Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Структура предрасположенности к ревматизму. Генетико-эпидемиологические аспекты

17 0 9 9 2

Российская Академия медицинских наук Институт ревматологии РАШ

На правах руковгшси

Мякоткин Валерий Андреевич

Структуре предрасположенности к ревматизму Генетико-эпвдеыиологические аспекты

(14.00.39 - Ревматология) (03.00.15 - Генетика)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1992 г.

РАБОТА выполнена В ОТ®£АЕ ЗПНЙЕКИ>ЭЛСГ>М И ГЕЬСТУЖСИ КХСТИТУТА РЕВМАТОЛСгум РАСФ1 ДИРЕКТОР - ЙКАЕЕККЯ РА^ПРсвгосор В. й. Н&сан;

Научный консультант

г&ям&крсхха иаис го*0@£сс0?> л. № бскшолемсхая

Ов^аЙААЬМЫЕ сппожиты :

ЙОХТСР гхцуцххахмз НАУК профессор И. Н Куэычиия доктор кед^маи® н&пс гйроиессор С. И. Козлсел доктор гзеяхцямскиз наук

профессор в. А. слич^

ВЕДУНЕ учзчгпданиЕ

МОСКСеОХАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДГККК уш. м. м. Сеченова ш р©

14

1992 г. в :.... часов

ЗЛСЯТА СОСТСШСЯ НА ЗАСЕдаКУМ СПЕиЯААИЗ>в»СВДКМО(ГО СОВЕТА я 001. 18. 01 ПРИ Кнститг-вЕ рЕсттоАсггкм РАШ Москва Каширское юоссе 34--А

С ^уюсортаи^ей мопмо ©знаксс-воться 0 библиотеке !£нстмтутд реематоасгки ра&и

АВТСРЕСгРАТ РАЗОСЛАН " " ..............."3992 г.

У'-гнмЯ СООЧЕТ^ЙРЬ. сата^^^свикжадисгго СОЕСТА юьня^дат м&ук д. а. котсеемасз

- 3 -

Актуальность fetal УспэзЗ* в борьбе с ревматизмом в СССР. осо-но m последние десятилетия» несомненны. В этот период зареги-нроваво снкяенне первичной заболеваемости, распространенности и гота гешшгаэскнз проявлений, а тага© смертности от ревьгатизма.

Однако в последние годы отмечается стабилизация заболеваете рввматЕяюом'у летей и практическое отсутствие динамики забо-земэсти у взрослых ( А. Г. Сафонов,1979; Л. М. Беневоленская с wop., 1983; Ciraiiln^ Y.R. ,1974 ). Волее того, в публикациях из !итн2 стран, начиная с 1987 г., появляются данные об увеличении «лзвзе»юстк ревматизмом я утяязлении его течения ( Е Е Ано-1983; О. М. йолокэева С соавтор. ,1991; Disclasco Ч et al. ,1980; st В. К. 1975 ), что в совокупности обуславливает все ewe аточно высокую распространенность этой патологии среди населе-Кроюэ того, сортность от ревматических пороков сердца оста-стабшгько гмсокой даяэ в стрелах с низкой частотой заболевае-я ( Ежегодник £Щ)0В0й сеяотарной статистики ВОЗ, 1986 ). Поэто-таученке проблеш рэвкатизиа с использованием различных лодхо-1редстазляет интерес как для теоретической, так и практической 1т0л0гии.

К настоящему времени установлено, что ревматизм относится к 'ифакторкальнш заболеваниям ( В. А. Иякогюш, 1978; Т. К. Верхози-178; Аталасов К. с соавтор. ,1987 ), формирование подверяэннос-которыы обусловлено взаимодействием генетической и средовой нент. Однако структура генетической компоненты остается во м неясной, в ее основе могут леяать как моногенные, так и генньгэ, полигенные системы с различными типами взаимодействия - аддитивным, докнкантным, эписгатическим, комплементарным и ( а X. Гинзбург, 1982; Э. А.йзрфи с соавтор. ,1979; Morton 1974 ).

бт.ш

С другой огорода, «ДОьта$ю<?орвдя&вость как осаогз предрек доденностгЗ подразуазвае?1 известную генетическую гетерогенность I догнм, так как геиотоы водеерагнностн в разных сеш>яг, а тем ' ¿ее в рашгачавдпгся по генофонду популяциях могут быть иг вденг вы друг другу. Как следует ив алахзза литературных кстс-жкое,-сдедований по ввучекш геветагаэской гетерогенности регагагизга настоядего вреиекя не провсдшеось.

Ыаогочисленнши эпидемиологическими в кишшзсюю! нсс,£8ео нвяш показана Соль зад ю сравнению с вэпуещйокеэй частоте, ест чаемости ряда заболе вашзй и признаков - хронического тоЕвгьш; частых ангин, ааяергнчеекиг ееДсдеваяЕй, псвшгяшг титров АСУЬ Сольных ревыатиаыоы, в связи с чем они рассиатриват'ск как фща риска последнего ( ЕЯ Бобылев с соавтор. .1986; Р. Р. Взряввфель; соавтор. ,1985; З&аиек Я. ,1089 ). Эти дашь» дела освовгнвз степень генетической детерминированности этих болезней, оцгзшге вклад в форияровашзе подверденности, т.е. использовать иг в честве фенотишческих тест-шргаров структуры предрасшшшэнЕос к ревиатизиу. В доступной вал литературе иы не встретили кссхе ванкй, посвяизннш изучении данного вопроса

Одной кз первоочередных вадач ревыатоюгиг; является разрез ка систены первичной профилактики ревштизка. Корректней оцг врачаш и понишнне пациентами реально сугзствуиеего риска 8Ей: ванна ревштнаыои в различных по степени генетической отгго^зш тх сеыьях, несоииензо будет способствовать решении этой цробл* так как поававн? проводить ДЕффэргшдзровгяша в велэвадравле! юэмплекс лечебных и оздоровительных 1зеропрш?ай я отновенш я повшешюа вероятностью развитая бакана.

Вопросы прогнозирования в иэдеко;генетического консультнр!

