Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Ремоделирование сердца у больных артериальной гипертензией и экспериментальных животных при остром стрессе и возможности медикаментозной коррекции (клинико-экспериментальное исследование)

На правах рукописи

004611036

НУРЖАНОВА Татьяна Маратовна

РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ ПРИ ОСТРОМ СТРЕССЕ И ВОЗМОЖНОСТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ (клинико-экспериментальное исследование)

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 1 ОПТ ?г|!0

Великий Новгород 2010

004611086

Работа выполнена в Институте медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого Научный руководитель: Доктор медицинских наук,

доцент

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Жмайлова Светлана Викторовна

Рузов Виктор Иванович

Гаевский Юрий Германович

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение высшего профессиональног образования «Российский государственный медицинский университет Федеральног агентства по здравоохранению и социальному развитию», г. Москва.

Совета Д 212.168.10 при Новгородском государственном университете имени Ярослав Мудрого (173020, Великий Новгород, ул. Державина, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого (173003, Великий Новгород, ул. Большая Санкт-Петербургская, 41)

Автореферат разослан « // »атм^/м 201 о г. Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Копина

Защита состоится

2010 года в_часов на заседании Диссертационного

М.Н.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

скорость кровотока во время систолы предсердий

Г артериальная гипертензия

Ц - артериальное давление

Д ср. - артериальное давление среднее

Мо - амплитуда моды

3 - большие волны

КМ - внеклеточный матрикс

КП - внеклеточное пространство

НС - вегетативная нервная система

Р - вариационный размах

Ф - диастолическая функция

ФЛЖ - диастолическая функция левого желудочка

ФПЖ - диастолическая функция правого желудочка

скорость кровотока в период раннего наполнения

'А - показатель отношения скорости кровотока в период раннего

наполнения к скорости кровотока во время систолы предсердий

ММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

Н - индекс напряжения

ПСС - индекс периферического сопротивления сосудов

КДО - конечно- диастолический объем

^■др - конечно-диастоличский размер

- коэффициент монотонности

- кардиомиоциты

- конечно-систолический объем

КСР - конечно-систолический размер

Л Ж - левый желудочек

МВ2 - медленные полны 2 порядка

МЖП - межжелудочковая перегородка

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ММПЖ - масса миокарда правого желудочка

Мо - мода

рщ - правый желудочек

- относительная толщина стенок од - сердечный индекс

уде - ударный индекс

УП - холодовая проба

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

На сегодняшний день практически стало общепринятым положение о том, что термальная гипертензия (АГ) - стрессобусловленное заболевание. Согласно временным представлениям, при стрессе вегетативные сдвиги - это, прежде, всего, ^обладание тонуса симпатической нервной системы над парасимпатической, юричные сдвиги характеризуются изменениями внутренних органов и систем ганизма, связанными с изменениями вегетативной регуляции (Вейн A.M. с соавт., 98, 2003; Соколов Е.И. с соавт., 1983; Сандомирский M.E., 2001; Кобалава Ж.Д. с авт., 2009). Многие клиницисты - кардиологи предполагают, что во время острых рдиальных эпизодов стресс может проявлять себя различным вегетативным ектром: преобладанием адренергических влияний (классическое представление об догенном и экзогенном стрессе), значительной активацией как симпатического, так парасимпатического звеньев вегетативной нервной системы (ВНС) во время стресса не исключается, третий вариант, когда во время стресса преобладают линергические влияния. Однако в литературе такие данные единичны, они едставлены в работах А. М. Вейна с соавт. (1998, 2002), P.A. Стропуса (1982), В.Н. валева с соавт. (1992, 1999, 2003, 2007), М.Е. Сандомирского (2001). Можно едполагать, что столь различные первичные вегетативные сдвиги при стрессе влекут собой и различные изменения гемодинамики, и, соответственно, разные варианты моделирования сердца и сосудов. Также можно предположить, что при различных риантах вегетативного сопровождения стресса возможны и различные структурные менения в миокарде. Изучение этих вопросов крайне затруднено в клинике, поэтому сть вопросов предполагается выяснить в эксперименте.

Несомненный интерес представляет реакция АД, внутрисердечной модинамики, показателей вегетативной реакции на нагрузочные пробы (холодовой и ихоэмоциональный стресс) у больных АГ, у которых достигнут целевой уровень АД

эффективными антигипертензивными препаратами. Является ли стойкое достижеш целевого уровня АД - действенной зашитой больного ЛГ от карднальных сосудистых эпизодов, связанных со стрессом? Как «защищают» и «защищают» х высокоэффективные современные препараты больного ЛГ п период стресса? Д/ клинической кардиологии ответы на эти вопросы имеют первостепенное знамени однако они остаются мало исследованными. Поэтому изучение поставленных в работ вопросов актуально, имеет большую практическую значимость, и позволит уточнит некоторые вопросы патофизиологии артериальной гипертензии, и, соответственш определить оптимальные подходы к лечению.

Цель исследования

Изучить особенности ремоделирования сердца у больных артериально гипертензией и экспериментальных животных при различных вариантах вегетативного сопровождения острого стресса, а также изучить возможности медикаментозной коррекции развивающихся нарушений.

Задачи исследования

1. Исследовать особенности реакции вегетативной нервной системы, АД и внутрисердечной гемодинамики у больных артериальной гипертензией при холодовой и психоэмоциональной пробе до антигипертензивного лечения.

2. Исследовать в эксперименте на крысах линии Вистар структурные изменения в миокарде при моделировании различных вариантов острого стресса.

3. Оценить возможности медикаментозной коррекции структурных изменений миокарда при моделировании стресса с преобладанием адренергических влияний и холинергических влияний.

4. Изучить особенности вегетативной регуляции, реакции АД и внутри-сердечной гемодинамики у больных артериальной гипертензией при холодовой и

:ихоэмоциональной пробе на фоне достижения целевого артериального давления :рапией амлодипином и небивалолом.

Научная новизна исследования

1. Впервые комплексно изучены варианты вегетативной реакции на острый ■ресс и сопряженные с ними изменения центральной и внутрисердечной модинамики у больных артериальной гипертензией.

2. Разработаны методики моделирования острого стресса с преобладанием фенергических, холинэргических и смешанных влияний в эксперименте.

3. Впервые в эксперименте изучены морфологические изменения миокарда при эделировании различных вариантов острого медикаментозного стресса.

4. Исследованы эффекты амлодипина и небивалола у больных артериальной [пертензией в зависимости от особенностей вегетативной и гемодинамической ¡акции больных на холодовой и психоэмоциональный стресс.

Практическая значимость исследования

По реакции на нагрузочные пробы (холодовую и психоэмоциональную) >зможно стратифицировать больных АГ. Снижение АД во время нагрузочных проб до ;чения, а также при достижении целевого уровня АД под влиянием небивалола и 1лодипина требует более тщательного диспансерного наблюдения за больными, так 1К парадоксальная гипотоническая реакция на стресс может быть предиктором 1звития у больных острых кардиальных событий. При выборе антигипертензивного зепарата необходимо учитывать особенности вегетативной и гемодинамической ¡акции на холодовой и психоэмоциональный стресс у больных АГ.

В практику экспериментальных исследований предложена методика оделирования различных вариантов острого стресса и изучены морфологические ¡менения при них.

Положения, выносимые на защиту диссертации

1. Стресс, вызнанный холодовой и психоэмоциональной пробой у больных артериальной гипертензией, может сопровождаться тремя типами реакций АД, вегетативной нервной системы и впутрисердечной гемодинамики.

2. В эксперименте на крысах липни Вистар при моделировании трех видов стресса с преобладанием адренергических, холинергических и смешанных влияний возникают различные варианты структурных изменений миокарда. Наиболее тяжелые изменения миокарда при остром стрессе отмечаются при одновременной адренергической и холинергической активации; менее выраженные структурные изменения в миокарде крыс наблюдаются при преобладании адренергических (I модель стресса) и холинергических влияний (II модель стресса).

