Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Структурно-функциональные изменения сердца у больных артериальной гипертензией и у экспериментальных животных при остром стрессе, а также возможности их медикаментозной коррекции

На правах рукописи

□□3176868

ГОРИЦЫНА Виолетта Евграфовна

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ ПРИ ОСТРОМ СТРЕССЕ, А ТАКЖЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИХ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

14.00 05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

? .9 НОЯ 2007

Великий Новгород 2007

003176868

Работа выполнена в Институте медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Рубанова Марина Павловна

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор Прошина Лидия Григорьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Гаевский Юрий Германович Гендлин Геннадий Ефимович

Ведущее учреждение:

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И П. Павлова

Защита состоится «_»_2007 года в_часов на заседании

Диссертационного Совета Д 212 168 10 при Новгородском государственном университете имени Ярослава Мудрого (173020, Великий Новгород, ул Державина, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого (173003, Великий Новгород, ул Большая Санкт-Петербургская, 41)

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Копина М Н

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Артериальная гипертензия (АГ) остается одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, приводящих к преждевременной смертности и инвалидности больных (Алмазов В А , 2000, Оганов Р Г с соавт, 2002,2006, Бриттов А Н , 2003,2005)

Диастолическая дисфункция - одно из значимых проявлений ремоделирования сердца у больных артериальной гипертензией (АГ) Известно, что выделяется диастолическая дисфункция (ДД) органического характера, напрямую связанная с фиброзом миокарда (Капелько В И, 2000, Овчинников А Г с соавт, 2005, Weber К, 1995), и транзиторная (функциональная) ДД, связанная, прежде всего, с активацией симпатоадреналовой системы (САС), что может быть вызвано нагрузочными пробами Холодовым и психоэмоциональным стрессом, физической, медикаментозной нагрузками (Стеценко А Е с соавт, 1999, Сумин А Н с соавт , 2003, Погосова Г В , 2007, Sharkey S W et al, 2005, Wittstein IS et al, 2005)

Многочисленные работы, посвещены нарушениям кровенаполнения в левого желудочка (ЛЖ) диастолу, хотя известно, что у части больных АГ первые изменения диастолической функции (ДФ) возникают в правом желудочке (ПЖ), поэтому точнее говорить о ДД сердца Изменения кровенаполнения правых и левых отделов сердца в диастолу не всегда идут синхронно Холодовой стресс (ХС) позволяет выявить начальные транзиторные нарушения ДФ у больных АГ, причем при ХС можно выявить латентные транзиторные нарушения кровенаполнения в диастолу как левого, так и правого желудочков, а так же оценить синхронность наполнения желудочков сердца Известно, что межжелудочковое взаимодействие и взаимовлияние, а так же межжелудочковый асинхронизм -один из ключевых моментов формирования систолической и диастолической дисфункции миокарда при всех сердечно-сосудистых заболеваниях (Соколов А А с соавт, 2005) Транзиторные нарушения кровенаполнения левых и правых отделов сердца при холодовом стрессе, частый асинхронизм нарушений диастолической функции левого желудочка (ДФЛЖ) и диастолической функции правого желудочка (ДФПЖ) требуют дальнейшего изучения, в том числе и с учетом морфоструктурных изменений миокарда левых и правых отделов сердца при остром стрессе

В многочисленных исследованиях, посвященных ДД при АГ, изучается в основном ДД, связанная с уменьшением кровенаполнения левого желудочка в диастолу Однако, есть и другие больные с противоположным типом нарушения ДФ, когда при остром стрессе появляется избыточно высокий трансмитральный кровоток в ЛЖ Существует сравнительно мало работ, посвещенных ДД с избыточно высоким показателем E/A у больных с АГ Выявление таких изменений нарушения ДФ, в том числе и транзиторных, под влиянием стресса или медикаментозных нагрузок,

представляет несомненный интерес Известно, что формирование постоянной ДД с избыточно высоким трансмитральным кровотоком у больных АГ прогностически неблагоприятно (Вебер В Р , Рубанова М П с соавт , 2006, Жмайлова С В , 2006, Cardiovascular Health Study-2, 2001, The Strong Heart Study, 2002)

Существует немало экспериментальных работ, в которых исследованы морфологические и ультраструктурные изменения в миокарде при «остром» и «хроническом» стрессе (Меерсон Ф 3 , 1978, Непомнящих Л М, 1986, 1991, Mann DL et al, 1992), однако, до настоящего времени остаются мало изученными вопросы обратимости этих изменений

Прижизненная оценка структурно-функционального состояния миокарда в клинических условиях представляет значительные трудности Именно поэтому многие вопросы, касающиеся изменений миокарда при сердечно-сосудистых заболеваниях, были изучены и доказаны в экспериментах на животных Представляется актуальным изучение в эксперименте динамики морфоструктурных изменений миокарда крыс при остром стрессе и возможности их обратного развития, в том числе при медикаментозном воздействии

Таким образом, до настоящего времени недостаточно изучена транзиторная ДД сердца, которая наблюдается у больных АГ при остром стрессе, в частности, при ХС и медикаментозных нагрузках Недостаточно изучены варианты ДД сердца, асинхронизм в работе правого и левого желудочков сердца, морфоструктурные изменения правого и левого желудочков, возникающих при остром стрессе Эти вопросы на сегодня остаются актуальными и их решению посвещена данная работа

Цель исследования

Изучить структурно-функциональные изменения сердца у больных артериальной гипертензией и у животных при остром стрессе, а также возможности их коррекции антигипертензивными препаратами

Задачи исследования

1 Исследовать динамику изменений диастолической функции сердца у больных артериальной гипертензией мужчин и женщин при холодовом стрессе

2 Изучить особенности вегетативного и гемодинамического обеспечения стресса у больных артериальной гипертензией в зависимости от ухудшения или улучшения кровенаполнения сердца в диастолу при холодовом стрессе

3 Исследовать превентивную роль антигипертензивных препаратов в развитии транзиторных нарушениях диастолической функции сердца при холодовом стрессе

4 Изучить динамику морфоструктурных изменений миокарда крыс линии Вистар при остром стрессе и возможности их естественного обратного развития и при медикаментозном воздействии

Научная новизна исследования

Впервые выявлены разнонаправленные реакции трансмитрального и транстрикуспидального кровенаполнения сердца у больных АГ при холодовом стрессе Как трансмитральный, так и транстрикуспидальный кровотоки могут улучшаться, ухудшаться и оставаться практически неизменными во время холодового стресса

Показано, что диастолическая дисфункция левого желудочка у больных может сочетаться с изменениями диастолической функции правого желудочка ухудшением, улучшением диастолической функции правого желудочка, а также с неизменным транстрикуспидальным кровенаполнением

Установлено, что во время холодовой пробы у части больных происходит значительное изменение внутрисердечной гемодинамики и практически не меняются показатели центральной гемодинамики, что свидетельствует о большей чувствительности диастолической функции сердца в связи с выраженными нарушениями вегетативной регуляции во время холодового стресса

Впервые показано, что при ухудшении ДФЛЖ при холодовом стрессе наблюдается активация симпатического звена вегетативной нервной системы (ВНС), а улучшение кровенаполнения левого желудочка в диастолу сопровождается ваготонической реакцией

Показано, что катехоламиновый (острый) стресс в эксперименте на крысах линии Вистар вызывает выраженные изменения миокарда, сохраняющиеся в течение месяца Выявлен асинхронизм в развитии морфоструктурных изменений правого и левого желудочка при остром стрессе

Установлено, что под влиянием р1-адреноблокатора метопролола у больных АГ при остром холодовом стрессе, помимо улучшения и ухудшения ДФЛЖ, может развиться нарушение диастолической функции с избыточно высоким кровенаполнением левого желудочка в диастолу Амлодипин подобным действием не обладает

В эксперименте установлено, что рьадреноблокатор бетаксолол оказывает протективное действие на миокард крыс при остром стрессе Практическая значимость исследования Холодовой стресс позволяет выявить среди больных АГ группу пациентов с недостаточно выраженной (латентной) диастолической дисфункцией, как левого, так и правого желудочков сердца

Холодовую пробу можно использовать для выявления транзиторной диастолической дисфункции левого желудочка, как с низкими, так и с избыточно высокими значениями показателя Е/А

Назначение Р|-адрсноблокаторов предупреждает развитие диастолической дисфункции с низкими показателями Е/А (<1,0) во время холодового стресса, у больных же с избыточно высокими значениями показателя Е/А (>1,5) необходим тщательный мониторинг за диастолической функцией сердца Так как снижение и избыточный рост этого показателя (>1,5) становится неблагоприятным эффектом Р]-адреноблокаторов, их