я несмотря ва их вадное значение, остаются слабо разработанными ревматологии - в литературных источниках мы не встретили работ, сеявенных проблемэ оценки риска повторения ревматизма среди дствеяннков проСаядов.

Цель и задача исследования. Цель настоящего исследования закралась в определении структуры предрасположенности к ревматизму, нщкпов оценки риска его возникновения в отличающихся по гено-1ду, инбредности, средовым факторам популяциях для более углуб-шого понишния патогенеза болезни и разработки рекомендаций по гаэнию заболеваемости этой патологией. Для решения этих проблем ш поставлены следукзие задачи:

1. Изучить распространенность ревматизма и ряда других забо-аиий в изученных популяциях.

2. Охарактеризовать структуру обследованных популяций - уро-ъ инбредности, подразделенность, миграцию, оценить ее взаимос-ь с распространенностью ревматизма.

3. Определить направленность эволюции структуры популяции, енчивости средовых факторов и распространенности ревматизма, их имосвязь в популяции тофалар.

4. Исследовать генетические параметры подверженности к ревма-му в разных популяциях с учетом популяционной структуры и ее «абельности.

5. Исследовать из(«гнчивооть популяций по ряду маркеров, выде-ь факторы риска; изучить роль генетических факторов в их детер-зции, оценить их вклад в формирование подверяэнности к ревма-г/ в различных популяциях.

6. Разработать систему прогнозирования заболеваемости в генных популяциях.

Научная новизна. Вэвкана работы заключается в том, что в г впервые решается вагшзя научная проОлеиа структуры наследствен? цредрасполоаенности к ревматизму, ее изменчивости в различать □о генофонду и инбредности популяциях, разрабатывается принт оценки' вероятности повторения заболевания среди родственников щ бандов для выделения кг популяции лиц с повыигнньи риском развит болезни.

1йетодической новизной исследования являстся его комплексно^ . заключаются в использовании укифишрованкых критериев диатж тики, единых способов сбора информации, применении широкого спэ! ра разнообразных маркеров, изученных на популяционном, семей« индивидуальном уровнях. Помимо этого, объединяющей основой по, ченных данных являются единые принципы и алгоритмы генетичесн анализа, стандартизованное описание структуры и генофонда попу, цкй, рассматриваемых во взаимосвязи с оаспространенностыо зада ваккя и структурой предрасволояэннэсти.

Епервыг на основании проведенных исследований установле что структура популяций к особенности генофонда оказывают опре ленное влияние ка распространенность ревкатизаа - показано нали корреляций ыекду степенью нежпопуляционной дифференциации по ге фонду ( коэффициент детерминации составил 0,39 ), средней гете зиготностью популяций ( коэффициент детерминации равнялся 0,72 изменчивостью в распространенности ревматизма.

В результате комплексного сегрегационного анализа впервые казана изменчивость структуры предрасполопенностк к ревматиг при превалировании генетических факторов во всех каученных пощ циях их вклад в детермивацаю болезни варшфовал. такав как и г чимость дошнантной компоненты.

Впервые получены доказательства генетической гетерогенности шатвзыа, которые вклхзчаот в себя различия в типе наследования, ' шчне среди больных оппозитных гомозигот, незначимый ( г- 0,22 ) (ффискент генетической корреляции между ревматизмом с пороками и > порока сердца. Теоретически обоснованы возможные причинные ии ревматического кардита и полиартрита, что может иметь опре-внное значение для лучшего понимания патогенеза Оолезни и соз-зм классификация.

Проведенное проспективное ( с интервалом в 10 лет ) генетико-деииол гическое исследование населения Тофаларии позволило оце-ь направленность зеолпции географически изолированной популяции первые изучить временную изменчивость параметров наследственной драсполохенности к ревматизму и вклада отдельных факторов риска ориирование подверяэнности.

Впервые на основании результатов сегрегационого анализа расс-аны и представлены для использования таблицы риска повторения иатизма среди родственников проОандов для русской популяции г.

тофалар, долган, тувинцев-тоддинцев. выявлены факторы <а ревматизма, иыевзие прогностическое значение, показана вари-иьность риск-факторов и их определенная специфичность для каж-конкретной популяции.

Практическая значимость. В результате проведенной работы по-шо, что распространенное^ ревматизма в изученных географичес-¡золиро ванных популяциях снижается по мере уменьшения инбред-•и, в связи с чем мероприятия по санитарно-гигиеническому :вяирнив населения о последствиях близкородственных браков бу-способствовать, среди прочих, снияэнию заболеваемости.

Данные о генетической неоднородности ревматизма, дифференци-

рованного по фенотипу на ревматизм с пороками и без сорока серд могут бить использованы при создании классификации болезни.

Цроведенный сегрегационный анализ позволил рассчитать табли риска повторения, ва основе которых возыояво количественно оцени вероятность развития ревматизма для любого из жителей популяц тофадар, долгая, тувинцев, русского населения г. кЬсквы. Эти оцен в совокуповости с выявлении« факторами риска могут слуяять ос» вой для выделения из популяций лиц с повышенным риской развит; ревматизма и проведения среда них профилактических мероприятий.

Результаты исследования могут бить использованы при форыир< вании популяшюнных программ профилактики патологии коренного н< селения Севера РФ.

Апробация работы. Материалы диссертации долояены и обсузяе; на X Европейском конгрессе ревматологов ( Москва, 1983 г.), Мехзс народном симпозиуме " Факторы риска при ревматических болезнях " ( Пицунда, 1986 г.), Пленуме научного совета по медицинской генет] ке и ЕНОКГ ( Томск, 1987 г.). Консультативном совещании эксперт! ВОЗ по сердечно-сосудистой патологии ( Москва, 1988 г.), Расшире! ной заседании медицинского факультета Высшего медицинского инст] тута юс И. П. Павлова МА НРБ ( Пловдив, 1989 г.), Советско - финсга симпозиуме ( Волгоград, 1989 г.), 2-ом Веесоивном съезде медицин! гаа генетиков ( Алма-Ата, 1990 г.), 4-ом Всесоюзном съез, ревматологов ( Минск, 1991 г.).

Публикации Во теме диссертации опубликовано 31 научная раб< та. из них две монографии, в числе последних совместная советско словацко - венгерская "Клиннко-генетические аспекты ревматичесга болезней".

