Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ С ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИЕЙ НАРУШЕНИЙ ВЕГЕТАТИВНОГО СТАТУСА И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ

На правах рукописи

Захарова Ольга Юрьевна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ С ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИЕЙ НАРУШЕНИЙ ВЕГЕТАТИВНОГО СТАТУСА И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ

14.01.04 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 НОЯ 2012

Воронеж - 2012

005055436

005055436

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России)

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор Чернов Юрий Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Сергей Иванович, БУЗ «Воронежская областная клиническая больница № 1», заведующий кардиологическим отделением

доктор медицинских наук, профессор Зуйкова Анна Александровна, заведующая кафедрой поликлинической терапии и общей врачебной практики ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко Минздравсоцразвития России

Государственное бюджетное

образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится 4 декабря 2012 года в 12.00 часов на заседании диссертационного совета Д. 208.009.02 при ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрасоцразвития России по адресу 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрасоцразвития России

Автореферат разослан « ¿>/ » / ^_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

A.B. Будневский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Бронхиальная астма (БА) относится к числу распространенных заболеваний во всех возрастных группах. Заболеваемость БА в России, по статистическим данным Министерства здравоохранения и социального развития, в 2007 г. составила около 5 млн. человек (Ненашева Н.М., 2008). Ежегодно регистрируется до 120 тыс. новых случаев (Емельянов A.B. и соавт., 2009), при этом у больных БА артериальная гипертензия (АГ) регистрируется до 34,3% случаев (Адашева Т.В. и соавт., 2003).

Рост коморбидной патологии в популяции требует изучения особенностей патогенеза БА и АГ. В проводимых ранее исследованиях установлено, что бронхообструкция и приступы удушья являются мощными стрессогенными факторами и отрицательно влияют на состояние сосудистого тонуса большого и малого круга кровообращения (Борута С.А. и соавт., 2008). Отмечена связь между суточной динамикой функции внешнего дыхания и показателями АД (Задионченко В.С и соавт., 2003 Рябова А.Ю. и соавт., 2010, Torre-Bouscoulet Luis et al., 2008), состоянием вегетативной регуляции и липидного обмена (Марченко В.Н. и соавт., 2004, Хомич М.М. и соавт., 2010), развитием АГ и формированием эндотелиальной дисфункции (Романовская Г.А. и соавт., 2005, Бокерия JI.A и соавт. 2006, Vanhoutte P.M. et al., 2009).

Дальнейшее изучение состояния кардио-респираторной системы у больных БА и АГ предполагает комплексный подход с оценкой центральной, легочной и периферической гемодинамики, определением показателей липидного обмена, вегетативного баланса, аденореактивности рецепторов клеточных мембран и функции эндотелия. Это необходимо для повышения эффективности и безопасности терапии, направленной на коррекцию артериальной гипертензии.

Оптимальными лекарственными средствами для лечения АГ у больных БА являются антагонисты кальция (клинические рекомендации ВНОК, 2010), что связано с отсутствием их отрицательного влияния на бронхиальную проходимость (Scholze J.E., 2003, Карпов Ю.А. 2008, Арсеньева К.Е., 2009, Житникова JI.M., 2010).

Вместе с тем, при назначении антагонистов кальция имеется ряд нерешенных вопросов. Во-первых, противоречивы результаты исследований, направленных на оценку влияния антагонистов кальция на вегетативную нервную систему с возможностью выявления гиперсимпатикотонии (Царева Т.М. и соавт., 2008, Загиддулин Н.Ш. и соавт. 2009, Кахраманова С.М. и соавт., 2010). Во-вторых, описана возможность плейотропного действия антагонистов кальция на сосудистую стенку (Гарганеева A.A., 2009, Адашева Т.В. и соавт. 2010, Рунихина Н.К. и соавт., 2010), однако не установлена сравнительная эффективность различных препаратов данной группы (дигидропиридиновые и недигидропиридиновые производные) для коррекции нарушений липидного обмена и функции эндотелия у пациентов с сочетанием БА и АГ.

Перспективное значение для клинической практики имеет использование нового класса препаратов, представляющих сверхмалые дозы антител к эндогенным нейрогуморальным регуляторам (Epstein O.I., 2009). Сочетание антагонистов кальция с препаратом кардостен, в состав которого входят

сверхмалые дозы антител к концевому фрагменту ангиотензина II, открывают возможность дополнительного влияния на нейрогуморальную регуляцию и потенцирование плейотропного эффекта. Необходимо оценить динамику эндотелийзависимой вазодилятации, липидного обмена и вегетативной регуляции при использовании новой схемы фармакотерапии (кардостен и антагонисты кальция) у пациентов с сочетанием БА и АГ.

Цель диссертационной работы - повышение эффективности фармакотерапии при назначении антагонистов кальция у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертензией с учетом патогенетических особенностей коморбидной патологии и проведением индивидуальной фармакологической коррекции

Задачи исследования:

1. Оценить состояние вегетативного баланса, адренореактивности клеточных мембран, липидного обмена и эндотелиальной функции у больных бронхиальной астмой на фоне базисной терапии ингаляционными кортикостероидами (будесонид) и бета-агонистами (формотерол).

2. Изучить патогенетические особенности изменений кардио - респираторной системы с учетом вегетативной регуляции, липидного обмена и сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой при формировании артериальной гипертензии.

3. Провести сравнительный анализ эффективности применения производных бензодиазепина (дилтиазем) и производных дигидропиридина (амлодипин) у пациентов с сочетанием бронхиальной астмы и артериальной гипертензии с мониторированием показателей сердечно-сосудистой системы, вегетативной регуляции, липидного обмена и эндотелиальной функции.

4. Разработать метод выявления индивидуальной реакции на прием препаратов амлодипин (стамло М) и дилтиазем (алтиазем РР) в зависимости от патогенетических особенностей коморбидной патологии.

5. Предложить способ коррекции повышенного симпатического тонуса при назначении антагонистов кальция у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертензией.

Научная новизна

Установлено, что у 76% больных БА регистрируются нарушения суточного профиля АД с недостаточным снижением в ночное время (тип «поп-dippers» и «night-peakers»), легочная гипертензия у 20% пациентов в сочетании с ухудшением эндотелийзависимой вазодилятации у 24% обследуемых.

У пациентов с сочетанием БА и АГ установлены нарушения циркадного профиля АД в 76% случаев, дислипидемией у 72% больных, наряду с повышением среднего давления в легочной артерии, усилением активности симпатоадреналовой системы, десенситизацией адренорецепторов, и ухудшением эндотелийзависимой вазодилатации.

На фоне применения антагонистов кальция у больных БА и АГ происходит улучшение суточного профиля АД, снижение давления в легочной артерии с положительной динамикой состояния эндотелийзависимой вазодилатации у 65% пациентов, принимавших бензодиазепиновые производные - препарат

дилтиазем (алтиазем РР) и у 54% больных, получавших дигидроприридиновые производные - амлодипин (стамло М).

Индивидуальная реакция на прием антагонистов кальция у 46% больных, получавших амлодипин, и 35% больных, принимавших дилтиазем, проявляется у больных БА и АГ гиперсимпатикотонией и повышением адренореактивности рецепторов, наряду с ухудшением эндотелийзависимой вазодилятации.

Впервые для диагностики индивидуальной реакции на прием антагонистов кальция у больных БА и АГ предложены два новых диагностических критерия

коэффициент вегетативного баланса (КВБ) и коэффициент адренореактивности (КА) (патент № 2406435).

Впервые разработан способ фармакологической коррекции повышенного симпатического тонуса с улучшением эндотелиальной функции у больных БА и АГ при комбинированной терапии антагонистами кальция и препаратом кардостен, представляющего сверхмалые дозы антител к концевому фрагменту рецепторов ангиотензина II (патент № 2406436).

Практическая значимость

В результате исследования выявлены особенности патогенеза коморбидной патологии БА и АГ, характеризующиеся усилением симпатоадреналовой активности, дислипидемией, эндотелиальной дисфункцией, наряду с формированием патологического суточного профиля АД по типу «non-dippers» и «night-peakers» и повышением давления в легочной артерии.

Показана эффективность антигипертензивной терапии препаратами амлодипин и дилтиазем, которые у больных БА и АГ улучшают суточный профиль АД, способствуют нормализации давления в легочной артерии с достоверным снижением уровня холестерина на фоне приема амлодипина.

Индивидуальная реакция на прием антагонистов кальция связана с изменением вегетативного баланса, адренореактивности рецепторов клеточных мембран и показателей эндотелийзависимой вазодилятации, что может быть выявлено через 4 недели терапии при определении коэффициента вегетативного баланса (КВБ) и коэффициента адренореактивности (КА) (патент № 2406435).

Фармакологическая коррекция повышенного симпатического тонуса с улучшением эндотелиальной функции достигается у больных БА и АГ при комбинированной терапии антагонистами кальция и препаратом кардостен, представляющего сверхмалые дозы антител к концевому фрагменту рецепторов ангиотензина II (патент № 2406436).