длительное назначение у таких больных нежелательно и прогностически небезопасно Амлодипин же таким неблагоприятным эффектом не обладает Положения, выносимые на защиту диссертации

1 Холодовой стресс позволяет выявить транзиторную диастолическую дисфункцию, как с низкой, так и с избыточно высокой способностью миокарда к расслаблению у больных с артериальной гипертензией Диастолическая дисфункция левого желудочка во время холодового стресса может сопровождаться ухудшением, улучшением и отсутствием изменений кровенаполнения правого желудочка в диастолу

2 Ухудшение и улучшение диастолической функции сердца сопровождаются выраженными вегетативными регуляторными нарушениями без значительных изменений показателей центральной гемодинамики При ухудшении кровенаполнения сердца наблюдается активация симпатического звена вегетативной нервной системы, при улучшении парасимпатического

3 Под влиянием адреналина и дофамина происходят выраженные изменения в миокарде, причем максимальное поражение миокарда правого желудочка наступает позже, но значительно более выражено, чем в левом желудочке

4 Назначение ргадреноблокатора (метопролола) и антагониста кальция (амлодипина) у больных АГ предупреждает развитие диастолической дисфункции с уменьшением кровенаполнения ЛЖ при холодовом стрессе Ргадреноблокатор (бетаксолол) предотвращает появление морфоструктурных изменений в эксперименте на животных при катехоламиновом стрессе

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 работ, из них 2 публикации в центральных журналах (ВАК РФ)

Апробация работы

Основные результаты и положения исследования были представлены и обсуждены на XII (2005г), XIII (2006г), XIV (2007г) итоговых научно-практических конференциях сотрудников ИМО НовГУ, Великий Новгород, на Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим-2006» Санкт-Петербург, 2006, на II Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» Москва, 2006, на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда диагностика, лечение, проблемы профилактики» и I Российско-Шведском международном симпозиуме «Фундаментальные основы прогресса в диагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний», Санкт-Петербург, 2006, на II Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва, 2007

Практическое внедрение результатов

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры внутренних болезней и кафедры последипломного образования и поликлинической терапии Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого, в работе кардиологических отделений Новгородской областной клинической больницы, ГКБ №1, №2, ЦГКБ Великого Новгорода Объем и структура работы

Диссертация изложена на 124 листах машинописи, состоит из введения, 4 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования и их обсуждение, заключения, выводов и практических рекомендаций

Диссертация содержит 12 рисунков и 12 таблиц В работе использовано 117 отечественных и 93 иностранных источников литературы

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Характеристика участников клинического блока исследования

Обследованы 64 женщины (средний возраст 48,85±0,81 лет) и 39 мужчин (средний возраст 49,4± 1,07 лет) с АГ II степени (по классификации ЕОК/ЕОАГ,2007) без признаков сердечной недостаточности и сопутствующих заболеваний, способных оказать влияние на структурное и функциональное состояние миокарда Пациенты ранее не получали регулярную антигипертензивную терапию Для исключения симптоматической АГ все больные обследовались в условиях кардиологического стационара Отбор больных в группы осуществлялся двойным слепым методом Больные обследовались до начала лечения и через месяц терапии метопрололом или амлодипином В исследование были включены только пациенты, у которых на фоне антигипертензивной терапии был достигнут и стабильно удерживался целевой уровень артериального давления

Контрольную группу составили 32 здоровых мужчин (средний возраст 48,3±1,21 лет) и 30 женщин (средний возраст 46,9±0,89 лет), не имеющих значимых статистических различий с группами больных АГ

Для исключения влияния биоритмов на вегетативные и гемодинамические показатели исследование проводилось в одно и то же время в первой половине дня

Методы клинического блока исследования В работе использованы следующие методы исследования

1 Метод суточного мониторирования артериального давления (СМАД), осуществляемого с помощью прибора «КТ-4000» (АОЗТ "ИНКАРТ", г Санкт-Петербург) в условиях свободного двигательного режима

2 Метод эхокардиографии и допплерэхокардиографии на аппарате «Acusomcs» (Sydney, Australia) в М-модальном и двухмерном режиме, в

стандартных эхокардиографических позициях использован для исследования структурно-функционального состояния миокарда Определялись фракция выброса (ФВ, %), конечно-диастолический, конечно-систолический размеры левого желудочка (КДР, мм, КСР, мм), конечно-диастолический и конечно-систолический объемы левого желудочка (КДО, мл, КСО, мл)

Диастолическая функция левого желудочка (ДФЛЖ) и диастолическая функция правого желудочка (ДФПЖ) определялась в режиме импульсного допплера из верхушечной позиции Время изоволюмического расслабления левого желудочка было не менее 65 мсек По характеру трансмитрального и транстрикуспидального потока определялись максимальная скорость кровотока в период раннего наполнения ЛЖ и ПЖ (Е, м/сек) и максимальная скорость кровотока в период позднего наполнения ЛЖ и ПЖ за счет систолы предсердий (А, м/сек) За основу взят показатель их отношения Е/А Холодовая нагрузочная проба (ХП) проводилась путем погружения кисти правой руки в воду с кусочками льда на 1 минуту Исследование ДФЛЖ и ДФПЖ проводилось в состоянии покоя и в условиях холодового стресса

Расчеты показателей систолической и диастолической функции ЛЖ и ПЖ проводились по среднеарифметической сумме трех последовательных измерений

3 Метод тетраполярной грудной реографии по КиЫсек \У в (1966) в модификации Пушкаря Ю Т с соавт (1981) использовался для исследования центральной гемодинамики Метод отличается достаточной чувствительностью, специфичностью, достоверностью получаемых результатов при динамических исследованиях, и возможностью регистрировать быстрые гемодинамические сдвиги при нагрузочных пробах (Голиков АП с соавт, 1980, Генин АМ с соавт, 1984) Обследование проводилось в положении больного лежа непрерывно в течение 1 минуты в состоянии покоя и в течение 1 минуты при холодовом воздействии Запись производилась на аппарате «Валента» (г Санкт-Петербург, 1999), с компьютерной обработкой данных. Определялись следующие показатели ударный и сердечный индексы крови (УИ, мл/м2, СИ, л/мин м2), индекс периферического сопротивления сосудов (ИПСС, дин см~5с~1/м2)

4 Метод вариационной интервалометрии (Баевский Р М с соавт, 2001) использован для изучения функций вегетативной нервной системы Запись ритмограммы проводилась в состоянии покоя и при холодовом воздействии Определялись следующие параметры мода (Мо, сек) - наиболее часто встречающееся значение кардиоинтервала, амплитуда моды (АМо, %) -число значение интервалов Я-Я, соответствующих Мо, вариационный размах (ВР, сек) — разница между максимальным и минимальным значением кардиоинтервалов, индекс напряжения (ИН) — рассчитывался по формуле ИН=АМо/МохВР, где АМо отражает состояние симпатического отдела, ВР - парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, ИН характеризует активность механизмов симпатической регуляции, состояние центрального контура регуляции

Материал и методы исследования экспериментального блока

Экспериментальное исследование было проведено на крысах-самцах линии Вистар в соответствии с Европейской конвенцией о защите животных, используемых в эксперименте (Директива 86/609/ЕЕС)

Эксперимент проводился на 9 сериях крыс (в каждой серии по 8 крыс), сопоставимых по возрасту и массе Всем крысам инъекции вводились интраперитонеально Крысам I, II, III, IV, серии вводился адреналин из расчета 50 мкг/кг, V, VI, VII,VIII серии вводился дофамин из расчета 10 мкг/кг, IX серии вводился адреналин из расчета 50 мкг/кг и одновременно селективный (3 ] - адреноблокатор бетаксолол из расчета 0,4 мг/кг Далее в разное время под эфирным наркозом проводилась декапитация и забор материала на исследование через 2 часа, 6 часов, 24 часа и 1 месяц после введения адреналина в первых четырех сериях и дофамина в последующих четырех сериях, а также через 2 часа после введения адреналина и бетаксолола в последней серии

В качестве контроля исследованы 10 крыс соответствующего возраста и массы

После забора материала проводилось измерение на торсионных весах массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) и массы миокарда правого желудочка (ММПЖ), определялась толщина стенки левого и правого желудочков, рассчитывался индекс массы миокарда (масса миокарда/масса крысы, мг/г) каждого желудочка

Затем, кусочки тканей фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, дегидратировали в спиртах возрастающей концентрации и заливали в парафин-целлоидин Парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином и по Ван-Гизону для дальнейшего морфологического исследования С помощью сетки Г Г Автандилова (1990) проводилась морфометрия в 45 полях зрения в каждом желудочке в каждой серии эксперимента Оценивалось количество (в объемных процентах, об %) кардиомиоцитов, коллагена, сосудов и объема внеклеточного пространства, а также процентное соотношение различных структурных элементов друг к другу