Обьеы и структура диссертации. Диссертация изложена на 268 страницах шеиеопнсного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 28 таблицами, 6 рисунками. Библиография включает 1*13 отечественных и 174 зарубежных публикаций.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Источники популяшгонно - генетической информации. В основу настоящей работы полонены результаты многолетних исследований монголоидных популяций тофалар ( обследованных двадды с интервалом в 10 лет.), долгая и я!сутов Тайшра, тувинцев - тоджинцев и выборка в 200 сеыей больных ревматизмом из населения г. Москвы л Московской области ( 200 пробандов и 489 родственников 1 степени родства ). Все изученные монголоидные популяции проживают в труднодоступных районах Восточной Сибири и географически изолированы от остального населения этих регионов.

Исследование семей и популяций проводилось в течение 1973 -1988 г. г. по общей программе, которая включала в себя единые цель и задачи, стандартизированную документацию для сбора информации, унифицированные критерии диагностики. Выборка семей больных ревматизмом из московской популяции была сформирована методом единичной регистрации. Изучение изолирогэнных и полукзолированных популяций 5аз;:ровалось на экспедиционном одномоментном генетико-эпидемиологическом обследовании, проводимом силами сотрудников Института ревматологии РАКН совместно с научными „центрами г. Иркутска и \ Красноярска.

Изучение населения включало в себя клиническое обследование,

электрокардиография всех взрослых и детей старше одного года I показаниям с подовью специальной приставки производилась запис фонокардиограшщ на магнитофон с последушей перезаписью на бухая ную ленту через №нгограф-34 "Злена".

Расшифровка и интерпретация подученных данных была осувэст влена сотрудников Института ревматологии РАЫН доктором медицински наук Б- И Шохом.

Рентгенологическое исследование сердца в трех проекциях суставов производилось по показаниям с помощью переносного рентге новского аппарата "Хирена", а в первой экспедиции (Тофадария 1973 - крупнокадрового флюорографа

Диагностика рентгенограмм была проведена сотрудником ".петиту та ревматологии РАЫН кандидатом медицинских наук & М. Шлпйнм.

Для составления популяционных родословных кавдый иядивидуу опрашивался по стандартной схеме о его подственниках, сведения до кументировались в специальной карте. При исследовании популяци каждый индивидуум получал свой персональный номер, под которым о: проходил обследование у регистратора родственных отношений, кхини цистов, специалистов функциональной диагностики и лаборатории, т.< использовался метод полного слепого обследования. Информация < миграциях собирали из карт, в которых указывались места рождения I места жительства брачных партнеров.

Диагноз ревматизма ставился врачебной комиссией на основани единых унифицированных критериев, разработанных в Институте ревматологии РАШ ( Л И. Беневоленская с соавтор. ,1976 ), пригодных дл зпвдеюювогических исследований и позволяющее количественно оценить степень достоверности диагностик».

В ряде экспедиций била исследована распространенность носи-

- и -

льстез стрептококка среди населения. В популяции тофалар 1973 г. ециально подготовленным сотрудником осуществлялся забор мазков зева в среду с генцканвиолетом на высеваемость стрептококка зкп в течение суток доставлялись самолетом в центральную район-в больницу, где опытным микробиологом - сотрудником ЦНИЛ Иркутс-го медицинского институт К К. Степкикой лроизводился пересев на еду со свегяни кроличьими эритроцитами с последующим выделением та-гемолитического стрептококка и его группированием.

Среди население Тодаи распространенность стрептококков опре-ленкых серотгаов изучалась посредством определения типоспецифи-ских антител к стрептогакковой липопротеиназе в сыворотке крови помощью 0Р- фактора. Тестирование проводилось в НИИ эксперимен-льной кгдицакы АМН СССР.

В популяции якутов п. Ессей бактериологическое исследование сительства стрептококка осуществлялось методом забора мазка из ва на фильтровальную бумагу с использованием стерильных ватных ыпонов. Содержимое их переносили на полоски фильтровальной бума, давали высохнуть, заворачивали в алюминиевую фольгу и в таком де хранили в сухом месте. Спустя неделю все отпечатки мазков бы-доставлены з стрептококковую лабораторию Института ревматологии Ш. Выделенные культуры стрептококка затем были пересланы в Инс-тут гигиены и эпидемиологии (Прага,ЧССР) для группирования и ти-рования. Типированиэ выделенных культур стрептококка группы А ¿о проведено с помощью Т-агглютинации, и-преципитации и ОР-нейт-лизации.

Серологическое определение антител к стрептолизину-0 (АСЛ-О) стрептогиалуронидазе (АСГ) проводилось по стандартным методикам, ределение антител к стрептококковой дезоксирибонуклеазе Б было

- 12 -

провезено По методу предлованжаду Rotta (1980). Вэноэнтрелиа иммуноглобулинов G, А, М, в сыворотке крови опрел дали- катодам радиальной ишунодиффузии по Ь£ичлни. Фенотипы G¡n, lnv, Ge были оттестированы с подокно иммуноэлектрофореза, гапто: доОина. - электрофореза в полиакриламндноы геле. Е экспедиционных условиях определяли ф&вотипы следующих генет ческих маркеров: груш крози ABO, tóí, Rh( D). PI - с помои реакции агглстинацин, скстеш Levis - реакцией задервки агглигин циа Секреторный статус издягадуума определяли по фенотипам грул крови Levis к в слше с использованием антксыво роток АВН. Изучение пзпуляционной структуры вкличало анализ распределен менделмрушсс маркеров, от которых переходили к распределении г ВОВ.

Геиетико - демографическое описание популяций. Общие сведения об изученных популяциях представлены в таблице 1 Как следует íes таШюци, доли обследованных лвд отнссетелыга все прояшадвго в регионе населения ( ссотватетвувдэ списки били п лучены а сельских советах ) Ошга высока в популяциях долган, то<з дар 1973 г. и тувзшкв Тодаы, что дает основание рассматривать к пользованный иэтод формирования выборок как сплошное обследован* В популяция тофолар 1Q84 г. и якутов Таймыра процент обследован* лго был несколь;со ншгг, однако приблизился к 601, что наряду с » пользования* нam методом подворного цраглаяения, обеспечивазде теоретически равнуэ воашяностъ обследование для лябого индивид ыа, позволяет считать изученные вьйоркя репрезентативными reí ральноп совокупности.