3. Антигипертензивные препараты (небивалол и амлодипин) не предотвращают развитие парадоксальной вегетативной и гемодипамической реакции на стресс у больных АГ, а (З-адреноблокатор бетаксолол - развитие структурных изменений в миокарде в эксперименте.

Апробация работы

Основные результаты и положения исследования доложены и обсуждены на: научно-практической конференции молодых ученых, В. Новгород (2009, 2010 год), межкафедральном заседании научно-плановой комиссии ИМО НовГУ им. Ярослава Мудрого (29 июня 2010г.).

Публикации

Основные положения диссертации опубликованы в 22 работах, из них 11 тезисов и 1 статья в центральном журнале (ВАК РФ).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 146 листах машинописи, состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, результатов

следования клинического и экспериментального блоков и их обсуждение, ключения, выводов и практических рекомендаций.

Диссертация содержит 10 таблиц, 40 рисунков. В работе использовано 137 ечественных и 70 иностранных источников литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования Характеристика участников клинического блока исследования

Обследовано 108 больных с АГ II степени (по классификации ЕОК/ЕОАГ, Ю7): 67женщин (средний возраст 51,4±1,2 лет) и 41 мужчина (средний возраст ',8±1,4 лет).

Обязательным условием включения было отсутствие признаков сердечной достаточности и сопутствующих заболеваний, способных оказать влиянием на руктурно-функциональное состояние миокарда, отсутствие регулярной тигипертензивной терапии. Отбор больных в группы осуществлялся на основании ойного слепого метода. Обследование больных проводилось до начала лечения и рез 1 месяц терапии небивалолом, амлодипином. Доза препаратов подбиралась щивидуально, начиная с минимальной. Были включены только те больные, у 1Торых на фоне антигипертензивной терапии был достигнут и стабильно удерживался левой уровень артериального давления.

Все больные АГ обследованы по общепринятой методике с целью исключения [мптоматической артериальной гипертонии.

Контрольную группу составили 35 здоровых мужчин (средний возраст ',7±1,3 лет) и 38 женщин (средний возраст 46,3±1,2 лет), не имеющих значимых атистических различий с группами больных АГ.

С целью исключения влияния биоритмов на вегетативные и гемодинамические жазатели исследование проводилось в одно и то же время в первой половине дня.

Методы клинического блока исследования

В работе использованы следующие методы исследования:

1. Исследование центральной гемодинамики осуществлялось методом тетраполярной грудной реографин по Kubicek W.G. (1966) в модификации Пушкаря Ю.Т. с соавт. (1981) на аппарате «Валента» (г. Санкт-Петербург, 1999), с дальнейшей компьютерной обработкой данных с расчетом показателей: ударный и сердечный индексы крови (УИ, мл/м2; СИ, л/мин.м2), индекс периферического сопротивления сосудов (ИПСС, дин.см"5с"'/м2).

Метод отличается достаточной чувствительностью, специфичностью, достоверностью получаемых результатов при динамических исследованиях, и возможностью регистрировать быстрые гемодинамические сдвиги при нагрузочных пробах (Голиков А.П. с соавт., 1980; Генин A.M. с соавт., 1984).

Обследование больного проводилось в положении лежа непрерывно в течение 1 минуты в состоянии покоя и в течение 1 минуты при холодовом воздействии.

2. Метод эхокардиографии и допплерэхокардиографии на аппарате «Ausonics» (Австралия) в М-модальном и двухмерном режиме, в стандартных эхокардиографических позициях для исследования структурно-функционального состояния миокарда с определением показателей: фракция выброса (ФВ, %), конечно-диастолический, конечно-систолический размеры левого желудочка (КДР, мм; КСР, мм), конечно-диастолический и конечно-систолический объемы левого желудочка (КДО, мл; КСО, мл). Измерялась толщина межжелудочковой перегородки (МЖП, мм) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ, мм), относительная толщина стенок (ОТС) рассчитываласьпо формуле: ОТС=(МЖП+ЗСЛЖ)/КДР). Масса миокарда левого желудочка рассчитывалась по формуле (Devereux R. et al., 1977):

ММЛЖ= 1,04 х [(МЖП+ЗС ЛЖ+К ДР)3-(К ДР)3] -13,6 (Пенсильванская

конвенция)

Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) рассчитывался по ■ношению ММЛЖ к площади поверхности тела. ИММЛЖ считается нормальным при шчении менее 134 г/м2 для мужчин н менее 110 г/м2 для женщин (Devereux R. el а]., )84; Hammond I.W. et al, 1986).

Диастолическая функция левого желудочка (ДФЛЖ) и диастолическая ункция правого желудочка (ДФПЖ) определялись в режиме импульсного допплера из ¡рхушечной позиции. Время изоволюмического расслабления (ВИР) левого елудочка было не менее 65 мсек. По характеру трансмитрального и эанстрикуспидального потоков определялись: максимальная скорость кровотока в гриод раннего наполнения левого желудочка (ЛЖ) и правого желудочка (ПЖ) (Е, /сек) и максимальная скорость кровотока в период позднего наполнения ЛЖ и ПЖ за ют систолы предсердий (А, м/сек). За основу взят показатель их отношения (Е/А). сследование ДФЛЖ и ДФПЖ проводилось в состоянии покоя и в условиях элодового стресса.

Расчеты показателей систолической функции ЛЖ и ПЖ проводились по эеднеарифметической сумме трех последовательных измерений.

3. Для изучения функций вегетативной нервной системы использовался: а) метод вариационной интервалометрии (Баевский P.M. с соавт., 1988). Запись итмограммы проводится в состоянии покоя, при психоэмоциональном напряжении и ри холодовой пробе. Определялись следующие параметры: мода (Мо, сек) - наиболее асто встречающееся значение кардиоинтервала; амплитуда моды (АМо, %) ~ число яачение интервалов R-R, соответствующих Мо; вариационный размах (BP, сек) -азница между максимальным и минимальным значением кардиоинтервалов; оэффициент монотонности (КМ) - рассчитывается по формуле КМ=АМо(%)/ВР; ндекс напряжения (ИИ), характеризующий активность механизмов симпатической егуляции, состояние центрального контура регуляции (Баевский P.M. с соавт., 2001), ассчитывается по формуле: ИН=АМо/МохВР.

б) Спектральный метод анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР Определялись следующие параметры - низкочастотная составляющая компонент (медленные волны 2 порядка, МВ2), характеризующая активность симпатическог отдела вегетативной нервной системы и высокочастотная компонента (большие волнь БВ), за формирование которых ответственна эфферентная парасимпатическг активность и их соотношение - МВ2/БВ (Баевский P.M. с соавт., 2001).

Были использованы нагрузочные пробы:

1. Холодовая проба - путем погружения кисти правой руки в воду с кусочкам льда на 1 минуту;

2. Проба с психоэмоциональной нагрузкой - путем решения математически задач в условиях дефицита времени с порицающей критикой.

Материал и методы исследования экспериментального блока

Экспериментальные исследования были проведены на крысах самцах лини Вистар, сопоставимых по возрасту и массе, в соответствии с Европейской конвенцие о защите животных, используемых в эксперименте (Директива 86/609/ЕЕС).

Острый опыт проводился на 5 сериях крыс, по 20 крыс в каждой серт сопоставимых по возрасту и массе (табл.1).

