Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Стратегия лучевой терапии в органосберегающем лечении больных раком молочной железы

На правах рукописи

ТРОФИМОВА ОКСАНА ПЕТРОВНА

СТРАТЕГИЯ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В ОРГАНОСБЕРЕГАЮЩЕМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.12 - онкология 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

005570416

Москва-2015

005570416

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Российский Онкологический Научный Центр имени H.H. Блохина (директор -академик РАН Давыдов Михаил Иванович)

Научный консультант

доктор медицинских наук, профессор Ткачёв Сергей Иванович

Официальные оппоненты:

Хмелевский Евгений Витальевич

Серяков Александр Павлович

Поликарпова Светлана Борисовна

доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения лучевой терапии, «Московский научно-исследовательский

онкологический институт имени П.А. Герцена» Минздрава России - филиал Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный медицинский исследовательский центр имени П.А. Герцена» Минздрава России

доктор медицинских наук, профессор, главный врач, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной онкологический диспансер»

доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии лечебного факультета,

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский

государственный медицинский университет им. М.И. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства Здравоохранения России

Защита состоится

U Ас US 2015г.

«/О » часов на заседании

диссертационного совета в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина» по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24 и на сайте www.ronc.ru

Автореферат разослан « » с/2/&

2015г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Юрий Андреевич Барсуков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующее положение в структуре онкологической заболеваемости у женщин в экономически развитых странах. Число новых случаев заболевания РМЖ в мире превышает 1,4 миллиона в год. В структуре онкологической заболеваемости женщин в России доля этой формы рака в 2012г. составила 20,7%. За этот же год зарегистрировано 59 500 новых случаев РМЖ. Смертность женщин от РМЖ в России в 2012г. достигла 23 200 случаев. В то же время по мере улучшения ранней диагностики растет доля ранних форм заболевания. Так, в 2012г. 64,5% среди пациенток с впервые выявленным диагнозом РМЖ составили больные с I-II стадией. (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2014).

Основой разрабатываемых подходов к лечению ранних форм РМЖ является выполнение органосохраняющих операций в комбинации с лучевой и лекарственной терапией. Органосохраняющие хирургические вмешательства, дополняемые лучевой терапией (ЛТ), являются безопасной альтернативой мастэктомии при правильном отборе больных с ранними формами РМЖ. Результаты многочисленных рандомизированных исследований демонстрируют сходные показатели выживаемости после комбинации этах методов лечения (Fisher В., 2002). По объединенным данным 17 крупнейших исследований, объединённых в мета-анализ EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group), опубликованный в 2011 г. и включивший 10 801 больную РМЖ, добавление послеоперационной ЛТ в существующий сегодня комплекс методов лечения привело к снижению абсолютного риска локального рецидива за 10 лет на 15,7% (2р<0,00001), а также к снижению риска смертности от рака молочной железы на 3,8% за 15 лет (р=0,00005). В целом, на каждые 4 предотвращенных за 5 лет с помощью ЛТ локальных рецидивов приходится жизнь 1 больной, перешагнувшей 15-летпий рубеж выживаемости (EBCTCG, Darby S., 2011).

Доказано, что подведение дополнительной дозы лучевого воздействия к ложу удалённой опухоли позволяет снизить частоту локальных рецидивов (ЛР). По данным патоморфологических исследований и клинических наблюдений было показано, что 7590% локальных ипсилатеральных рецидивов находятся вблизи от хирургического края резекции (Veronesi U., Подцубная И.В., 2010). В исследовании EORTC 22881-10882 trial при почти 11-летнем наблюдении за 5319 больными было продемонстрировано статистически значимое снижение показателей частоты появления ЛР с 10,2% до 6,2% (рЮ,0001) в группе больных с дополнительным облучением ложа удалённой опухоли в

дозе 16Гр. В отдельно изученной подгруппе больных в возрасте 40 лет и моложе (п=800) выигрыш в уменьшении частоты JIP был более значительным - с 23,9% до 13,5% (р=0,0014) (Poortmans Ph., Bartelink Н, 2007). Большое внимание уделяется развитию методик 3D конформной J1T при подведении дополнительной дозы лучевого воздействия к ложу опухоли. В России лечение с увеличением суммарной дозы на ложе опухоли проводится в очень небольшом по числу радиологических клиниках; изучить методики проведения такого лечения, проанализировать его результаты, на наш взгляд представляется важным в практическом отношении вопросом.