В популяциях долган, акутов Тайшра а тувшщеа Тодая кореш монголоидное населенна явно превалировало гад приша население»

е. вшеукезааквз популяции были достаточно однородными в этни->ском отнопении. Следует отметить, что число коренных монголоидов иючэны иетксы ( потсжи от смешанных браков коренного и пришлого «селения ), однако их доля не велика - 6,52 среди долган, 4, IX едя тувинцев при отсутствии таковых в популяции якутов Таймыра.

Таблица 1.

аселенке Тофалария 1973 г. Тофалария 1984 г. Долгане Якуты Таймыра Тувинцы Тоджи

абс. г абс. £ абс. X збс. X абс. 7.

ренные 5ГОЛОИДЫ 404 50,9 385 58,2 897 94,2 444 98,2 792 96,7

:скне др. 389 49,1 276 41,8 55 5,8 8 1.8 27 3,3

сего 793 661 952 452 819

>бслед. живущих 92,5 76,9 94,3 79,3 84,8

В противоположность трем вышеприведенным популяциям население аварии в 1973 и 1984 г. г. состояло преимущественно из двух близительно равных по численности этнических групп тофов и

русских. Оседлое русское заселение ( начало которому положи ссыльнопоселенцы в начале XX века ) стало существенно увеличиват ся по численности с 1935 г., когда был организован коопзверосовх и то4ы перешш с кочевого на оседлый образ анзни ( К И, У&ротво цев,1921 ). По мере роста численности русского населения, по-вид ыому, возрастала и доля смешанные браков. Подтверддеизем этому и гут слуяить нааи данные, согласно которым доля ыэтисов среди нас ления Тофаларии воарасла с 192 в 1973 г. дс 26,231 в 1984 г. этом же свидетельствует наличие смешанных браков, выявленных родословной,во всех охваченных нами 4-5 генерациях. Следозгтелъв вьпдеприведенные факты позволяют рассматривать население Тофалар как единую популяции.

Среда тувинцев Тодаи 34,12 приходится на детей до 15 лет, популяции долган и тофалар 1934 г. - 42,22 и 42.62 соотвэтственн якутов Таймыра и тофелар 1973 г. - по 38,3^. Во всех изученных г пуляциях отмечается отчетливое преобладание лиц молодого возрае ( до 30 дет ).

ОСранает на себя внимание наличие определенного дефицита л мухского пола репродуктивного возраста в популяциях тувинцэ! тоднинцев ( 36,22 пэкщин против 182 мужчин от всего населения долган ( 302 и 182 соответственно ), тофалар 1973 г. (26,42 и 212 ) и 1984 г. ( 26,32 и 17,22 ).якутов Таймыра ( 28,72 к 22,63

Уменьшение числа потенциальных брачных партнеров среди .луз кого населения, как следствие, должно кошенсироваться как га с поиска партнеров за пределами популяций ( если позволят* геогрг; ческие условия ), так и за счет полигамных браков.

Выпгскавгнное повонэние находит свое подтверждение при да. нейшем анализе фактических данных. 5 географически обособленно;

етпь пебольооЗ со чзслзпгюста популкцяз тофалар воля эндогкишт

1ЭЗЛ7 зпгелия ояеоЗ популяции ) браков В 1973 г. эстагпгз 79Х. Огш» осзяузт учсткзать, что высокое значзнкэ это-э показателя сбуслозлэпо гсзге аа счзт полцгашых браков, так и ва изгнащЕонадьтас бргаюв "корзиной русский х тофалар". За 10 -гтшй период показатель заяогеюя существенно снизился, а число гсесеья браков в основном аа счэт ирпозжго русского населения ^еличнлось с 15% 3 1973 г. До 242 в 1984 г.

Среди тузетцез Тодлп показатель зндогаляш шкз. чем в других эпуляцкьх, причем смеаазнкэ брас» заключаются в основном между пеня одной национальности ( кореЕньоз! тув!шцг?<и и тувинцами. -ггранта1С1 из других регпокоз Туны ), тогда как доля кехнациональ-сс браков очень шгзкз.

В очень пебольЕой по численности популяции якутов Таймыра до-[ сиэсаяных, нэ эндогаютгх браков достаточно мала. В то яе время ■ело полагавших браков, особаш:о по сравнению с тофзларами, такте » столь велико, как следовало бы оетдать кз вебольюго размера щуляцки н сушзстзукзго дисбаланса юяду мугчкнака и зэншкнами дородного возраста Одно из еозколных объяснений заключается в ад, что обособленна акутоз а отдельную популяцию произошло в 30-е да, т. е. сравнительно недавно. Ерош того, нельзя исключить нага» скрытой. Ее выявленной нгия ютксацкп, о чем иогзт свиде-льстшвать тот факт, что среда долган я якутов Таймыра ьоутстзувт па вдигнчаьэ сеиья с одкка п теш гз фашлияыя Ветту Чарду.

Популяция дол*ал Тайкгра по долэ погцгат-гг и сезонных, не догапзых, браков нагбаггэ сходна с популяцией тофалар. Причем в эганнкх брвгсах доля кэгззцетпальгыз брзкоз достаточно высока, в

основном ва счет приздого русского взеелаккз, акутоз, 3e.se-

ков и нгааасак.

Распространенность ревматизма.

Каждая из популяций была обследована в теченЕе короткого (одного месяца) промежутка вре^ни в разные годы, т. е. был использован одномоментный вид исследования. В то го время население Тофа ларии было обследовано дваады в 1973 г. и 1^84 г., т.е. было про' ведено проспективное эпизодическое одноглэыенткое исследование Распространенность болезни в популяции, полученная с поизцьи одно моыентного метода, является точечной ( АппИаге И. et а1. ,1987).

Распространенность реЕиатизма среди изученного н".сзл8кн представлена в таблице 2.