Личный вклад автора состоит в участии на всех этапах процесса исследования: им лично обследовано 92 пациента с использованием клинических и лабораторных методов, изучены вопросы эффективности и безопасности проведенной терапии, выполнены статистическая обработка и анализ результатов исследования.

Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена обширностью выборки первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских

процедур, применением современных методов статистической обработки информации.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на XV Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,

2008), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008), терапевтической конференции на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Воронеж-1 ОАО «РЖД» «Проблемы рациональной и эффективной фармакотерапии при ведении больных с заболеваниями дыхательных путей» (Воронеж, 2009), на III Всероссийской конференции молодых ученых (Воронеж,

2009), XVI Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), XI Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология, 2009» (Москва, 2009), Российском национальном Конгрессе кардиологов (2009), XVII Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), XVIII Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011).

Внедрение результатов исследования в практику. Данные, полученные в результате комплексной оценки состояния кардио-респираторной системы у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертенизей, используются в работе пульмонологического и кардиологического отделений НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Воронеж-1 ОАО «РЖД».

Материалы исследования внедрены в учебный процесс на занятиях с ординаторами кафедры клинической фармакологии и слушателями циклов тематического усовершенствования ИДПО ВГМА им. H.H. Бурденко, а также включены в учебное пособие «Организация лекарственного обеспечения в лечебном учреждении», глава «Фармакотерапия артериальной гипертензии» (Воронеж: издательство «Истоки», 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них в изданиях, рекомендованных ВАК РФ - 3 статьи.

Получено 2 патента на изобретение: «Способ прогнозирования состояния эндотелиальной дисфункции при проведении гипотензивной терапии» (патент № 2406435, зарегистрирован 20.12.2010), «Фармакологическая коррекция повышенного симпатического тонуса при назначении антагонистов кальция у больных с сочетанием артериальной гипертензии и бронхиальной астмы» (патент № 2406436, зарегистрирован 20.12.2010).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов обследования, клинической характеристики групп наблюдения, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 23 таблицами, 17 рисунками. Указатель литературы содержит 174 источника, из них 120 отечественных и 54 зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Состояние кардио-респираторной системы у больных БА характеризуется нарушением суточного профиля АД со снижением эндотелийзависимой вазодилатации. Формирование АГ у больных БА сопровождается усилением

симпатикотонии, дислипидемией, десенситизацией адренорецепторов и ухудшением эндотелиальной функции.

2. Использование антагониста кальция амлодипина (стамло М) и дилтиазема (алтиазем РР) у больных БА и АГ обеспечивает улучшение суточного профиля АД и показателей липидного обмена, наряду с активацией симпатического отдела вегетативной нервной системы.

3. Фармакологическая коррекция вегетативного дисбаланса и улучшение функции эндотелия у больных БА и АГ достигается при комбинированной терапии антагонистами кальция и препаратом кардостен.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Под наблюдением находились 92 больных БА средней степени тяжести, включая 75 женщин, средний возраст 50,7±1,0 года и 17 мужчин, средний возраст 49,5±2,1 лет. Группу контроля составили 24 здоровых мужчины, средний возраст 44,7±1,0 лет.

С учетом показателей АД все пациенты были разделены на две группы. Первую группу составили больные БА (п=25), у которых регистрировались нормальные показатели САД=114,3±3,0 мм рт.ст, ДАД=60,4±2,7 мм рт.ст. Во вторую группу вошли пациенты с сочетанием БА и АГ (п=67), у которых при госпитализации САД=144,3±3,6 мм рт.ст, ДАД=92±3,3 мм рт.ст, что соответствовало артериальной гипертензии 1-П степени. С учетом результатов ЭХО-КГ и ЭКГ все больные АГ выделенной группы наблюдения страдали гипертонической болезнью 2 стадии, риск ССО 2-3. Пациенты выделенных групп были сопоставимы по возрасту, ИМТ, давности БА и достоверно отличались по уровню АД и среднего давления в легочной артерии (СДЛА) (табл.1).

Таблица 1

Клиническая характеристика больных (Х±т)_

Показатели БА (п=25) БА с АГ (п=67)

1 возраст, лет 47,4±2,2 51,6±0,9

2 давность БА, лет 11,9±1,7 11,4±0,9

3 давность АГ, лет - 7,1±0,7

4 ИМТ, кг/м2 27,6±0,9 30,8±0,6

5 ДН 0, чел (%) 9 (36%) 10 (15%)

ДН1 6 (24%) 20 (30%)

Дни 10 (40%) 37 (55%)

6 САД, мм рт.ст. 114,3±2,4 130,0±1,7**

7 ДАД, мм рт.ст. 60,4±1,5 67,4±1,5**

8 СДЛА, мм рт.ст. 9,8±1,0 19,4±1,1*

** р<0,01, *- р< 0,05 - достоверность отличий от показателей больных БА

Комплексная программа обследования включала инструментальные и лабораторные методы с определением функции внешнего дыхания (ФВД) с

помощью компьютерного спирографа CS100 (Shiller) и оценкой объемных и скоростных показателей. Кроме того, пациентам проводилась пикфлуометрия с определением пиковой скорости выдоха (ПСВ) в течение суток и расчетом суточной вариабельности ПСВ.

Для оценки вегетативной регуляции использовали компьютерный комплекс «Варикард» с анализом показателей вариабельности сердечного ритма по методике Баевского P.M. Суточный профиль АД определяли при помощи монитора МДП-НС-01 (ОАО «ДМС», Россия) в течение 24 часов с оценкой среднесуточных показателей АД, индекса времени САД и ДАД, суточного индекса. Эхокардиографическое исследование выполнялось на эхокардиографе SonolineG 60S (фирма Siemens) с регистрацией параметров кровотока в аорте и легочной артерии.

Для оценки ригидности сосудистой стенки пациентам проводился контурный анализ периферической объемной пульсовой волны, регистрируемой посредством фотоплетизмографии с помощью компьютерного комплекса «Ангиоскан» (Россия). Для исследования эндотелиальной функции определяли эндотелийзависимую вазодилятацию (ЭЗВД) посредством пятиминутной окклюзионной пробы на плечевой артерии с регистрацией осциллографическим методом прироста амплитуды пульсовой волны (ПАПВ).

Лабораторные методы обследования включали определение общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), коэффициента атерогенности (КА) с использованием полуавтоматического анализатора FP - 901 М (фирма Labsystem). Оценку уровня адренореактивности клеточных мембран эритроцитов ф-АРМ ) проводили по методике Длусской И.Г., Стрюк Р.И. (2003)

С учетом клинического течения заболевания и характера проводимой терапии среди пациентов были выделены следующие группы наблюдения:

1 группа (п=25) - больные БА, получавшие ингаляционные кортикостероиды (беклометазон 500-1000 мкг/сут) и р2-агонисты (формотерол 24-48 мг/сут) в качестве базисной терапии БА, согласно международным рекомендациям (GINA, 2008).

2 группа (п=36) - больные БА и АГ, получавшие наряду с базисной терапией препарат амлодипин (стамло М) в дозе 2,5-10 мг/сут.

3 группа (п=31) - больные БА и АГ, принимавшие базисную терапию и препарат дилтиазем (алтиазем РР) в дозе 90-360 мг/сут (табл. 2).

Антигипертензивные препараты назначались 1 раз в день в течение 8 недель. Доза антагонистов кальция определялась с учетом исходных показателей АД с последующей коррекцией режима дозирования для достижения целевого уровня АД<140/80 мм рт.ст.

Контроль безопасности терапии показал, что на фоне приема дигидропиридиновых производных — препарат амлодипин (стамло М) у 4 человек была зарегистрирована тахикардия, сопровождавшаяся в 3 случаях выраженными тибиальными отеками, в 1 случае - пастозностью нижних конечностей и покраснением лица и шеи, что потребовало отмены препарата. Нежелательных

побочных эффектов при применении производных бензодиазепина - препарат дилтиазем (алтиазем РР) выявлено не было.

Через 4 недели приема антагонистов кальция у пациентов оценивали состояние эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), что позволило разделить 2 и 3 группу на подгруппы: пациенты с отсутствием положительной динамики по состоянию эндотелиальной функции были выделены в 2А подгруппу (п=14) и ЗА подгруппу (п=11). Этим больным дополнительно назначался препарат кардостен в дозировке по 2 табл. 2 раза в сутки.

Пациенты в группе 2Б (п=18) в течение последующих 4 недель продолжили прием стамло М на фоне базисной терапии БА, в группе ЗБ (п=20) был продолжен прием алтиазема РР в комплексе с глюкокортикостероидами и р2-агонистами (табл. 2). Контроль эффективность проводимой фармакотерапии осуществляли через 4 недели приема препаратов.