Высокая вероятность развития рецидива РМЖ именно в зоне первичной опухоли, стремление больных к сокращению длительности курса ЛТ направило специалистов на изучение возможностей ускоренного частичного облучения молочной железы (Accelerated Partial Breast Irradiation - APBI) после органосберегающих операций у тщательно отобранной группы больных с ранними стадиями РМЖ и благоприятными гистологическими характеристиками опухоли (рекомендации ASTRO - 2009, GEC-ESTRO - 2010, Smith В., Polgar С.). Существует ряд убедительных клинических исследований, результаты которых свидетельствуют о равной частоте развития ЛР опухоли у больных после облучения всего объёма молочной железы и частичного лучевого воздействия на ложе удалённой опухоли у тщательно отобранной группы пациенток с сугубо благоприятным прогнозом (Veronesi U., Orecchia A.). APBI проводится различными методами - инграоперационная ЛТ с помощью мобильных линейных ускорителей электронов, с использованием баллонных катетеров; брахитерапия; дистанционная ЛТ с использованием современных технологий - 3D конформная ЛТ, лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT); протонная терапия. Лечение с использованием этих методик не только уменьшает время проведения лучевого лечения с 5 недель до 1-5 дней, но и снижает риск развития ранних и поздних лучевых повреждений, улучшает качество жизни пациенток. 3D конформная ЛТ является не инвазивной альтернативой хирургическим технологиям проведения APBI. Но данные некоторых исследований указывают на высокий процент больных с «посредственным» и «плохим» косметическим результатом проведенного лечения, что можно объяснить высокими разовыми и курсовыми дозами ЛТ - 3,85Гр и 38,5Гр (68иГр) (Olivotto I., 2013). Поэтому разработка новой методики 3D конформной ЛТ для проведения APBI, несомненно, насущной проблемой.

Если облучение оставшейся части молочной железы является обязательным этапом комплексного органосберегающего лечения больных РМЖ, то целесообразность лучевого воздействия на зоны регионарного метасгазирования не всегда чётко определена. До настоящего времени считается верным, что при выполнении адекватной лимфаденэкгомии

до II уровня при раннем РМЖ проведение адъювантной ЛТ с включением в её объём зон регионарного метастазирования показано при поражении 4-х и более лимфатических узлов; не целесообразно при отсутствии метастазов в лимфатических узлах. Назначение адъювантной ЛТ на зоны лимфоотгока пациенткам с поражением 1-3 лимфатических узлов определяется индивидуально, так как в этой группе риск местного рецидивирования невысок (Оо1с1пасЬ А., 2013).

С учетом наличия факторов риска развития локального рецидива, выявления молекулярного подтипа опухоли определяется и целесообразность проведения системного лечения. Временной интервал между хирургическим и консервативным этапами лечения, последовательность применения лучевой и лекарственной терапии после органосохраняющего лечения больных РМЖ в настоящее время чётко не определены. В отдельных медицинских Центрах, где накоплен многолетний клинический опыт и многочисленные ретроспективные исследования, включающие большое число пациенток ранними стадиями РМЖ, показано, что вынужденная задержка в проведении адъювантной ЛТ, связанная с длительным заживлением раны или ожиданием очереди на лечение, не влечёт за собой увеличения частоты локорегионарных рецидивов (Нюкеу В.Е, 2006; Ткачёв С.И., 2007). Более остро вопрос последовательности применения ЛТ и лекарственной терапии в адьювангном лечении больных ранним РМЖ стал звучать в связи с широким внедрением более токсичных и трудно переносимых схем химиотерапии, содержащих антрациклины, тахсаны. Разногласия среди хирургов, лучевых терапевтов и химиотерапевтов о сроках начала послеоперационной ЛТ в случае назначения адъювантной ПХТ или без неё обосновало необходимость в проведении тщательного анализа влияния сроков начала послеоперационной лучевой терапии на результаты лечения больных РМЖ.

Несмотря на совершенствование методик ЛТ, радиационно-индуцированные повреждения нормальных тканей продолжают регистрироваться. Это - повреждения кожи, подкожно-жировой клетчатки, сердца, плекситы, лучевые пульмониты. Актуальным является анализ дозиметрических параметров лечебных планов при проведении современной 30 конформной ЛТ в сравнении с 2В конвенциональной ЛТ. Необходимо оценить частоту и выраженность лучевых повреждений нормальных тканей при использовании методик ЗИ ЛТ и 2Г) ЛТ.