Как видно из таблицы, более ьысокая распространенность опре деленного ревматизма отмечалась в популяции тофалар 1973 г. к дол ган Таймыра, наименьшая - среди якутов п. Ессей. Средние гначеш распространенности ( соответствукиг таковой в русской поаудяц» Европейской части РФ ) зафиксированы в популяциях тувинцев и тофг лар 1984 г. Следует отметить определенную уникальность популящ якутов Таймыра, в которой не выявлено ни одного случая определе! вого ревматизма и только 2 случая вероятного при охвдазь&к 8 и случаев соответственно исходя из средней частоты заболевания аборигенных популяциях.

Обращает ьа себя внимание уменьшение частоты определенно ревматизма за 10-летний период среда населения Тофаларии с 2,7 до 1.06Х. Согласно данным П А. Горяеза (1964,1971), распростране вость ревматизма среди тофэв в 1931 г. была на уровне 5,29%, 1068 • 4.952, т.е. южзо констатировать наличие довольно устой*;

а *енденций & этот временной промежуток ( с 1961 г. по 1984 г.) сшюениэ распространенности ревматизма в процессе эволюции попу-цин тофалар.

Таблица 2.

Распространенность ревыатизыа а изученных популяциях ( в X )

Кол-во обсхе-довая- нннх Простье показатели Стандартиз ованные показатели

5пуляции определен, ревматизм определен. +вероятный определен, ревматизм определен. +вероятный

*{алары 1973 Г.) 793 2.78+-0.58 3.03+-0.61 2,59+-0,56 2.83+-0.59

>фалары .984 г.) 661 1,06+-0,40 1.66+-0.49 1.24+-0.43 1,71+-0,50

(лгане 1йшра 952 2,84+-0,54 3,36+-0,58 2,99+-0,55 3,48+-0,59

&<уты Лгыра 444 - 0,45+-0,32 0.36+-0.28

"вкнцы одш 819 1.95+-0.48 2.56+-0.55 2.19+-0.51 2.84+-0.58

Следует отметить, что в 1973 г. частота ревматизма среди то Ангар cusa выше, чем среди проживающих в тех se средовыа условия русских - 3.71 и 1,81 соответственно. За 10-летний период эти раа личия в значительной мере нивелировались: распространенность рев матизма среди русских практически не изменилась ( 1.32 ), тогд как среди тофалар она существенно снизилась до 0,85%.

Анализ клинического полиморфизма ревматизма показал, что час тотное распределение выявленных в популяциях больных в активной неактивной фазе достаточно однотипно. Статистически неаначимы межпопуляционные различия по частоте встречаемости ревматизма бе поролка сердца. Превалирование среди больных ревматизма с недоста точностью митрального клапана в популяции долган ( 70.42 ) и с сс четайным митральным пороком в популяции тофалар 1973 г. ( 59,IX по сравнению с другими изученными этническими группами и популяци онной выборкой русских статистически достоверно. Обраааэт на сеС внимание отчетливое снияэние за 10-летний период частоты поранзни сложными пороками сердца ( сочетанныи митральным и комбинирована митрально-аортальным ) населения Тофаларии. Последнее объясняете смертностью этих больных, а также эмиграцией из региона прожива ния, по-видимому, в связи с трудностями адаптации к ыестнш услс виям жизни.

Половой диморфизм в сторону превалирования донщив среди забс ле ваших ревматизмом был существенно вырааен в популяции тофалар соотношение & U-11.1: 1 ) по сравнению с другими популяциями 1,9 : 1 у долган и 1,1 : 1 у тувинцеа ).

Наличие вырахенной медпопуляционной вариабельности в рас: ространенности ревматизма при в общей-то достаточно сходные средс вых условиях, тенденции к сшшэнию заболеваемости параллельно

арастаакеы штисащга популяции ( прослеяэнной на населении Тофа-ария ), различная распространенность ревматизма среди русских и офов Тсфаггрки-позволяют сделать вывод, что генетические факторы структура популяций оказывает влияние на эти параметры.

Распространенность стрептококковых инспекций.

Во врекя экспедиций распространенность стрептококковых кнфек-ий изучалась с помощью клинических, серологических и бактериоло-ических методов исследования, что позволило получить достаточно олную Ипформацяв о га частоте в изученных популяциях. А так как этода изучения стрептококковых инфзгагЯ были едиными для всех по-рляций ,то полученные данные дают основание для сопоставления по-азатедей, оценки их вариабельности в исследованных згносах.

Частота острых ангин и фарингитов определялись анамнестичес-ь Диагноз хронического тонзиллита ставился на основании жалоб эльного на частые ангины (или острые респираторные заболевания), т наличии гнойного отделяемого из лакун миндалин и увеличенных ;гионарных лимфоузлов.

О распространенности стрептококковых инфекций судили также по ютоте повышенных титров АСЛ-О, АСГ, анти-ДНКазы Б, высеваемости I зева бета-гемолитического стрептококка и определения антител к

Результаты оценки пораиьлности хроническим тонзиллитом, час-ьл ангинами, частоты встречаемости повышенных титров АСЛ-0 среди ¡селения представлены в таблице 3.

Таблица а

Распространенность хронического тонзиллита, симптома частых ангин и повыщекшд титров АСЛ-0 ( в X ).

П о п у л я ц и и

Параметры Тофалары Тофалары Долгане Тувхнцы Якуты

1973 г. 1984 г. Тодяи Таймыра

Хронический 28,7+ 23,0+ 15.4+ 16,0+ 14,9+

тонзиллит -1.6 -1.6 -1.2 -1.3 -1.7

Частые(>2 раз 21,2+ 15.7+ 14,2+ 13,8+ 24,3+

в год) ангины -1.4 -1.4 -1.1 -1.2 -2,0

Титры АСЛ-0 14,6+ 7.6+ Э6.8+ 9,4+ 52,9+

> 313 ед. -1,5 -1.5 -2,4 -1.0 -2,6

Как видно из таблицы, наиболее высокая частота хронического тонзиллита была выявлена среди населения Тофаларии в 1973 г. Следует отметить, что более высокая частота хронического тонзиллита I этой популяции была обусловлена большей пораяаешстью (32,5% ) проживающего в этом регионе русского наслекия, тогда как среди то-фов она была существенно нияе ( 21, ЗХ ).