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы «Statistica 6 0» В случае соответствия данных в группах нормальному закону распределения нами применялся t-критерий Стьюдента с учетом поправки Бонферрони Из методов непараметрической статистики нами использовались критерий х2, коэффициент ранговой корреляции Спирмена, Кендала

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты исследований показали, что транзиторные нарушения ДФ сердца у больных АГ при холодовой пробе могут идти разнонаправлено Из общего количества обследованных больных АГ мужчин и женщин диастолическая функция ЛЖ улучшалась, ухудшалась и оставалась без изменения, примерно, с одинаковой частотой (таб 1) При этом диастолическая функция ПЖ у больных АГ мужчин достоверно чаще

оставалась неизмененной при холодовой пробе по сравнению с женщинами (у 50% и 29,8%, соответственно, р=0,001)

Таблица 1

Частота (в %) транзиторных изменений диастолической функции левого и правого желудочков (показатели Емк/Амк и Етк/Атк) у больных АГ при

холодовой пробе

Левый желудочек Правый желудочек Оба желудочка

Улучшение Ухудшение без изменений Улучшение Ухудшение без изменений Улучшение Ухудшение

Мужчины 30,3% 30,3% 39,4% 16,7% 33,3% 50% 11,1% 16,7%

Женщины 36,4% 32,4% 30,4% 31,9% 38,3% 29,8% 15,6% 15,6%

0,550 0,001 0,375

Примечание Емк/Амк— показатель трансмитрального кровотока,

Етк/Атк - показатель транстрикуспидального кровотока

Из числа обследованных больных АГ были выделены мужчины и женщины с улучшением и ухудшением ДФЛЖ на 10% и более (табл 2)

Таблица 2

Изменение центральной гемодинамики (АУИ, АСИ, и АИГ1СС) и вегетативных показателей (А КМ и АИН) у больных АГ мужчин при _улучшении и ухудшении ДФЛЖ во время холодовой пробы

Группа E/A ДУИ % дси % дипсс % ДКМ % ДИН %

Покой Холод

Мужчины с улучш ДДЛЖ п=10 1,05±0,06* 1,22±0,07* +3,7 +0,39 +2,89 -30,74 -30,32

Мужчины с ухудш ДЦЛЖ п=13 1,23±0,09* 1,07±0,08* +3,34 +2,72 -2,28 +8,43 +18,86

* - достоверность различий по горизонтали

Из таблицы 2 видно, что в группе больных АГ мужчин с улучшением ДФЛЖ на 10% и более показатель E/A трансмитрального кровотока при проведении ХП увеличился с 1,05±0,06 до 1,22±0,07 (р=0,001) Обращает на себя внимание, что в этой группе изменения ДУИ, АСИ и АИПСС несущественны, тогда как вегетативные показатели значительно изменились (ДКМ= - 30,74% и А ИН= - 30,32%)

Таким образом, в группе больных АГ мужчин с улучшением ДФЛЖ при холодовой пробе преобладает парасимпатическая вегетативная реакция на стресс Учитывая отсутствие реакции гемодинамических показателей на холодовой стресс у этих больных, связать улучшение ДФЛЖ с гемодинамическим фактором в целом по группе не представляется возможным Это подтверждают и данные тетраполярной грудной реограммы (ТГР), а именно диастолическая волна (по величине которой можно судить о венозном возврате и рассчитать конечно-диастолическое давление в левом желудочке), которая не увеличивалась во время холодовой пробы

Обращает на себя внимание, что ухудшение ДФЛЖ при ХС, в отличие от больных АГ с улучшением ДФЛЖ, сопровождается увеличением симпатических влияний, о чем свидетельствует увеличение показателей АКМ= + 8,43% и Д ИН= + 18,86% Значимых изменений гемодинамических показателей, так же как и в группе больных с улучшением ДФЛЖ также не было

Таким образом, в группе больных АГ мужчин с ухудшением ДФЛЖ преобладала симпатическая реакция на холодовой стресс, а гемодинамические сдвиги были незначительны

У трети больных АГ как мужчин, так и женщин значительных изменений кровенаполнения ЛЖ в диастолу при проведении ХГТ не отмечалось, в то время как вегетативные изменения на ХС у большинства больных были значительными, так, например, у 34,5% больных АГ женщин ХП сопровождалась выраженной ваготонической реакцией, а у 37,9% -значительной активацией симпатического отдела ВНС Отсутствие изменений показателей внутрисердечной гемодинамики на ХС при наличии выраженных вегетативных изменений может быть связанно с наличием выраженного фиброза миокарда

В таблице 3 представлены изменения показателей центральной гемодинамики и вегетативной регуляции у больных АГ женщин при ХП

Результаты исследования показали, что в группе больных с улучшением ДФЛЖ показатель Е/А увеличился с 1,22±0,08 до 1,36±0,08 (р<0,05) Незначительно в этой группе увеличились показатели центральной гемодинамики (АИПСС = +9,4%, АУИ = +4,3%, ДСИ = +6,0%) Изменения вегетативных показателей так же как и в группе мужчин с улучшением ДФ свидетельствуют о ваготонической реакции на холодовой стресс (ДКМ= - 4,90% и А ИН= - 6,24%), но более слабой, чем у мужчин

Таблица 3

Изменение центральной гемодинамики (АУИ, А СИ, и АИПСС) и вегетативных показателей (АКМ и АИН) у больных АГ женщин при _улучшении и ухудшении ДФЛЖ во время холодовой пробы

Группа E/A ДУИ % ДСИ % дипсс % ДКМ % ДИН %

Покой Холод

Женщины с улучш ДЦЛЖ п=14 1,22±0,08* 1,36±0,08* -4,28 -6,01 +9,44 -4,90 -6,24

Женщины с ухудш ДЦЛЖ п=15 1,25±0,07* 1,07+0,07* -1,06 -0,33 +4,43 +13,2 5 +13,24

* - достоверность различий по горизонтали

В группе больных АГ женщин с ухудшением ДФЛЖ, где показатель E/A трансмитрального кровотока снизился с 1,30±0,14 до 0,92±0,12 (р=0,001), гемодинамические изменения так же были не существенными, тогда как изменение вегетативных показателей свидетельствуют об увеличении симпатической активности (ДКМ= + 13,25% и Д ИН= + 13,24%)

Приведенные данные свидетельствуют о том, что внутрисердечная гемодинамика более чувствительна к стрессу, нежели показатели цетральной гемодинамики

Результаты исследования ДФЛЖ показали, что до начала антигипертензивной терапии избыточная способность миокарда левого желудочка к расслаблению в диастолу отмечалась у 13,9% мужчин и у 7,8% женщин (р=0,032), больных АГ

До лечения у больных АГ мужчин в 10% случаев наблюдался избыточный трансмитральный кровоток (показатель E/A был > 1,5) При проведении холодовой пробы ни один больной не отреагировал избыточным повышением кровенаполонения ЛЖ Через месяц лечения метопрололом уже у 20,8% больных в состоянии покоя и у 29,5% больных при ХП отмечалось появление высоких значений показателя E/A (>1,5)

Таким образом, метопролол, являясь вегетотропным препаратом, у части больных вызывал выраженную парасимпатическую вегетативную реакцию и способствовал появлению патологической реакции внутрисердечной гемодинамики Это касается, вероятно, тех больных, у которых генетически преобладает выработка коллагена III типа, обладающего высокой эластичностью Повышенная способность миокарда ЛЖ к расслаблению в последующем из транзиторной может стать постоянной Повышение трансмитрального кровотока у больных АГ, когда E/A становится >1,5 является неблагоприятным эффектом метопролола Этим больным длительное назначение метопролола нежелательно и прогностически небезопасно

В группе больных, получавших терапию амлодипином, до начала лечения только у 7,7% больных АГ мужчин отмечалось избыточно высокое значение показателя трансмитрального кровотока как в состоянии покоя, так и при холодовом стрессе Через месяц терапии амлодипином избыточная способность миокарда ЛЖ к расслаблению в диастолу выявлена у 16,7% (р=0,25) больных Таким образом, при лечении амлодипином не наблюдалось значительного увеличения количества больных с избыточно высоким трансмитральным кровотоком, то есть этот препарат практически не способствовал развитию избыточной способности миокарда ЛЖ к расслаблению в диастолу При этом в целом по группе эффективность его в отношении диастолической дисфункции не высока — улучшение ДФЛЖ отмечено только у 25% больных АГ мужчин, получавших терапию амлодипином, тогда как на метопрололе - у 40% больных АГ мужчин Показатель E/A трансмитрального кровотока при лечении амлодипином у больных АГ мужчин увеличился с 1,095±0,06 до 1,2±0,07 (р=0,271) в покое и с 1,096±0,07до 1,1±0,05 (р= 0,963) при холодовой пробе