Таблица 1

Характеристика экспериментального блока

адреналин прозерин адреналин + прозерин Адреналин + бетаксолол прозерин + бетаксолол контроль

50мкг/кг 20мг/кг 50мкг/кг + 20мг/кг 50 мкг/кг + 0,4 мг/кг 20мг/кг + 0,4 мг/кг -

Во всех сериях эксперимента препараты вводились однократно прапсритонеально: I серия крыс - адреналин (из расчета 50мкг/кг), II серия -зозерин (20мг/кг), III серия - одновременное введение адреналина и прозерина Омкг/кг и 20мг/кг, соответственно), IV серия - одновременное введение адреналина и ;таксолола (50мкг/кг и 0,4мг/кг, соответственно), V серия - одновременное введение зозерина и бетаксолола (20мг/кг и 0,4мг/кг, соответственно). В каждой серии :сперимента через 2, 6 и 24 часа и через 1 месяц после введения препаратов под ¡шрным наркозом проводилась декапитация и забор материала. В контрольную серию пили крысы, соответствующего возраста и массы, которые в течение месяца »держались в обычных условиях без медикаментозного и стрессового воздействий, осле забора материала проводилось определение на торсионных весах массы иокарда левого желудочка (ММЛЖ) и правого желудочков (ММПЖ), расчет индекса 1ссы миокарда (масса миокарда/масса крысы, мг/г) каждого желудочка. Кусочки ;аней фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, дегидратировали в гиртах возрастающей концентрации и заливали в парафин-целлоидин. Парафиновые юзы для морфологического исследования окрашивали гематоксилином и эозином и ) Ван-Гизону. С помощью сетки Г.Г. Автандилова проводилась морфометрия в 45 злях зрения в каждом желудочке в каждой серии эксперимента. Оценивалось »личество (в объемных процентах, об.%) кардиомиоцитов, коллагена, сосудов и зъема внеклеточного пространства, а также процентное соотношение различных руктурных элементов друг к другу.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием юграммы (^аи^юа 6,0». В случае соответствия данных в группах нормальному кону распределения нами применялся ^критерий Стьюдента с учетом поправки энферрони. Из методов непараметрической статистики нами использовались: штерий х2-

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ результатов показал, что у больных артериальной гипертензией наблюдаются три варианта реакции АД на холодовую пробу (рис.1): с повышением АД ср. на 5% и более (у 19,2% мужчин больных АГ и у 31,3% женщин больных АГ, р>0,05), понижением (в группе больных АГ снижение АД ср на 5 % и более на ХП было у 30,8% мужчин и у 6,3% женщин, р>0,05) или отсутствием реакции артериального давления на ХП (в 50% случаев у больных АГ мужчин и в 62,4% случаев больных АГ женщин, р>0,05).

%

С повышением АД ср.на 5% и более при ХГ1

С понижением АД ср на 5% и более при ХП

С отсутствием реакции АД ср. на ХГТ

Мужчины АГ Женщины АГ

Рис. 1. Количество (в %) больных АГ мужчин и женщин с различной реакцией АДср. на

холодовую пробу

На холодовую пробу наблюдались также три варианта изменений вегетативны показателей (рис.2): с преобладанием симпатических влияний (увеличение ИН на 10? и более отмечалось у 34,6% мужчин больных АГ и 40,6% больных АГ женщин)-парасимпатических влияний (снижение ИН на 10% и более у 57,7% больных АГ

мужчин и 40,6% женщин) или без четкого преобладания какого-либо из отделов вегетативной нервной системы (7,7% мужчин и 18,8% женщин, больных АГ).

Рис. 2. Количество (в %) больных АГ мужчин и женщин с увеличением, уменьшением, либо отсутствием изменения показателя ИН при ХП

О данных трёх вариантах изменения активности симпатического и парасимпатического звеньев ВНС свидетельствовало изменения таких вегетативных указателей как КМ и БВ.

Если повышение АД соответствует общепринятым представлениям об ■активации симпатической нервной системы, то нас в большей степени интересовали рольные АГ, у которых на стресс наблюдалось понижение АД. Понижение АД на ресс и снижение таких вегетативных показателей, как ИН и КМ по методу : триационной интервалометрии, и повышение БВ по методу спектрального анализа фиабельности сердечного ритма нами рассматривалось как ваготоническая реакция.

Можно предполагать, что значительное снижение АД на холодовой стресс у юти больных АГ связано с парадоксальной патофизиологической реакцией на стресс, дотекающей с преобладанием парасимпатических влияний, тогда как у других шьных АГ, возможно, обусловлено генетически заложенным откликом на стресс.

На психоэмоциональную пробу, также как и на холодовую пробу, у больных : ггериальной гипертензией отмечалось три варианта изменения АД ср. и три варианта

вегетативных изменений с преобладанием симпатической реакции, парасимпатическо реакции и отсутствие вегетативной реакции на стресс. Необходимо отметить, чт выраженная ваготоническая реакция на ПЭП была отмечена у 42,3% больных А женщин и у 34,8% мужчин.

Можно полагать, что различное вегетативное и гемодинамическо сопровождение стресса может приводить к различным вариантам ремоделировани сердца. Известно, что одним из наиболее ранних проявлений ремоделирования сердц при АГ является диастолическая дисфункция. Диастолическая функция левого желудочка у больных артериальной гипертензией на холодовую пробу може улучшаться, ухудшаться, либо не меняться. В группе больных АГ женщин во время холодового воздействия (рис.3) в 30,8% случаев показатель E/A в ЛЖ увеличивался н 10% и более. При анализе ИН у этой группы больных было выявлено, что у 66,7%о больных ИН уменьшался, в среднем в этой группе ДИН = - 8,76% (рис.3), т.е. увеличение показателя E/A во время холодовой пробы в этой группе больных сопровождалось усилением парасимпатических влияний. У 25,6% больных АГ женщин во время холодового воздействия показатель E/A ЛЖ уменьшался на 10% и более, при этом в этой группе во время холодовой пробы у большей части больных (70%) значительно нарастали симпатоадреналовые влияния (ДИН=+50,21%). В ПЖ разброс показателей примерно такой же, как и в ЛЖ: увеличение показателя E/A встречается в 36,7% случаев, а уменьшение показателя E/A в 23,3% случаев. Так же, как и в ЛЖ в ПЖувеличение показателя E/A, а значит, и улучшение диастолической функции сопровождалось уменьшением ИН у 54,5% больных, ДИН=-17,88% (рис.3), а уменьшение показателя E/A сопровождалось увеличением ИН у 71,4% больных (ДИН=+22,45%).

л. ин

%

л ин

2 2.45

н

Больные с Больные с

ШЛА Т

Е/А X

Бопьн ь.(а с Больные с

Е/А т

Е/А

Правый желудочек

Рис. 3. Изменение ИН у больных ЛГ женщин с улучшением и ухудшением трансмитралъного и трантрикуспидального кровотока при ХП

Таким образом, как в ЛЖ, так и в ПЖ улучшение диастолической функции сопровождалось нарастанием парасимпатических влияний, а ухудшение диастолической функции - нарастанием симпатоадреналовых влияний. Однако, | оценивая в целом такую реакцию на стресс, улучшение диастолической функции нельзя считать положительным патофизиологическим фактом, поскольку если не подключается гуморальная система, то угроза больному (снижение АД, а у части ! Сольных значительное) весьма существенна при таком реагировании на стресс.

Выявленные при холодовой и психоэмоциональной пробе вегетативные и гемодинамические сдвиги, изменение ДФ — приводит к ремоделированию миокарда. . акие при этом происходят структурные изменения в миокарде в клинике :, етодологически изучить достаточно сложно. Решение этих вопросов, безусловно, требует морфологических и экспериментальных исследований.

В эксперименте на крысах линии Вистар при моделировании трех вариантов пресса с преобладанием адренергических, холинергических и смешанных влияний 1ми были получены различные варианты структурных изменений миокарда. При всех рех вариантах стресса (с преобладанием адренергических, холинергических и :лешанных влияний) выявлены выраженные изменения миокарда обоих желудочков.

Известно, что ремоделирование миокарда начинается с изменений внеклеточного матрикса. Что же происходит при моделировании различных вариантов стресса?

Результаты исследования показали, что при всех 3 моделях стресса значительно изменяется объем ВКП (рис.4).

| пдренклнн ■ проэории |

' "Яж +-Р,ЭИИШ достолсрнЯ, ПЖ

Рис. 4. Изменение объема внеклеточного пространства (в об. %) в миокарде левого и правого желудочков под влиянием адреналина (I модель стресса), прозерина (II модель стресса) и одновременного введения прозерина и адреналина (III модель

стресса)

В ЛЖ наиболее выраженные увеличение объема ВКП в сравнении с контролем отмечалось при III модели стресса через 6 часов (с 9,5±0,8 об.% до 13,62±1,26 об.%, соответственно, р<0,05) и через 24 часа при II модели стресса (до 12,6±0,67 об.%, р<0,05). В ПЖ наиболее значимые изменения при II модели стресса (после однократного введения прозерина) отмечается уже через 2 часа с (6,58±0,64 об.% в контроле до 14,7±0,80 об.% , р<0,001), обращает на себя внимание асинхронизм изменений в ЛЖ и ПЖ. Такие значительные различия под влиянием прозерина изменений внеклеточного пространства в правом и левом желудочке говорит о выраженных нарушениях жидкостного пространства, а, следовательно, и нарушении

^костного обмена и создает выраженный диссонанс в работе сердца как целостной [стемы.

