Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Патоморфологическая характеристика экстра-целлюлярного матрикса в системе мать-плацента-плод при ревматизме

На правах рукописи

ЗАЙЧЕНКО Светлана Ильинична

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ

ХАРАКТЕРИСТИКА ЭКСТРА-ЦЕЛЛЮЛЯРНОГО МАТРИКСА В СИСТЕМЕ МАТЬ-ПЛАЦЕНТА-ПЛОД ПРИ РЕВМАТИЗМЕ

14.00.15 - патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва -1997.

Работа выполнена в Волгоградской медицинской академии

Научные консультанты: член-корреспондент РАЕН, доктор медицинских наук, профессор А.П.Милованов;

доктор медицинских наук, профессор В.Б.Писарев.

Официальные оппоненты: академик РАЕН, доктор медицинских наук, пра]>ессор Г.Г.Автандилов; доктор медицш!ских наук, профессор В.П.Туманов; доктор медишшских наук, профессор А.П.Клсмбопский.

Ведущее учреждение: Московский медицинский стоматологически!"! институг нм.Семашко.

Защита состоится "__ '• • 1997 г. в__ часов на

заседании Специализированного Совета Д 084.14.04 при Российском Государственном медицинском университете по адресу: 117869, Москва, ул.Островитянова, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ. Автореферат разослан ^^^>^997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета '

доктор медицинских оаук,

профессор А.Н.Тнхомиров.

ОБЩЛЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальпость проблемы. Проблема влияния ревматизма на течение и исходы беременности чрезвычайно актуальна в связи с высокой частотой осложнений беременности, родов, послеродового периода, высокой перинатальной заболеваемостью и смертностью, а также неблагоприятным прогнозом для потомства [Беневоленская Л.И. и соавт., 1989, Бодяжина В.И. и со-авт., 1968, Ванина Л.В., 1981. Гутман Л.Б., 1934, Насонова В.А. и соавт., 1989, Пашков В.П., 19SI, Шехтман М.М. ¡986, Brandi К et ai., 19S9, Bu yon J.D. etal.,1993, Hilton S.,19931. В развитии этих осложнений значительную роль играют патоморфологические изменения в миометрии, развивающиеся у больных ревматизмом беременных женщин под влиянием токсико-инфекци-онных, иммунопатологических факторов и гипоксии { Голода В.Я. и соавт., 1986. Дашкевич В.Е..1985, Задорожная Т.Д., 1981, Sross K.R., 1989].

Ревматический процесс у беременных часто сопровождается патологическими изменениями в плаценте с нарушениями маточно-плацснтарногч кровообращения и развитием синдрома плацентарной недостаточности (Бо-пша О.Ю., 19SS. Гордон Н.И.,1985, Радзинский В.Е..1988, Urowitz M.G., I9S7]. У плодов от больных ревматизмом беременных отмечаются выраженные патологические изменения в тех органах, которые поражены и у матери: в сердце и органах иммуногенеза [Аверкина Р.Ф., 19S5, Верхозина Т.К.. 1987!. Однако, патогенетические механизмы этих изменений до конца еще не изучены и являются предметом пристального научного поиска, обсуждения и дискуссий. Остается неясным вопрос о характере морфологических изменений, обусловливающих нарушение функции сердца и органов имму-нокомпетентной системы (ИКС) плодов и детей при данной патологии матери. Поэтому представляются перспективными исследования 'жстрацеллюляр-иого матрикса (ЗЦМ) в элементах системы мать-плацента-плод.

Повреждение компонентов ЭЦМ (основного вещества и волокнистых структуры) является ведущим звеном развития ревматизма; их состояние позволяет судить о степени дезорганизации соединительной ткани, развития десмопластических процессов, о нарушениях морфогенеза тканей и органов. По степени практической важности следует особо выделить вопрос о развитии патоморфологических изменений сердца. ИКС плодов и детей от больных ревматизмом матерей, развивающихся во внутриутробном периоде и обусловливающих повышенный риск заболевания ревматизмом потомства.

Цель работы заключается в выявлении патоморфологических изменений в биологической системе мать-плацента-плод при врожденных и приобретенных пороках сердца матери.

Задачи исследования:

1. Показать характерные изменения ЭЦМ матки и последа рожениц, а также сердца и тимуса мертворожденных, умерших новорожденных и детей старшего возраста от больных ревматизмом матерей. .

2.Сопоставить полученные данные с результатами исследования ЭЦМ системы мать-плацента-плод у беременных с врожденными пороками сердца (группа сравнения) и у здоровых женщин (контроль).

ЗДифференцировать типы морфологических системных изменений ЭЦМ в зависимости от степени активности ревматического процесса, стадии недостаточности кровообращения и совпадения активизации ревматизма с тем или иным периодом гестации.

Новизна полученных данных. При помощи гистологических, гистохимических, иммуноги сто химических, морфометрических, электронномик-роскопических методов исследования получены данные о состоянии компонентов ЭЦМ матки больных ревматизмом рожениц, обусловливающие высокую частоту патологии беременности и аномалии родовой деятельности.

Выявленные патоморфологические изменения ЭЦМ плаценты и нарушения ее созревшим раскрывают механизмы развития хронической плацентарной недостаточности у больных ревматизмом беременных

Полученные сведения о патоморфологических изменениях ЭЦМ и нарушениях внутриутробного морфогенеза сердца плодов больных ревматизмом матерей объясняют механизмы нарушений функции сердца как в раннем неонатальном, так и в последующие периоды внеутробной жизни.

Данные о патоморфологических изменениях и нарушениях внутриутробного морфогенеза тимуса мертворожденных и умерших детей от больных ревматизмом матерей позволили выявить морфологические изменения, обусловливающие развитие предрасположенности к иммунопатологическим процессам в постнатальной жизни.

Научно-практическая значимость работы. Результаты проведенных исследований расширяют наши представления о характере патоморфоло-гических изменений системы мать-плацента-плод при ревматизме и могут служить основой для разработки прогностических и лечебных мероприятий при беременности у больных ревматизмом женщин и их потомства.

Основные положения, выносимые па защиту.

1. Биологическая система мать-плацента-плод реагирует на ревматический процесс матери комплексом патоморфологических изменений экс-трацеллюлярного матрикса с нарушением его модулирующей роли в процессах пролиферации и дифференцировки органов плода и новорожденного.

2. Склеротические изменения экстрацеллюлярного матрикса матки при ревматизме и врожденных пороках сердца матери сопровождаются недостаточной гестационной перестройкой маточно-плацектарных артерий и коррелируют со степенью недостаточности кровообращения, активностью процесса и сроком гестации при обострении ревматизма во время беременности.

3. В плаценте, сердце и тимусе плодов и новорожденных ревматический процесс матери вызывает дисхроноз развития экстрацеллюлярного матрикса, сопряженный с нарушением пролиферации и дифференцировки паренхиматозных структур этих органов. Характер изменений зависит от срока гестации при активизации ревматизма во время беременности, а степень выраженности от недостаточности кровообращения и активности процесса. Возникающие изменения носят долгосрочный характер.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на заседаниях научного общества патологоанатомов пВолгограда и области с 1989 по 1993 гг., на заседании научного общества терапевтов г.Волгограда в сентябре 1988 г., на 38-49-й научных сессиях Волгоградской медицинской академии, на межобластной конференции по проблемам перинатальной смертности (май 1994 г), г.Волжсклй, международной конференции по иммунореабилитации, г.Сочи (май 1994 г), 3-й Всероссийской научной конференции "Влияние антропогенных факторов на структурные преобразования клеток, тканей и органов человека и животных", г.Волгоград, июнь 1995 г., международной конференции "Проблемы экологии в медицине", г.Асграхань, август 1996 г.

Материалы, отражающие содержание работы, опубликованы в 34 печатных работах (в том числе 18 в центральной печати) и 1 методических рекомендациях. По материалам методик исследования получены авторское свидетельство на изобретение и 3 удостоверения на рационализаторские предложения. Материалы диссертации вошли в курс лекций "Патология перинатального периода" и "Патология иммунной системы", читавшиеся в 1991-96 гг. на лечебном и педиатрическом факультетах Волгоградской медицинской академии.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 349 страницах машинописи и содержит 243 страницы текста, 115 рисунков, 69 таблиц, 3 схемы. Она состоит из введения, четырех глав (в том числе обзора литературы), выводов и библиографического указателя, включающего 245 отечественных и 222 иностранных источников. Список использованной литературы изложен на 57 страницах.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с поставленными в настоящей работе задачами материалом для исследования служили: матка и плацента больных ревматизмом рожениц, а также сердце и тимус плодов и детей старшего возраста от больных ревматизмом матерей, изученных за 1974-1996 гг по г.Волгограду и Волгоградской области.

Исследовался миометрий при доношенной беременности (срок геста-ции 38-41 нед.) от 36 больных ревматизмом рожениц. Часть материала (27 случаев)- операционный; часть- из маток рожениц, умерших в родах (9 случаев). При исследовании матки брался миометрий, прилежащий к плацентарному ложу (для определения гестационных изменений в спиральных артериях), и миометрий в зоне ¿еаскш рапе1а1к (для выявления системных изменений сосудов и стромы миометрия). В 19 случаях имела место активизация ревматического процесса, в 17 случаях - неактивная фаза ревматизма во время беременности. У всех женщин имелись ревматические пороки сердца {у 20 - недостаточность митрального клапана, у 16 - комбинированный митральный порок с преобладанием стеноза).