В группе больных АГ женщин, получавших метопролол, до начала лечения в состоянии покоя в 1 случае наблюдался избыточно высокий показатель E/A, при проведении ХП таких больных не отмечалось Через месяц лечения метопрололом избыточно высокая способность миокарда к расслаблению сохранялась у той же больной и дополнительно появилась еще

у 1 пациентки, причем как в покое (Е/А=2,15), так и при ХП (Е/А=1,5) ДФЛЖ при лечении метопрололом улучшилась у 57,1% больных АГ женщин, в то же время показатель E/A трансмитрального кровотока увеличился с 1,07±0,05 до 1,20±0,09 в покое (р=0,197) и с 1,07±0,06 до 1,21 ±0,07 при ХП (р=0,13)

Таким образом, у женщин при лечении метопрололом можно говорить только о тенденции к увеличению числа больных с показателем трансмитрального кровотока Е/А>1,5

В группе женщин, получавших амлодипин, до начала терапии у 1 больной в покое отмечался показатель Е/А=1,5, при ХП он снизился до Е/А=1,34 Через месяц терапии амлодипином избыточный трансмитральный кровоток фиксировался у 2 х больных в покое и у 1-й больной при ХП (Е/А=1,84), причем до начала лечения в покое показатель E/A у данной больной был в пределах возрастной нормы Диастолическая функция в группе больных АГ женщин, получавших терапию амлодипином улучшилась как и у мужчин только в 25% случаев, а показатель E/A увеличился с 1,08±0,07 до 1,22±0,08 (р=0,197)

В группе больных АГ мужчин и женщин, у которых через месяц антигипертензивной терапии (независимо от препарата) показатель E/A стал >1,5, изначально в большинстве случаев отмечался нормальный (50%) или избыточно высокий (28,9%) трансмитральный кровоток, и только в 21,1% случаев выявлялись выраженные нарушения ДФЛЖ с нарушением трансмитрального кровотока, когда E/A был <1,0

Одним из критериев эффективности антигипертензивной терапии является нормализация диастолической функции сердца Несмотря на стойкое достижение целевого уровня АД на фоне лечения метопрололом, в общей группе больных АГ, независимо от пола, улучшение ДФЛЖ отмечалось у 48,6% больных, а под влиянием амлодипина — лишь у 25% Однако, увеличение трансмитрального кровотока с показателем Е/А>1,5 можно относить к прогностически неблагоприятным влияниям препаратов при длительном их назначении, поскольку это может ускорить развитие сердечной недостаточности (СН)

Таким образом, холодовую пробу можно использовать для выявления латентной диастолической дисфункции как с низкими, так и с избыточно высокими значениями показателя E/A И в том, и в другом случае прогноз неблагоприятный

Вопросы асинхронизма ремоделирования левых и правых отделов сердца недостаточно изучены Интерес представляет вопрос как изменяется ДФ правого желудочка у больных АГ, у которых при ХП значительно ухудшается кровенаполнение левого желудочка9

В группе больных АГ женщин с ухудшением ДФЛЖ при холодовом стрессе показатель E/A трансмитрального кровотока в покое составил 1,25±0,07, что соответствует возрастной норме здоровых При ХП диастолическая функция ЛЖ значительно ухудшилась и показатель E/A составил 1,07±0,07 (р=0,001) При этом показатель E/A

транстрикуспидального кровотока в среднем по группе практически не изменился (1,05±0,06 в покое и 1,19±0,06 при ХП, р=0,196)

Исследования показали, что асинхронизм диастолической функции левого и правого желудочков отмечается как в контрольных группах мужчин и женщин, так и у больных АГ при ХП Но степень выраженности изменений кровенаполнения левого и правого желудочков в состоянии покоя и при холодовой пробе более выражена у больных АГ В состоянии покоя диастолической дисфункции сердца (ни левого ни правого желудочка) у здоровых не выявлено, тогда как у больных АГ выраженная ДЦЛЖ (когда показатель E/A трансмитрального кровотока <1,0) была выявлена у 26,5% мужчин и 31,75% женщин, ДДПЖ - у 15,5% мужчин и 27,35% женщин

Исследованы транзиторные изменения ДФЛЖ и ДФПЖ в группах здоровых и больных АГ при проведении холодовой пробы Отмечено снижение (на 10% и более) показателя E/A трансмитрального кровотока у 35,7% здоровых женщин и у 15,4% мужчин (р=0,615) Появление выраженной диастолической дисфункции ЛЖ (когда показатель E/A становится <1,0) было выявлено только у 7,1% здоровых женщин и у 7,7% здоровых мужчин, в то время как у больных АГ при проведении холодовой пробы выраженная ДЦЛЖ отмечалась значительно чаще, чем у здоровых в 3,6 раз у женщин и в 3,3 раза у мужчин

Выраженная транзиторная диастолическая дисфункция правого желудочка при ХП у здоровых мужчин не отмечалась, а у больных АГ мужчин выявлена в 22,2% случаев У здоровых женщин значительное снижение транстрикуспидального кровотока выявлено у 25% (причем во всех случаях при холодовом воздействии показатель E/A становился <1,0), у больных АГ женщин - в 26,7% случаев (р>0,05) Высокую частоту транзиторных нарушений ДФПЖ у здоровых женщин можно объяснить наличием в этой группе пациенток, находящихся в постменопаузе Выраженные вегетативные и гормональные изменения, происходящие в организме женщины с наступлением постменопаузы, безусловно, приводят к изменению чувствительности рецепторного аппарата сердца и сосудов, снижению эластичности миокарда, увеличению фиброзных изменений, что и сопровождается появлением транзиторной дисфункции сердца

Таким образом, исследование трансмитрального и транстрикуспидального потоков при холодовой пробе позволило выявить некоторую условность части «здоровых» в контрольных группах

Отмечено, что при ухудшении ДФЛЖ изменения в ПЖ идут асимметрично показатель E/A транстрикуспидального кровотока при холодовом воздействии может повышаться, снижаться или оставаться без изменений Вопросы нарастания асинхронизма работы левых и правых отделов сердца при холодовом стрессе требуют дальнейшего изучения, в том числе и с учетом морфоструктурных изменений миокарда левых и правых отделов сердца при остром стрессе

Нами проведено исследование корреляционной связи показателей Емк/Амк и Етк/Атк в покое и при ХП у здоровых мужчин и женщин Выявлена

средняя корреляцноная связь между кровенаполнением левого и правого желудочков у здоровых мужчин (корреляция Кендала г=0,44, р=0,05), что согласуется с данными литературы (Васюк Ю А с соавт, 2005) При проведении ХП у здоровых мужчин корреляционной связи между трансмитральным и транстрикуспидальным потоками не выявлено

У здоровых женщин как в покое, так и при ХП корреляционная связь между показателями Емк/Амк и Етк/Атк не отмечалась Отсутствие связи между кровенаполнением ЛЖ и ПЖ в диастолу у здоровых женщин в возрасте 40-59 лет, вероятно, связано с наличием в данной группе здоровых женщин, находящихся в постменопаузе, у которых более выражен физиологический фиброз миокарда, менее адаптивно вегетативное обеспечение стресса

В группе больных АГ отмечен асинхронизм кровенаполнения левого и правого желудочков, у женщин в 56,6% случаев в покое и в 63,1% случаев при ХП до проведения антигипертензивной терапии

Полученные данные свидетельствуют о том, что диастолическая функция улучшается у тех больных, у которых во время ХП наблюдается парасимпатическая реакция, чем она более выражена, тем значительнее нарастает трансмитральный кровоток, однако, сама по себе, подобная вегетативная реакция на стресс не является физиологичной Избыточная способность миокарда к расслаблению в диастолу не может оцениваться однозначно положительно, поскольку показатель Емк/Амк>1,5 является плохим прогностическим признаком в отношении развития СН

