Деп. в ВИНИТИ 26.04.88 N 3232-В 88/.

20. Date of initial state and functional asymmetry of organism for processing of phisiplogical information//Tesises 4>f V National Conference on biomedical phisics and engineering.-Sofia, Bulgaria, 1988.-p.l4/N.P.Didenko, M.E.Gurevich, Z.E.Rgevskaja, V.A.Cha/.

21. Асимметрия адаптационного синдрома, развивающегося при воздействии ЭМИ мм-диапазона//Применение СВЧ-излучения низкой интенсивности в биологии и медицине.-Москва,1989.-С.63 / в соавт. с М.Е.Гуревичем, Н.П.Диденко, З.И.Ржевской, КХМ.Падеровым/.

22. Сравнение спектра коэффициента отражения ЭМИ мм-диапазона в коже левого и правого бедра мышей//Применение СВЧ-излучения низкой интенсивности в биологии и. медицине.-Москва,1989.-С.64 /в соавт. с В.И.Перфильевым, В.В.Шаловаем, В.А.Ча, М.Е.Гуревичем и др./

23. Ранняя 'асимметричная реакция надпочечников на ЭМИ мм-

• диапазона//Применение СВЧ-излучения низкой интенсивности в биологии и ■ медицине.-Москва,1989.-С.65/в соавт.Н.П.Диденко, Ю.М.Падеровым, М.Е.Гуревичем, З.И..Ржевской/.

24. Влияние гемитимэктомйй на резистентность мышей линии СВА к спонтанной энтёробактериальной инфекции//Томск, 1989.- 6 с.-Деп. в ВИНИТИ 23.01.90 N • 455-В 90//В соавт. с М.Е.Гуревичем Ю.Н.Одинцовым, З.И.Ржевской, Л.А.Косициной/.

25. Влияние электромагнитного излучения мм-диапазона на адаптивное состояние больных с ожоговой травмой//Томск,1989.- 17 с.-Деп.в ВИНИТИ 09.08.89 N 5389-В-89/в соавт. с Г.Е.Соколовичем, А.В.Бычковым, Н.П.Диденко, З.И.Ржевской, М.Е.Гуревичем, В.А.Ча/.

26. Течение листерийного гранулематозного гепатита в условиях гемити-мэктомии//Медико-биолоп1ческие препараты и иммунологическая активность организма.-Томск, 1990.-С.66-68 /в соавт. с М.Е.Гуревичем, Ю.Н.Одинцовым, Л.А.Косициной, З.И.Ржевской/.

27. Асимметрия надпочечников и её функциональные проявле-ния//Актуальные вопросы патологической анатомии заболеваний населения Урала и Западной Сибири.-Тюмень, 1991.-С.144-145 /в соавт. с Ю.М.Падеровым, 3.И.Ржевской/.

28. Связь параметров линий Фойта с адаптивной системой//Томск, 1993.-9 с.-Деп.в ВИНИТИ 01.07.93 N 1816-В 93 /в соавт. с В.В.Шаловаем, 3. И. Ржевской/.

29. Динамика ранних морфофункциональных изменений надпочечников при воздействии КВЧ-излучения//Томск, 1993.-7с.-Деп. в ВИНИТИ 01.07.93. N 1817-В93 /в соавт. с Ю.М.Падеровым, Н.П.Диденко, М.Е.Гуревичем, З.И.Ржевской, В.А.Ча/.

30. Сравнительная характеристика расположения волосяных фолликулов /линий Фойта/ в коже у разных видов животных//Томск, 1993.-6с.-Деп. в ВИНИТИ 01.07.93 N 1823-В 93 /в соавт. с В.В. Шаловаем/.

31. Асимметрия реакций адаптивной системы на КВЧ-излучение //Томск, 1993.-7- с.-Деп. в ВИНИТИ 01.07.93 N 1825-В 93 /в соавт. с А.В.Заматринским, Н.П.Диденко, Ю.М.Падеровым, М.Е.Гуревичем/.

32. Взаимосвязь выраженности и характера гранулем, их бактерицидной способности и инфицирующей дозы листерий//Актуальные вопросы патологической анатомии.-Курган,1993.-С.23-25 /в соавт. с И.Ю.Литяевой, Ю.Н.Одинцовым, Г.В.Борисовой, Л.А. Косициной/.

33. Морфофункциональная реакция надпочечников на КВЧ-излучение //Актуальные вопросы патологической анатомии.-Курган,1993.-С.142-143/в соавт. с Ю.М.Падеровым/

34. Морфофункциональное состояние тимико-адреналовой систе-мы//Сборник тезисов I Съезда Международного Союза Ассоциаций Па-тологоанатомов.-Москва, 1995.-С. 122

35. Морфофункциональные аспекты рецепции КВЧ-излучения мм-диапазона и развития ответной системной реакции //Сборник тезисов I Съезда Международного Союза Ассоциаций Патологоанатомов,-Москва,1995.-С.123

36. Проявление функциональной ас'имметрии тимико-адреналовой системы . в регуляции количества лимфоцитов в периферической кро-ви//Проблемы экспериментальной и клинической медицины.-Томск,1996.-Вып. 1.-С.67-69

37. Асимметричное влияние надпочечников на состояние светлых центров • лимфатических узлов //Проблемы экспериментальной и клинической медицины.-Томск,1996.-Вып. 1.-С.69-70

38. Отражение функциональной асимметрии тимико-адреналовой системы в состоянии сетчатой зоны надпочечников при гомотрансплантации правой или левой половины тимуса // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - Принята в печать.