По возрастам роженицы распределялись следующим образом: до 20 лет - 4; 21-25 лет - 14; 26-30 лет - 9; свыше 30 лет - 9. Длительность ревматичес-

кого процесса до 5 лет отмечена в 14 случаях, 5-10 лет - в 17, свыше 10 лет -в 7 случаев.

Стремительные роды наблюдались у 21 женщины, у 15 рожениц отмечена слабость родовой деятельности. Роды в 8 случаях осложнились преждевременным разрывом плодных оболочек.

В группе сравнения исследовали матку 22 рожениц с врожденными пороками сердца при сроке гестации 38-41 недели и различной степенью недостаточности кровообращения. Материал забирали при тех же обстоятельствах, что и в группе исследования.

В группе контроля исследовались матки 78 практически здоровых рожениц при сроке беременности от 38 до 41 недели. Материал брался при ампутациях матки по поводу маточных кровотечений и при материнской смерти от эмболии околоплодными водами.

Было исследовано 173 плаценты с плодными оболочками от больных ревматизмом рожениц при сроке беременности 38-41 недели. Из них 108 плацент при активизации ревматизма во время беременности (26 случаев - в I, 35 - во U, 47 - в Ш триместре). Продолжительность активной фазы от двух недель до двух месяцев. У всех рожениц имелись ревматические пороки сердца: у 95 - недостаточность кровообращения I стадии, у 36 - 2А. Длительность заболевания до 5 лет отмечена в 72 случаях, 6-10 лет - в 57, свыше 10 лет - в 28.

В группе сравнешм исследовались плаценты 36 рожениц с врожденными пороками сердца и различной стадией недостаточности кровообращения в возрасте 18-30 лет, В контроле были исследованы плаценты 40 здоровых женщин в возрасте от 17 до 36 лет.

По стандартизированному методу А.П.Милованова и А.И.Брусиловско-го [1989] кусочки плаценты вырезались из центральной, парацентральной и краевой зоны вместе с оболочками, а также вырезалось 2 кусочка пуповины.

Исследовано 86 доношенных мертворожденных и 71 умерший новорожденный от больных ревматизмом матерей. У всех рожениц имелись ревматические пороки сердца (у 9S - недостаточность М!Ггрального клапана, у 59 - комбинированный митральный порок). У 98 женщин отмечалась активизация ревматического процесса во время беременности, продолжительность активной фазы от 2 недель до 2 месяцев. Большая часть беременных с активной фазой ревматизма получала противоревматическое лечение: бициллин, аспирин, витамины, сердечные гликозиды, мочегонные средства.

Начало активизации ревматизма в I триместре отмечено у 28, во П- у 36, в 1П- у 34 женщин. Длительность ревматического процесса до 5 лет выявлена у 69, 6-10 лет у 54, свыше 10 лет у 34 пациенток.

В группе сравнения исследовались сердца и вилочковые железы 23 мертворожденных и 18 умерших новорожденных от матерей с врожденными пороками сердца (ВПС) при сроке гестации 38-41 неделя. Распределение рожениц с ВПС по стадиям недостаточности кровообращения: НО - 2 случая, Н1 - 31, Н2А - 6. В контроле исследовались сердца и вилочковые железы 60 мертворожденных и 60 умерших новорожденных (срок гестации 38- 41 неделя) от здоровых матерей.

Катамнез представлен исследованиями сердца и вилочковой железы 35 умерших детей, матери которых имели активную фазу ревматизма во время беременности. Возрастной состав этой группы от 1 мес до 15 лет: от 1 до 12 мес - 12 случаев, 1-5 лет - 10,6-10 лет - 7, 11-15 лет - 6. У 6 матерей отмечена неактивная фаза ревматизма во время беременности, у 29 - имела место активизация ревматического процесса во время беременности (в 1 триместре -у 6 женщин, воИ-у9, вШ-у 14). Причинами смерти детей были: врожденные пороки сердца - 7 случаев; инфекционно-септические заболевания - 16 случаев; ревмокардит- 2 случая; врожденные кардиомиопатии - 4 случая.

Группу сравнения составили 18 умерших детей от матерей с врожденными пороками сердца. Возрастной состав этой группы: до 1 года - 4; 1-5 лет - 6; 6-10 лет - 5; 11-15 лет - 3. Причины смерти детей группы сравнения: инфекционно-септические заболевания - 11 случаев, врожденные пороки сердца - 4 случая, кардиомиопатии - 3 случая.

В группе контроля исследовались сердца и вилочковые железы 40 детей, погибших от травм (судебно-медицинский материал). Все дети были здоровы. По возрасту судебно-медицинский материал распределялся следующим образом: до года-12, 1-5 лет- 10, 6-10лет-8,11-15 лет-Юслучаев.

Для гистологических исследований ткани фиксировались в 10% растворе нейтрального формалина или в фиксаторе Карнуа. Далее следовала стандартная парафиновая проводка. .В сердце брали кусочки из межжелудочковой перегородки. Для гистологических исследований использовались: окраска гематоксилином и эозином, окраска пикрофуксином с докраской эластических волокон по Л шиш, Маллори, импрегнация азотнокислым серебром по Футу, окраска срезов тимуса по Романовскому-Гимзе и азур-эозином, окраска мышечных структур сердца и матки железным гематоксилином по

Гейденгайну, окраска сердца по Селье и Lie. Полутонкие срезы окрашивали азуром-2. Для выявления гликопротеинов применяли ШИК-реакцию по А.Я.Шабадашу, с контролем амилазой. Кислые гликозаминогликаны окрашивали алциановым синим по Стидмену, коллоидным железом по Хейлу, толу-идиновым синим по Лизону с контрольными реакциями. Нейтральные жиры определяли окраской криостатных срезов смесью суданов Ш и IV. В криос-татных срезах тимуса определяли содержание альфа-нафтилацетатэстеразы по П.Ф.Пигаревскому и ГЛ.Зельцер.

Фиксированные иммуноглобулины G,A,M и СЗ-компонент комплемента определяли прямым вариантом метода Кунса с использованием моноспецифических кроличьих сывороток против соответствующих иммуноглобулинов человека. Противотканевая и противоорганная направленность антител в крови плодов и новорожденных у больных ревматизмом матерей выявлялись реакциями неспецифической гемагглютинации (РИГА) по Бойдену и непрямой РИФ. Интенсивность люминесценции определяли при помощи фо-тозкспонометрической установки ФЭУ-1А с фильтром N 4, пропускающем лучи, "характерные" для ФИТЦ (450 нм) и зондом 0,5. Интенсивность люминесценции определялась в милливольтах по показаниям потенциометра.

Для выявления фиксированных Ig, а также коллагенов I, Ш, IV, V типов и фибронектина пользовались непрямым пероксидазно-антипероксидазным (РАР)-методом со всеми необходимыми контрольными реакциями. Соответствующие сыворотки получены в коммерческом объедшгенни "Динго".

Кусочки папиллярных мышц сердца мертворожденных и умерших новорожденных фиксировали в 1% растворе глютаральдегида на фосфатном буфере рН 7,4; постфиксировали в 2% растворе осмиевой кислоты. После дегидратации кусочки заключали в смесь эпона и аралдита. Ультратонкие срезы просматривали в электронном микроскопе JEM-1200 ЕХ-1 (Япония). В поляризованном свете исследовали окрашенные гематоксилином и эозином препараты при помощи поляризационного микроскопа МИН-3.

Проводился стереометрический анализ паренхиматозно-стромалышх взаимоотношений в матке рожениц, плаценте, а также'в сердце и тимусе мертворожденных и умерших детей. Определяли следующие показатели: относительный и абсолютный объем, относительное и абсолютное количество паренхиматозных и стромальных структур. При исследовании плацент были использованы стандартизированные методы органо- и сгереогисгометрии, предложенные НИИ морфологии человека РАМН.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В миометрии рожениц с врожденными пороками сердца и неактивным ревматизмом во время беременности обнаруживались изменения морфологии мышечной, соединительной тканей и кровеносных сосудов. Наиболее выраженным признаком был склероз интерстиция матки, который прямо коррелировал с тяжестью основного заболевания (стадия недостаточности кровообращения, частота обострений, вид приобретенного порока и степень его декомпенсации). Как правило, при длительном течении ревматизма (10-15 лет) склеротические изменения с атрофией прилежащиз; миоцитов были выражены в наибольшей степени. В строме матки отмечались увеличение содержания гликопротеидов и высокополимерных гликозамшюгликанов типа хонд-роитинсерной кислоты В, огрубение аргирофильных и эластических волокон. Иммуногистохимически обнаруживалось увеличение содержания коллагенов I и Ш типа, а в эндотелиальных базальных мембранах сосудов - коллагена IV типа. Отмечалось высокое содержание гликопротеина фибронектина в участках накопления сгромальных типов коллагена.

При одной и той же степени недостаточности кровообращения у рожениц с врожденными и приобретенными пороками сердца, при неактивной фазе ревматизма отмечено достоверное увеличение показателей объемной плотности основного вещества и волокон соединительной ткани (СТ), а также показателей объемного отношения стромы к паренхиме. Статистически значимые различия были выявлены и при сравнении этих групп исследований с контролем. Это объясняется бывшими ранее обострениями процесса с развитием дезорганизации СТ с исходом в склероз.