Результаты экспериментального исследования показали, что под влиянием больших доз адреналина уже через 2 часа после введения препарата морфоструктурные изменения в миокарде ЛЖ были выраженными значительно уменьшилось количество (в об %) кардиомиоцитов (с 80,19±0,79об % в контроле до 65,30±1,87об % через 2 часа, р=0,001) и в 3 раза увеличилась доля коллагена (с 6,33±0,60 об % в контроле до 20,50±1,49об % через 2 часа, р=0,001) Отмечено также незначительное увеличение по сравнению с контролем объема внеклеточного пространства (с 6,92±0,60об % до 8,60±1,39об %, соответственно, р=0,324) и сосудов (с 4,46±1,30об % до 5,60±0,32об %, соответственно, р=0,339) Столь выраженные изменения в структуре миокарда ЛЖ можно объяснить токсическим влиянием адреналина Через 2 часа после введения адреналина возникает выраженный отек стромы, особенно это проявляется увеличением в 3 раза объема коллагена, которое можно связать в основном с отеком, но в экспериментальных работах (Целлариус ЮГ с соавт, 1972) на крысах с введением сублетальных доз адреналина отмечено, что уже через 4-6 часов отек начинает уменьшаться, но в отростках фибробластов образуются базофильные гранулы, а к 8-12 часам на поверхности отростков накапливается зернистая и волокнистая субстанции, из которых формируются тонкие волоконца, имеющие характеристику коллагена Спустя 2 суток в участках, где пораженные кардиомиоциты подверглись обратному развитию, так же отмечалось возвращение к обычному виду

клеток стромы, выражающееся в уменьшении отека, а новообразованные коллагеновые волоконца сохранялись еще в течение нескольких дней, но затем постепенно исчезали

Через 6 часов после однократного введения адреналина плотность кардиомицитов оставалась прежней, но объем коллагена увеличивался в 4 раза по сравнению с контролем (до 24,32±1,66об %) Объем внеклеточного пространства и сосудов остается почти таким же, как в препаратах контрольной серии Мы предполагаем, что данные морфологические изменения связаны с выраженным отеком стромы, достигающим максимума через 6 часов после введения препарата На препаратах видны сосуды с набухшими эндотелиальными клетками, уменьшающими просвет сосуда, в некоторых сосудах эндотелиальные клетки полностью перекрывали их русло

Через 24 часа после введения адреналина плотность кардиомицитов в миокарде левого желудочка увеличивалась до 72,67±1,56об % Объем коллагена несколько уменьшался по сравнению с 6 часами (24,32±1,66об % и 18,48±1,27об %, соответственно, р=0,007), однако он оставался почти в 3 раза больше по сравнению с объемом коллагена в миокарде ЛЖ контрольной серии крыс Объем внеклеточного пространства значительно снижался, почти в 2 раза по сравнению с контролем, нарастала плотность сосудов до 7,73±0,90об % В препаратах видно немалое число сосудов с гемостазом, слущенным эндотелием Таким образом, через 24 часа после введения крысам адреналина отек стромы сохранялся, но развивались значительные нарушения микроциркуляции

Через 1 месяц после введения адреналина количество кардиомиоцитов увеличивалось до 72,67±1,56об %, но все-таки оставалось достоверно меньше значений в контрольной серии Объем коллагена через 1 месяц уменьшался до 15,62±1,48об %, но также остался достоверно выше объема коллагена в контрольной серии Объем внеклеточного пространства несколько уменьшился по сравнению с контрольной серией

Таким образом, под влиянием однократного введения больших доз адреналина максимальные изменения в миокарде ЛЖ крыс отмечались через 2 часа, что характеризовалось значительным уменьшением плотности кардиомиоцитов и выраженным отеком стромы Через 1 месяц после однократного введения адреналина полной регрессии морфоструктурных изменений в миокарде не происходило Мы полагаем, что высокая плотность коллагена в миокарде ЛЖ через месяц после однократного введения адреналина, возможно, связана с двумя причинами 1) с отеком коллагена за счет нарушения микроциркуляции, 2) увеличением выработки коллагена, так как кардиотоксический эффект адреналина приводит к активации фибробластов.

Таким образом, введения больших (но не вызывающих некроз миокарда) доз адреналина приводит к ремоделированию миокарда левого желудочка крыс и даже через месяц после однократного введения препарата полной регрессии морфоструктурных изменений миокарда не происходит

Под влиянием адреналина в миокарде правого желудочка происходили морфоструктурные изменения, аналогичные таковым в левом желудочке В то же время необходимо отметить некоторые особенности ремоделирования правого желудочка после однократного введения адреналина Уже через 2 часа отек стромы в правом желудочке более выражен по сравнению с ЛЖ (25,8±1,39об% и 20,5±1,49об%, соответственно, р=0,011) Объем внеклеточного пространства в ПЖ через 2 часа после введения препарата увеличился почти в 4 раза по сравнению с контролем, тогда как в ЛЖ, лишь на 30% от значений в контрольной серии Объем сосудистого русла в миокарде ПЖ остался практически тем же

Однако, если под влиянием адреналина наиболее выраженные изменения миокарда левого желудочка происходили через 2 часа, то в миокарде правого желудочка через 24 часа — значительно уменьшилась плотность кардиомиоцитов (до 57,4±1,89об %) Столь выраженное снижение плотности кардиомиоцитов не наблюдалось в миокарде ЛЖ ни в одной серии эксперимента (самое низкое значение плотности кардиомиоцитов в ЛЖ 65,3±1,87об %, р=0,004)

Через 1 месяц после однократного введения адреналина морфоструктурные изменения в миокарде ПЖ напоминали изменения в миокарде ЛЖ, однако, если в ЛЖ объем внеклеточного пространства уменьшился почти в 2 раза по сравнению с контрольной серией крыс, то в миокарде ПЖ он увеличился до 4,71±0,43об % То есть, скорее всего, имеет место «хронический» отек миокарда ПЖ, связанный с выраженными нарушениями микроциркуляции Плотность коллагена в обоих желудочках через месяц после однократного введения адреналина была практически одинакова

Таким образом, под влиянием больших доз адреналина после однократного введения в обоих желудочках развиваются выраженные морфоструктурные изменения, но по времени пик развития этих изменений в ЛЖ и ПЖ различный, то есть, можно говорить об асинхронизме ремоделирования левого и правого желудочков под влиянием адреналина Если провести аналогию с больными, то у больных АГ подобные изменения в миокарде могут, вероятно, проявляться значительным асинхронизмом, рассогласованностью в работе левых и правых отделов сердца Важно так же и то, что даже через месяц после однократного введения адреналина в миокарде обоих желудочков, особенно правого, сохраняются выраженные нарушения микроциркуляции Можно полагать, что при острой стрессовой кардиомиопатии у людей даже при клинически благоприятном течении также сохраняются необратимые изменения

Через 2 часа после однократного введения дофамина в миокарде левого желудочка так же развивались выраженные морфоструктурные изменения В отличие от адреналина наиболее выраженные изменения в ЛЖ отмечались через 2 часа — значительно уменьшалась плотность кардиомиоцитов (с 82,34±1,38об % в контроле до 56,80±1,87об %, через 2 часа после введения дофамина, р=0,001) и значительно, почти в 5 раз, нарастал объем коллагена

(с 6,33±0,92об % в контроле до 31,70±0,09об % через 2 часа после введения дофамина, р=0,001) Объем внеклеточного пространства практически не менялся (с 6,92±0,60об % в контроле до 6,28±0,64об % через 2 часа после введения дофамина, р=0,482), а плотность сосудов незначительно увеличилась (с 4,46±1,30об % в контроле до 6,12±0,66об % через 2 часа после введения дофамина, р=0,224) Эти данные позволяют предполагать наличие выраженного отека стромы через 2 часа под влиянием дофамина

Через 6 часов и 24 часа в миокарде ЛЖ плотность кардиомиоцитов уменьшилась (до 70,53±1,56об % через 6 часа и до 62,08±2,19об % через 24 часа, р=0,001), несколько увеличился объем коллагена (до 19,40±1,83об % через 6 часов и до 22,14±1,72об % через 24 часа, р=0,279), почти не изменился объем внеклеточного пространства (до 3,86±0,38об % через 6 часа и до 3,58±0,29об % через 24 часа, р=0,560) и значительно увеличился объем сосудистого русла (до 6,80±0,88об % через 6 часа и до 12,48±1,50об % через 24 часа, р=0,001)

Через 1 месяц после однократного введения дофамина в миокарде ЛЖ отмечалось увеличение плотности кардиомиоцитов практически до значений контрольной серии Плотность коллагена осталась в 2 раза выше значений контрольной серии, но отмечалось уменьшение объема внеклеточного пространства и значительное, почти в 2 раза уменьшение плотности сосудистого русла Таким образом, через 1 месяц после однократного введения дофамина полной реверсии морфоструктурных изменений в миокарде не происходит, а значительное уменьшение плотности сосудистого русла, как мы предполагаем, может привести к значительным нарушениям микроциркуляции и будет способствовать прогрессированию в дальнейшем фиброза миокарда левого желудочка