Особо обращает внимание, что и через 1 месяц после однократного введения >епаратов полного восстановления внеклеточного матрикса в ПЖ не происходит, в К ситуация аналогична и лишь при Ш модели объем ВКП через 1 мес. сравним с :ходными показателями контрольной серии (9,5±0,8 об.% в контроле и 8,79±0,79 о6.% :рез 1 месяц после введения препаратов, р>0,05).

Другой составляющей внеклеточного матрикса является коллаген (рис.5).

оГ}-

/ \ - ' »Зой

/ / \ //S^'T -» .

7э..+ 4 15,3 ^М 1 0,8

t

Г&г-

/ \

/ \

' * 21.1 9 ч

+

^ 20,83

—V^—

тт~

! • _ Ч / -Д

///

Г/

прозерни

J13K

«О" -Г»

■Разница лостоиерна, р>0,005

ПЖ

Рис. 5. Изменение плотности коллагена (в об. %) в миокарде левого и правого желудочков под влиянием адреналина (Iмодель стресса), прозерина (II модель стрессаj и одновременного введения прозерина и адреналина (IIIмодель стресса)

В сравнении с контролем выраженное увеличение плотности коллагена (в 3 13а) в JDK отмечается через 2 часа при III модели стресса (8,27±0,67 об.% и 4,44±1,35об. %, соответственно, р<0,05) и через 6 часов при I модели стресса !4,3±1,66 об.%, р<0,05), в ПЖ наиболее выраженный отек коллагена отмечается при I одели стресса уже через 2 часа после введения адреналина (25,8 ±1,39 об.% в равнении с 5,07±0,51 об.% в контрольной серии, р<0,05), и при 111 модели стресса >1,19±0,96 об.% в сравнении с 5,07±0,51 об.% в контрольной серии, р<0,05). С

достижением максимума увеличения плотности коллагена через 24часа после введения адреналина (30,5±1,98 об.%, р<0,05).

Исходя из результатов нашего исследования можно полагать, что и парасимпатическая нервная система наряду с симпатоадреналовой нервной системой способствует самым ранним изменениям внеклеточного матрикса. Кроме того известно, что парасимпатическая нервная система способствует повышению выработки коллагена фибробластами, то есть является стимулятором фиброгенеза. Влияние па фибробласты, видимо, может быть двойным, как со стороны симпатоадреналового звена, так и со стороны парасимпатического звена вегетативной нервной системы. В подтверждении этого, в ходе экспериментального исследования наиболее тяжелые изменения миокарда ЛЖ при остром стрессе через 24 часа отмечались при одновременном введении прозерина и адреналина, менее выраженные - при отдельном введении прозерина и отдельном введении адреналина, в ПЖ -наиболее выраженные изменения при введении только адреналина.

Даже однократное введение адреналина и прозерина в дозах, не вызывающих некроз миокарда, приводило к ремоделированию миокарда, которое сохранялось через сутки и даже через один месяц после однократного введения препаратов. При анализе отдаленных последствий более выраженное увеличение плотности коллагена через один месяц отмечалось в обоих желудочках при всех трёх моделях стресса, особенно выраженные при III (одновременное введение адреналина и прозерина) моделях стресса (с 5,07±0,51 об.% в контроле до 20,83±1,30 об.% после однократного введения препаратов в ПЖ, р>0,05), и с (8,27±0,67 об.% в контроле до 24,09±1,48 об.% после однократного введения препаратов в ЛЖ, р>0,05), что является проявлением фиброза.

Через 2 часа после введения препаратов наиболее значительное уменьшение плотности КМЦ (рис.6) в ЛЖ отмечалось при III модели стресса (с 77,25±1,43 об.% в контрольной серии и до 59,71±2,29 об.% через 2часа, р<0,05), а в ПЖ при II модели стресса (с 78,56±1,06 об.% в контрольной серии до 59,6±2,3 об.% через 2часа, р<0,05). Достоверное снижение плотности КМЦ в сравнении с контролем в ПЖ сохраняется и

через месяц после однократного введения препаратов при всех 3 моделях стресса, но наиболее выражено при III модели - одновременное введение адреналина и прозерина.

-*- идреналнн - 1 грI, Ц [,IчI —л,11<■ "ч. '">I ' чI>" Г"ч

1' ! > г 11 г г .1 достоаерпя, р>0,005 Т15ТС

Рис. 6. Изменение плотности кардиомиоцитов (в об.%) в миокарде левого и правого желудочков под влиянием адреналина и прозерина

Результаты наших исследований показали, что самостоятельный вклад арасимпатической нервной системы в развитие структурных изменений миокарда ичуть не меньше, чем при активации симпатоадреналовой, причем для элинертического стресса в большей степени характерны изменения внеклеточного атрикса (значительное увеличение ВКП под влиянием прозерина, особенно в ПЖ).

Поскольку известно, что бета - адреноблокаторы обладают протективным ¡)фектом при воздействии медиаторов симпатической нервной системы на миокард, ), безусловно, интересно обладают ли они протективным действием при эеобладании холинергического сопровождения стресса? Экспериментальное ^следование показало, что бетаксолол, несмотря на снижение патологического «действия на миокард адреналина и прозерина, полностью не профилактирует руктурные изменения миокарда. Под влиянием одновременного введения :таксолола и адреналина через 2 часа плотность КМЦ в ЛЖ достоверно не ¡менялась (77,25±1,43 об.% в контроле и 77,54±1,55 об.%, после введения эепаратов, р=0,891). В правом желудочке по сравнению с контрольной серией при

одновременном введения бетаксолола и адреналина через 2 часа отмечалось достоверное уменьшение плотности КМЦ (с 78,5б±1,06 об.% до 73,91±1,62 об.%, соответственно, р="0,018). То есть, прогективное действие бетаксолола на КМЦ правого желудочка менее выражено, чем в левом желудочке.

Плотность коллагена в ЛЖ в сравнении с контролем через 2 часа после одновременного введения адреналина и бетаксолола достоверно увеличилась (с 8,27±0,67 об.% до 11,92±1,06 об.%, соответственно, р = 0,001). Аналогичные изменения отмечались и в ПЖ, но обращает внимание более выраженный отек коллагена в ПЖ в сравнении с ЛЖ (5,07±0,51 об.% в контроле и 1б,59±1,82 об.% при одновременном введении адреналина с бетаксололом, р=0,001).

Объем ВКП в ЛЖ в сравнении с контрольной серией через 2 часа после введения адреналина и бетаксолола достоверно уменьшился (с 9,5±0,8 об.% в контроле до 5,84±0,86 об.% после введения препаратов, р=0,002). В ПЖ достоверных различий между объемом ВКП в контрольной серии и через 2 часа после введения адреналина и бетаксолола не отмечалось (6,58±0,64 об.% и 6,04±0,70 об.%, соответственно, р=0,571).

Результаты исследования показали, что при одновременном введени прозерина и бетаксолола отмечено увеличение плотности КМЦ в ЛЖ с 77,25±1,43 об." в контроле до 82,38±1,82 об.% на препаратах, (р<0,05). В ПЖ ситуация аналогичн изменениям в ЛЖ: при одновременном введении прозерина и бетаксолола плотное! КМЦ достоверно увеличивалась с 78,56±1,0б об.% в контроле до 83,12±1,35 об.% и препаратах, (р<0,05). При одновременном введении прозерина и бетаксолол плотность коллагена в ЛЖ была сопоставима со значениями контрольной серии как ЛЖ (8,12±1,32 об.% и 8,27±0,67 об.%, соответственно, р=0,911), так и в ПЖ (4,54±0,3 об.% и 5,07±0,51 об.%, соответственно, р=0,407).