Стереогистометрическое исследование матки рожениц с врожденными пороками сердца и неактивной фазой ревматизма выявило общее снижение относительного объема сосудов миометрия.

Известно, что увеличение содержания гликопротешгов и высокополимерных гаикозаминогликанов снижает проницаемость тканей и приводит к нарушению метаболических процессов. Избыточная коллагенизация базальных мембран (БМ) является структурным показателем мембранной патологии, приводящей к снижению проницаемости сосудов, нарушению энергети- ' ческого, пластического обеспечения паренхимы органов с развитием атрофи-ческих изменений и развитием функциональной неполноценности органов ( Аверьянова С.Г. и соавт., 1990, Серов В.В., Шехтер А.В., 1981].

Десмопластические процессы могут обусловливать длскоординацию сократительной деятельности матки с преобладанием такой аномалии, как стремительные роды. В наших исследованиях роды были стремительными в 16,7% - при ВПС; в 22,4%- при НФ ревматизма, в контрольной группе данная патология отсутствовала. При длительно существующем ревматичесхом процессе (10-15 лет) обнаруживалось преимущественное накопление в ЭЦМ миометрия стромалыюго коллагена I типа, образующего грубые, малозластич-ные волокна, что приводит к замещению паренхиматозных структур соединительной тканью и снижает контрактильные свойства миометрия.

Нарушение проницаемости сосудов миометрия усугубляется появлением в эндотелиальных БМ несвойственных для них стромальных коллагенов I и III типов, а также фибронектина. Такой метаморфоз БМ приводит к еще большему нарушению проницаемости сосудов и к снижению уровня метаболических процессов в миометрии [Hislunaka К. etal.,1991], Перицеллюлярный фиброз затрудняет обмен между клетками и кровью, окруженные коллагеном клетки подвергаются атрофии. Все описанные десмопластические реакции в миометрии относятся к органной разновидности склероза, которая является следствием системной дезорганизации СТ при ревматизме.

При активизации ревматизма во время беременности в строме миометрия, наряду с предсуществующими склеротическими изменениями обнаруживаются участки дезорганизации ЭЦМ с пихробазофилией, накоплением свободных несульфатированиых ГАГ, набуханием и очаговым лизисом эластических и коллагеновых волокон преимущественно III типа, а также эндотелиальных БМ. В участках дезорганизации основного вещества и волокон ЭЦМ с высокой частотой (86.7%) обнаруживались фиксированные иммунные комплексы, состоящие из Ig M,G, и СЗ-компонента комплемента.

По данным литературы активизация ревматического процесса увеличивает возможность токсико-инфекционного воздействия бета-гемолитического стрептококка группы А, гипоксии и иммунопатологических факторов. Поражение СТ при ревматизме выражается в ее системной прогрессирующей дезорганизации и выявляется в строме органов и стенках сосудов [Архипова Н.А., 1990, Malviya A.N., 19941.

Обнаруженные нами признаки дезорганизации компонентов ЭЦМ миометрия рожениц при активизации ревматизма во время беременности обусловливают повышенную проницаемость стромы и сосудов, снижают иммуно-барьерную функцию сосудистых БМ и облегчают проникновение ферментов

и токсинов стрептококка к паренхиматозным структурам миометрия, вызывая в них дистрофические изменения, о чем свидетельствуют участки закрашивания в черный цвет миоцитов при окраске железным гематоксилином по Гейденгайну. О существовании такого механизма повреждения структурных компонентов тканей свидетельствуют результаты исследований ряда авторов [Мазепа М.А., 1991, Маянский Д.Н., 1991, Minor R.Rh., 1980]. •

Заслуживает внимания тот факт, что из стромальных типов коллагена очаговой биодеградации подвергается преимущественно коллаген III типа, волокна которого становятся неровными, расплывчатыми. По данным литературы коллаген Ш типа, в отличие от коллагена 1 типа, подвержен воздействию гидролитических ферментов нейтрофилов и стрептококков группы А [ Несвижский Ю.А.,1986, Laurent-Maquin D. et ah, 1993]. В ответ на дезорганизацию основного вещества и волокнистых структур ЭЦМ при активном ревматизме в тканях развиваются компенсаторные реакции с повышением их функциональной активности и включением десмопластической реакции, которая, в конце концов, становится преобладающей при ревматизме [Насонова В.А., Астапенко'М.Г., 1989, Fleischmajer R. et al.,1990]. При этом отмечается извращение синтеза коллагенов с доминированием выработай коллагена I типа, снижающего пластичность матки и нарушающего ее контрактильную функцию.

Сочетание дистрофических изменений паренхиматозно-стромальных структур и склероза миометрия при активизации ревматизма беременных сопровождается преобладанием такой патологии, как стремительные или затяжные роды со слабостью родовых сил. В наших наблюдениях затяжные роды с первичной и вторичной слабостью родовых сил встретились в 34,8% случаев (в труппе сравнения 5,6%).

На нашем материале при активизации ревматизма в 1 и II триместрах беременности в миометрии рожениц отмечалось преобладание склеротических процессов над дистрофическими. При активизации ревматизма в Ш триместре беременности, наоборот, дистрофические изменения преобладали над десмопласгическими.

Существует еще один важный аспект осложнений при активизации ревматизма во время беременности. Это патология гестационной перестройки спиральных артерий плацентарного ложа матки. В наших наблюдениях при активизации ревматизма гесгационная перестройка нарушалась в 34,6% случаев. В контрольной группе исследований спиральные артерии матки претер-

певали физиологический метаморфоз с лизисом мышечного и эластического слоев сосудистых стенок с превращением их в широкие сосуды. В группе сравнения физиологическая гравидарная перестройка отсутствовала в 5,6% случаев, при неактивном ревматизме во время беременности- в 18,9%; а при обострении процесса в I триместре- у 52%, II триместре -38%, Ш триместре -18% рожениц. При этом эндо- и миометриальные сегменты сохраняли узкий просвет, мышечную оболочку и эластические элементы. В части спиральных артерий плацентарного ложа отмечались склеротические изменения с сужением их просвета. Степень выраженности нарушений гестационной перестройки спиральных артерий коррелировала с нарушениями созревания ворсин и инфарктами плаценты.

Подобные изменения по мнению АЛ.Милованова и соавт.., [1994] отражают недостаточность первой и второй волны инвазии вневорсинчатого цчтотрофобдаста, обусловливают тяжелые гемодикамические сдвиги в маточных артериях и ведут к развитию хронической плацентарной недостаточности. О неблагоприятном влиянии подобных изменений на течение беременности, родов, развитие плаценты и плода указывают многие авторы [Стрижаков А.Н..1988, Таболин В.А. и соавт.. 1986, OikawaM., 19941.

При активизации ревматизма во время беременности в 10,2% случаев были обнаружены такие пролиферативно-дистрофические изменения артерий плацентарного ложа, как склероз, острый атероз, снижающие объем ма-точно-плацентарного кровообращения [ Стрижаков А.Н., Григорян Г.А., 1990, Robertson W.B. etal., 1986]. При этом выраженность дезорганизации основного вещества и волокнистых структур ЭЦМ стромы мпометрия коррелировала с тяжестью процесса. В наибольшей степени она была выражена при второй степени активности процесса и при 2А стадии недостаточности кровообращения.

В отношении морфологических изменений плаценты при ревматизме беременных существуют разные мнения. Одни авторы считают, что при ревматизме развивается гипертрофия плацент, .-зависящая от расстройств кровообращения [Дашкевич В.Е., 1985, Калашникова Е.П., 1983, Манухин И.Б. и соавт., 19001. Другие отмечают гипотрофию плацент и плодов при этом заболевании [Алешенко И.Е.Л%7, Барков Л.А., Длещенко И.Е..1988). Часть исследователей не выявила существенных изменений плацент больных ревматизмом женщин [Калашникова Е.П.,1988, Савельева Г.М. и соавт., 1991].

Мы в своих исследованиях обнаруживали изменения плацент по гипо-, галер- и нормопластаческому типу. Морфолопгческие особенности плацент при ревматизме беременных женщин определяются многочисленными патологическими факторами, действующими в тот или иной период развития плаценты.

При компенсированных врожденных и ревматических пороках сердца органометричесхие и стереогистометрические показатели плацент и плодов не имеют статистически достоверных отличий от контроля, что в общих чертах подтверждено и при проведении гистологических, гистохимических, им-муноморфологаческих и иммуногисгохимических исследований.

При декомпенсировашшх врожденных и приобретенных пороках сердца масса, объем, площадь материнской поверхности плацент была достоверно увеличена по сравнению с контролем. При этом отмечалось отставание орга-нометрических показателей плодов исследуемых групп от контрольной.

Стереогистометрическое исследование плацент выявило достоверное увеличите удельного объема сосудов, стромы ворсин, базальных пластин и уменьшение межворсинчатых пространств и хориальных пластин. Отмечено достоверное увеличение стереометрического объема терминальных ворсин, терминальных ворсин с субэгаггелиальным расположением капилляров, длины синцитно-капиллярных мембран в одной терминальной ворсине, как проявление компенсаторных процессов. Также обращала на себя внимание патология магистральных кровеносных сосудов стволовых ворсин плацент: утолщение сосудистой стенки, ее склероз, сужение просветов. В БМ артерий стволовых ворсин резко возрастало содержание коллагена IV типа, а в наружных отделах сосудистых стенок - коллагена V типа.