В миокарде ПЖ значимые морфоструктурные изменения развивались уже через 2 часа после введения дофамина, но в дальнейшем значительных морфоструктурных различий при динамическом наблюдении (через 2, 6 и 24 часа) не наблюдалось Плотность кардиомиоцитов достоверно снизилась по сравнению с контрольной серией (до 72,34±1,75 об % через 2 часа, 72,54±1,12об % через 6 часа, 71,82±1,50об % через 24 часа и 75,20±1,07об % через 1 месяц), но не достигала такой степени выраженности как в ЛЖ

Через 1 мес плотность кардиомиоцитов в миокарде ПЖ увеличилась до 75,20±1,07об % Плотность коллагена в препаратах миокарда этой группы крыс оставалась достаточно высокой, причем выше, чем в миокарде ЛЖ (16,71±1,01об % и 12,32±0,69об %, соответственно, р=0,023) Обращает на себя внимание значительное уменьшение объема сосудистого русла (с 5,21±0,91об % до 1,85±0,23об %, р=0,001)

Таким образом, под влиянием дофамина в острой пробе более выраженные и более динамичные морфоструктурные изменения развиваются в миокарде ЛЖ, по сравнению с ПЖ Однако, следует отметить большую плотность коллагена в миокарде ПЖ через 1 месяц после однократного введения дофамина, по сравнению с воздействием с адреналина Кроме того, как в левом, так и в правом желудочке через месяц после однократного

воздействия больших доз дофамина наблюдается значительное уменьшение объема сосудистого русла, вероятно, усиливающее микроциркуляторные нарушения и способствующее в дальнейшем прогрессированию фиброза миокарда

Результаты исследования показали, что под влиянием одновременного введения бетаксолола и адреналина через 2 часа количество кардиомиоцитов в левом желудочке (с 80,19±0,79об % в контроле до 77,54±1,55об %, р=0,132 через 2 часа) и в правом желудочке (84,38±0,62об % и 73,91±1,62об %, р=0,001) уменьшилось по сравнению с контролем, причем в ПЖ количество кардиомиоцитов еще больше уменьшилось по сравнению с левым желудочком (73,91±1,62об % и 77,54±1,55об %, р=0,110 соответствено), а коллагена оказалось достоверно больше в правом желудочке (16,59±1,82об % и 11,92±1,06об % р=0,030) Увеличилось количество коллагена в ЛЖ (с 8,00±2,98об % в контроле до 11,92±1,06об %, р = 0,174 через 2 часа) и ПЖ (с 8,00±1,60об % в контроле до 16,59±1,82об %, р=0,001 через 2 часа), внеклеточное пространство и сосуды в ЛЖ остались почти без перемен в сравнении с контролем В то время как в правом желудочке внеклеточное пространство значительно увеличилось (с 2,84±0,52об % в контроле до 6,04±0,70об %, р= 0,001 через 2 часа) - сосуды практически не изменились (с 4,78±4,34об % в контроле до 3,30±0,46об %, р= 0,697 через 2 часа)

При одновременном введении адреналина и бетаксолола через 2 часа количество кардиомиоцитов в ЛЖ и ПЖ оказалось достоверно больше, чем при введении только адреналина (77,54±1,55об % и 65,30±1,87об %, р=0,001, соответствено), количество коллагена достоверно меньше под влиянием адреналина и бетаксолола, как в ЛЖ (11,92±1,06об % и 20,50±1,49об %, р=0,001), так и в ПЖ (16,59±1,82об % и 25,81±1,39об %, р=0,001) соответствено Так же и количество внеклеточного пространства оказалось меньше в ПЖ (6,04±0,70об % и 8,29±0,79об %, р=0,037) и в ЛЖ (5,84±0,86об % и 8,60±1,39об %, р=0,096) под воздействием адреналина и бетаксолола, нежели под влиянием только адреналина, в то время как плотность сосудов в ЛЖ (5,60±0,32об % и 4,67±0,95об %, р=0,006) и ПЖ (5,27±0,78об % и 3,30±0,46об %, р=0,103) стала больше под воздействием адреналина

Проведенные исследования свидетельствуют о медленном регрессе изменений в миокарде даже после однократного введения адреналина и дофамина В результате острого стресса запускаются механизмы ремоделирования сердца (фиброз), которые могут развиваться уже вне повторных стрессов, приводя к необратимым изменениям в миокарде

Бетаксолол снижает патологическое воздействие адреналина, но полностью не может предотвратить поражение миокарда, причем правые отделы защищены в меньшей степени, чем левые

ВЫВОДЫ

1 Трансмитральный кровоток при холодовом стрессе у больных АГ меняется разнонаправленно может снижаться, повышаться и оставаться

неизменным Холодовая проба может использоваться для выявления транзиторной диастолической дисфункции сердца, как с низкой, так и с избыточно высокой способностью миокарда к расслаблению

2 Кровенаполнение левого и правого желудочков сердца в диастолу при холодовой пробе идет асинхронно, но у больных АГ, в отличие от здоровых лиц, асинхронизм выражен в большей степени, достигая патологических значений Е/А < 1,0 Снижение кровенаполнения левого желудочка в диастолу при холодовой пробе может сопровождаться как ухудшением, так и улучшением диастолической функции правого желудочка У 50% мужчин и 29,8% женщин диастолическая функция правого желудочка во время холодовой пробы не меняется

3 Значительные изменения диастолической функции сердца во время холодовой пробы, как у мужчин, так и у женщин сопровождаются выраженными вегетативными регуляторными нарушениями При ухудшении диастолической функции левого желудочка на холодовой стресс наблюдается активация симпатического звена вегетативной нервной системы, а улучшение кровенаполнения левого желудочка в диастолу сопровождается выраженной ваготонической реакцией Показатели центральной гемодинамики левого желудочка существенно не изменяются как при улучшении, так и при ухудшении диастоличекой функции левого желудочка

4 ргадреноблокатор (метопролол) помимо улучшения и ухудшения ДФЛЖ в 1/3 случаев вызывает развитие избыточно высокого трансмитрального кровотока (Е/А >1,5) как в покое, так и при холодовом стрессе Амлодипин не вызывает подобных изменений трансмитрального кровотока

5 При остром стрессе у крыс линии Вистар под влиянием адреналина и дофамина происходят выраженные изменения в миокарде, которые сохраняются в течение 1 месяца после стрессового фактора Выявлен асихронизм в развитии морфоструктурных изменений правого и левого желудочка при остром стрессе изменения в правом желудочке наступают позже и выражены в значительно большей степени

6 Бетаксолол оказывает защитное действие (снижает агрессивное воздействие адреналина на кардиомиоциты и уменьшает отек стромы), но не оказывает полного протективного действия на морфоструктурные характеристики миокарда

Практические рекомендации

1 Холодовая проба может быть использована для выявления транзиторной ДД сердца как до лечения, так и в процессе медикаментозной терапии

2 Применение (Згадреноблокатора (метопролола) требует более тщательного контроля за диастолической функцией сердца, так как у части больных АГ показатель Е/А приобретает значения более 1,5, а антагонист

кальция (амлодипин) в этом плане является более благоприятным

препаратом

Публикации по материалам диссертации:

1. Горицына В.Е. Реакция артериального давления на холодовой стресс мужчин и женщин, больных артериальной гипертензией// Вестник аритмологии. 2006 г.- С.182 (№582) (соавт. Тулинцева Т.Э., Рубанова М.П., Бхаттарай Р.).

2. Горицына В.Е. Прогноз развития сердечной недостаточности у мужчин, больных артериальной гипертензией II степени, с избыточно высокой способностью миокарда к расслаблению в диастолу// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006 г.-т.5.-№6.-С.451 (соавт. Вебер В.Р., Рубанова М.П., Жмайлова C.B.).