Таблица 2

Распределение пациентов в зависимости от проводимой фармакотерапии

№ группы Нозоло гия п Лечение БА Лечение АГ Коррекция ЭЗВД Выбывшие больные

1 БА 25 будесонид + формотерол — — -

2 БА+АГ 36 будесонид + формотерол стамло М — 4

3 БА+АГ 31 будесонид + формотерол алтиазем РР -

2А БА+АГ 14 будесонид + формотерол стамло М кардостен -

2Б БА+АГ 18 будесонид + формотерол стамло М — -

ЗА БА+АГ 11 будесонид + формотерол алтиазем РР кардостен -

ЗБ БА+АГ 20 будесонид + формотерол алтиазем РР — -

Для прогноза состояния функции эндотелия были разработаны новые диагностические критерии - коэффициент вегетативного баланса и коэффициент адренореактивности (патент №2406435).

Коэффициент вегетативного баланса (КВБ) определяли по результатам исследования вариабельности сердечного ритма по формуле:

(SDNNhcx Трисх Ашоисх^ .

КВБ= -+—--+- -5-3

^ SDNNi Tpi Amo i )

где SDNN - стандартное отклонение полного массива показателей RR, Тр - общая мощность спектра кардиоинтервалов, Amo - амплитуда моды.

Показатели SDNN„cxTpHCXi Атоисх регистрировались до начала терапии, SDNN¡, Tp¡, Amo— на фоне приема антигипертензивных препаратов. Коэффициент адренореактивности (КА) определялся по формуле: Р - АРМ i

KA =-

Р - АРМ исх

где Р-АРМ исх- результаты обследования до начала приема препаратов, Р-АРМ ¡- результаты обследования на фоне проводимой фармакотерапии.

При интерпретации полученных результатов учитывались расчетные величины КВБ и КА. Если через 4 недели фармакотерапии КА>0,61, а величина КВБ<1,0 усл.ед., это указывало на уменьшение активности симпатического отдела вегетативной регуляции. В данном случае прогноз для состояния эндотелиальной функции был благоприятным и прием препаратов мог быть продолжен. Если через 4 недели гипотензивной терапии КВБ>1,01усл.ед., что было связано с повышением активности симпатического отдела вегетативной регуляции в сочетании со значительным усилением адренореактивности рецепторов (КА<0,61), прогноз для эндотелиальной функции неблагоприятный и проводимая фармакотерапия требует коррекции.

Статистическую обработку полученных данных выполняли с использованием программы SPSS 9.0, непараметрического критерия Уилкоксона, корреляционного и факторного анализа.

Результаты исследования и их обсуждение Несмотря на сходство клинического течения БА при средней степени тяжести заболевания в обеих группах наблюдения, у пациентов, страдающих БА и АГ (п=67) установлено более выраженное нарушение ФВД, по сравнению с больными БА (п=25). В группе лиц с коморбидной патологией отмечено уменьшение объемных и скоростных показателей с уровнем ФЖЕЛ=68,1±2,7% (р<0,01), ОФВ1=61,4±2,9 (р<0,05), в отличие от больных БА, имевших ФЖЕЛ=80,1±3,5%, ОФВ1=71,8±3,7%, что в среднем на 17-18% превышало показатели больных с сочетанием БА и АГ.

При проведении суточной пикфлуометрии в обеих группах наблюдения выявлено снижение ПСВ (% долж.) одновременно с увеличением вариабельности (ДПСВ, %), что свидетельствовало о гиперреактивности бронхов и нестабильности клинического течения БА, однако у пациентов с сочетанием БА и АГ величина АПСВ была в 1,5 раза выше (р<0,05).

Проведение СМАД у больных БА выявило негативное влияние бронхообструктивного синдрома на состояние сосудистого тонуса. Выявлено повышение индекса времени (ИВ) в ночной период ИВ САД до 21,3±5,3%, ИВ ДАД до 42,1±5,5 %, в дневной период повышение ИВ ДАД до 38,4±5,5% при нормативных значениях в ночное время - ИВ САД<10 %, ИВ ДАД<10%, в дневное время - ИВ ДАД<15% (табл. 3).

У больных БА, несмотря на отсутствие клинических данных за АГ, преобладал патологический тип суточного профиля АД: 56% пациентов имели недостаточное снижение ночного давления - тип «поп-dippers» (СИ<10%), у

24% больных установлено сохранение устойчивого повышения АД в ночной период - тип «г^Ь^реакеге».

Таблица 3

Показатели СМАД у больных бронхиальной астмой и пациентов с сочетанием бронхиальной астмы и артериальной гипертензии(Х±т)

Показатели Норма Больные БА (п=25) Больные БА и АГ (п=67)

Среднесуточное САД, мм рт.ст. <125 115,8±1,5 133,7±1,5**

Среднесуточное ДАД, мм рт.ст. <80 75,0±1,4 84,1±1,1**

Среднесуточная ЧСС, уд/мин 60-80 67,3±1,3 73,0±1,1

Среднее САД день, мм рт.ст. <135 116,2±2,2 134,7±1,7**

Среднее ДАД день, мм рт.ст. <85 80,5±3,8 87,4±1,6**

Среднее САД ночь, мм рт.ст. <120 109,9±1,7 129,7±2,0**

Среднее ДАД ночь, мм рт.ст. <70 69,4±1,5 81,0±1,3**

ИВ САД день, % <20 J 4,9±1,5 36,4±3,3**

ИВ ДАД день, % <15 38,4±5,5 65,7±3,1*

ИВ САД ночь, % <10 21,3±5,3 63,6±4,0**

ИВ ДАД ночь, % <10 42,1±5,5 74,6±3,7**

ИП САД за сутки, мм рт.ст. 0,6±0,2 7,6±0,9**

ИП ДАД за сутки, мм рт.ст. 4,0±0,7 10,9±0,8**

ВарСАД за сутки, мм рт.ст. <15 11,2±0,4 14,7±0,4**

ВарДАД за сутки, мм рт.ст. <12 10,3±0,4 12,1±0,3**

**р<0,01 — достоверность различий с результатами больных БА

Пациенты с наиболее благоприятным профилем АД (тип «dippers»), характеризующимся достаточным снижением ночного АД (10%<СИ<20%), составляли только 24% случаев в группе больных БА (рис.1).

Для больных с коморбидной патологией при повышенном уровне среднесуточного САД=133,7±1,5 мм рт.ст. (р<0,01), среднесуточного ДАД=84,1±1,1 мм рт.ст. (р<0,01) установлено достоверное увеличение показателей нагрузки давлением, что приводило к росту в дневное время ИВ САД до 36,4±3,3%, ИВ ДАД до 65,7±3,1%, в ночное время ИВ САД до 63,6±4%, ИВ ДАД до 74,6±3,7%, достоверно отличаясь (р<0,01) от показателей больных БА (табл.3).

1 группа больные БА 56%

2 группа больные БА и АГ

20%

□ dippers

□ non-dippers ■ night-peakers

45%

24%.

31%

□ dippers

□ non-dippers night-peakers

Рис. 1 Распределение типов суточного профиля АД в группах пациентов

У 87% пациентов с сочетанием Б А и АГ установлено значительное повышение скорости утреннего подъема АД, при этом достаточный уровень

снижения АД ночью (тип «dippers») отмечен только у 24% больных БА с АГ тип «non-dippers» - у 45% больных и типа «night-peakers» - у 31% пациентов (рис.1).

Анализируя показатели центральной гемодинамики в группе пациентов, страдающих БА, установлено изменение правых отделов сердца у 60% пациентов с увеличением размеров правого желудочка до 22,5±0,6 мм. При этом повышение давления в системе легочной артерии зарегистрировано лишь у 20% больных БА, составив в среднем 11,7±1,0 мм рт.ст.

При изучении показателей гемодинамики у больных с коморбидной патологией отмечены патологические изменения миокарда, связанные с повышением давления в малом и большом круге кровообращения. Так, у 42% больных БА и АГ выявлена гипертрофия левых отделов сердца с утолщением МЖП до 10,2±0,2 мм (р<0,01) и расширением выносящего тракта АО до 31,2±0,4 мм (р<0,05), что является признаками ремоделирования на фоне АГ. Вместе с тем, у больных БА и АГ диагностирован повышенный уровень СДЛА=20,6±1,2 мм рт.ст. (р<0,01), наряду с гипертрофией ПЖ у 76% больных. Полученные данные свидетельствуют о формировании XJIC на фоне легочной гипертензии у большинства пациентов, страдающих БА и АГ.

Исследование вегетативной регуляции у больных обеих групп наблюдения выявило наличие значительного вегетативного дисбаланса. При этом анализ индивидуальных данных определил широкий диапазон изменений, свидетельствуя о нейровегетативной гетерогенности пациентов. В группе пациентов, страдающих БА, усиление парасимпатического отдела вегетативной регуляции было в 48% случаев, смещение вегетативного баланса в сторону симпатикотонии имели 28% обследованных лиц, а у 24% пациентов регистрировалось равновесие между симпатическим и парасимпатическим отделом регуляции.