При гистохимическом исследовании в строме и стенках сосудов стволовых и промежуточных ворсин обнаруживалось накопление гликозаминог-ликанов типа хондроитинсерной кислоты Б и аморфных гликопротеидов. Отмечалось утолщение волокон, дисхроноз развития компонентов стромы с преобладающим ростом и прилиферацией фибробластов, накоплением ин-терстициальных коллагенов I, П1, IV типа и фибронектина. Обнаруженные изменения свидетельствуют о нарушении перфузии ворсин за счет сдавления просвета капилляров [Милованов А.П. и соавт.,1994] Выявлена прямая зависимость обнаруженных изменеш1й от стадии недостаточности кровообращения. Обнаруженное нами увеличение удельного объема сосудов при деком-пенсированных врожденных и ревматических пороках сердца беременных

объясняется застойным полнокровием плацент, что согласуется с мнением других авторов [Калашникова Е.П.Д983, Цирельников Н.И.,1990]. Осеченное при стереогистометрическом исследовании увеличение удельного объема сгромы ворсин с одновременным уменьшением межворсинчатых пространств, несомненно, снижает уровень обмена между матерью и плодом.

Неактивный ревматизм во время беременности не приводил к достоверному изменению орпшометрических показателей плацент и плодов по отношению к группе сравнения. При стереошстометрическом исследовании выявлялось недостоверное уменьшение удельного объема хориальной пластинки, межворсинчатых пространств, хориального эпителия, сосудистого индекса и увеличение удельного объема базальной пластинки, материнского и плодового фибриноида, сосудов, "склеенных" ворсин. Обнаруживались участки микропатологии: инфаркты, кальцификаты, воспалительные инфильтраты. Однако, вариабельность полученных показателей была очень высокой. Увеличение зон инфарктов, площади межворсинчатого фибриноида в сочетании с фиксацией 1д О и СЗ-компонента комплемента на поверхности ворсин может косвенно свидетельствовать о повреждении синшггиотрофоб-ласта с развитием реологических нарушений и повреждении иммунологического барьера плаценты.

При гистологическом исследовании выявлялась выраженная вариабельность степени зрелости ворсин. В одних случаях имело место высокое содержание эмбриональных ворсин, в другихпромежуточных недифференцированных, в третьих- промежуточных дифференцированных и терминальных. В разной степени были выражены компенсаторно-приспособительные процессы.

Самым характерным было сопряжение процессов морфогенеза, происходящих в плацентах с тем периодом гестации, в котором отмечалась активизация ревматизма у беременной женщины. В доношенных плацентах при этом обнаруживалось доминирование структур, характерных для более ранних этапов их развития.

Одновременно с нарушением созревания при активизации ревматизма во время беременности в плацентах развивались дистрофические изменения. Однако, в незрелых структурах проявления альтерации и сосудисто-тканевые реакции были минимальными. То же самое имело место и в отношении компенсаторно-приспособительных реакций. В зрелых плацентах, в ответ на действие повреждающих факторов, развиваются выраженные сосудис-

то-стромальные дистрофии и компенсаторно-приспособительные реакции.Наши исследования подтверждают данные о том, что степень зрелости тканей определяет характер ее морфологических изменений при воздействии патологических факторов [Вельтшцев Ю.Е., 1989, Лазюк Г.И., Черствой Е.Д., 1991, Савченков Ю.И., 1987].

При активизации ревматизма в I триместре беременности органометри-ческие показатели плацент и плодов были достоверно ниже контрольных. Помимо дефицита массы плацент к сроку гестации отмечалось нарушение их формы (плаценты, окруженные ободком- 18,9%, плаценты, окруженные валик ом- 21,4%). С высокой частотой встречались аномалии прикрепления пуповины (64,3%). Одновременно обнаруживалась внутриутробная гипотрофия плода. При гистологическом исследовании в плацентах данной группы выявлялись скопления ворсин эмбрионального типа. Это крупные многолопастные ворсины с рыхлой стромой, содержащей стромальные каналы с клетками Гофбауэра и небольшим количеством капилляров. В строме эмбриональных вороти отмечалось высокое содержание несульфатированных гликозаминог-ликанов. Волокнистые структуры в ЭЦМ выражены слабо, выявлялась только редкая сеть тонких аргирофильных волокон. При иммуногистохимичес-ком исследовании выявлялись слабо ориентированные фибриллы коллагена V типа, небольшое количество коллагенов I и Ш типов. Сосудистые БМ тонкие, с низким прерывистым содержанием коллагена IV типа. Очень мало обнаруживалось фибронектина. Содержание эмбриональных ворсин при активиза-цш: ревматизма в 1 триместре беременности составило в среднем 25,12+2,76% ( в контроле - 0,17+0,01% ). В терминальных ворсинах обнаруживались признаки перенапряжения компенсаторно-приспособительных процессов с увеличением объемной плотности капилляров, преимущественно субэпителиальным расположением капилляров, увеличением сосудистого индекса, длины сшщитиокапиллярных мембран в одной ворсине, скоплением бессосудистых склерозированных терминальных ворсин, особенно в валико-образных краях плацент.

При активизации ревматизма во II триместре беременности в доношенных плацентах рожениц доминировали процессы, свойственные этому периоду гестации и органометрические показатели плацент и плодов достоверно превышали контрольные,

При стереогистометрическом исследовании отмечалось многократное увеличение количества промежуточных недифференцированных ворсин

(19,44+0,96%, в контроле 1,26+0,02%). Количество терминальных ворсин было значительно уменьшено (46.63+1,82%, в контроле 71,94+3,48%), располагались они также, как и в предыдущей группе, в периферических отделах плацент. И в этой 1руппе отмечено перенапряжение компенсаторно-адаптивных механизмов в терминальных ворсинах. Дистрофические изменения ЭЦМ были выражены слабо и проявлялись в небольших очагах му-коидиого нгбухаякя стенок сосудов ствслсзьга ворсин и а ЕМ.

При активизации ревматизма в ЕП триместре беременности отмечалось недостоверное снижение органометрических показателей плаценты и плода. При гистологическом исследовании отмечалось преобладание сосудисто-сгромальных белковых дистрофий над нарушениями морфогенеза. В базаль-ной и хор калькой пластинах, в стенках сосудов и строме ворсин обнаруживались очага мукоидпого и фибриноидного набухания с накоплением свободных ««сульфатирсганных гликозамикогликансв. Волокнистые структуры становились рыхлыми, набухшими, с неровными краями. Особенно выраженные дистрофические и деструктивные изменения различались а волокна:; коллагена 1П типа. Отмечалось очаговое уменьшение содержания фиоронек-тина. Содержание коллагена IV типа б зндотелиальнмх БМ было неравномерным. Контуры БМ при иммунояероксидазной реокшш на коллаген [V т»ш.л были неровными, участки гкперколлагенизащш чередовал««, с участками лизиса. В некоторых случаях, в экдотелиальны.х БМ выявлялись («есьой<;тг;ен-ньге БМ стромадь:шс коллагены I, Ши V типов. В то же врем-г в близлежаще;": строме выявлялись очажки IV типа коллагена. В некоторых БМ выявлялся фиьронгктш. иногда в большом количестве.

Обнаруженные нами скоплеши нееульфатирозашшх глгжозамиь« ; лшеанов в строме ворсин, в стенкпх сосудов, вбазалышй и хориальной пластинах свидетельствуют о глубокой дезорганизации основного вещества и волокнистых структур. Нарушение специфики локализации стромалыдах и мембранного коллагенов свидетельствует об извращении синтеза и процес-синга этих бзлков под влиянием патологических факторов больной ревматизмом матери.

Выявленные нами участки гкперколлагенизации сосудистых БМ с включением в них интерстицнальных типов коллагена и фибронектина свидетельствуют о нарушении проницаемости БМ и снижении уровня обменных процессов в фето-плацентарной системе. Выраженность я распространенность патоморфологических изменений БМ сосудов плаценты при активиза-

щш ревматизма в Ш триместре беременности коррелирует с тяжестью ревматического процесса. Высокая степень зрелости плаценты в Ш триместре беременности обусловливает выраженное развитие компенсаторно-приспособительных реакций, способствующих выживанию плода. Все плода и новорожденные дети этой группы характеризовались статистически недостоверным отставанием по массе по сравнению с контрольной группой.

В синцитиотрофобласте и в эндотелиальных БМ ворсин хориона плацент рожениц группы контроля, группы сравнения и при неактивном ревматизме беременных постоянно обнаруживались фиксированные иммуноглобулины G, способные проходить через плацентарный барьер. При активном ревматизме количество их возрастало, о чем свидетельствует увеличение интенсивности иммунолюминесценции в 4-6 раз. Важным фактом является обнаружение здесь же иммуноглобулинов М и СЗ- компонента комплемента. В участках их фиксации отмечались выраженные фибриноидные изменения, степень их выраженности коррелировала с интенсивностью свечения.

Наличие фиксированных lg G в плацентах здоровых рожениц способе-' твует нормальной фильтрации материнской крови с задержкой тканевых и, возможно, микробных антигенов матери [Faulk W.P. et al.,1983, Frank H.G. et al.,1994, Gimnan-Enrignez Z. et al., 1990]. Увеличение количества фиксированных Ig G, а также обнаружение Ig M и СЗ-компонента комплемента на дистанции трансплацентарного обмена свидетельствует о задержке плацентой противоорганных антител больной ревматизмом беременной. Плацента при этом играет защитную роль, предохраняя плод от щгготоксического действия материнсхих аутоантител и иммунных комплексов, в то же время она испытывает сама их повреждающее действие. О цитопатическом действии аутоантител и иммунных комплексов свидетельствуют данные многих авторов [Аверкина Р.Ф., 1985, Бегларян А.А. и соавт.,' 1930, Белецкая J1.B. и соавт., 1986,1992].