3 Горицына В Е К вопросу о связи типов гемодинамики и вариантов ремоделирования сердца у больных артериальной гипертензией// II Всероссийская научно-практическая конференция «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога»- Москва- 1-2 марта 2006 г- С 65 (соавт Вебер BP, Рубанова M П , Жмайлова С В )

4 Горицына В Е Особенности диастолической функции левого желудочка у больных артериальной гипертензией женщин с различными типами гемодинамики в зависимости от вегетативной реакции на холодовой стресс// II Всероссийская научно-практическая конференция «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» - Москва -1-2 марта 2006 г — С 31 (соавт Рубанова M П , Жмайлова С В , Простова MB)

5 Горицына В Е Вегетотропные эффекты амлодипина и метопролола и их влияние на психоэмоциональный фон больных артериальной гипертензией// Материалы международного симпозиума «Центральная нервная система и патология органов кровообращения» Санкт-Петербург, 18-19 мая 2006 г - С 20-21 (соавт Вебер В Р , Рубанова M П , Сухенко И А)

6 Горицына В Е Зависимость выраженных нарушений диастолической функции левого желудочка от типа ремоделирования сердца у больных артериальной гипертензией мужчин и женщин// Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда диагностика, лечение, проблемы профилактики» и I Российско-Шведского международного симпозиума «Фундаментальные основы прогресса в диагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний», Санкт-Петербург -14-15сентября 2006 г -С -127-128 (соавт Вебер В Р , Рубанова M П , Жмайлова С В )

7 Горицына В Е Вегетотропные и гемодинамические эффекты амлодипина и метопролола у больных артериальной гипертензией мужчин и женщин// Материалы I Национального конгресса терапевтов «Новый курс

консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва-1-3 ноября 2006 г -С 35 (соавт Вебер В Р , Рубанова М П, Жмайлова С В )

8 Горицына В Е Синдром эмоционального выгорания у практикующих врачей, страдающих артериальной гипертензией// Материалы I Национального конгресса терапевтов «Новый курс консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва—1-3 ноября 2006 г -С 211 (соавт Сухенко И А , Рубанова МП)

9 Горицына В Е Комплексный подход к оценке эффективности антигипертензивной терапии больных артериальной гипертензией// Сборник трудов Новгородского научного центра Северо-Западного отделения РАМН-М Медицина-2006 г-С 162-169 (соавт Рубанова М П, Вебер В Р , Жмайлова С В , Губская П М , Вебер К В )

10 Горицына ВЕ Диастолическая дисфункция с избыточно высоким кровенаполнением левого желудочка при холодовом стрессе у больных артериальной гипертензией при лечении метопрололом// Вестник российской военно-медицинской академии 2007 г - № 2(18) -С-165 (соавт Рубанова М П , Жмайлова С В , Губская П М)

11 Горицына В Е Асинхронизм кровенаполнения левого и правого желудочков сердца у больных артериальной гипертензией// Вестник российской военно-медицинской академии 2007 г - № 2(18)-С-165-166 (соавт Вебер В Р , Рубанова М П , Жмайлова С В , Губская П М )

12 Горицына В Е Корреляционная связь между трансмитральным и транстрикуспидальным потоками у больных артериальной гипертензией женщин// Вестник российской военно-медицинской академии 2007 г - № 2(18)-С 166

13 Горицына В Е Особенности вегетативной регуляции у больных артериальной гипертензией с улучшением и ухудшением кровенаполнения левого желудочка при холодовой пробе// Вестник российской военно-медицинской академии 2007 г - № 2(18)- С 166-167 (соавт Жмайлова С В , Рубанова М П , Вебер В Р , Губская П М)

14 Горицына В Е Превентивная роль бетаксолола в ремоделировании миокарда у крыс линии Вистар под влиянием адреналина// Материалы II Национального конгресса терапевтов «Новый курс консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва -7-9 ноября 2007 г -С -79 (соавт Жмайлова С В , Рубанова М П , Вебер В Р )

Список сокращений и условных обозначений

А - скорость кровотока во время систолы предсердий

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АМо - амплитуда моды

ВКП - внеклеточное пространство

ВНС - вегетативная нервная система

ВР - вариационный размах

ДД - диастолическая дисфункция

ДФ - диастолическая функция

ДФЛЖ - диастолическая функция левого желудочка

ДФПЖ - диастолическая функция правого желудочка

Е - скорость кровотока в период раннего наполнения

Р /А - показатель трансмитрального кровотока

Етк/Атк - показатель транстрикуспидального кровотока

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИММПЖ - индекс массы миокарда правого желудочка

ИН - индекс напряжения

ипсс - индекс периферического сопротивления сосудов

КДР - конечно-диастолический размер

КСР - конечно-систолический размер

кдо - конечно-диастолический объем

ксо - конечно-систолический объем

км - коэффициент монотонности

лж - левый желудочек

мжп - межжелудочковая перегородка

ммлж - масса миокарда левого желудочка

Мо - мода

пж — правый желудочек

р - различия достоверны

САС — симпатоадреналовая система

СИ — сердечный индекс

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СН - сердечная недостаточность

ТГР - тетраполярная грудная реография

УИ - ударный индекс

ФВ - фракция выброса

хп - холодовая проба

ХС - холодовой стресс

ЧСС - частота сердечных сокращений

Подписано в печать 16 11 2007 Бумага офсетная Формат 60x84 1/16 Гаринитура Times New Roman Печать офсетная Уел печ л 1,4 Уч изд л 1,5 Тираж 100 экз Отпечатано ЗАО «Новгородский технопарк», 173003, Великий Новгород, ул Б С Петербургская, 41,

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Артериальная гипертензия (АГ) остается одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, приводящих к преждевременной смертности и инвалидности больных (Алмазов В.А., 2000; Оганов Р.Г. с соавт., 2000, 2002, 2006; Бриттов А.Н., 2003, 2005).

Сердце является одним из главных органов-мишеней при АГ. В последние годы большое внимание уделяется изучению процессов ремоделирования сердца при АГ (Ольбинская Л.И. с соавт., 2002; Чазова И.Е. с соавт., 2002; Шляхто Е.В., 2002; Levy D. et al., 1990; Kannel W., 1991). Одним из ключевых вопросов современной кардиологии является ремоделирование сердца при АГ и возможность его обратного развития (Беленков Ю.Н., 2002; Агеев Ф.Т, 2002; Преображенский Д.В. с соавт., 2004; Verdecchia P. et al., 2003).

Диастолическая дисфункция - одно из значимых проявлений ремоделирования сердца у больных артериальной гипертензией. Известно, что выделяется диастолическая дисфункция (ДД) органического характера, напрямую связанная с фиброзом миокарда (Капелько В.И., 2000; Шляхто Е.В. с соавт., 2004; Овчинников А.Г. с соавт., 2005; Хежева Ф.М. с соавт., 2006; Weber К., 1995), и транзиторная (функциональная) ДД, связанная, прежде всего, с активацией симпатоадреналовой системы (САС), что может быть вызвано нагрузочными пробами: холодовой стресс, физическая, медикаментозная нагрузка, психоэмоциональный стресс (Рубанова М.П., 1997; Сумин А.Н. с соавт., 2003; Погосова Г.В., 2007; Sharkey S.W. et al., 2005; Wittstein I.S. et al., 2005).

Многочисленные работы, посвещены нарушениям кровенаполнения левого желудочка (ЛЖ) в диастолу, хотя известно, что у части больных АГ первые изменения диастолической функции (ДФ) возникают в правом желудочке (ПЖ), поэтому точнее говорить о ДД сердца. Изменения кровенаполнения правых и левых отделов сердца в диастолу не всегда идут синхронно. Холодовой стресс (ХС) позволяет выявить начальные транзигорные нарушения ДФ у больных АГ, причем при ХС можно выявить латентные транзиторные нарушения кровенаполнения в диастолу, как левого, так и правого желудочков, а так же оценить синхронность наполнения желудочков сердца. Известно, что межжелудочковое взаимодействие и взаимовлияние, а так же межжелудочковый асинхронизм — один из ключевых моментов формирования систолической и диастолической дисфункции миокарда при всех сердечно-сосудистых заболеваниях (Соколов А.А. с соавт., 2005). Транзиторные нарушения кровенаполнения левых и правых отделов сердца при холодовом стрессе, частый асинхронизм нарушений диастолической функции левого желудочка (ДФЛЖ) и диастолической функции правого желудочка (ДФПЖ) требуют дальнейшего изучения, в том числе и с учетом морфологических изменений миокарда левых и правых отделов сердца при остром стрессе.

В многочисленных исследованиях, посвященных ДД при АГ, изучается в основном ДД, связанная с уменьшением кровенаполнения левого желудочка в диастолу. Однако, есть и другие больные с противоположным типом нарушения ДФ, когда при остром стрессе появляется избыточно высокий трансмитральный кровоток в ЛЖ. Существует сравнительно мало работ, посвещенных ДД с избыточно высоким показателем Е/А у больных с АГ. Выявление таких изменений нарушения ДФ, в том числе и транзиторных, под влиянием стресса или медикаментозных нагрузок, представляет несомненный интерес. Известно, что формирование постоянной ДД с избыточно высоким трансмитральным кровотоком у больных АГ без признаков сердечной недостаточности прогностически неблагоприятно (Вебер В.Р., Рубанова М.П. с соавт., 2006; Жмайлова С.В., 2006; Cardiovascular Health Study-2,2001; The Strong Heart Study, 2002).

Существует немало экспериментальных работ, в которых исследованы морфологические и ультраструктурные изменения в миокарде при «остром» и «хроническом» стрессе (Меерсон Ф.З., 1978; Непомнящих Л.М., 1986,

1991; Mann D.L. et al., 1992), однако, до настоящего времени остаются мало изученными вопросы обратимости этих изменений.