За 10- летний период заболеваемость хроническим тонзиллите! среди населения ТоЗаларии снизилась до 23I, в основном за счет то-фалар ( 14,31 ). в то время как среди русских она осталась практически на том яг уровне ( 29,9г ).

Подробное изучение анаынэстических данных позволило выяснить, го указания на частые ангины в большем проценте случаев было оточено в популяции якутов и тофалар 1973 г., причем в последней 1болеваемость ангиной тофов была достоверно ни»® ( 15,92 ), чем >еди русских ( 27,92 ).

ГЪ заболеваемости частыми ангинами и распространенности повы-(нных- титроы АСЛ-0 выделяется популяция якутов Таймыра. Более то), анализ полученных данных вьетвм высокую частоту аномально по-азенных ( от 1250 до 3000 ед. ) титров АСЛ-0 у 177. обследованных. >еди населения определялись тагов и титры анти-ДНКазы Б, причем (выданные титры ( от 600 до 800 ед. ) были отмечены у 48 X обсле-1ванных, р очень высокие ( от 1200 и выие ) - у 17%, т.е. налицо 1чти полный параллелизм в результатах по этим двум тестам, что очеркивает объективность полученных данных.

Население п. Ессей было также обследовано бактериологически на сителъстзо бета-гемолитического стрептококка, который был высеян 20,22 случаев, причем в 13,32 это был стрептококк группы А.

Уникальность популяции якутов п. Ессей за'слючается в том, что и высокой распространенности стрептококковых инфекций в ней актнчески отсутствует заболеваемость ревматизмом. Одним из воз-яяых объяснений полученным данным могут быть популяционные осо-нности штаммов стрептококка группы А, пероистируших среди насе-ния, которые было невозможно протипировать по U-белку. А как г за ал Stollerman (1968 ), штаммы стрептококка, не типируемые по белку, обладают ызнызей зндемичностью и вирулентностью.

С другой стороны, отсутствие корреляции между распространению стрептококковых инфекций и ревматизма молэт объясняться су-:твованием генетических особенностей изученной популяции ( эф-

фект родоначальника при отсутствии гена чувствительности i ревматизму ). проявляются на уровне иммунологического ответа н антигены вообще и стрептококка в частности. Их наличием можно, ве роятно, объяснить и аномально высокие титры АС Л-0 и анти-ДНКазц Б Можно предполагать, что гипериммунный ответ на указанные антиген может носить протективный характер, так как аномальные титры ан тистрептококковых антител не зависят от пола и встечаотся во все возрастных группах.

Подтверждением вышесказанному о роли генетических факторе служат и полученные нами данные в популяции Тофаларик, где частот стрептококковых инфекций была выше у русских, тогда как распрост раненность ревматизма - у тофов.

ЗДсеваемость стрептококка была нами изучена такжа в популяцк ях тувинцев Тоджи и тофалар 1973 г. Среди населения Тофаларии 6ei -гемолитический стрептококк был высеян у 11,32 лиц, причем групг А - только у 0,52. Интересно отметить, что 1963 г. среди каселет Тофаларии бета-гемолитический стрептококк, был высеян у 32,93 причем были выявлены вьюокозначише корреляции между распостране? ностью ревматизма и высеваемостью бета-гемолитического стрептоют ка группы А ( г- 0,95 ), средними титрами АСЛ-0 ( г- 0,98 ), чаг тотой хронического тонзиллита ( г- 0,98 ). В то же время автор i данным проведенного проспективного исследования этой популяции си мечает, что наметилась тенденция к сниизнгао высеваемости бета-п молитических стрептококков у населения, их гемолитической акт из ности и жизнеспособности.

Особый интерес представляет изучение распространенное: антител к белку, определявдеыу вирулентность стрептококков д. человека и фактору помутнения сыворотки ( OF - opasity factor

ни к лнпопротеинаге, так как это единственные из из известных 5елков стрептококка, обладающие Еыраженной серологической типоспе-дафичеостыэ. Имеется корреляция »«жду специфичностью М-Селка и ОР. Зреди стрепококков группы А с установленным М-серотипом представи-гели 16 М-типов неизменно продуцируют ОР ( А. А. Тотолян 1978 ).

Это обстоятельство было использовано е эпидемиологическом исследовании популяции тувинцев Тодии для серологического типирова-гия стрептококков и обнаружения типоспецифических антител к ОР в <рови людей. Всего было протестировано 644 индивидуума, антитела к Т разны^ типов обнаруженв в 34,3% случаев, причем чаще всего выявлялись антитела к 22 серотипу, затем последовательно к 4, 25, 2, 48 и 60 тигам. Повышенные титры анти-ОР-актител встречались у жен-дин в 1,5 раза чаще, чем у мужчин. Обращал ка себя внимание низкий процент выявления ОР-антител у детей. Не было Еыявдено заметных различий в содержании антител между лицами, страдавшими частыми ангинами и острыми респираторными заболеваниями и не болевшими.

При хроническом тонзиллите количество лиц, имевших ан гн-ОР-антитела, составляло 33,9%, а при острых носоглоточных забо леваниях ( ангина или ОРЗ ), перенесенных за 1-2 месяца до обсле цсвашгя, несколько меньше - 29%, при популяционной частоте 34,3% эднако различия статистически не достоверны ( t меньше критически то значения 1,95 для 5% уровня значимости ).

Среди лиц с повышенными гитрачи АСЛ-0 ( более 313 ед. ) ОР ан.итела встречались в 41,5% сьшороток. Примерно с такой ке часто той ( 37,7% ) выявлялись эти антитела среди лиц с нормальными титрами АСЛ-О. Более того, у 25,6% лиц, у которых АСЛ-0 не определял :я, тагаэ находили ОР-антитела

Особенности структуры изученных популяций, ее связь с расг ространенностыо ревматизма.

Структуру популяций модно определить .. как совокупное! всех тех факторов, которые играет роль в поддержании, утрате распространении генетической изменчивости" ( Доклад научной груш ВОЗ, 1972 ). Показано, что популяционная структура, динамика е параметров оказывает влияние на распространенность, семейную агр< гацию и спектр Мэнделирупдих наследственные заболеваний. В то з время для мультифакториальных заболеваний наличие аналогичных ы раженных связей ставится под сомнение. На реальных популяциях, тс более в динамике, они практически не изучены.