В группе пациентов с коморбидной патологией преобладали больные с симпатикотонией (42%), тогда как лица с умеренной активностью парасимпатического отдела составили 33%, больные с балансом вегетативной регуляции - 25%. Усиление активности симпатического отдела вегетативной регуляции у пациентов БА и АГ сопровождалось повышением показателя Amo на 15% (р<0,01), наряду со снижением SDNN на 27% (р<0,01), суммарной мощности спектра Тр на 22% (р<0,05) и pNN50% на 42% (р<0,05), по сравнению с показателями больных, страдавших БА (табл. 4).

Развитие вегетативного дисбаланса у обследованных пациентов сопровождалось изменением чувствительности рецепторного аппарата. У больных БА при оценке адренореактивности рецепторов клеточных мембран эритроцитов средняя величина Р-АРМ составила 37,0±3,0 усл. ед., при нормальных величинах Р-АРМ у здоровых лиц контрольной группы - 20,8±3,1 усл. ед. (р<0,01).

Нормальные значения Р-АРМ регистрировались только у 4% пациентов, страдавших БА, у 60% обследуемых лиц данной группы выявлено умеренное снижение чувствительности рецепторного аппарата, а 36% больных имели выраженное изменение адренореактивности рецепторов клеточных мембран

при уровне р-АРМ >40 усл.ед., что указывало на десенситизацию адренорецепторов.

При сочетании БА и АГ 56% обследуемых лиц имели Р-АРМ >40 усл.ед. наряду с повышением средней величины р-АРМ до 41,2±1,9 усл.ед., что объясняется ухудшением чувствительности адренорецепторов.

Таблица 4

Сравнительная характеристика показателей вегетативной регуляции (Х±т)

Показатель Здоровые (п=24) Больные БА (п=25) Больные БА и АГ (п=67)

ЗБКЫ, мс 46,7±2,7 54,3±5,0 40,1±2,2**

Ашо, % 38,7±1,6 47,0±2,9 54,2±1,7*

р№^50% 16,1±2,5 11,7±2,5 6,3±1,4**

81, усл.ед. 140,5±21,4 144,7±25,1 186,4±18,2

ТР, мс21000 2,1±0,3 2,3±0,4 1,8±0,2*

% 34,7±3,0 32,6±3,8 28,6±4,0

1Л\ % 30,5±3,1 33,6±3,1 32,1±2,0

У1Л% % 28,0±3,0 32,0±3,3 35,5±2,3

1С, усл.ед. 3,9±0,6 4,4±1,1 6,6±1,0

3-АРМ, усл.ед. 20,8±3,1 37,0±3,0 41,2±1,9

*р<0,05, **р<0,01 - достоверность различий с результатами больных БА

Нарушения липидного обмена у больных БА были выявлены в 52% случаев. Средний уровень ХС у пациентов данной группы составил 5,3±0,1 ммоль/л, коэффициент атерогенности - 2,9±0,2 усл.ед., достоверно не отличаясь от группы контроля. Среди пациентов с сочетанием БА и АГ повышение атерогенных фракций отмечено у 72% больных с более высокими показателями общего ХС до 5,8±0,1 ммоль/л (р<0,05) и коэффициента атерогенности КА=3,1±0,2 усл. ед.

Изучение состояния сосудистой стенки у больных БА выявило, что показатели индекса жесткости (81=8,7±0,3 м/с) и индекса отражения (М=58,6±2,0%) регистрировались на верхней границе нормы, тогда как состояние эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) во время выполнения окклюзионной пробы (ОП) было умеренно снижено и составило 1,4±0,06 усл.ед. (при норме >1,5 усл.ед.). Вероятно, гипоксия, возникающая в результате развития БА, вызывает уменьшение выработки оксида азота (N0) в эндотелиальных клетках, наряду с повышением синтеза эндотелина и тромбоксана, что приводит к нарушению эндотелиальной функции.

Пациенты с сочетанием БА и АГ характеризовались более высокими показателями 81 до 9,5±0,2 м/с и М до 63,0±1,3%, имели снижение показателя ЭЗВД до 1,2±0,04 (р<0,05), достоверно отличаясь от величины ЭЗВД больных БА. Полученные данные свидетельствуют о повышении тонуса артерий мышечного типа и увеличении жесткости артерий эластического типа.

Выявленные патогенетические особенности определили необходимость проведения комплексной фармакотерапии больных БА и АГ.

Для оценки эффективности применения препаратов группы антагонистов кальция различной химической структуры 67 больных БА и АГ были разделены на две подгруппы: 2 группа (п=36) - больные БА и АГ, получавшие наряду с базисной терапией препарат амлодипин (стамло М) в дозе 2,5-10 мг/сут., 3 группа (п=31) - больные Б А и АГ, принимавшие базисную терапию и препарат дилтиазем (алтиазем РР) в дозе 90-360 мг/сут.

Через 4 недели фармакотерапии у больных 2 и 3 группы, принимавших базисную терапию и антагонисты кальция, отмечено достоверное снижение среднесуточного САД и среднесуточного ДАД с уменьшением САД в дневной период мониторирования, а также ИВ САД и ИП САД за сутки (табл. 5).

При этом прием амлодипина (стамло М) вызывал достоверно более выраженное снижение показателей, связанных с уровнем АД. Так, у пациентов 2 группы отмечено достоверное снижение среднесуточного САД на 8,5% (р<0,01), вместе с тем САД в дневной период мониторирования уменьшилось на 7,6% (р<0,01). В свою очередь, у пациентов 3 группы, принимавших дилтиазем (алтиазем РР), снижение САД за сутки составило 5,8% (р<0,05), а в дневной период только 3%, что было достоверно меньше, чем у больных 2 группы (р<0,05).

Кроме того, у пациентов 2 группы, принимавших стамло М, отмечено достоверное снижение вариабельности САД на 27,5% (р<0,05), тогда как у больных 3 группы, получавших алтиазем РР, данный показатель на фоне проводимой терапии достоверно не менялся (табл. 5).

Таблица 5

Показатели 2 группа — терапия стамло М (п=32) 3 группа - терапия алтиазем РР (п=31)

До лечения На фоне лечения До лечения На фоне лечения

САД (24), мм рт.ст. 135,6±4,8 122,5±1,5** 134,1±2,2 125,6±1,2*

ДАД (24), мм рт.ст. 86,8±3,9 79,4±2,2* 84,7±1,4 78,2±1,5*

ЧСС (24), уд/мин 69,3±3,0 78±1,1** 74,2±2,4 72,1±1,5

САД (д), мм рт.ст. 136,1±2,4 125,8±1,4** 130,7±1,1 126,7±1

ДАД (д), мм рт.ст. 85,6±2,3 82,1±2,3 84,2±1,6 81,8±1,6

САД (н), мм рт.ст. 129,5±2,9 115,4±2,1** 124,1±2,1 115,8±1,3*

ДАД (н), мм рт.ст. 78,8±2,3 73±2,0* 78,7±2,1 72,2±1,7*

ИВ САД (24), % 47,3±8,1 19,4±3,4* 46,8±4,9 13,9±2,4*

ИВ ДАД (24), % 72,7±7,8 55,5±6,5 70,5±4,3 51,8±5,2

ИП САД (24), мм рт.ст. 8,3±2,9 1,94±0,48** 4,2±0,5 1,4±0,2*

ИП ДАД(24), мм рт.ст. 10,9±2,9 7,3±1,3 10,1±1,3 6,7±1,1

ВарСАД(24), мм рт.ст. 16,3±1,7 11,8±0,4* 14,1±0,5 14,2±0,4

ВарДАД(24), мм рт.ст. 12,8±1,3 10,8±0,5 11,7±0,4 10,7±0,8

*р<0,05, **р<0,01 - достоверность отличий от исходных значений

Рассматривая данные циркадного профиля АД в обеих группах наблюдаемых пациентов с БА и АГ, отмечена положительная динамика с увеличением доли больных с благоприятным профилем - «dippers» (СИ от 1020%) с 28% до 44% на фоне приема стамло Мне 10% до 55% на фоне терапии алтиаземом PP. В процессе лечения произошла полная коррекция типа «night-peakers» у пациентов, получавших алтиазем РР, а у больных, принимавших стамло М, количество лиц с повышением АД в ночной период сократилось с 19% до 3%.

Оценка динамики показателей легочной гипертензии выявила, что проводимая фармакотерапия антагонистами кальция вызывает достоверное снижение среднего давления в легочной артерии у всех наблюдаемых пациентов. Величина СДЛА в 2 группе на фоне приема стамло М уменьшилась с 22,1±2,8 до 14,4±3,7 мм рт.ст. (р<0,05), у пациентов 3 группы, получавших алтиазем РР, с 19,7±2,2 до 13,7±3,1 мм рт.ст. (р<0,05) (рис.2).

25 20 15 10 5 0

*

он

ш

88

*

1

V*

¥й

0 СДЛА исходно, мм.рт.ст.

0 СДЛА через 4 недели терапии, мм.рт.ст.