Результаты проведенных нами исследований показали, что при деком-пенсироЕашшх врожденных и ревматических пороках сердца при неактивном ревматизме матери органометрические показатели сердец плодов не имели достоверных отличий от нормы; в них обнаруживались умеренно выраженные десмопластические изменения, выражающиеся в увеличений объемной плотности интерстициальных структур и уменьшении паренхиматозных. В ЭЦМ увеличивалось содержание высоколаишерных сульфатнрован-ыых гакозаминогликанов типа зсондроэтинсерной кислоты Б. Отмечалось

утолщение и огрубение эластических и аргирофильных волокон, более высокое по сравнению с контролем содержание коллагенов I и П1 типа, а также фпбронекяша. Коллаген V типа не обнаруживался. Коллаген IV типа выявлялся в БМ тггермисфибриллярных капилляров также в виде зрелых упорядоченных структур. Таким образом в строме и БМ капилляров миокарда плодов при пороках сердца матери обнаруживались признаки умеренной пшер-коялагенизашш и увеличения содержазтя фибронскша. Степрнь выраженности десмошгастических процессов коррелировала со стадпсЯ недостаточности кровообращения.

При активном ревматизме беременных органометрические показатели сердец доношенных плодов и новорожденных детей характеризовались высокой степенью вариабельности. Наряду с изменениями по гипотрофическому пшу, обнаруживались гипертрофические и нормотрофические сердца. Нарушения морфогенеза зависели от степени активности процесса, стадии недостаточности кровообращения, а татке от периода гкутрнутробного развитая, в котором имела место активизация ревматизма. Б миокарде 46 (;:з 90) плодов и новорожденных детей были обнаружены дистрофические изменс-ния ЭЦМ. В межфибриллярной стромг выявлялись скопления сасбоэшх нг-сульфатирокакных гяшюзамипоглихаков. Выявляемые при ггммуношстхш-!-мическом исследовании а межмиофибриллзтрной строме волокна коллагена Ш типа и фябронектин подвергались раззолокнешш и очаговому лизису. При стереопхсгометр1!ческом исследовании не выявлено статистически достоверных различий в паренхиматозно-стромальных отношениях миокарда плодов по сравнешш с контролем. В 25% случае» было обнаружено утолщение зк-• докарда с увеличением в нем коллагена I типа. В 72% слу'¡аев при ахтитзк* м ревматизме беременных в миокарде плодов и новороздешгых детей бита обнаружены фиксированные 1д в и СЗ-компонеет комплемента. Локализовались они з БМ янтермиофибриллярных капилляров и в югтерсппвш между коллагеновыми волокнами. В местах локализации Г^ С ч С?-компонеита комплемента выявлялись участки дезорганизации осногного ^ещетгаа кол-лагенолых волокон. Фиксированные С имеют, несомненно, лагг^рякское происхозсдение, тле. к моменту рождения у плода отмечается выработка преимущественно 1% М. Этот факт подтверждает 4-6 краткое уведапенкз титра 1§ Ъ в пупозинной крови при активном ревматизме беременных, выявленное нами в реакции неспецифичесхой гемаглютинашга (РИГА) по Бойдепу. О том, что аптитеда повреждающего действий, относящиеся главным образом к

фракции Ig G, свободно проходят через плаценту и воздействуют на соединительнотканные структуры плода, пишут также Н.АЛ5елоконь и соавт. [1987]. При этом морфологически обнаруживают кардиосклероз, фиброэластоз, поражение клапанного аппарата.

В РИГА и непрямой реакции иммунофлюоресценции обнаруживался антисердечный характер антител ( выявлялось наличие антител против общего сердечного антигена, против специфических сердечных белков: актина, миозина, тропомиозина). По всей вероятности, противосердечные антитела больной ревматизмом матери проходят через плацентарный барьер [Gross K.R. et al.,1989, Laura-Guzman-Enriquez, 1990], фиксируются в соответствующих дефинитивных органах плода, оказывая цитотоксический эффект и нарушал морфогенез [Аверкина Р.Ф.,1985]. В то же время, по мнению АЛ.Реб-рова (1986), противоорганные антитела при ревматизме фиксируются в тканях вторично, после повреждающего действия ферментов и токсинов стрептококка.

При активизации ревматического процесса в I триместре беременности обнаруживалась высокая частота врожденных пороков сердца (28,7%). Чаще всего встречались дефекты межжелудочковой перегородки, транспозациа магистральных сосудов, гипоплазия левого сердца, трехкамерное сердце с единым желудочком. В 86,7% случаев отмечалось нарушение ориентации кардломиоцитов в межжелудочковой перегородке. В 15,9% врожденные пороки сердца сочетались с пороками развития лицевого черепа и головного мозга. Органометрические показатели сердца плодов и новорожденных этой группы были достоверно ниже контрольных. Структурные элементы миокарда характеризовались задержкой созревания. Относительный объем ядер достоверно превышал аналогичные показатели в контроле. Удельная плотность кардиомиоцитов была достоверно меньше кошрольной. Кардиошюцлты is 56% случаев образовывали симпласты. Поперечная исчерченносгь была выражена нечетко. Отмечалось достоверное уменьшение относительного объема стромы. Базалыше мембраны интермиофибриллярних капилляров тонкие, за ними располагался тонкий слой СТ. При гистохимическом исследовании в ЭЦМ преобладали несульфатированные глихозаминогликаны. Волокнистые структуры были развиты очень слабо, среди них обнаруживались тонкие аргирофильные волокна. Коллаген I типа, характерный для зрелых тканей, не выявлялся. Коллаген 1П типа выявлялся в виде хаотично расположенных прерывистых структур. Четкой упорядоченностью и непрерывностью

характеризовался эмбриональный коллаген V типа. Коллаген IV типа обнаруживался в зндотедиальных БМ и в интермиофибриллярных пространствах в виде малооформленных прерывистых структур.

При активизации ревматизма во П триместре беременности органомет-рические показатели сердец плодов достоверно превышали контрольные цифры. При гистологическом исследовании обнаруживалось преобладание процессов пролиферации я паренхиме а сгроме над процессами дифференциации, созревания. Кардиомиоциты были гипертрофированы, средний диаметр их достоверно превышал контрольные цифры. Располагались кардиомиоциты отдельными волокнами. Поперечная исчерченность была нечеткой и нерегулярной. Строма развита слабо. ЭЦМ ее был представлен несульфатированны-ми гликозаминогликанами. Как и в предыдущей группе исследований отмечалось слабое развитие аргирофильных и эластических волокон. Коллаген I типа не выявлялся. Содержание коллагенов III, IV, V типа и фибронектина было умеренным. Если коллаген III типа имел вид хаотично расположенных прерывистых волокнистых структур, то коллаген V типа и фибронектин имели более упорядоченную организацию. Содержание коллагена IV типа в эн-дотелиальных БМ сосудов и интермиофибриллярных про стран ел ах было неупорядоченным, 1ферызнстым. Такая характеристика содержания разных типов коллагена и фибронектина свидетельствует о незрелости ЭЦМ сердец плодов при активизации ревматизма eo II триместре беременности.

.Активизация ревматизма в III триместре беременности происходила на фоне зрелого миокарда плода. О зрелости его структур свидетельствовали такие признаки, как образование из кардиомиоцитов пучков, четео выра-жеинач поперечная исчерченного», выявляющиеся при электронной микроскопии, окраске полутонких срезов азуром-П, железным гематоксилином Гейденгайна, при поляризационной микроскопии.

В ЭЦМ отмечалось преобладание высокополимерных сульфатирован-ных гликозаминогликанов.Волокнистые структуры характеризовались упорядоченностью и непрерывностью. Четко оформленными и упорядоченными были арпфофильные и эластические волокна. При непрямой иммуноперок-сидазной реакции отмечалась умеренная экспрессия коллагена I типа в виде, прерывистых волокон. Коллаген 111 типа выявлялся в виде утолщенных, упорядоченных непрерывных волокнистых структур. Экспрессия эмбрионального коллагена V типа в интермиофибриллярной строме зрелого миокарда снижалась, его волокна приобретали неупорядоченный прерывистый характер, В

эндотелиалъных базальных мембранах (БМ) отмечалось высокое содержание коллагена IV типа. Выявлялся он в виде плотных непрерывных упорядоченных структур.

При активизации ревматизма в П1 триместре беременности органомет-рические показатели сердец доношенных плодов не имели достоверных отличий отгруппы сравнения. При микроскопическом исследовании обнаруживались дистрофические изменения ЭЦМ СТ, стенок сосудов и метаболические повреждения кардиомиоцитов. В ответ на повреждение стромы и паренхимы в миокарде развивались компенсаторно-приспособительные десмопластичес-кие реакции.