Для описания структуры популяций мы использовали F - статис тики Райта: Fst ( отражающую меру случайной компоненты инбридш га), Fis ( отражавдую меру неслучайной компоненты инбридинга ) Fit ( характеризующую.корреляцию двух случайно выбранных гамет » тотальной популяции, показатель средней гетерозиготности популк ций, а также обобщенное генетическое расстояние.

Степень генной дифференциации популяций оценивалась с помоек показателя обобщенного генетического расстояния, величина которог затем сопоставлялась с распространенностью ревматизма, хроническ: го тонзиллита, аллергических заболеваний и симптома частых ангш Проведенный анализ показал наличие определенной взаимосвязи меха обобщенным генетическим расстоянием, распространенностью ревыатиг ма и симптома частых ангин, для двух других заболеваний такг связь не выявлена. Однако коэффициенты детерминации бшш не очег высокими, больший вклад в изменчивость распространенности в nonj ляциях двух коррелирующих с обобщенный генетическим расстояние болезней вносили неучтенные факторы, их доля составила соответс

гвенно 61Z и 71X.

Сопоставление Fst статистик выявило наличие вариабельности ( у? 0,00324 в популяции тофалар 1973 г. до 0,00079 в популяции ту-зинцев ) их средних значений, однако значимых корреляций между эт!ши параметрами и изменчивостью в распространенности ревматизма, эго фенотипических шркеров не выявлено.

Анализ Fis статистик показал, что наиболее высокое положительное значение средней Fis присувд популяции якутов п. Ессей, значительно меньше эти величины для популяции тофалар 1973 г. и 1984 г. Ь популяции долган и тувинцев средние Fis были отрицательными. Таким образом, резюмируя полученные при анализе Fis статистик данные южо констатировать больиую, по сравнению с другими популяциями, инбредность популяции якутов Таймыра. В Остальных этносах идут интенсивные процессы метисации.

Как известно из популяционной генетики, результатом эндогамии является увеличение гомозиготнссти населения, а метисация ведет к 5т>?еньшенгао гомозиготности и увеличению гетерозиготности. Вышеуказанная взаимосвязь между Fis и средней гетерозиготностью подтверждается и на нашем материале: коэффициент корреляции между ними составили г - - 0,79, т.е. при уменьшении Fis увеличивается средняя гетерозиготность популяции. В изученных популяциях наиболее гетерозиготно население популяции долган ( 0,4898 ), а наименее -якутов Таймыра ( 0,4002 ). Пэлуляции тувинцев, тофалар 1973 и 1984 г. г. незначительно отличаются друг от друга по этому показателю ( О, 4686; 0,4659 и 0,4756 соответственно ), причем в динамике среди тофалар к 1984 г. отмечается увеличение средней гетерозиготности.

Из литературных источников известно, что увеличение гомози-готности оказывает определенное влияние как на физиологические

признака, так и на заболеваемость. Так, JL А. Соловенчук ( 1965 ) по результатам проведенного исследования констатирует, что в группе больных с различной широко распространенной патологией ( включая ревматизм ) отмечается снижение средней гетерозиготности по сравнению со здоровым контролем (0,3192 и 0,3291 соответственно ).

JL Е Антипенская с соавтор. ( 1986 ) показали, что у мужчин с увеличением гетерозиготности достоверно снижается заболеваемость и составляет 19Х.13Х и 5Х соответственно по отношении к 1-ой,2-ой, 3-ей степени гетерозиготности. Это снижение было наиболее показательно для инфекшюнно-аллергических заболеваний: соответственнс 162,6Х и ОХ. Кроме того, у больных с низкой степенью гетерозиготности заболевания протекали и более тяжело.

Полученные нами в результате регрессионного и корреляционного анализа данные для ряда болезней ( ишемическая болезнь сердца, яз венная болезнь, аллергические заболевания ), симптома частых анги в целом соответствовали литературным - увеличение гетероаиготност вело к меньшей распространенности этих заболеваний в популяциях Исключение составляют ревматизм, гипертоническая болезнь и хрон» ческий тонзиллит, частота которых увеличивается по мере увеличен» средней гетерозиготности популяций. Что касается хронического toi зиллита, то взаимосвязь его распространенности в популяциях с i средней гетерозиготностыо практически не значима. Изменчивое! последней только на 7Х детерминирует изменчивость в распростране! ности хронического тонзиллита, в то время как основные причины 93Х ) остаются за рамками средней гетерозиготности. Более знач вклад средней гетерозиготности в детерминацию гипертонической б лезни ( 462 ) и сувественен в детерминации изменчивости по ревы тиаму ( 72Х ).

Согласно теоретическим положениям генетики, увеличение гомо-готности доляко способствовать выщеплению в первую очередь моно-■нньк болезней, для мультифакториальных заболеваний этот эффект шэн быть менее выраженным. В изученных популяциях ревматизм юдставлен в основном клинической формой с сформированными пороши сердца, детерминация которой, как поюзано на}.«, осущэствля-•ся преимущественно за счет аддитивной компонента Этой причиной, тагсвэ небольшой выборкой популяций, можно объяснить расхождение ¡аду теоретически предсказанным эффектом и наблюдаемыми фактичес-ши дань-лми. Небольиой объем выборки приводит к тому, что вклад Ц!оЯ из них в регрессию, если к тому хэ она особенно резко отли-1ется от соедней популяционной, будет неоправданно завышен. В на-к исследованиях такой популяцией являются якуты Тай.гыра, которые явственно отличались по уровню гомозиготности ( она была наивыс-;й из всех изученных популяций ) и распространенности ревматизма она была очень низка ). Уникальность этой популяции, по-видимо-1, и определила в основном положительную корреляцию мелду расп-эстраненностью ревматизма и показателем средней гетерозиготности.

Структура наследственной предрасположенности к ревматизму.