здоровые

2 группа

3 группа

Рис. 2 Величина СДЛА при терапии стамло М (2 группа) и алтиаземом РР (3 группа)

* - р< 0,05 - достоверность отличий от исходных показателей

Анализ данных вариабельности сердечного ритма у больных БА и АГ определил изменение вегетативного баланса на фоне проводимой фармакотерапии в сторону дальнейшего усиления симпатического влияния наряду с повышением показателя р-АРМ на 22-40%.

При лечении стамло М происходило увеличение Р-АРМ с 38,1±2,3 до 46,6±1,9 усл.ед. (р<0,05), на фоне приема алтиазема РР уровень Р-АРМ возрастал с 32,5±3,1 до 45,0±3,4 усл.ед. (р<0,05), что указывало на компенсаторное снижение адренореактивности рецепторов клеточных мембран (табл. 6).

При фармакотерапии стамло М также зарегистрировано достоверное увеличение показателя стресс-индекса с 202,0±12,2 до 339±12,7 усл.ед. (р<0,05) и индекса централизации 1С с 7,3±2,9 до 10,8±3,1 усл.ед. (р<0,05), наряду с достоверным снижением ЭО^Ы с 39,6±4,3 до 25,1±3,2 мс (р<0,05) и уменьшением р№\150 с 6,9±1,3 % до 1,0±1,4 % (р<0,05), свидетельствуя о нарастании симпатикотонии.

В 3 группе больных БА и АГ, принимавших алтиазем РР, также имелось усиление симпатоадреналовой активности, что проявлялось достоверным увеличением показателя SI с 179±12,4 до 233±13 усл.ед. (р<0,05), наряду со снижением SDNN с 39,5±4,2 до 32±3,6 мс (р<0,05) (табл. 6).

Необходимо отметить, что степень изменения ВСР в изучаемых группах пациентов была различна. У больных 2 группы, получавших стамло М, интегральный показатель напряжения регуляторных систем стресс-индекс (SI) увеличился на 67% (р<0,05), что было больше по сравнению с пациентами, получавшими алтиазем РР. Вместе с тем, у больных 3 группы, принимавших алтиазем РР, не было достоверных изменений 1С, Amo и pNN50%, в отличие от пациентов 2 группы, где 1С и Amo на фоне терапии увеличивались на 22-48% (р<0,05), a pNN50% снижался в 6,5 раза (р<0,05).

Полученные данные свидетельствуют о более выраженном усилении симпатических влияний на фоне терапии стамло М, чем при назначении алтиазема РР.

Таблица 6

Сравнительная характеристика показателей вегетативной регуляции

через 4 недели лечения антагонистами кальция (Х±т)

Показатели 2 группа (п=32) 3 группа (п=31)

Исходно 4 недели Исходно 4 недели

SDNN, мс 39,6±4,3 25,1±3,2* 39,5±4,2 32,0±3,6*

Amo, % 54,0±3,9 65,8±3,9* 55,0±3,4 58,8±3,8

pNN50, % 6,9±1,3 1,0±1,4* 5,62±1,6 4,6±1,0

SI, усл.ед. 202,0±12,2 339,4±12,7* 179,4±12,4 233,7±13,0*

ТР, мс21000 1,6±1,3 0,8±0,8 1,8±1,3 1,2±1,0

HF, мс21000 0,4±0,9 0,1±0,6 0,5±1,1 0,1±0,5

1С, усл.ед. 7,3±2,9 10,8±3,1* 6,5±2,8 8,7±2,9

3-АРМ, усл.ед. 38,1±2,3 46,6±1,9* 32,5±3,1 45,4±3,4*

*р<0,05- достоверность различий с исходными значениями

При изучении показателей липидного профиля через 4 недели терапии в группе пациентов, принимавших алтиазем РР, достоверных изменений не было. Напротив, у больных, получавших стамло М, зарегистрировано снижение ХС с 5,8±0,9 до 5,1±0,9 ммоль/л (р<0,05), а также тенденция к снижению ТГ и КА.

Анализируя состояние функции эндотелия на фоне терапии антагонистами кальция установлено, что у большинства пациентов, страдавших БА и АГ, отмечена положительная динамика определяемых показателей. Так, у 54% обследуемых, получавших стамло М, и у 65% пациентов, принимавших алтиазем РР в течение 4 недель происходила нормализация индекса жесткости сосудистой стенки (51) и индекса отражения (Ш) вместе с увеличением ЭЗВД на 13-23% (р<0,05) (табл.7). Однако у 14 пациентов, принимавших стамло М, и 11 человек, получавших алтиазем РР, несмотря на снижение АД, показатели окклюзионной пробы ухудшались: прирост амплитуды пульсовой волны уменьшился на фоне стамло М с 1,5±0,08 до 1,2±0,07 усл.ед., на фоне алтиазема РР с 1,6±0,07 до 1,2±0,06 усл.ед. (рис. 2).

Таблица 7

Показатели эндотелиальной функции через 4 недели терапии (Х±ш)

Показатели 2 группа (п=32) 3 группа (п=31)

До лечения На фоне лечения До лечения На фоне лечения

81, мс 9,7±0,3 9,3±0,4 9,5±0,3 9,2±0,3

М, % 65,1±2,1 59,1±1,7 62,1±1,5 58,3±1,7

ПАПВ, усл.ед. 1,3±0,06 1,5±0,06* 1,2±0,04 1,6±0,1*

*р<0,05- изменение статистически достоверно в сравнении с исходными значениями

Учитывая особенности клинической картины, больные БА и АГ были разделены на группы. Пациенты с ухудшением показателей эндотелиальной функции в процессе лечения были выделены соответственно во 2А группу (п=14) и ЗА группу (п=11) (рис.2). Больные с улучшением показателей ЭЗВД в процессе антигипертензивной терапии антагонистами кальция продолжили лечение без внесения коррекции в схему терапии. Больные в группе 2Б (п=18) в течение последующих 4 недель продолжили прием амлодипина (стамло М) на фоне базисной терапии БА. В группу ЗБ (п=20) были включены пациенты, продолжившие прием дилтиазема (алтиазем РР) в комплексе с глюкокортикостероидами и (32-агонистами.

2 группа 3 группа

□ улучшение ЭЗВД Я отсутствие улучшения ЭЗВД

О улучшение ЭЗВД И отсутствие улучшения ЭЗВД

Рис.2 Состояние ЭЗВД через 4 недели терапии антагонистами кальция

Рассматривая динамику показателей системного АД на фоне приема антагонистов кальция, можно отметить, что антигипертензивная терапия обеспечила достаточное снижение САД и ДАД, а также уменьшение СДЛА, независимо от характера эндотелийзависимой вазодилатации. При этом уровень снижения АД через 4 недели фармакотерапии был практически одинаковым.

Оценивая состояние вегетативной регуляции у больных БА и АГ в ходе терапии стамло М и алтиаземом РР, необходимо отметить, что через 4 недели лечения сдвиг вегетативного баланса в сторону симпатикотонии наблюдался у большинства пациентов, как в группах с улучшением состояния сосудистого эндотелия (2Б и ЗБ группе), так и у лиц без положительной динамики ЭЗВД (2А и ЗА группа). Однако при детальном сравнении изменения показателей ВСР было выявлено, что степень выраженности данных изменений различна. Так, в группе пациентов с улучшением окклюзионной пробы 8Б"№М уменьшилась с

33,7±2,9 до 25,9±2,4 мс (р<0,05), ТР с 1,2±0,2 до 0,8±0,2 мс, а 81 вырос с 243,1±32,9 до 349,0±36,5 усл.ед. Расчетный показатель - коэффициент вегетативного баланса (КВБ), характеризующий динамику ВСР через 4 недели терапии во 2Б группе составил 1,5±0,2 усл.ед., что можно рассматривать как умеренную симпатикотонию.

Вместе с тем, группа пациентов без прироста амплитуды пульсовой волны характеризовалась снижением БОТШ с 54,8±7,2 до 21,0±1,3 мс (р<0,05) и уменьшением ТР с 2,8±0,8 до 0,6±0,1 мс (р<0,05), а также ростом 81 с 97,1±17,9 до 353,0±29,3 усл.ед. (р<0,05). КВБ в 2А группе составил 3±0,6 усл.ед. (рис. 3). Данные изменения свидетельствуют о более выраженном сдвиге вегетативного баланса в сторону симпатического отдела регуляции по сравнению с пациентами 2Б группы.

2А группа

до лечения

ЗА группа

Идо лечения

ПАПВ В-арм КВБ

ПАПВ В-арм КВБ

Рис.3 Динамика показателей вегетативной регуляции у пациентов без улучшения ЭЗВД через 4 недели терапии антагонистами кальция *р<0,05- изменение статистически достоверно в сравнении с исходными значениями

В группе больных БА и АГ, получавших алтиазем РР в течение 4-х недель, также отмечено усиление влияний симпатического отдела ВНС с уменьшением 8Б№Ч, ТР и ЭТ, ростом стресс-индекса и 1С, более выраженное у пациентов ЗА группы, без улучшения ЭЗВД на фоне приема препарата. КВБ у лиц со снижением ПАПВ (ЗА группа) более чем в 2 раза превысил аналогичный показатель пациентов с улучшением эндотелиальной функции (ЗБ группа) (рис.4).