Дистрофические изменения заключались в очаговом накоплении не-сульфатированных гликозаминогликанов. В стенках коронарных сосудов выявлялись очаги мукоидного набухания. Волокнистые структуры подвергались набуханию, фрагментации, очаговому лизису. Особенно отмеченные изменения были выражены в волокнах коллагена III типа и фибронектина. В БМ сосудов обнаруживались участки биодеградации коллагена IV типа. В кардиомиоцитах (КМЦ) выявлялись участки метаболических повреждений, заключающиеся в сплошной окраске в черный цвет участков сарколеммы КМЦ железным гематоксилином Гейденгайна, фуксиноррагических очагов при окрасках по Селье и Lie, очагов анизотропии при поляризационной микроскопии. '

Гипотрофию сердца плода при активизации ревматизма в I триместре беременности можно объяснить слабой выраженностью белок-синтетических процессов в КМЦ на ранних этапах эмбриофетогенеза [Волкова О.В., Пекарский М.А. 1976]. В то же время, гипертрофия миокарда, развивающаяся при активизаций ревматизма во И триместре, объясняется нарушением регулирующих влияний слабо развитых компонентов ЭЦМ на рост КМЦ [Terrado L. et al., 1991]. Слабое развитие ЭЦМ обусловлено, по-видимому, ингибиру-ющим воздействием ферментов и токсинов стрептококка [Ротта И., 1984].

При активизации ревматизма в III триместре отмечалась умеренная продукция свойственного для склероза коллагена I типа [Саркисов Д.С., 1990] . В строме и в эндотелиальных БМ обнаруживались участки гиперкол-лагештации с очаговым увеличением содержания коллагена IV типа. В сосудистых БМ появлялись несвойственные для БМ включения коллагенов I и V типов, а также фибронектина. Отмеченные изменения создают картину "стромальной дисплазии" [Саркисов Д.С., 1990]. В ответ на деструктивные

изменення ЭЦМ стромы и кардиомиоцито» отмечаются очага лимфогистио-шггарной инфильтрации.

Таким образом, при исследовании сердец плодов и новорожденных при активном ревматизме матери выявлялась высокая гетерогенность в процессах пролиферации и дифференцирокки гистоструктур, зависящая в основном от начала активизации ревматизма в разные сроки внутриутробного морфогенеза сердца. О псрсистирпвании тех процессов морфогенеза органов плода, в которые происходило воздействие патологических ф<1кторов, свидетельствуют результаты исследований Ю.В.Вельтшцева [19л9] и Ю.И.Савченко с е<>-авт.[1984].

При исследовании сердец детей группы катамнеза установлено, что произошедшие во внутриутробном периоде нарушения структуры сердца носят перманентный характер й в той или иной мере обнаруживаются в различные периоды постнатальной жизни. Так, гипотрофия сердца с задержкой днфференцнровки кардиомиоцитов и слабое развитие элементов ЭЦМ выявлялась в случаях активизации ревматизма в Г триместре беременности. Дети чаще умирали в раннем возрасте от инфекционных заболеваний и декомпенсации ВПС.

При активизации ревматического процесса во П триместре беременности у умерших детей обнаруживалась гипертрофия сердца, зависящая от гипертрофии кардиомиоцитов. Отмечалось отставание пролиферации и созревания элементов стромы.

При активизации ревматизма матери в ill триместре беременности в сердцах умерших детей обнаруживались очаговые склеротические изменения с накоплением ШИК-позитивных амилазоустойчивых веществ, высокополимерных ГАГ, интерстициальных коллагенов 1, III типов и фибронектина. В формирующуюся "сгромальную дисплазюо" входит очаговый гиперколлаге-ноз и участки биодеградации коллагена IV типа. Отмеченные изменения ЭЦМ носят необратимый характер и, по всей вероятности, оказывают неблагоприятное воздействие на функцию миокарда в постнатальной жизни, снижая ее. '

В 60,4% случаев у умерших детей матерей с активизацией ревматизма в III триместре беременности обнаруживались признаки врожденной кардно-миопатпи с развитием склеротических изменений в миокарде и эндокарде.

В тимусе плодов и новорожденных матерей с неактивным ревматизмом обнаруживались склеротические изменения стромы и гипоплазия паренхи-

мы. Выраженность этих изменений коррелировала со степенью недостаточности кровообращения. Стереогистометрические показатели этой группы не отличались от аналогичных показателей группы сравнения. В капсуле и тра-бекулах тимуса отмечалось увеличение содержания аргирофильных и эластических волокон, их огрубение. При иммуногистохимическом исследовании выявлена повышенная экспрессия фибронектина. Фиксированные Ig G, М, А и СЗ-компонент комплемента в структурах тимуса при ВПС и неактивном ревматизме матери не обнаруживались. Выявленные нами умеренно выраженные склеротические изменения тимуса плодов и новорожденных при ВПС и неактивном ревматизме матери, по всей вероятности, имеют гипокси-ческий геиез [Михайлова З.М., 1985, Качалова O.C.JOSS],

При активизации ревматизма во время беременности органометричес-кие показатели тимуса плодов характеризовались высокой вариабельностью: наряду с гипоплазией, отмечались гпперпластические и нормопластические вилочковые железы. При микроскопическом исследовании в 26,7% случаев имели место сосудисто-стромальные дистрофии в виде очаговой дезорганизации основного вещества и волокон ЭЦМ с накоплением в этих участках свободных несульфатированных гликозаминогликанов.

Выраженность акцидентальной трансформации была разной. Столь же вариабельными были данные стереогистометрпческих исследований. В 62,6% случаев удельный объем стромы был достоверно ниже контроля, в 26,4% -выше и в 11,5% случаев достоверных с контролем не различался.

При иммуногистохимическом исследовании обнаруживалась выраженная гетерогенность в содержании компонентов ЭЦМ. Если в одних случаях в основном веществе СТ преобладали несульфатированные гликозами-ногликаны, характерные для незрелых тканей [Longaker М.Т. etal., 1991, Mast b.a. et al., 1991], то в других - высокополимерные, сульфатированные глико-заминогликаны, свойственные зрелой ткани [Mark М.Р., 19901. В большинстве случаев при исследовании волокнистых структур ЭЦМ преобладал свойственный эмбриональным тканям коллаген V типа [Beaulieu J.F. et al., 1991, Fleischmajer R. et al., 19S9, Jackson R.J. et al., 1994], в других - коллаген III типа, .свойственный фетальным тканям [Burtistein P.,19S9, Sharpe K.L. et al.,1990], в третьих- коллаген I типа, свойственный зрелой ткани или склерозу. Различным было содержание коллагена эндотелиальных мембран (V типа и гликонротешщ фибронектина, связывающего компоненты ЭЦМ между собой и с элементами паренхимы. ^

В участках дезорганизации ЭЦМ и на поверхности ретикулоэпители-альных клеток в 57,6% случаев были обнаружены фиксированные О и СЗ-компонент комплемента. По данным ряда авторов антитела к структурам тимуса плода могут нарушать выработку толерантности к аутоаитигенам у плода [Ярилин А.А. и соавт., 1941, Апёгу О. е1 а1., 1988, Содпог СЬ. ег а!., 1994].

Наиболее систематизированными и более точно отражающими суть происходящих изменений были исследования морфологии тимуса с учетом активизации ревматизма в различные сроки беременности. При активизации ревматизма в I триместре беременности признаки дезорганизации стромы и сосудов тимуса были выражены слабо. Причиной этого является слабое развитие и незрелость стромы в начальный период внутриутробного морфогенеза вилочховой железы [Ивановская Т.Е и соавт., 1996].

Нарушения морфогенеза тимуса проявлялись в сохранении у доношенных плодов структур, характерных для этого органа на более ранних этапах развития. При активизации ревматизма в 1 триместре беременности постоянно выявлялась гипоплазия тимуса. Строма тимуса характеризовалась слабым развитием. Капсула и трабекулы были тонкими, рыхлыми, со слабым развитием аргирофильных волокон. В ЭЦМ преобладала глюкуроновая кислота. Иммуногистохимическле исследования выявляли преобладание коллагена V типа, который имел вид непрерывных, упорядоченных волокнистых структур. Коллаген III типа был представлен неупорядоченными прерывистыми волокнами. Коллаген I типа не обнаруживался, IV тип коллагена в небольшом количестве выявлялся в сосудистых БМ, местами его структуры имели прерывистый неупорядоченный вид. Содержание фибронектина в ЭЦМ стромы было незначительным.

Обнаруженные нами изменения в тимусе плодов при активизации ревматизма в 1 триместре беременности соответствуют представлениям о дисх-ронилме в виде незрелости вилочковой железы (Иванорская Т.Е. и соавт., 1996). Фиксированные ^ О обнаруживались вединичных случаях.

При активизации ревматизма во II триместре беременности в 72,3% случаев отмечалась гиперплазия тимуса с увеличением на 20-50% его массы и объема, нечеткой границей между корковой и мозговой зонами. Увеличение органа при этом связано с ростом чиста и размеров правильно сформированных тимических долек. Развитие стромы было несколько более выражен-

ным по сравнению с предыдущей группой. В основном веществе СТ преобладали несульфатированные гликозаминогликаны, однако, наряду с ними обнаруживалось небольшое количество высокополимерных сульфатированных гликозаминогликанов типа хондроитинсерной кислоты Б. Отмечалась умеренная экспрессия волокнистых структур с преобладанием коллагена Ш типа, волокна которого приобретали более упорядоченный непрерывный характер. Отмечалось снижение содержания в строме коллагена V типа. Коллаген I типа выявлялся в виде следов. Коллаген IV типа в сосудистых БМ имел более упорядоченное расположение. Содержание фибронектина было довольно высоким. В 49,6% случаев при активизации ревматизма во И триместре беременности в тимусе доношенных плодов обнаруживались фиксированные ^ О и СЗ-комлонент комплемента.