Сохранение высокого уровня качества жизни, достижение хороших косметических результатов у больных РМЖ после комплексного органосберегающего лечения является не менее актуальной проблемой. В доступной нам отечественной литературе работ, оценивающих косметический эффект, крайне мало; в них прослежены косметические результаты лечения, составной частью которого была конвенциональная ЛТ (Скрынник Е.,

1998; Михина 3., Мегали Я., 2001). Детальная оценка косметических результатов комплексного современного органосохраняющего лечения является, несомненно, актуальной.

В представленной работе будет изучена возможность улучшения результатов лечения больных РМЖ за счёт совершенствования техншси и технологии радиотерапии, использования новых схем лекарственных препаратов, учёта факторов прогноза и, особенно, использования комплекса средств и методов, составляющих современное понимание комплексного органосохраняющего лечения.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основной целью работы является улучшение результатов лечения и качества жизни больных раком молочной железы за счёт совершенствования стратегии и тактики лучевой терапии как важной составной части органосберегающего лечения.

Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить влияние лучевой терапии на результаты комплексного органосберегающего лечения больных раком молочной железы Т1-2ИО-2МО стадий.

2. Проанализировать зависимость результатов комплексного органосберегающего лечения больных раком молочной железы Т1-2М)-2М0 стадий от клинико-морфологических факторов прогноза и от методов лечения.

3. Провести сравнительный анализ дозиметрических параметров лечебных планов 20 конвенциональной и ЗЭ конформной лучевой терапии больных раком молочной железы. Изучить зависимость результатов комплексного органосохраняющего лечения больных раком молочной железы от технологии проведения лучевой терапии.

4. Разработать методику ускоренного частичного облучения молочной железы как части органосохраняющего лечения у больных ранним раком молочной железы и провести анализ результатов её использования.

5. Провести сравнительный анализ дозиметрических параметров лечебных планов у больных с левосторонней локализацией рака молочной железы с проведением лучевой терапии на свободном дыхании и в оптимальной фазе дыхания.

6. Оценить косметический эффект у больных раком молочной железы после комплексного органосберегающего лечения.

7. Проанализировать частоту и степень выраженности лучевых повреждений кожи, мягких тканей и лёгких у больных раком молочной железы после комплексного органосберегающего лечения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые на большом клиническом материале, включающем 1190 больных РМЖ Т1-2М0-2М0 стадий, показано, что проведение современной ЗЭ конформной лучевой терапии, как составной части органосохраняющего лечения больных РМЖ, достоверно улучшает показатели локального контроля по сравнению с 20 конвенциональной ЛТ.

В исследовании проанализированы частота местного и отдалённого прогрессиро-вания, 5-ти и 8-летняя общая и безрецидивная выживаемость больных РМЖ в зависимости от 12 клинико-морфологических факторов прогноза (возраст, стадия по классификации там, размеры и тип роста первичной опухоли, метастазы в лимфатических узлах, гистологический тип, степень дифференцировки, перитуморальная сосудистая инвазия, наличие опухолевых клеток в краях резекции, уровни рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли; экспрессия рецепторов эпидермального фактора роста Нег2пеи, молекулярный подтип опухоли) и от лечебных факторов (последовательность проведения лекарственной и лучевой терапии после органосохраняющих операций, сроки начала лучевой терапии от момента выполнения операции, технология лучевой терапии, суммарная доза лучевого воздействия на ложе удалённой опухоли).

Проанализирована зависимость между проведением лучевого воздействия на зоны лимфоотгока и частотой локальных и локорегионарных рецидивов (ЛРР) у больных РМЖ после органосберегающих операций с 1-3 поражёнными лимфатическими узлами с учётом наличия неблагоприятных факторов прогноза.

Использование ЗБ конформной лучевой терапии позволило разработать и внедрить в практику методику ускоренного частичного облучения молочной железы у больных РМЖ ранних стадий (получен патент на изобретение № 2452536). Проанализированы результаты её использования.

Впервые проведен подробный сравнительный анализ дозовых нагрузок на органы риска, молочную железу, зоны регионарного метастазирования при проведении 2П конвенциональной и ЗО конформной лучевой терапии у больных раком молочной железы.

Впервые всесторонне проанализированы дозиметрические параметры радиотерапевтических планов при проведении адъювантной ЛТ на свободном дыхании и в оптимальной фазе дыхания с задержкой его на глубоком вдохе у 115 больных РМЖ с левосторонней локализацией процесса.