При анализе индивидуальной реакции пациента на проводимую терапию необходимо отметить различную чувствительность адренорецепторов клеточных мембран эритроцитов в зависимости от динамики ЭЗВД. У пациентов 2А группы и ЗА группы происходило уменьшение десенситизации (3-адренорецепторов, которое приводило к снижению (3-АРМ с 33,7±2,5 до

11,6±1,3 усл.ед. (р<0,05) на фоне приема стамло М и с 32,5±1,9 до 16,6±3,4 усл.ед. (р<0,05) у больных, получавших алтиазем РР (рис.16). Расчетный коэффициент адренореактивности (КА) у больных 2А группы составил 0,35±0,02 усл.ед., в ЗА группе - 0,5±0,02 усл.ед.

Напротив, у пациентов с положительной динамикой ЭЗВД на фоне терапии АК отмечено усиление десенситизации адренорецепторов с ростом р-АРМ с 42,7±3,0 до 56,0±1,4 усл.ед. (р<0,05) на фоне терапии стамло М и с 38,1±2,9 до 58,2±1,7усл.ед. (р<0,05) у больных, принимавших алтиазем РР (рис.4). Расчетный коэффициент адренореактивности (КА) у больных 2Б группы определялся на уровне 1,3±0,1 усл.ед., в ЗБ группе — 1,5±0,12 усл.ед., что соответствовало неблагоприятному прогнозу для эндотелиальной функции при терапии антагонистами кальция.

70 2Б группа ЗБ группа

усл.сд. V1 60 „ , V3

Рис.4 Динамика показателей вегетативной регуляции у пациентов с улудшением ЭЗВД через 4 недели терапии антагонистами кальция *р<0,05- изменение статистически достоверно в сравнении с исходными значениями

В результате исследования установлено, что терапия антагонистами кальция (АК) у больных БА и АГ может сопровождаться улучшением состояния эндотелиальной функции. Однако у 35-44% пациентов индивидуальная реакция на прием АК проявляется отсутствием положительной динамики ЭЗВД в сочетании с активацией симпатической нервной системы и уменьшением компенсаторной десенситизации адренорецепторов. Определение новых диагностических критериев (КВБ и КА) обеспечивает выявление индивидуальной реакции на проводимую терапию (патент № 2406435).

Неблагоприятное влияние АК на состояние эндотелиальной функции на фоне усиления вегетативного дисбаланса определило необходимость разработки способа коррекции, в связи с чем был назначен препарат кардостен,

содержащий сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту АТ1-рецептора к ангиотензину II (патент № 2406436). Больные в группе 2Б в течение последующих 4 недель продолжили прием стамло М и кардостена на фоне базисной терапии БА, а пациенты группы ЗБ принимали алтиазем РР в комплексе с кардостеном, кортикостероидами и (32-агонистами.

Контрольное обследование через 4 недели комбинированной терапии выявило на фоне сохранения гипотензивного эффекта уменьшение активности симпатического отдела вегетативной регуляции (КВБ<1,0 усл.ед.) одновременно с улучшением показателей ЭЗВД и снижением чувствительности адренорецепторов во 2А и ЗА группах. Так, у пациентов 2А группы показатель ПАПВ увеличился на 25% и составил 1,5±0,06 усл.ед. при снижении КВБ с 3,0±0,4 усл.ед. до 0,6±0,06 усл.ед. и увеличении р-АРМ более чем в 2 раза. Вместе с тем, у больных ЗА группы улучшение параметров ЭЗВД характеризовалось повышением ПАПВ на 40% до 1,7±0,8 усл.ед., а нормализация вегетативного баланса сопровождалась снижением КВБ с 3,3±0,5 усл.ед. до 0,5±0,06 усл.ед. и ростом р-АРМ с 16,6 до 38,7 усл.ед. (рис. 5).

2А группа

3,5

з

2,5 2 1,5 1

0,5 0

3

Щ

1,6 ш

1 л шв

0,6

. П 4 нед терапии

I 8 нед терапии

ПАПВ. усл.ед. КВБ, усл.ед.

ПАПВ, КВБ, усл.ед. усл.ед.

Рис.5 Динамика показателей ЭЗВД и ВСР через 4 недели комбинированной терапии антагонистами кальция и кардостеном.

У пациентов 2Б и ЗБ групп через 8 недель фармакотерапии при сохранявшемся гипотензивном эффекте отмечена тенденция к дальнейшему улучшению ЭЗВД, при этом достоверных изменений показателей ВСР и Р-АРМ , по сравнению с 4 неделей лечения, отмечено не было. Таким образом, предлагаемый способ фармакологической коррекции вегетативного дисбаланса, возникающего на фоне приема антагонистов кальция у больных БА и АГ, с назначением препарата кардостен обеспечивает снижение избыточной симпато-адреналовой активности, наряду с улучшением показателей ЭЗВД.

ВЫВОДЫ

1. У больных бронхиальной астмой установлены патогенетические особенности течения заболевания, характеризующиеся нарушением гемодинамики,

формированием патологического суточного профиля АД (тип «non-dippers», «night-peakers») в 76% случаев в сочетании нарушениями липидного обмена в 52% случаев и снижением эндотелийзависимой вазодилятации у 24% обследованных лиц.

2. Патогенетические особенности сочетания бронхиальной астмы и артериальной гипертензии проявляются дислипидемией у 72% пациентов, формированием системной и легочной гипертензии, повышением активности симпатического отдела вегетативной регуляции с десенситизацией адренорецепторов и ухудшением эндотелийзависимой вазодилятации.

3. Клиническое применение антагонистов кальция у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертензией позволяет нормализовать уровень АД с улучшением суточного профиля у 56% больных, получавших амлодипин (стамло М) и 55% пациентов, принимавших дилтиазем (алтиазем РР) наряду с достоверным снижением уровня холестерина на фоне терапии амлодипином.

4. Индивидуальная реакция на прием антагонистов кальция проявляется через 4 недели терапии улучшением эндотелийзависимой вазодилатации в 54% случаев на фоне приема амлодипином и в 65% случаев при назначении дилтиазема.

5. Определение диагностических критериев (коэффициент вегетативного баланса и коэффициент адренореактивности) позволяет выявить пациентов с усилением симпатикотонии и повышением адренореактивности рецепторов, что способствует проведению индивидуальной фармакотерапии.

6. Использование комплексной терапии антагонистами кальция и препарата кардостен у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертензией позволяет корректировать вегетативный дисбаланс и улучшать эндотелиальную функцию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении антигипертензивной терапии у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертензией рекомендуется назначение антагонистов кальция амлодипина (стамло М) и дилтиазема (алтиазем РР), которые позволяют снизить артериальное давление в большом и малом круге кровообращения, наряду с улучшением суточного профиля артериального давления и повышением эндотелийзависимой вазодилатации.

2. При наличии нарушений липидного профиля у пациентов с сочетанием бронхиальной астмы и артериальной гипертензии рекомендуется использование препарата амлодипин (стамло М), который способствует снижению уровня атерогенных фракций липидов.

3. Для выявления индивидуальной реакции на прием амлодипина (стамло М) и дилтиазема (алтиазем РР) необходимо проводить оценку вариабельности сердечного ритма и определение чувствительности (З-адренорецепторов с последующим расчетом коэффициента вегетативного баланса (КВБ) и коэффициента адренореактивности (КА).

4. При назначении антагонистов кальция для терапии артериальной гипертензии у пациентов с бронхиальной астмой с целью коррекции симпатоадреналовой активности и улучшения показателей эндотелийзависимой вазодилятации рекомендовано использовать препарат кардостен.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Список статей, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК:

1. Захарова О. Ю. Клииико-функциональные особенности сочетанного течения бронхиальной астмы и артериальной гипертензии / О. Ю. Захарова, Ю. Н. Чернов, Г. А. Батищева // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - М., 2009. - Т. 8. - № 3. - С. 595-599.

2. Захарова О. Ю. Патогенетическая направленность коррекции показателей кардио-респираторной системы и вегетативной регуляции у больных бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертензией на фоне терапии дилтиаземом / О. Ю. Захарова, Ю. Н. Чернов, Г. А. Батищева // Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - № 6 (доп.). - С. 148-150.

3. Захарова О. Ю. Применение антагонистов кальция для коррекции артериальной гипертензии у больных бронхиальной астмой / О. Ю. Захарова, Ю. Н. Чернов, Г. А. Батищева // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - М., 2009. - Т. 8. - № 4. - С. 875-881.