Активизация ревматизма в Ш триместре беременности происходила на фоне созревающих и зрелых структур тимуса плодов. Для этого периода морфогенеза тимуса характерно достоверное преобладание мозгового слоя над корковым, достоверное доминирование малых лимфоцитов, наличие слоистых, правильно сформированных телец Гассаля. Капсула и трабекулы были развиты хорошо. В основном веществе СТ отмечалось преобладание высокополимерных сульфатиро ванных гликозаминогликанов. Из волокнистых структур отмечалось преобладание волокон коллагена III типа, который выявлялся в виде упорядоченных непрерывных волокнистых структур. Отмечалось более высокое содержание коллагена I типа, однако его экспрессия характеризовалась прерывистостью и малой упорядоченностью волокон. Коллаген V типа выявлялся в небольшом количестве в виде малооформленных структур. Высоким содержанием характеризовался фибронектин.

При активизации ревматизма матери в 1П триместре беременности в тимусе доношенных плодов обнаруживались выраженные дистрофические изменения ЭЦМ стромы в виде очаговой дезорганизации основного вещества и волокнистых структур с очаговым накоплением свободных несульфатиро-ванных и сульфатированных гликозаминогликанов. Предсуществующие кол-лагеновые волокна III типа подвергались биодеградации с разводокнением, фрагментацией и лизисом. В виде компенсаторной реакции отмечалось формирование новых волокон, преимущественно коллагена I типа. Коллагена V типа было мало, волокна его имели хаотичный, прерывистый характер. Отмечалось высокое, но неравномерное содержание коллагена IV типа, участки

БМ с высоким содержанием коллагена IV типа чередовались с участками его низкого содержания. В сосудистых БМ обнаруживались включения несвойственных для них коллагенов I и III типа.Содержанне фибронектина уменьшалось, участки его экспрессии характеризовались очаговым лизисом. В участках стромы, прилежащей к БМ обнаруживались включения мембранного коллагена IV тила.Указанные нарушения приводят к ак называемой "стро-мальпой дисплазии" [Саркисов Д.С., 1990], являющейся следствием десмоп-ластических процессов, возникающих в тимусе плода под плетшем патпло-гаческих факторов больной ревматизмом матери.

Очаговая бнодеградация эндотелиальных БМ при активном ревматизме беременных способствует повышению проницаемости сосудов и обусловливает прямое поражение паренхимы тимуса ферментами и токсинами стрептококка, вызывая нарушение процесса становления иммунологической толерантности.

Кроме того, повышенная проницаемость сосудистых БМ способствует проникновению незрелых лимфоцитов тимуса в системную циркуляцию, что вызывает нарушение становления периферической иммунокомпетентной системы, иммунной компетентности и толерантности к собственным тканям организма.

Гиперколлагенизация при активизации ревматизма в III триместре беременности препятствуют достаточно длительному контакту тимоцитов с "обучающими ретикулоэпителиальными клетками", что приводит нммуно-дефицитному состоянию с нарушениям клеточного иммунитета.

Таким образом, изменения тимуса, возникающие при начале активизации ревматизма в разные сроки гестации, могут приводить к нарушению иммунного статуса плода и новорожденного, к увеличению перинатальной заболеваемости я смертности, могут служить морфологическим субстратом для возникновения аутоиммунные заболеваний, в том числе ревматизма в постнатальном онтогенезе.

Основные патогенетические моменты развития морфолопгчесхих из-менекий экстрацеллюлярного матрикса в системе мать-плацента-плод при ревматизме представлены в схеме 1.

Схема 1.

Развитие морфологических изменений в системе мать-плацента-плод при ревматизме

РЕВМАТИЗМ МАТЕРИ

Гемодннамические нарушения Ферменты и токсины стрептококка Тканевая гипоксия AT. AT и ИК

МИОМЕТРИЙ

Дезорганизация основного в-ва и волокон ЗЦМ

Склероз стромы миометрия

Кровотечения в родах

Нарушение родовой деятельности

Атрофия паренхимы

Патология CA и МПА

Редукция маточно-плацентарного кровотока

ПЛАЦЕНТА .

юпплацпл иипиопил и всщсыеа n оидиг,

рассогласование показателей стромы

Патология маточко-плацентарных артерий

Нарушение ' Эндокринная созревания ворсин недостаточность

Патология плацентарного Реологические Нарушение _барьера _ нарушения перфузии ворсин

V V ^^^^^^

"ОРГАНЫ ПЛОДА

Рассогласование показателей стромы,. дезорганизация CT

ОБОСТРЕНИЕ В ЭЦМ- накопление основного в-ва. несульфатиров. I ТРИМЕСТРЕ ГАГ. кол. V и Штипа, уменьшение ннтерстиц. комп. Задержка роста и дифференцировки органов

ОБОСТРЕНИЕ ВО ЭЦМ- накопление основного в-ва. несульфатиров. И ТРИМЕСТРЕ ГАГ. кол.III типа

Усиление пролиферации, задержка созревания органов

ОБОСТРЕНИЕ в ЭЦМ- преобладание сульф.ГАГ. кол.III и I типа III ТРИМЕСТРЕ Дезорганизация CT, склероз стромы на фоне

зрелых структур -

выводы

1. Биологическая система мать-плацента-шюд реагирует на ревматический процесс существенным изменением плренхиматозно-стромальных взаимоотношений с рассогласованием показателей стромы, развитием сложного комплекса патоморфолоппеских изменений экстрацеллюлярного мат-рикса. Это сопровождается нарушением модулирующей роли экстрапеллкг-лярного матргасса в процессах пролиферации, дифференцировки, структурной перестройки в период эмбрио- и фетогенеза плода.

2. При врожденных пороках сердца матери основные изменения экс-трацеллюлярного матрикса обусловлены тканевой гипоксией и коррелируют с декомпенсацией кровообращения у беременных. В матках, плацентах, сердце и тимусе плодов отмечаются увеличение удельного объема стромы с ее пшерколлагенизацией и накоплением преимущественно интерстициальных коллагенов I и 1П типов, коллагена IV типа в сосудистых базальных мембранах, компенсаторно-приспособительные изменения разной степени выраженности.

3. При неактивном ревматизме в экстрацеллюлярном матриксе матки, плаценты и органах плода развиваются выраженные склеротические изменения стромы и сосудов, прямо коррелирующие со степенью декомпенеащга кровообращения беременных и тканевой гипоксией, которые близки к группе с врожденными пороками сердца, но отличаются большей степенью выраженности.

Д. При активизации ревматизма во время беременности в миометрии. плаценте и органах плодов изменяются стромальнопаренхиматозные взаимоотношения, а также уровень экспрессии стромальных и мембранных коллагенов, развиваются сосудисто-стромалыше диспротеинозы и нарушения процессов пролиферации и дифференцировки паренхиматоз:гых структур. Характер изменений зависит от срока гестации при активизации ревматического процесса.

5. При активизации ревматизма в I триместре беременности в экстра-целлюлярном матриксе плаценты, сердца и тимуса плодов отмечается преобладание несульфатированных гликозаминогликанов, коллагена V и Ш типа, уменьшение содержания коллагена I типа с нарушением нормальных стро-мально-паренхиматозных взаимоотношений в сторону уменьшения интерс-тициального компонента. При этом отмечена задержка созревания ворсин плаценты, паренхиматозных структур сердца и тимуса плодов на ранних этапах фетогенеза. Имеет место слабое развитие компенсаторно-приспособительных процессов.

6. При активизации ревматизма во II триместре беременности во внеклеточном матриксе плаценты, сердца и тимуса плода преобладают несульфа-тарованные ГАГ, "фетальный" коллаген III типа, что сопровождается задержкой созревания ворсин на уровне промежуточных недифференцированных, усилением пролиферативной активности с задержкой процессов дифферен-цировки в сердце и тимусе.

7. Активизация ревматического процесса в III триместре беременности сопровождается высоким содержанием в плацентах, сердце и'тимусе плода сульфатированных гликозаминогликанов, фибронектина, коллагенов I и Щ типа, а в эндотелиальных базальных мембранах- коллагена ЧУ типа, а также очаговой биодеградацией интерстициальных коллагенов.и преобладанием созревающих и зрелых паренхиматозных структур этих органов,

8. В развитии повреждений плаценты, сердца и тимуса плодов у матерей с активным во время беременности ревматизмом принимают участие иммунопатологические механизмы, о чем свидетельствует фиксация ^ в, ^ М и СЗ-компонента комплемента. Участки повреждения гликокаликса и щеточной каемки синцития в местах фиксации иммуноглобулинов и комплемента нарушают иммунобарьерную функцию плаценты. Высокий титр анти-кардиальных антител в пуповинной крови, фиксация М и СЗ-компо-нента комплемента в структурах миокарда и тимуса плода воздействуют на соединительнотканные структуры, вызывая их повреждение, нарушение созревания, склероз.

9. Проведенные катамнестические исследования сердца и тимуса умерших в более старшем возрасте детей от матерей с активизацией ревматизма во время беременности свидетельствуют о сохранении в постнатальном онтогенезе возникших во внутриутробном периоде изменений и о необходимости выделения таких детей в группу риска по нарушению адаптации в перинатальном периоде, развитию сердечной и иммунной патологии в более старшем возрасте.