Достоверных изменений объема ВКП в миокарде ЛЖ при совместно введении прозерина с бетаксололом не выявлено (9,5±0,8 об.% в контроле и 7,99±0,{ об.% при введении препаратов, р>0,05), а в ПЖ через 2 часа после одновременно]

¡едения прозерина и бетаксолола был отмечен отек внеклеточного пространства 'бьем ВКГ1 увеличивался с 6,58±0,64 об.% в контроле до 10,98±1,25 об.% при (едении препаратов, р<0,05). То есть, бетаксолол не предотвращает развитие отека КП в миокарде ПЖ.

Необходимо отметить, что в правом желудочке при одновременном введении таксолола и прозерина, бетаксолола и адреналина структурные изменения миокарда у ивотных выражены более значительно, чем в левом.

Безусловный интерес представляет возможность коррекции в клинике :задаптивной, парадоксальной парасимпатической вегетативной реакции на стресс на ше эффективной антигипертензивной терапии при достижении стойкого целевого ювня АД.

Проведен анализ изменения реакции гемодинамических и вегетативных жазателей у больных АГ при достижении целевого уровня АД на фоне тигипертензивной терапии небивалолом и амлодипином в зависимости от варианта гетативного сопровождения стресса (табл.2,3).

Таблица 2

Количество (в %) больных АГ женщин с симпатической и парасимпатической

реакцией на ХП до лечения и на фоне терапии амлодипином и небивалолом

Симпатическая реакция Парасимпатическая реакция

Женщины Уо больных АГ) А АД ср. (Т) на 5% А ПН (Т) на 10% АБВ Шна А АД ср. Ш на 5% А ИН (|) на 10% А БВ (Т) на 10%

и более и более 10% и более и более и более и более

Показатели до 31,3 40,6 45,2 6,3 40,6 32,3

лечения

Показатели на 7,7 36,4 27,3 7,7 54,5 54,5

фоне лечения

амлодипином

Показатели на 17,6 34,8 26,1 5,9 52,2 56,5

фоне лечения небивалолом

У больных АГ женщин (табл.2) на холодовую пробу под влиянием амлодипина отмечалось уменьшение в 4 раза числа пациенток со значительным повышением АД ср. (с 31,3% до лечения до 7,7% на фоне терапии амлодипином) и почти в 2 раза уменьшилось количество больных АГ женщин с повышением АД ср. на 5% и более на фоне терапии небивалолом (с 31,3% до лечения до 17,6%) на фоне терапии).

Однако значительного изменения количества больных АГ женщин на фоне терапии амлодипином и небивалолом с гипотензивной и ваготонической реакцией на ХП не отмечалось.

У мужчин больных АГ на фоне терапии (табл.3) амлодипином достоверно увеличилось количество больных с повышением АД ср. на 5% и более (с 19,2% мужчин исходно до 28,6%о на терапии амлодипином, р=0,03), и почти в 2 раза отмечалось уменьшение количества пациентов с повышением АД ср. на 5%> и более на фоне терапии небивалолом (с 19,2% мужчин исходно до 9,1%> на терапии небивалолом).

Таблица 3

Количество (в %) больных АГ мужчин с симпатической и парасимпатической реакцией на ХП до лечения и на фоне терапии амлодипином и небивалолом

Симпатическая реакция Парасимпатическая реакция

Мужчины (% больных АГ) Д АД ср. (Т) на 5% и более Д ИН (|) на 10% и более ДБВ Шна 10% и более А АД ср. Ш на 5% и более Д ИН (|) на 10% и более Д БВ (| на 10% и более

Показатели до 19,2* 34,6 32 30,8 57,7 40

лечения

Показатели на 28,6* 42,9 35,7 21,4 42,9 42,9

фоне лечения

амлодипином

Показатели на 9,1 16,7 33,3 27,3 66,7 58,3

фоне лечения небивалолом

*- различия достоверны между А АД ср. до лечения и на фоне терапии амлодипином, р<0,05

доля больных АГ мужчин с выраженной ваготоничеекой реакцией на ХП также практически не изменилось

На психоэмоциональную пробу в общей группе больных АГ мужчин и женщин ■рис.7) на фоне терапии амлодипином несколько уменьшилось количество больных с повышением активности

ЬАС (с 71,2% случаев исходно до 50% случаев на фоне терапии амлодипином), в Зольшей степени это отмечалось на фоне терапии небивалолом (количество больных с товышением показателя ИН на ХП уменьшилось до 19,2% случаев, р<0,05), при этом соличество больных с ваготоничеекой реакцией нарастало в большей степени на фоне |-ерапии небивололом (с 24,7% случаев исходно до 61,5% случаев на препарате, э<0,05).

ш Исходно 03 Амлодипкн Небивалоп

То есть, стрессовое воздействие, реализуемое вегетативно и гемодинамически ::мпатоадреналовой направленностью, отчасти коррегируется этими препаратами, ¡: ?да как на «ваготонический» вариант сопровождения стресса и его гемодинамические :ледствия эти препараты влияния не оказывают.

Рис. 7. Количество (в%) больных АГ в общей группе мужчин и женщин с и:шпатической и парасимпатической реакцией на ЛЭП до лечения и на фоне терапии

амлодипином и небивалолом

40 30 20 10 0

Симпатическая реакция

Парасимпатическая реакция

Выводы:

1. У больных артериальной гипертензией наблюдаются три варианта реакции А, на холодовую и психоэмоциональную пробу: с повышением, понижением ил отсутствием реакции; и три варианта вегетативного сопровождения г холодовую и психоэмоциональную пробу: с преобладанием симпатически: парасимпатических влияний или без четкого преобладания какого-либо ] отделов вегетативной нервной системы.

2. Диастолическая функция левого желудочка у больных артериально гипертензией на холодовую пробу может улучшаться, ухудшаться, либо и меняться. Ухудшение диастолической функции связано с активацие симпатоадреналовой системы, а улучшение с активацией парасимпатическо нервной системы.

3. В эксперименте на крысах линии Вистар при моделировании трех варианте стресса с преобладанием адренергических, холинергических и смешанны влияний возникают различные варианты структурных изменений миокард; При всех трёх моделях острого стресса наиболее выраженные изменена наблюдаются в миокарде правого желудочка.

4. Бетаксолол в экспериментальном исследовании, несмотря на сниженг патологического воздействия на миокард адреналина и прозерина, полносты не предупреждает структурные изменения миокарда. Причем в право желудочке при одновременном введении бетаксолола и прозерин бетаксолола и адреналина структурные изменения выражены бож значительно, чем в левом.

5. Достижение целевого уровня артериального давления под влияние амлодипина и небивалола не исключает развитие патологической реакции г стресс, сопровождающейся преимущественно вегетативне парасимпатической реакцией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные результаты предполагают комплексный подход к обследованию и :чению больных АГ, который должен включать в себя:

1. Достижение целевого уровня артериального давления.

2. Проведение мониторинга за вегетативными сдвигами в покое и при ц-рузочных пробах с использованием метода вариабельности сердечного ритма, >торый позволяет в процессе медикаментозного лечения выявить выраженный гетативный дисбаланс в виде нарастания активности симпатоадреналовой системы [и появления дезадаптивной (ваготонической) реакции на стресс.

3. Подбор антигипертензивной терапии с учетом вегетативного профиля и модинамического реагирования на стресс.

4. Коррекцию вегетативных нарушений в процессе лечения больных тигипертензивными препаратами. Целесообразно использование холодовой и ихоэмоциональной пробы для выявления больных АГ с чрезмерным вегетативным сбалансом, возникающим на стресс, и для выбора оптимальной фференцированной антигипертензивной терапии в зависимости от вегетативной акции на стрессовое воздействие.

5. Изучение структурно- функционального состояния, как левого, так и авого желудочков сердца.