Список работ, опубликованных в других изданиях:

4. Гончарова Н. Ю. Фармакотерапия артериальной гипертензии / Н. Ю. Гончарова, О. Ю. Захарова // Особенности лекарственного обеспечения в лечебном учреждении: методическое пособие для клинических ординаторов / под ред. В. Г. Кукеса [и др.]. - Воронеж : Истоки, 2010. - С. 95-105.

5. Захарова О. Ю. Влияние алтиазема РР на суточный профиль артериального давления и показатели регуляторных систем больных бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертензией / О. Ю. Захарова, Ю. Н. Чернов, Г. А. Батищева // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи». — М., 2008. — С. 148.

6. Захарова О. Ю. Особенности клинического течения бронхиальной астмы при сочетании с артериальной гипертонией / О. Ю. Захарова, Г. А. Батищева, Ю. Н. Чернов // Тезисы докладов XV Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». - М., 2008. - С. 126-127.

7. Захарова О. Ю. Динамика показателей вегетативной регуляции и липидного обмена при фармакотерапии амлодипином у больных бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертензией / О. Ю. Захарова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - М., 2009. - Т. 8. - № 6., Приложение 1. - С. 142-143.

8. Захарова О. Ю. Влияние дилтиазема на состояние вегетативной регуляции у больных с сочетанием бронхиальной астмы и артериальной гипертензии / О. Ю. Захарова [и др.] // Тезисы докладов XVI Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». - М., 2009. - С. 109.

9. Захарова О. Ю. Влияние терапии антагонистами кальция на показатели кардио-респираторной системы у больных артериальной гипертензией в сочетании с бронхиальной астмой / О. Ю. Захарова, Г.А. Батищева, Ю. Н. Чернов // Сборник материалов XI Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2009». - М., 2009. - С. 97-98.

10. Захарова О. Ю. Оценка состояния кардио-респираторной системы у больных при сочетании бронхиальной астмы и артериальной гипертензии / О. Ю. Захарова, Ю. Н. Чернов, Г. А. Батищева // Материалы III Всероссийской конференции молодых ученых, орг. Воронежской государственной медицинской академией им. H.H. Бурденко и Курским государственным медицинским университетом. - Воронеж, 2009. - С. 145-148.

11. Захарова О. Ю. Состояние вегетативной регуляции и эндотелиальной функции на фоне применения дилтиазема у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертензией / О. Ю. Захарова [и др.] // Тезисы докладов XVII Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». - М., 2010. - С. 116.

12. Захарова О. Ю. Состояние эндотелиальной функции у больных при сочетанной кардио-респираторной патологии / О. Ю. Захарова [и др.] // Тезисы докладов XVIII Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». -М., 2011. - С. 57.

13. Захарова О. Ю. Динамика адренореактивности рецепторов клеточных мембран и функции эндотелия при применении антагонистов кальция у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертензией / О. Ю. Захарова [и др.] // Тезисы докладов XIX Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». -М., 2012. - С. 94-95.

Изобретения:

Патент РФ №2406435 Фармакологическая коррекция повышенного симпатического тонуса при назначении антагонистов кальция у больных с сочетанием артериальной гипертензии и бронхиальной астмы / Захарова О.Ю., Батищева Г.А., Чернов Ю.Н., Гончарова Н.Ю.; опубл. 20.12.2010.

Патент РФ №2406436 Способ прогнозирования состояния эндотелиальной функции при проведении гипотензивной терапии / Батищева Г.А., Чернов Ю.Н., Красюкова В.А., Захарова О.Ю.; опубл. 20.12.2010.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АК - антагонисты кальция БА — бронхиальная астма

ß-APM — чувствительность ß-адренорецепторов ВСР - вариабельность сердечного ритма ДН - дыхательная недостаточность ЖЕЛ — жизненная емкость легких ИМТ - индекс массы тела Ка - коэффициент атерогенности КА - коэффициент адренореактивности КВБ - коэффициент вегетативного баланса ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду ОХС - общий холестерин ПАПВ - прирост амплитуды пульсовой волны ПСВ — пиковая скорость выдоха СДЛА - среднее давление в легочной артерии ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилятация

Подписано в печать 30.10.12. Формат 60x84 У16. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ 975.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии Издательско-полиграфического центра Воронежского государственного университета. 394000, Воронеж, ул. Пушкинская, 3

Бронхиальная астма (БА) относится к числу распространенных заболеваний во всех возрастных группах. В 1998 г. в мире выявлено около 155 млн. человек, страдающих Б А, в 2006 г. их численность достигла 300 млн. человек. Заболеваемость БА в России, по статистическим данным министерства здравоохранения и социального развития, в 2007 г. составила около 5 млн. человек (Ненашева Н.М., 2008), при этом ежегодно регистрируется до 120 тыс. новых случаев (Емельянов A.B. и соавт., 2009).

Среди больных с бронхообструктивным синдромом сочетание легочной патологии и артериальной гипертензии (АГ) отмечается до 34,3% случаев (Адашева Т.В. и соавт., 2003). В результате проводимых ранее исследований установлено, что бронхообструкция и приступы удушья являются мощными стрессогенными факторами и отрицательно влияют на состояние сосудистого тонуса большого и малого круга кровообращения (Борута С.А. и соавт., 2008).

В настоящее время в патогенезе формирования АГ большое значение уделяют формированию эндотелиальной дисфункции (Романовская Г.А. и соавт., 2005, Бокерия JI.A и соавт. 2006, Vanhoutte P.M. et al., 2009), однако этот аспект является недостаточно изученным.

Рост коморбидной патологии в популяции требует определения особенностей патогенеза сочетания БА и АГ. Важное клиническое значение имеет определение межсистемных связей показателей кардио-респираторной системы, липидного обмена, состояния вегетативной регуляции, адренореак-тивности клеточных мембран и функции эндотелия. При этом, если отдельные составляющие патогенеза БА, включая суточную динамику функции внешнего дыхания во взаимосвязи с показателями АД (Рябова А.Ю. и соавт., 2010, Torre-Bouscoulet Luis et al., 2008), состояние вегетативной регуляции и липидного обмена (Марченко В.Н. и соавт., 2004, Хомич М.М. и соавт., 2010) ранее были исследованы, то комплексное изучение центральной, легочной и периферической гемодинамики с определением чувствительности адреноре-цепторов и оценкой эндотелиальной функции у больных БА и АГ требует дальнейшего изучения.

Изучение особенностей патогенеза сочетания БА и АГ необходимо для адекватного выбора антигипертензиных препаратов, поскольку для лечения АГ у больных Б А многие препараты не могут быть назначены: ß-адреноблокаторы усиливают бронхообструкцию, ингибиторы АПФ могут вызывать кашель, а при приеме тиазидных диуретиков существует вероятность развития метаболического алкалоза (Карпов Ю.А., 2008, Адашева Т.В. и соавт., 2008).

Наиболее оптимальными лекарственными средствами для лечения АГ у больных БА являются антагонисты кальция (клинические рекомендации ВНОК, 2010), что связано с их высокой антигипертензивной эффективностью, метаболической нейтральностью, отсутствием отрицательного влияния на бронхиальную проводимость (Scholze J.E., 2003, Карпов Ю.А. 2008, Арсе-ньева К.Е., 2009, Житникова Л.М., 2010).

Вместе с тем при назначении антагонистов кальция имеется ряд нерешенных вопросов. Во-первых, результаты исследований, направленных на оценку влияния антагонистов кальция на вегетативную нервную систему, противоречивы. Недигидропиридиновые антагонисты кальция способны уменьшать тонус симпатической нервной системы (Палеев Н.Р., 2006, Загид-дулин Н.Ш. и соавт. 2009). Некоторые авторы отрицают формирование ги-персимпатикотонии при применении производных дигидропиридина пролонгированного действия (Голованова Е.Д. и соавт., 2008, Кахраманова С.М. и соавт., 2010), в других исследованиях, напротив, показано, что дигидропири-диновые антагонисты кальция за счет выраженной вазодилатации рефлек-торно увеличивают симпато-адреналовую активность (Царева Т.М. и соавт., 2008).

Во-вторых, описана возможность плейотропного действия антагонистов кальция на сосудистую стенку (Гарганеева A.A., 2009, Адашева Т.В. и соавт.

2010, Рунихина H.K. и соавт., 2010), однако не установлена сравнительная эффективность различных препаратов данной группы (дигидропиридиновые и недигидропиридиновые производные) для коррекции нарушений липидно-го обмена и улучшение функции эндотелия у пациентов с сочетанием БА и АГ.

Актуальное значение имеет выявление индивидуальной реакции на прием антагонистов кальция и изучение возможности их комбинированной терапии с препаратом кардостен, в состав которого входят антитела к С-концевому фрагменту ангиотензина II. Использование в клинической практике нового класса препаратов, представляющих сверхмалые дозы антител к эндогенным нейрогуморальным регуляторам (Epstein O.I., 2009), имеет перспективное значение. Необходимо уточнить возможность влияния новой схемы фармакотерапии на состояние вегетативного баланса и улучшение эн-дотелиальной функции у пациентов с сочетанной патологией кардиореспира-торной системы.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ — повышение эффективности фармакотерапии при назначении антагонистов кальция у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертензией с учетом патогенетических особенностей коморбидной патологии и проведением индивидуальной фармакологической коррекции.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить состояние вегетативного баланса, адренореактивности клеточных мембран, липидного обмена и эндотелиальной функции у больных бронхиальной астмой на фоне базисной терапии ингаляционными кортико-стероидами (будесонид) и бета-агонистами (формотерол).