Сегрегационный анализ ревматизма показал, что во всех изучение популяциях вклад генетической компоненты существенен и коле-злея от 71% в популяции тофалар до 100Х в популяциях долган и пзннцев. Однако генетические иеханкзиы, лелащие в основе предрас-э-ояэния, могут быть различными: полкгенныэ с аддитивным типом заишдействия генов, различного рода олигогекные, моногенные с эдифациругсщш влиянием других факторов, смешанные н т. д. Косвенна указанием на наличие эффекта доминирования в структуре пред-аспологэнности к ревматизму иолет служить величина коэффициента

наследуемости, равная 100%. что характерно ( согласно теории ) ял моиогенных болеаней.

В связи с вышесказанным для выявления доминантной компонент в структуре предрасположенности нами были использованы два подхс да: 1) регрессионный анализ наследуемости подверженности и степе* инбредности популяций 2) компонентное разложение фенотипическс дисперсии с использованием различного класса родственников.

Использовав в качестве параметра дл.. составления уравнен! регрессии значения тотального инбридинга ( Fit ) и наследуемое^ подверженности к ревматизму в популяциях, мы получили статистичес км значимую ( р - 0,05 ) величину коэффициента детерминации, pai ную 552, что свидетельствует о наличии главного гена в ^трукту] предрасположенности к ревматизму. Согласно теории d имеет отрицг тельное значение при наличии обратной зависимости, т. е. когда уве личение степени инбредности обуславливает уменьшение средней поп: ляционной признака В этом случае гетерозигота Аа должна бы расположена на скате ближе к гомозиготному фенотипу аа В наи исследованиях d имеет положительное значение, т.е. гетерозиго' должна локализоваться ближе к генотипу АА, т. е. не исключено, ч ревматизм детерминируется не аномальными, а селективно-нейтральн; ми аллелями. 00 этом же может свидетельствовать наличие прям корреляции между величиной средней гетерозиготности популяций распространенностью ревматизма

Разложение фенотипической изменчивости по ревматизму показ ло, что более стабильной по вкладу во всех изученных популяциях особенно демонстративно эта закономерность проявляется в русск популяции г. Иэсквы при дифференциации болезни по полу и клиниче киы формам ) является компонента, отраяавщая ъежгндивидуалькь

различия, обусловленные аддитивными эффектами аллелей разных локу-сов.

Вклад средовой компоненты был значительно ниже и составил 11, 1 2 в московской популяции, а в популяции тофалар - 292. Среди долган и тувинцев роль средовых факторов в детерминации изменчивости по ревматизму была практически незначлма.

Иенее стабилен вклад в изменчивость доминантной компоненты, его величина широко вариировала в зависимости от клинической формы болезни и пола ( у пораженных геншин и при ревматизме с пороками сердца о: а была равна нулю ), а также в раличных популяциях. Так, среди тофалар доля доминантной составила 44,12, у долган она вариировала от 302 до 1002, а среди тувинцев ее вклад был равен нулю. Однако следует иметь в виду, что в последней популяцкл это в большей степени связано с особенностями фактического распределения ревматизма в семьях ( исключительно среди родственников 2-ой степени родства ), что не позволяет выделить эффект доминирования, но не исключает его наличия.

Располагая данными о вкладе в детерминацию изменчивости по ревматизму доминантной компоненты мы провели оценку типа его наследования, использовав модель БАЬ-г, а в качестве ее параметров -популяционную частоту болезни и значения аддитивной и доминантной компонент. Результаты анализа представлены в таблице 4.

Обращает на себя внимакле, что во всех изученных популяциях ( с э исключением долган ) при описании типа наследования ревматизма не получено одного набора параметров ( частоты гена и трех значений пенетрантности ), удовлетворяю^« фактическим данным. Соответствие наблюдаемого распределения болезни модели ЭЛЬ-2 может

Таблица 4.

Тестирование ревматизма на соответствие однолокусной двухан-лельной модели с неполной пенетрантностью ( БАЬ-2 ).

Границы Параметры модели БАЬ-г

приемлемых ------------------------------------------

Фенотипы решений Частота Значения пенетрантности (в2)

ревматизма гена ---------- ---------------------

чувстви- гомозиготы гетерози- гомозиготы тель- по аномаль- . готы по нормаль ности ному гену ному гену

Ревматизм верхняя 3,6113 83,4 13,6 0,00

(мужчины) нижняя 2,9098 100,0 15,4 0,1

Ревматизм верхняя 7,4688 24,7 12,3 0,00

(женщины) нижняя 0,4363 100,0 50,7 1,41

Ревматизм верхняя 5,3927 19,1 9,5 0,00

СГС нижняя 0,1893 100,0 50,4 0,84

Ревматизм верхняя 4,7945 65,4 3,2 0,00

БПС нижняя 3,0697 100,0 4,7 0,07

Ревматизм верхняя 16,7 33,7 1,1 1.1

(тофалары) нижняя 5,3 IX, 0 5,6 1,3

Таблица 4. (продолжение)

Ревматизм верхняя 24,1 8,1 4,0 0,00

(тувинцы) нншяя 0,1 100,0 50,9 1.8

Ревматизм одно 10,6 100,0 1,1 1.1

(долгане) ре пение

ыть достигнуто в достаточно широком интервале значений пенетрант-остей и частот гена , причем любое из них, лежалее в пределах раничных значений, корректно. Несколько меньше вариируют значения енетрантностей и частоты гена у мужчин; больных ревматизмом и при аличии у пробандов ревматизма без порока сердца. Не исключено, ito больший размах колебания значений параметров модели при ревма-измз с пороками сердца и у пробандов-женщин может быть объяснен аличием определенной корреляции между ниш - показано, что иэнщи-ы чаще, чем мужчины формируют пороки сердца.

Сущэственно важно, что ревматизму во всех изученных популяци-:х и его клиническим формам в той или иной степени присуща пенет-антность гетерозигот, что свидетельствует не в пользу наследова-!ия ревматизма по классическому моногенному типу. Результаты тес-ирования типа наследования ревматизма в рамках модели SAL-2, как i «анные компонентного разложения фекотипической дисперсии, свиде-ельствуюг об участии главного гена в детерминации ревматизма

Другой важный результат тестирования ревматизма - необходи-юсть наличия для достижения соответствия между моделью SAL-2 и иктическиш! данными - наличие пенетрируг^их оппозитных гомозигот,