Впервые проведено сравнение двух методик подведения дополнительной дозы лучевого воздействия к ложу удалённой опухоли («бусга») - последовательного и интегрированного.

Проведена комплексная оценка косметического результата органосберегающего лечения у 130 больных РМЖ в зависимости от возраста, дозы лучевого воздействия, локализации опухоли, лекарственного лечения, объёма удалённых во время операции тканей.

Выполнен детальный анализ частоты и выраженности лучевых повреждений лёгочной ткани у 513 больных РМЖ при проведении 2В конвенциональной и ЗБ конформной ЛТ, выявлены закономерности между рентгенологическими и клиническими проявлениями лучевых повреждений лёгких и дозовыми нагрузками на лёгочную ткань, объёмом лучевого воздействия, возрастом пациенток.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На большом клиническом материале из ведущего онкологического учреждения России показано, что применение ЗБ конформной ЛТ, как этапа комплексного органосохраняющего лечения больных РМЖ Т1-2М)-2М0 стадий, в сравнении с 2Б конвенциональной ЛТ позволило достоверно улучшить результаты локального контроля.

Изучено прогностическое значение целого спектра клинико-морфологически факторов прогноза. Частота возникновения ЛРР у больных РМЖ достоверно увеличивается с 3,7% у больных РМЖ старше 50 лет до 8% (р=0,001) у больных 50 лег и моложе; с 2,7% при размере опухоли менее 1,1см до 7% при его увеличении (р=0,0001); с 5,5% при наличии одного опухолевого узла до 22% при

мультицентрическом/мультифокальном характере роста опухоли (р=0,001); с 4,9% при инвазивном протоковом раке до 11% при инвазивном дольковом и 12% при смешанных опухолях (р=0,001); с 2,4% при отсутствии признаков перитуморальной сосудистой инвазии до 14,8% при их наличии (р=0,001); с 1,1% при степени злокачественности до 5,5% при 02 (р=0,01); с 4% при уровне экспрессии РЭ+ до 10% при РЭ- (р=0,001); с 0% при люминальных А и В подтипах до 7,1% при люминальном Нег2пеи позитивном и 8,6% при базальноподобном подтипе РМЖ (р=0,01). Проведены однофакторный и многофакторный анализы прогноза риска возникновения ЛРР.

Подробно изучено влияние не только факторов прогноза, но и методов лечения на риск развития ЛРР у больных РМЖ. На основании анализа результатов лечения 1190 больных раком молочной железы Т1-2М0-2М0 стадий установлено, что включение ЛТ в комплексное органосберегающее лечение достоверно снижает число локальных рецидивов с 28,6% (при отсутствии ЛТ в послеоперационном периоде) до 6,1%, р=0,001 и увеличивает показатели 8-летней общей и безрецидивной выживаемости с 82,2% до 89,9% (р=0,005) и с 76,7% до 88% (р=0,03), соответственно.

Изучена зависимость между проведением лучевого воздействия на зоны лимфооттока и частоту возникновения ЛРР у больных РМЖ при наличии 1-3 поражённых лимфатических узлов с учётом числа неблагоприятных факторов прогноза.

Исследование не выявило достоверных различий в частоте локального и отдалённого прогрессирования, показателях общей выживаемости больных РМЖ Т1-2Ы0-2М0 стадий после комплексного органосохраняющего лечения в зависимости от последовательности проведения химио- и лучевой терапии в адъювантном периоде, от величины временного интервала (от 3-х до 12 недель) между операцией и началом лучевого этапа лечения. Совместно с хирургами освоена и внедрена в повседневную практику методика клипирования ложа опухоли рентгеноконтрастными клипсами для чёткой его визуализации при выборе программ локального лучевого воздействия.

Разработанная методика ускоренного частичного облучения больных ранними стадиями НЕ 55 лет позволила сократить сроки адьювантной Ш с 5 до 1,5 недель без увеличения частоты и степени выраженности ранних и поздних лучевых повреждений нормальных тканей, Продемонстрировала высокие показатели общей и безрецидивной выживаемости больных - отсутствие локальных рецидивов и отдалённых метастазов при медиане прослеженности 42 месяца. Установлены безопасность, воспроизводимость и эффективность данной методики, что позволяет рекомендовать её к применению во всех профильных онкологических учреждениях.