Публикации по материалам диссертации

1. Вебер В.Р., Тулинцева Т.Э., Рубанова М.П., Нуржанова Т.М. обенности ремоделирования левого желудочка и эффективности гигипертензивной терапии у женщин и мужчин больных артериальной гипертензией линическая медицина. Вопросы клиники, диагностики, профилактики и лечения, жвузовский сборник стран СНГ.-2006:36^1.

2. Вебер В.Р., Рубанова M.П., Жмайлова C.B., Нуржанова Т.М. К вопросу возможных причинах развития рефрактерное™ к терапии острой сердечно недостаточности //Функциональная диагностика (специальный выпуск). 2008; № (Материалы 9-го Конгресса Российского Общества холтеровского мониторирования неинвазивнон электрофизиологии, 2-го Российского Конгресса «Клиническа электрокардиология» 14-15 мая 2008г. г. Суздаль): С.104-105.

3. Жмайлова C.B., Рубанова М.П., Вебер В.Р., Нуржанова Т.М Виноградов А.И., Горицына В.Е. Снижение трансмитрального транстрикуспидального кровотока (Е/А<1,0) при холодовой пробе у практическ здоровых лиц /Жардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008; 7(6), приложени 1:139.

4. Рубанова М.П., Вебер В.Р., Прошина Л.Г., Жмайлова C.B., Губская П.М Нуржанова Т.М. Морфологические изменения миокарда крыс линии Вистар пр остром и хроническом стрессе //Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 200Î 7(6), приложение 1:316.

5. Вебер В.Р., Рубанова М.П., Жмайлова C.B., Губская П.М., Нуржанов Т.М. Жидкостный обмен в миокарде крыс линии Вистар под влиянием адреналина дофамина в остром опыте //Материалы III Национального конгресса терапевто «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», 2008:37-38.

6. Вебер В.Р., Рубанова М.П., Губская П.М., Жмайлова C.B., Нуржанов Т.М. Изменения жидкостных пространств во внеклеточном матриксе в острой проб под влиянием адреналина //Профилактика заболеваний и укрепление здоровь (приложение 1. Материалы юбилейной научно-практической конференци «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России) 2008;6(том 11): 13.

7. Рубанова М.П., Жмайлова C.B., Вебер В.Р., Губская П.М., Прошина Л.Г Нуржанова Т.М. Отдаленные последствия влияния однократного введени адреналина и дофамина на жидкостный обмен в миокарде крыс линии Виста //Профилактика заболеваний и укрепление здоровья (приложение 1. Материал

билеиной научно-практической конференции «Неинфекционные заболевания и .оровье населения России) 2008;6(том 11):67.

8. Вебер В.Р., Рубанова М.П., Жмайлова C.B., Губская П.М., Сухенко .А., Горицына В.Е., Нуржанова Т.М. Влияние катехоламинов на моделирование левого и правого желудочков сердца в эксперименте 'ациональная фармакотерапии в кардиологии, 2009;1:73-76.

9. Рубанова М.П., Жмайлова C.B., Губская П.М., Нуржанова Т.М., орицына В.Е. К вопросу о вкладе парасипатической нервной системы в моделирование миокарда при остром стрессе //Вестник Российской военно-;дицинской академии, 2009, №1(25), приложение, часть 1 (Материалы IX :ероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, агностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении», 21-22 реля 2009):344.

10. Жмайлова C.B., Рубанова М.П., Вебер В.Р., Губская П.М., Прошина Л.Г., фжанова Т.М. Особенности ремоделирования левого и правого желудочков сердца и трех различных моделях стресса //Вестник Российской военно-медицинской здемии, 2009, №1(25), приложение, часть 1 (Материалы IX Всероссийской научно-актической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения льных в многопрофильном лечебном учреждении», 21-22 апреля 2009):345-346.

11. Сухенко И.А., Рубанова М.П., Жмайлова C.B., Нуржанова Т.М., шоградов А.И. Влияние антигипертензивных препаратов на психоэмоциональный н больных артериальной гипертензией //Вестник Российской военно-медицинской щемии, 2009, №1(25), приложение, часть II (Материалы IX Всероссийской научно-актической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения пъных в многопрофильном лечебном учреждении», 21-22 апреля 2009):596.

12. Рубанова М.П., Вебер В.Р., Жмайлова C.B., Губская П.М., Нуржанова VI. К вопросу о механизмах развития холодового стресса у больных артериальной

гипертензией //Вестник аритмологии, приложение А, 2009 (материалы 10 Конгресс РОХМиНЭ, 3 Российского Конгресса «Клиническая электрокардиология»):133.

13. Рубанова М.П., Вебер В.Р., Жмайлова C.B., Губская П.М., Прошина Л.Г Нуржанова Т.М., Бондаренко B.C. Ремоделировапие левого и правого желудочю сердца при трех различных моделях острого стресса в эксперименте //Клиническ; медицина. Вопросы клиники, диагностики, профилактики и лечения. Межвузовсга-сборник стран СНГ. Великий Новгород-Алматы. 2009;том 17: 55-58.

14. Вебер В.Р., Рубанова М.П., Жмайлова C.B., Нуржанова T.1V Виноградов А.И. Гемодинамическая реакция на холодовой стресс у больнь артериальной гипертензией мужчин в зависимости от исходного вегетативно: профиля //Артериальная гипертензия, 2009, том 15, прилож. №2 (материалы Международного конгресса «Артериальная гипертензия от Короткова до наип дней»):21.

15. Жмайлова C.B., Рубанова М.П., Губская П.М., Нуржанова T.1V Бондаренко B.C. Ваготоническая реакция на холодовой стресс у больных артериальнс гипертензией женщин ПАртериальная гипертензия, 2009, том 15, прилож. JV (материалы II Международного конгресса «Артериальная гипертензия от Короткова ; наших дней»):41-42.

16. Жмайлова C.B., Рубанова М.П., Вебер В.Р., Прошина Л.Г., Губская П.А Нуржанова Т.М. Изменение жидкостных пространств миокарда крыс линии Вистар остром опыте под влиянием прозерина и адреналина //Научные труды международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке» «Инновационш технологии в биологии и медицине», РУДН, Москва, декабрь 2009:821-822.

17. Рубанова М.П., Вебер В.Р., Жмайлова C.B., Губская П.М., Нуржано: Т.М., Бондаренко B.C. Три модели острого стресса и отдаленные последств структурных изменений миокарда крыс линии Вистар //Научные труды международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке» «Инновационн: технологии в биологии и медицине», РУДН, Москва, декабрь 2009:823.

18. Рубанова M.П., Вебер В.Р., Жмайлова C.B., Нуржанова Т.М. винительная оценка влияния гемодннамических и вегетативных показателей на асголичеекую функцию левого и правого желудочков при холодовом стрессе у льных артериальной гипертензией женщин //Кардиоваскулярная терапия и офилактика, 2009; 8(6), Приложение 1 (материалы Российского национального ягресса кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы»):307-308.

19. Жмайлова C.B., Рубанова М.П., Вебер В.Р., Губская П.М., Нуржанова VI. Изменение гемодннамических и вегетативных показателей при 1хоэмоциональном стрессе у больных артериальной гипертензией мужчин и женщин естник аритмологии 2010, приложение. С.164 (№488).

20. Рубанова М.П., Вебер В.Р., Жмайлова C.B., Губская П.М., Прошина Л.Г., ржанова Т.М., Бондаренко B.C. Структурные изменения миокарда правых и левых 1елов сердца. Сравнительная характеристика при трех моделях стресса //Вестник ггмологии 2010, приложение. С.168 (№503).

21. Нуржанова Т.М., Рубанова М.П., Вебер В.Р., Жмайлова C.B., Губская Л. Вариабельность среднего артериального давления у здоровых и больных ериалыюй гипертензией мужчин и женщин при холодовом стрессе //Вестник 1тмологии 2010, приложение Б. Материалы 11 Конгресса РОХМиНЭ и 4 хийского Конгресса «Клиническая Электрокардиология». В. Новгород, апрель 2010. 13.