СВЕДЕНИЯ О ВНЕД РЕНИИ

Полученные данные используются в лекционных курсах и на практических занятиях по патологической анатомии человека, по патологии перинатального периода педиатрических кафедр Волгоградской медицинской академии. Материалы о влиянии врожденных и приобретенных пороков сердца матерей на состояние матки, плаценты, сердца и тимуса плодов внедрены в практику работы Центрального родильного дома, родильного дома N 5 и 7 г. Волгограда, в работу отделений Волгоградского областного патологоанато-шгческого бюро. Основные положения работы используются в преподавании цикла перинатальной патологии и ревматических болезней на кафедрах патологической анатомии, педиатрии, нормальной анатомии. По метода осам работы получены авторское свидетельство на изобретение, три свидетельства на рац. предложения.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Морфологические особенности тимуса детей от матерей, больных ревматизмом // Физиология, патология сердечно-сосудистой системы: Тр. Волгоградского мед. института.- 1979- Т.32, вып.4.- С. 55-56.(Соавт. Ю.М.Зайченко).

2. К изучению аномалий развития мертворожденных плодов. - Там же-С.32 (Соавт. Ф.К.Аделыпин, В.КДьякова, Н.Н.Широкова).

3. Иммунофлюоресцентное исследование фиксации противосердечных гетерологических антител, введенных беременным крысам // Физиология, патология сердечно-сосудистой системы: Сб. науч.трудов Волгоградского мед. института - 1980.- Т.ЗЗ, вып.З - С.34-38.(Соавт. Ю.М.Зайченко).

4. К вопросу о поражении сердца плода при заболеваниях сердечно-сосудистой системы матери - Там же.- С.40-45. (Соавт. Ю.М.Зайченко).

5. Клинико-анатомические особенности острых пневмоний у детей раннего возраста // Актуальные вопросы детской пульмонологии: Сб. тр .Волгоградского мед. института.- 1984.- Т.37, вып.2,- С.18-19. (Соавт. Л.А.Меркулова, Г.П.Крюкова).

6. Иммуноморфологическая характеристика тимуса мертворожденных и умерших новорожденных от матерей, больных ревматизмом / Материалы 3-й Всесоюзной конф. детских патологоанатомов,- Харьков, 1985.- С. 12. (Соавт. Ю.М.Зайченко).

7. Патоморфология плаценты при ревматизме // Тр. 4-й Конф. молодых ученых Волгоградского мед. института- Волгоград, 1985- С.9. (Соавт. Ю.М.Зайченко).

8. Иммуноморфологическая характеристика миокарда крыс при иммунизации гомологичным сердечным антигеном на фоне иммунодепрессии аза-тиоприном - Деп. ВИНИТИ N Д-3972-В-59.14.06.89- 8с. (Соавт.Ю.М.Зайчен-ко).

9. Патоморфологическая характеристика сердца плодов и новорожденных, родившихся у матерей, больных ревматизмом //Вопросы охраны материнства и детства.- 1989, N 8.- С.16-20. (Соавт. Ю.М.Зайченко, О.В.Сгибне-ва).

10. Врожденные дефекты перикарда //Вопросы охраны материнства и детства,- 1990, N 5 - С.58-59. (Соавт. Ю.М.Зайченко, О.В.Сгибнева).

11. Патоморфологические изменения головного мозга недоношенных детей матерей, больных ревматизмом н механизмы танатогенеза при наталь-ных спинальных травмах // Крово-, лимфообращение и иммунокомпетентные органы: Тр. Волгоградского мед. института.- 1990.-Т.43, вып.3.-с.23~27.

12. Иммуногистохимическая характеристика коллагенов I, III типов в тимусе плода человека.-. Деп. ВИНИТИ 25.12.1991,- N 4753-В91. (Соавт. Ю.М.Зайченко, В.Б.Писареэ).

13. Титр антител против сердечного тропомнозина и развитие патологических изменекий.в сердце плода при ревматизме матери,- Деп.ВИНИТИ 15.05.1991-N 1967-В91.(Соавт. Ю.М.Зайченко, А.А.Давьщов).

14. Танатологаческое'значение очаговых метаболических повреждений миокарда новорожденных от больных ревматизмом матерей.- Деп. ВИНИТИ 14.05.1991.-N 196S-B91 .(Соавт.Ю.М.Зайченко).

15. Иммуногистохимическая характеристика ламинина в тимусе плода человека-Деп. ВИНИТИ 25.12Л991-N 4751-В91. .

16. Иммуногистохимическая характеристика фибронектинл в тилтусс плода человека - Деп. ВИНИТИ 25.12.1991,- N 4752-В9ЦСоавт.Ю.М.Зайчен-ко).

17. Иммуногистохимическая характеристика коллагенов IV и V в тимусе плода человека- Деп. ВИНИТИ 25.i2.199L- N4754- В91.(Со-авт.Ю.М.Зайченко).

IS. Титр антикардиальных антител и патологические изменения сердца плода при ревматизме матери- Деп. ВИНИТИ 5.03.1992 - N 741-В92. (Соавт.Ю.М.Зайченко).

19. Характеристика супраоптического и п л рав ентри к у л яр н о го ядер гипоталамуса плодов и новорожденных при ревматизме матери //Актуальные проблемы медицинской науки и практики: Материалы 12 Конф. молодых ученых ВГМИ.- Волгоград, 1992 - С.9. (Соавт. О.В.Беляев, Е.Ю.Горбунов).

20. Иммуногистохимическая характеристика коллагенов IV и V типов в тимусе плода человека при ревматизме матери - Деп. ВИНИТИ 26.05.1992-N 1765-В92. (Соавт. Ю.М.Зайченко, В.Б.Писарев).

21. Иммуногистохимическая характеристика коллагенов 1 и ГО типов в тимусе плода при ревматизме матери.- Деп. ВИНИТИ 26.05,1992- N 1767-В92. (Соавт. Ю.М.Зайченко, В.Б.Писарев).

22. Иммуногистохимическая характеристика фибронектнна в тимусе плода при ревматизме матери,- Деп. ВИНИТИ 26.05.1992,- N 1766-В92. (Со-

авт.Ю.М.Зайченко, В.Б.Писарев).

23. Влияние активного ревматического процесса у матери на возникновение патоморфологических изменений в тимусе детей старшего возраста-Деп. ВИНИТИ 14.01.1993.-N 23016. (Соавт. Ю.М.Зайченко).

24. Влияние активного ревматического процесса матери на тимус плодов и новорожденных- Деп. ВИНИТИ 26.05.1993,- N 23015. (Соавт. Ю.М.Зайченко).

25. Патоморфологическая характеристика соединительнотканного мат-рикса тимуса плодов и детей от больных ревматизмом матерей // Крово-, лимфообращение ииммунокомпетентные органы: Тр.Волгоградского мед.института.- 1993.-Т.45, вып.2. - С.14-16. (Соавт.Ю.М.Зайченко).

26. Иммуногистохимическая характеристика коллагенов I, III, IV, V типов и фибронектина в плаценте больных ревматизмом рожениц,- Деп. ВИНИТИ 25.02.1993,- N 470-В93.(Соавт. Ю.М.Зайченко, В.Б.Писарев).

27. Стереогистометрическая характеристкаплаценты при ревматизме-Деп. ВИНИТИ 25.02.93,- N 469. (Соавт. Ю.М.Зайченко).

25. Особенности морфогенеза сердца плода при ревматизме матери //Крово-, лимфообращениеи иммунокомпетентныеорганы: Сб. науч. статей-Волгоград, 1994 - Т.47, вып.1.- С.38-42.

29. Частота аномалий митрального клапана сердца по материалам детских вскрытий г.Волгограда. И Крово-, лимфообращение и иммунокомпетентные органы: Сб.науч. статей.-Волгоград, 1994- Т.47, вьга.1.- С. 42-45. ( Соавт. Ю.М.Зайченко, И.Н.Вольшина).

30. Изменения тимуса новорожденных от матерей, больных ревматизмом // Ьптшюк^е. Интернациональный журнал иммунореабилитации.-1994.N1.-C.68.

31. Микроспектрофотометрия ДНК в ядрах кардиомиоцнтов плодов от больных ревматизмом матерей // Российские морфологические вести-М., 1994,- Т.1.- С.17. (Соавт. Ю.М.Зайченко).

32. Объемная плотность компонентов стромы тимуса плода при активизации ревматизма матери в третьем триместре беременности // Влияние антропогенных факторе на структурные преобразования клеток, тканей и органов человека и животных: Материалы 3-й Всероссийской науч.конф.-Волгофзд, 1995.-С.51.

33. Содержание коллагена IV тина в базальных мембранах сосудов корковой зоны тимуса человека при активном ревматизме матери // Проблемы

эколопш в мелищше: Материалы международной конференции, посвяшыг ной ЮО-летиы со дня рождения проф. Н.В.Поповой-Лагкнной,- Лггралань I996.-C.75.

34. Нарушение внутриутробного морфогенеза тимуса плода при активном ревматизме беременных женщин // Вестник Волгоградской мелинит к< »и академии - 19%.-Т.52, вып.2.- С.9-10.

Подп. 6 печать 15.03.97 г. Формат 60 х 50/16 Бум тип N2. Печать офсетная. Усллечл. 1.6 Тираж 100. Заказ 17.

Волгоградская медицинская академия. 400066, Волгоград, Пл. Пабщих борцов, 1.