Прижизненная оценка структурно-функционального состояния миокарда в клинических условиях представляет значительные трудности. Именно поэтому многие вопросы, касающиеся изменений миокарда при сердечно-сосудистых заболеваниях, были изучены и доказаны в экспериментах на животных. Представляется актуальным изучение в эксперименте динамики морфоструктурных изменений миокарда крыс при остром стрессе и возможности их обратного развития, в том числе при медикаментозном воздействии.

Таким образом, до настоящего времени недостаточно изучена транзиторная ДД сердца, которая наблюдается у больных АГ при остром стрессе, в частности, при ХС и медикаментозных нагрузках. Недостаточно изучены варианты ДД сердца, асинхронизм в работе правого и левого желудочков сердца, морфологические изменения правого и левого желудочков, возникающих при остром стрессе. Эти вопросы на сегодня остаются актуальными и их решению посвещена данная работа.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить структурно-функциональные изменения сердца у больных артериальной гипертензией и у животных при остром стрессе, а также возможности их коррекции антигипертензивными препаратами.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 .Исследовать динамику изменений диастолической функции сердца у больных артериальной гипертензией мужчин и женщин при холодовом стрессе. z. Изучить особенности вегетативного и гемодинамического обеспечения стресса у больных артериальной гипертензией в зависимости от ухудшения или улучшения кровенаполнения сердца в диастолу при холодовом стрессе.

3.Исследовать превентивную роль антигипертензивных препаратов в развитии транзиторных нарушений диастолической функции сердца при холодовом стрессе.

4.Изучить динамику морфологических изменений миокарда крыс линии Вистар при остром стрессе и возможности их естественного обратного развития и при медикаментозном воздействии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые выявлены разнонаправленные реакции трансмитрального и транстрикуспидального кровенаполнения сердца у больных АГ при холодовом стрессе. Как трансмитральный, так и транстрикуспидальный кровотоки могут улучшаться, ухудшаться и оставаться практически неизменными во время холодового стресса.

Показано, что диастолическая дисфункция левого желудочка у больных может сочетаться с изменениями диастолической функции правого желудочка: ухудшением, улучшением диастолической функции правого желудочка, а также с неизменным транстрикуспидальным кровенаполнением.

Установлено, что во время холодовой пробы у 2/3 больных происходит значительное изменение внутрисердечной гемодинамики и практически не меняются показатели центральной гемодинамики, что свидетельствует о большей чувствительности диастолической функции сердца в связи с выраженными нарушениями вегетативной регуляции во время холодового стресса.

Впервые показано, что при ухудшении ДФЛЖ при холодовом стрессе наблюдается активация симпатического звена вегетативной нервной системы (ВНС), а улучшение кровенаполнения левого желудочка в диастолу сопровождается ваготонической реакцией.

Показано, что катехоламиновый (острый) стресс в эксперименте на крысах линии Вистар вызывает выраженные изменения миокарда, сохраняющиеся в течение месяца. Выявлен асинхронизм в развитии морфологических изменений правого и левого желудочка при остром стрессе.

Установлено, что под влиянием Pi-адреноблокатора метопролола у больных АГ при остром холодовом стрессе, помимо улучшения и ухудшения ДФЛЖ, может развиться нарушение диастолической функции с избыточно высоким кровенаполнением левого желудочка в диастолу. Амлодипин подобным действием не обладает.

В эксперименте установлено, что Pi-адреноблокатор бетаксолол оказывает протективное действие на миокард крыс при остром стрессе.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Холодовой стресс позволяет выявить среди больных АГ группу пациентов с недостаточно выраженной (латентной) диастолической дисфункцией, как левого, так и правого желудочков сердца.

Холодовую пробу можно использовать для выявления транзиторной диастолической дисфункции левого желудочка, как с низкими, так и с избыточно высокими значениями показателя Е/А.

Назначение Pi-адреноблокаторов предупреждает развитие диастолической дисфункции с низкими показателями Е/А (<1,0) во время холодового стресса, у больных же с избыточно высокими значениями показателя Е/А (>1,5) необходим тщательный мониторинг за диастолической функцией сердца. Так как снижение и избыточный рост этого показателя (>1,5) становится неблагоприятным эффектом Pi-адреноблокаторов; их длительное назначение у таких больных нежелательно и прогностически небезопасно. Амлодипин же таким неблагоприятным эффектом не обладает.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Холодовой стресс позволяет выявить транзиторную диастолическую дисфункцию, как с низкой, так и с избыточно высокой способностью миокарда к расслаблению у больных с артериальной гипертензией. Диастолическая дисфункция левого желудочка во время холодового стресса может сопровождаться ухудшением, улучшением и отсутствием изменений кровенаполнения правого желудочка в диастолу.

2. Ухудшение и улучшение диастолической функции сердца сопровождаются выраженными вегетативными регуляторными нарушениями без значительных изменений показателей центральной гемодинамики. При ухудшении кровенаполнения сердца наблюдается активация симпатического звена вегетативной нервной системы, при улучшении парасимпатического.

3. Под влиянием адреналина и дофамина происходят выраженные изменения в миокарде, причем максимальное поражение миокарда правого желудочка наступает позже, но значительно более выражено, чем в левом желудочке.

4. Назначение Pi-адреноблокатора (метопролола) и антагониста кальция (амлодипина) у больных АГ предупреждает развитие диастолической дисфункции с уменьшением кровенаполнения ЛЖ при холодовом стрессе. Pi-адреноблокатор (бетаксолол) предотвращает появление морфологических изменений миокарда в эксперименте на животных при катехоламиновом стрессе.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 14 работ, из них 2 публикации в центральных журналах (ВАК РФ).

ПРАКТИЧЕСКОЕ ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры внутренних болезней и кафедры постдипломного образования и поликлинической терапии Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого, в работе кардиологических отделений Новгородской областной клинической больницы, ГКБ №1, №2, ЦГКБ Великого Новгорода.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

ВЫВОДЫ:

1. Трансмитральный кровоток при холодовом стрессе у больных АГ меняется разнонаправленно: может снижаться, повышаться и оставаться неизменным. Холодовая проба может использоваться для выявления транзиторной диастолической дисфункции сердца, как с низкой, так и с избыточно высокой способностью миокарда к расслабленшо.

2. Кровенаполнение левого и правого желудочков сердца в диастолу при холодовой пробе идет асинхронно, но у больных АГ, в отличие от здоровых лиц, асинхронизм выражен в большей степени, достигая патологических значений Е/А < 1,0. Снижение кровенаполнения левого желудочка в диастолу при холодовой пробе может сопровождаться как ухудшением, так и улучшением диастолической функции правого желудочка. У 50% мужчин и 29,8% женщин диастолическая функция правого желудочка во время холодовой пробы не меняется.

3. Значительные изменения диастолической функции сердца во время холодовой пробы, как у мужчин, так и у женщин сопровождаются выраженными вегетативными регуляторными нарушениями. При ухудшении диастолической функции левого желудочка на холодовой стресс наблюдается активация симпатического звена вегетативной нервной системы, а улучшение кровенаполнения левого желудочка в диастолу сопровождается выраженной ваготонической реакцией. Показатели центральной гемодинамики левого желудочка существенно не изменяются как при улучшении, так и при ухудшении диастоличекой функции левого желудочка.

4. Pi-адреноблокатор (метопролол) помимо улучшения и ухудшения диастолическая функция левого желудочка в 1/3 случаев вызывает развитие избыточно высокого трансмитрального кровотока (Е/А >1,5) как в покое, так и при холодовом стрессе. Амлодипин не вызывает подобных изменений трансмитрального кровотока.

5. При остром стрессе у крыс линии Вистар под влиянием адреналина и дофамина происходят выраженные изменения в миокарде, которые сохраняются в течение 1 месяца после стрессового фактора. Выявлен асихронизм в развитии морфоструктурных изменений правого и левого желудочка при остром стрессе: изменения в правом желудочке наступают позже и выражены в значительно большей степени.

6. Бетаксолол оказывает защитное действие (снижает агрессивное воздействие адреналина на кардиомиоциты и уменьшает отек стромы), но не оказывает полного протективного действия на морфологические характеристики миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Холодовая проба может быть использована для выявления транзиторной ДД сердца как до лечения, так и в процессе медикаментозной терапии.

2. Применение [31-адреноблокатора (метопролола) требует более тщательного контроля за диастолической функцией сердца, так как у части больных АГ показатель Е/А приобретает значения более 1,5, а антагонист кальция (амлодипин) в этом плане является более благоприятным препаратом.