22. Вебер В.Р., Рубанова М.П., Жмайлова C.B., Губская П.М., Нуржанова Фиброзный каркас миокарда — индикатор отдаленных последствий острого

есса в эксперименте //Вестник аритмологии 2010, приложение Б. Материалы 11 ггресса РОХМиНЭ и 4 Российского Конгресса «Клиническая Электрокардиология». Новгород, апрель 2010. С.114.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

На сегодняшний день, практически, стало общепринятым положение о том, что артериальная гипертензия (АГ) - стрессобусловленное заболевание. Согласно современным представлениям, при стрессе вегетативные сдвиги -это, прежде, всего, преобладание тонуса симпатической нервной системы над парасимпатической. Вторичные сдвиги характеризуются изменениями внутренних органов и систем организма, связанных с изменениями вегетативной регуляции (Соколов Е.И. с соавт., 1983, 1987; Вейн A.M. с соавт., 1991, 2003; Сандомирский М.Е., 2001; Кобалава Ж.Д. с соавт., 2009). Многие клиницисты — кардиологи предполагают, что во время острых кардиальных эпизодов стресс может проявлять себя различным вегетативным спектром: преобладанием адренергических влияний (классическое представление об эндогенном и экзогенном стрессе), значительной активацией как симпатического, так и парасимпатического звеньев вегетативной нервной системы (ВНС) во время стресса и, не исключается, третий вариант, когда во время стресса преобладают холинергические влияния. Однако в литературе такие данные единичны, они представлены в работах P.A. Стропуса (1982), В.Н. Швалева с соавт. (1992, 1999, 2003, 2007), М.Е. Сандомирского (2001), А. М. Вейна с соавт. (2002, 2003), Фолков Б. (2007), Folkow В. (1982, 1993, 2000), Folkow В. et al. (1997, 1998). Можно предполагать, что столь различные первичные вегетативные сдвиги при стрессе влекут за собой и различные изменения гемодинамики, и, соответственно, разные варианты ремоделирования сердца и сосудов. Изучение этих вопросов крайне затруднено в клинике, поэтому часть вопросов предполагается выяснить в эксперименте.

Несомненный интерес представляет реакция артериального давления (АД), внутрисердечной гемодинамики, показателей вегетативной реакции на нагрузочные пробы (холодовой и психоэмоциональный стресс) у больных артериальной гипертензией, у которых достигнут целевой уровень АД эффективными антигипертензивными препаратами. Стойкое достижение целевого уровня АД — действенная ли это защита больного артериальной гипертензией от кардиальных и сосудистых эпизодов, связанных со стрессом? Как «защищают» и «защищают» ли высокоэффективные современные препараты больного АГ в период стресса? Для клинической кардиологии, ответы на эти вопросы имеют первостепенное значение, однако они остаются мало исследованными. Поэтому изучение поставленных в работе вопросов актуально, имеет большую практическую значимость, и позволит уточнить некоторые вопросы патофизиологии артериальной гипертензии, и, соответственно, определить оптимальные подходы к лечению.

Цель исследования

Изучить особенности ремоделирования сердца у больных артериальной гипертензией и экспериментальных животных при различных вариантах вегетативного сопровождения острого стресса, а также изучить возможности медикаментозной коррекции развивающихся нарушений.

Задачи исследования

1. Исследовать особенности реакции вегетативной нервной системы, АД и внутрисердечной гемодинамики у больных артериальной гипертензией при холодовой и психоэмоциональной пробе до антигипертензивного лечения.

2. Исследовать в эксперименте на крысах линии Вистар структурные изменения в миокарде при моделировании различных вариантов острого стресса.

3. Оценить возможности медикаментозной коррекции структурных изменений миокарда при моделировании стресса с преобладанием адренергических влияний и холинергических влияний.

4. Изучить особенности вегетативной регуляции, реакции АД и внутрисердечной гемодинамики у больных артериальной гипертензией при холодовой и психоэмоциональной пробе на фоне достижения целевого артериального давления терапией амлодипином и небивололом.

Научная новизна исследования

1. Впервые комплексно изучены варианты вегетативной реакции на острый стресс и сопряженные с ними изменения центральной и внутрисердечной гемодинамики у больных артериальной гипертензией.

2. Разработаны методики моделирования острого стресса с преобладанием адренергических, холинэргических и смешанных влияний в эксперименте.

3. Впервые в эксперименте изучены морфологические изменения миокарда при моделировании различных вариантов острого медикаментозного стресса.

4. Исследованы эффекты амлодипина и небиволола у больных артериальной гипертензией в зависимости от особенностей вегетативной и гемодинамической реакции больных на холодовой и психоэмоциональный стресс.

Практическая значимость

По реакции на нагрузочные пробы (холодовую и психоэмоциональную) возможно стратифицировать больных АГ. Снижение АД во время нагрузочных проб до лечения, а также при достижении целевого уровня АД под влиянием небиволола и амлодипина требует более тщательного диспансерного наблюдения за больными, так как парадоксальная гипотоническая реакция на стресс может быть предиктором развития у больных острых кардиальных событий.

При выборе антигипертензивного препарата необходимо учитывать особенности вегетативной и гемодинамической реакции на холодовой и психоэмоциональный стресс у больных АГ.

В практику экспериментальных исследований предложена методика моделирования различных вариантов острого стресса и изучены морфологические изменения при них. и

Положения, выносимые на защиту

1. Стресс, вызванный холодовой н психоэмоциональной пробой у больных артериальной гипертензией, может сопровождаться тремя типами реакций АД, вегетативной нервной системы и внутрисердечной гемодинамики.

2. В эксперименте на крысах линии Вистар при моделировании трех видов стресса с преобладанием адренергических, холинергических и смешанных влияний возникают различные варианты структурных изменений миокарда. Наиболее тяжелые изменения миокарда при остром стрессе отмечаются при одновременной адренергической и холинергической активации; менее выраженные структурные изменения в миокарде крыс наблюдаются при преобладании адренергических (I модель стресса) и холинергических влияний (II модель стресса).

3. Антигипертензивные препараты (небиволол и амлодипин) не предотвращают развитие парадоксальной вегетативной и гемодинамической реакции на стресс у больных АГ, а (3-адреноблокатор бетаксолол - развитие структурных изменений в миокарде в эксперименте.

ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения диссертации опубликованы в 22 работах, из них 1 статья в центральном журнале (ВАК РФ).

ПРАКТИЧЕСКОЕ ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Результаты данного исследования внедрены в учебный процесс кафедры внутренних болезней, неврологии и психиатрии и кафедры постдипломного образования и поликлинической терапии Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого, в учебный процесс Института Медицины, Экологии и Физической культуры

Ульяновского государственного университета, в работу кардиологического отделения Центральной городской клинической больницы (г. В. Новгород, ул. Яковлева, 18), в работу кардиологического отделения Городской клинической больницы №2 (г. В.Новгород, ул. Б.Московская, 67), в работу кардиологического отделения Новгородской областной клинической больницы (г. В.Новгород, ул. П.Левитта, 14), в работу кардиологического отделения Первой городской клинической больницы (г. В.Новгород, ул. Зелинского, 11), в работу ГУЗ Областного кардиологического диспансера (г. Ульяновск, ул. Кузнецова, 18а).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Результаты исследования показали, что при одновременном введении прозерина и бетаксолола (V серия) отмечено увеличение плотности КМЦ в ЛЖ с 77,25±1,43 об.% в контроле до 82,38±1,82 об.%, (р<0,05). В ПЖ ситуация аналогична изменениям в ЛЖ: при одновременном введении прозерина и бетаксолола плотность КМЦ достоверно увеличивалась с 78,56=Ы,06 об.% в контроле до 83,12±1,35 об.%, (р<0,05). Плотность коллагена в ЛЖ при одновременном введении прозерина и бетаксолола была сопоставима с контрольной серией (8,12±1,32 об.% и 8,27±0,б7 об.%, соответственно, р=0,911). В ПЖ, также как и в ЛЖ плотность коллагена в V серии сопоставима с контролем (4,54±0,38 об.% и 5,07±0,51 об.%, соответственно, р=0,407).