2. Изучить патогенетические особенности изменений кардио - респираторной системы с учетом вегетативной регуляции, липидного обмена и сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой при формировании артериальной гипертензии.

3. Провести сравнительный анализ эффективности применения производных бензодиазепина (дилтиазем) и производных дигидропиридина (амло-дипин) у пациентов с сочетанием бронхиальной астмы и артериальной ги-пертензии с мониторированием показателей сердечно-сосудистой системы, вегетативной регуляции, липидного обмена и эндотелиальной функции.

4. Разработать метод выявления индивидуальной реакции на прием препаратов амлодипин (стамло М) и дилтиазем (алтиазем РР) в зависимости от патогенетических особенностей коморбидной патологии.

5. Предложить способ коррекции повышенного симпатического тонуса при назначении антагонистов кальция у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертензией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Установлено, что у 76% больных БА регистрируются нарушения суточного профиля АД с недостаточным снижением в ночное время (тип «non-dippers» и «night-peakers»), легочная гипертензия у 20% пациентов в сочетании с ухудшением эндотелийзависимой вазодилятации у 24% обследуемых.

У пациентов с сочетанием БА и АГ установлены нарушения циркадного профиля АД в 76% случаев, дислипидемией у 72% больных, наряду с повышением среднего давления в легочной артерии, усилением активности сим-патоадреналовой системы, десенситизацией адренорецепторов, и ухудшением эндотелийзависимой вазодилатации.

На фоне применения антагонистов кальция у больных БА и АГ происходит улучшение суточного профиля АД, снижение давления в легочной артерии с положительной динамикой состояния эндотелийзависимой вазодилатации у 65% пациентов, принимавших бензодиазепиновые производные - препарат дилтиазем (алтиазем РР) и у 54% больных, получавших дигидроприри-диновые производные - амлодипин (стамло М).

Индивидуальная реакция на прием антагонистов кальция у 46% больных, получавших амлодипин, и 35% больных, принимавших дилтиазем, проявляется у больных БА и АГ гиперсимпатикотонией и повышением адрено-реактивности рецепторов, наряду с ухудшением эндотелийзависимой вазо-дилятации.

Впервые для диагностики индивидуальной реакции на прием антагонистов кальция у больных БА и АГ предложены два новых диагностических критерия - коэффициент вегетативного баланса (КВБ) и коэффициент адре-нореактивности (КА) (патент № 2406435).

Впервые разработан способ фармакологической коррекции повышенного симпатического тонуса с улучшением эндотелиальной функции у больных БА и АГ при комбинированной терапии антагонистами кальция и препаратом кардостен, представляющего сверхмалые дозы антител к концевому фрагменту рецепторов ангиотензина II (патент № 2406436).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

В результате исследования выявлены особенности патогенеза коморбид-ной патологии БА и АГ, характеризующиеся усилением симпатоадреналовой активности, дислипидемией, эндотелиальной дисфункцией, наряду с формированием патологического суточного профиля АД по типу «поп-dippers» и «night-peakers» и повышением давления в легочной артерии.

Показана эффективность антигипертензивной терапии препаратами ам-лодипин и дилтиазем, которые у больных БА и АГ улучшают суточный профиль АД, способствуют нормализации давления в легочной артерии с достоверным снижением уровня холестерина на фоне приема амлодипина.

Индивидуальная реакция на прием антагонистов кальция связана с изменением вегетативного баланса, адренореактивности рецепторов клеточных мембран и показателей эндотелийзависимой вазодилятации, что может быть выявлено через 4 недели терапии при определении коэффициента вегетативного баланса (КВБ) и коэффициента адренореактивности (КА) (патент № 2406435).

Фармакологическая коррекция повышенного симпатического тонуса с улучшением эндотелиальной функции достигается у больных БА и АГ при комбинированной терапии антагонистами кальция и препаратом кардостен, представляющего сверхмалые дозы антител к концевому фрагменту рецепторов ангиотензина II (патент № 2406436).

РЕАЛИЗАЦИЯ

Данные, полученные в результате комплексной оценки состояния кар-дио-респираторной системы у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертенизей, используются в работе пульмонологического и кардиологического отделений НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Воронеж-1 ОАО «РЖД».

Материалы исследования внедрены в учебный процесс на занятиях со студентами, ординаторами кафедры клинической фармакологии и слушателями циклов тематического усовершенствования ИДПО ВГМА им. H.H. Бурденко, а также включены в учебное пособие «Организация лекарственного обеспечения в лечебном учреждении», глава «Фармакотерапия артериальной гипертензии» (Воронеж: издательство «Истоки», 2010).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации представлены на XV Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008), терапевтической конференции на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Воронеж-1 ОАО «РЖД» «Проблемы рациональной и эффективной фармакотерапии при ведении больных с заболеваниями дыхательных путей» (Воронеж, 2009), на III Всероссийской конференции молодых ученых (Воронеж, 2009), XVI Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), XI Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология, 2009» (Москва, 2009), Российском национальном Конгрессе кардиологов (2009),

XVII Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), XVIII Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011).

По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них в изданиях, рекомендованных ВАК РФ - 3 статьи.

Получено 2 патента на изобретение: «Способ прогнозирования состояния эндотелиальной дисфункции при проведении гипотензивной терапии» (патент № 2406435, зарегистрирован 20.12.2010), «Фармакологическая коррекция повышенного симпатического тонуса при назначении антагонистов кальция у больных с сочетанием артериальной гипертензии и бронхиальной астмы» (патент № 2406436, зарегистрирован 20.12.2010).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов обследования, клинической характеристики исследуемых групп наблюдения, результатов собственных исследований, их обсуждений, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 23 таблицами, 17 рисунками. Указатель литературы содержит 174 источника, из них 120 отечественных и 54 зарубежных авторов.

выводы

1. У больных бронхиальной астмой установлены патогенетические особенности течения заболевания, характеризующиеся нарушением гемодинамики, формированием патологического суточного профиля АД (тип «non-dippers», «night-peakers») в 76% случаев в сочетании нарушениями липидного обмена в 52% случаев и снижением эндотелийзависимой вазодилятации у 24% обследованных лиц.

2. Патогенетические особенности сочетания бронхиальной астмы и артериальной гипертензии проявляются дислипидемией у 72% пациентов, формированием системной и легочной гипертензии, повышением активности симпатического отдела вегетативной регуляции с десенситизацией адренорецеп-торов и ухудшением эндотелийзависимой вазодилятации.

3. Клиническое применение антагонистов кальция у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертензией позволяет нормализовать уровень АД с улучшением суточного профиля у 56% больных, получавших амлодипин (стамло М) и 55% пациентов, принимавших дилтиазем (алтиазем РР) наряду с достоверным снижением уровня холестерина на фоне терапии амлодипи-ном.

4. Индивидуальная реакция на прием антагонистов кальция проявляется через 4 недели терапии улучшением эндотелийзависимой вазодилатации в 54% случаев на фоне приема амлодипином и в 65% случаев при назначении дил-тиазема.

5. Определение диагностических критериев (коэффициент вегетативного баланса и коэффициент адренореактивности) позволяет выявить пациентов с усилением симпатикотонии и повышением адренореактивности рецепторов, что способствует проведению индивидуальной фармакотерапии.

6. Использование комплексной терапии антагонистами кальция и препарата кардостен у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертензией позволяет корректировать вегетативный дисбаланс и улучшать эндотелиаль-ную функцию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении антигипертензивной терапии у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертензией рекомендуется назначение антагонистов кальция амлодипина (стамло М) и дилтиазема (алтиазем РР), которые позволяют снизить артериальное давление в большом и малом круге кровообращения, наряду с улучшением суточного профиля артериального давления и повышением эндотелийзависимой вазодилатации.

2. При наличии нарушений липидного профиля у пациентов с сочетанием бронхиальной астмы и артериальной гипертензии рекомендуется использование препарата амлодипин (стамло М), который способствует снижению уровня атерогенных фракций липидов.

3. Для выявления индивидуальной реакции на прием амлодипина (стамло М) и дилтиазема (алтиазем РР) необходимо проводить оценку вариабельности сердечного ритма и определение чувствительности р-адренорецепторов с последующим расчетом коэффициента вегетативного баланса (КВБ) и коэффициента адренореактивности (КА).

4. При назначении антагонистов кальция для терапии артериальной гипертензии у пациентов с бронхиальной астмой с целью коррекции симпатоадре-наловой активности и улучшения показателей эндотелийзависимой вазоди-лятации рекомендовано использовать препарат кардостен.