Достоверных изменений объема ВКП" в миокарде ЛЖ при совместном введении прозерина с бетаксололом не выявлено (9,5±0,8 об.% в контроле и

7,99±0,86 об.% при введении препаратов, р>0,05), а в ШК через 2 часа после одновременного введения прозерина и бетаксолола был отмечен отек внеклеточного пространства (объем ВКП увеличивался с 6,58±0,64 об.% в контроле до 10,98±1,25 об.% при введении препаратов, р<0,05). То есть, бетаксолол не предотвращает развитие отека ВКП в миокарде ПЖ.

Необходимо отметить, что структурные изменения в правом желудочке при одновременном введении бетаксолола и прозерина, бетаксолола и адреналина выражены более значительно, чем в левом желудочке.

Как меняется вегетативная реакция на стресс у больных АГ на фоне эффективной антигипертензивной терапии при достижении стойкого, стабильного целевого уровня АД? Исследований по прогнозированию течения АГ и развития осложнений заболевания (инсульт, инфаркт) в зависимости от вегетативной реакции на стресс не проводилось, но, вероятно, они могут иметь большое практическое значение для клинической кардиологии.

Нами был проведен анализ изменения реакции гемодинамических и вегетативных показателей у больных АГ при достижении целевого уровня АД на фоне антигипертензивной терапии небивололом и амлодипином в зависимости от варианта вегетативного сопровождения стресса. У женщин под влиянием амлодипина число больных АГ с повышением АД ср. на ХП уменьшалось в 4 раза (с 31,3% до 7,7%), а под влиянием небиволола - почти в 2 раза (с 31,3% до 17,6%).

А у мужчин больных АГ на фоне терапии амлодипином достоверно увеличивалось количество больных с повышением АД ср. на 10% и более (у 19,2% мужчин исходно и у 28,6% на терапии амлодипином, р=0,03), а на терапии небивололом количество больных с гипертензивной реакцией на ХП уменьшалось в 2 раза (с 19,2% до 9,1%).

Частота снижения АД ср. (на 10% и более) при ХП на фоне терапии амлодипином практически не изменялась ни у женщин (6,3% исходно и 7,7% на фоне терапии, р=0,084), ни у мужчин (30,8% исходно и 21,4% на фоне терапии амлодипином, р=0,76).

Достоверного изменения доли больных АГ со снижением АД ср. на 10% и более при ХП на фоне терапии небивололом также не отмечалось (6,3% исходно и 5,9% на терапии у женщин, р=0,517; 30,8% исходно и 27,3% на терапии у мужчин, р=0,156).

Частота развития симпатической вегетативной реакции на холодовой стресс в группе больных АГ женщин при достижении целевого уровня АД амлодипином и небивололом достоверно не изменилась. У больных АГ мужчин значительная активация САС при ХП на фоне терапии амлодипином отмечалась с той же частотой как и до лечения, а на фоне терапии небивололом частота симпатикотонии при холодовом воздействии по сравнению с исходными значениями уменьшилась в 2 раза (с 34,6% до 16,7%). На частоту развития ваготонической вегетативной реакции при ХП у больных АГ как мужчин, так и женщин антигипертензивная терапия амлодипином и небивололом не повлияла.

На психоэмоциональную пробу в общей группе больных АГ мужчин и женщин (рис.40) на фоне терапии амлодипином несколько уменьшилось количество больных с повышением активности

САС (с 71,2% случаев исходно до 50% случаев на фоне терапии амлодипином), в большей степени это отмечалось на фоне терапии небивололом (количество больных с повышением показателя ИН на ХП уменьшилось до 19,2% случаев, р<0,05), при этом количество больных с ваготонической реакцией нарастало в большей степени на фоне терапии небивололом (с 24,7% случаев исходно до 61,5% случаев на препарате, р<0,05).

То есть, если частота и выраженность симпатоадреналовой реакции на стресс, как на терапии амлодипином, так и на терапии небивололом у больных АГ мужчин и женщин корректировалось препаратами, то частота ваготонического ответа на стресс практически не менялась на фоне терапии амлодипином и небивололом.

Таким образом, как это показано в наших исследованиях, при достижении целевого уровня АД у части больных АГ реакция на стресс остается прежней и чрезмерной, то есть эффективная антигипертензивная терапия полностью не предотвращает ремоделирование органов-мишеней и не предупреждает возможность развития тяжелых кардиальных и сосудистых осложнений. Как это ни парадоксально, но эффективная терапия антигипертензивными препаратами амлодипином и небивололом является, судя по всему, в основном симптоматической и не действует у части больных АГ на глубинные патогенетические механизмы развития и прогрессирования АГ. Даже такие препараты как бета-адреноблокаторы с выраженной вегетотропной активностью, по сути, далеко не всегда могут полностью предотвратить неблагоприятные кардиальные события во время стресса у больных АГ с полностью контролируемым уровнем АД.

Ваготоническая реакция, которая встречалсь в клинике на стресс у больных АГ, исходя из экспериментальных данных, скорее всего, сопровождалась значительными структурными изменениями в миокарде. У большинства больных ваготоническая реакция при стрессовых воздействиях не корригировалась препаратами (небивололом и амлодипином) даже в условиях достижения стабильного целевого уровня АД. Видимо, больных АГ, которые дают патофизиологическую парадоксальную ваготоническую реакцию на стрессовое воздействие необходимо выделить в особую группу, поскольку у части из них вегетативная и гемодинамическая реакция на стресс, сопровождалась значительным снижением АД, что может послужить предиктом развития тяжелых кардиальных и сосудистых событий.

1. У больных артериальной гипертензией наблюдаются три варианта реакции АД на холодовую и психоэмоциональную пробу: с повышением, понижением или отсутствием реакции; и три варианта вегетативного сопровождения на холодовую и психоэмоциональную пробу: с преобладанием симпатических, парасимпатических влияний или без четкого преобладания какого-либо из отделов вегетативной нервной системы.

2. Диастолическая функция левого желудочка у больных артериальной гипертензией на холодовую пробу может улучшаться, ухудшаться, либо не меняться. Ухудшение диастолической функции связано с активацией симпатоадреналовой системы, а улучшение с активацией парасимпатической нервной системы.

3. В эксперименте на крысах линии Вистар при моделировании трех вариантов стресса с преобладанием адренергических, холинергических и смешанных влияний возникают различные варианты структурных изменений миокарда. При всех трёх моделях острого стресса наиболее выраженные изменения наблюдаются в миокарде правого желудочка.

4. Бетаксолол в экспериментальном исследовании, несмотря на снижение патологического воздействия на миокард адреналина и прозерина, полностью не предупреждает структурные изменения миокарда. Причем в правом желудочке при одновременном введении бетаксолола и прозерина, бетаксолола и адреналина структурные изменения выражены более значительно, чем в левом желудочке.

5. Достижение целевого уровня артериального давления под влиянием амлодипина и небиволола не исключает развитие патологической реакции на стресс, сопровождающейся преимущественно вегетативной парасимпатической реакцией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные результаты предполагают комплексный подход к обследованию и лечению больных АГ, который должен включать в себя:

1. Достижение целевого уровня артериального давления.

2. Проведение мониторинга за вегетативными сдвигами в покое и при нагрузочных пробах с использованием метода вариабельности сердечного ритма, который позволяет в процессе медикаментозного лечения выявить выраженный вегетативный дисбаланс в виде нарастания активности симпатоадреналовой системы или появления дезадаптивной (ваготонической) реакции на стресс.

3. Подбор антигипертензивной терапии с учетом вегетативного профиля и гемодинамического реагирования па стресс.

4. Коррекцию вегетативных нарушений в процессе лечения больных антигипертензивными препаратами. Целесообразно использование холодовой и психоэмоциональной пробы для выявления больных АГ с чрезмерным вегетативным дисбалансом, возникающим на стресс, и для выбора оптимальной дифференцированной антигипертензивной терапии в зависимости от вегетативной реакции на стрессовое воздействие.

5. Изучение структурно- функционального состояния, как левого, так и правого желудочков сердца.