При сравнении клинических параметров радиотерапевтических планов послеоперационной ЗБ конформной ЛТ у больных левосторонним РМЖ выявлено статистически значимое преимущество методики проведения ЛТ в оптимальной фазе дыхания (с задержкой на глубоком вдохе) по сравнению с лечением на свободном дыхании в виде значительного снижения дозовых нагрузок на сердце без увеличения лучевой нагрузки на ипсилатеральное лёгкое.

Получены данные анализа частоты и выраженности лучевых повреждений лёгочной ткани у 513 больных РМЖ после проведенного комплексного органосохраняющего лечения, выявлена их зависимость от возраста больных, объёма лучевого воздействия, дозовых нагрузок на лёгкое, исходного объёма лёгких.

В анализе результатов лечения использованы действующие классификация стадий РМЖ по системе ТИМ (Международный противораковый союз, ШСС, 7-й пересмотр, 2009 г.), международная шкала Исследовательской группы по лучевой терапии КТСЮ/ЕСЖТС (1995), международные рекомендации 1СКи-62, что облегчает применение полученных данных на практике.

Выраженная практическая направленность исследования заключается в том, что полученные данные позволяют выработать научно-обоснованные рекомендации по срокам, объёму, методикам и дозам проведения ЛТ у больных раком молочной железы после органосохраняющих операций. Это в свою очередь будет способствовать улучшению результатов лечения и качества жизни больных РМЖ. Большое число больных, включенных в исследование, длительный период наблюдения за ними, углубленный анализ исходов лечения, применение современных методов статистической обработки данных делают полученные результаты достоверными.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Установлено, что лучевая терапия является важным составным компонентом органосберегающего лечения больных раком молочной железы. Проведение её после органосохраняющих операций у 1148 больных РМЖ Т1-21Ч0-2М0 позволило достоверно и убедительно снизить частоту локальных рецидивов с 28,6% у больных без выполнения лучевого этапа лечения до 6,1%. Та же закономерность прослеживается и при сравнении показателей ежегодного прироста ЛР, 8-летней общей и безрецидивной выживаемости. Статистически значимые различия в результатах лечения подтвердили необходимость проведения ЛТ при органосохраняющем лечении больных РМЖ.

2. Выявлено, что проведение лучевого воздействия на зоны лимфооттока у больных РМЖ с поражением 1-3 лимфатических узлов (по данным гистологического исследования) достоверно снижает частоту локальных рецидивов при наличии 1 и более факторов неблагоприятного прогноза - возрасте больной моложе 50 лет, наличии перитуморальной сосудистой инвазии, степени злокачественности опухоли вЗ.

3. Показано, что последовательность проведения лекарственного и лучевого компонентов лечения после органосохраняющих операций у больных РМЖ достоверно не влияет на частоту местного и отдалённого прогрессировали.

4. Не выявлено достоверных различий в частоте ЛРР, отдалённых метастазов и показателях 10-летней общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от сроков начала ЛТ после операции в пределах 3-12 недель при отсутствии показаний к проведению системной полихимиотерапии.

5. Показано, что повышение дозы лучевого воздействия на ложе удалённой опухоли достоверно снижает частоту ЛРР и улучшает показатели общей и берецидивной выживаемости у больных РМЖ моложе 50 лет, при наличии факторов неблагоприятного прогноза.

6. Установлено, что применение 3D конформной JIT, как этапа комплексного органосберегающего лечения больных РМЖ T1-2N0-2M0 стадий, в сравнении с 2D конвенциональной J1T достоверно снижает частоту ЛРР, оптимизирует лучевое воздействие на молочную железу и лимфоколлекгоры, уменьшает гетерогенность дозы, снижает среднюю дозу на сердце, щитовидную железу, плечевой сустав.

7. Установлено, что внедрение новой технологии 3D конформной ЛТ - лечение в оптимальной фазе дыхания с задержкой его на глубоком вдохе - у больных с левосторонней локализацией РМЖ позволяет снизить дозовую нагрузку на сердце и лёгкие.

8. Показано, что проведение лучевого воздействия после органосберегающих операций у больных ранними стадиями РМЖ старше 55 лет с отсутствием неблагоприятных факторов прогноза по разработанной и внедренной методике ускоренного частичного облучения молочной железы позволяет сократить время лечения с 5 недель до 1,5 недель при отличных онкологических результатах лечения.

9. Установлено, что «отличный» и «хороший» косметические результаты проведенного органосберегающего лечения у больных РМЖ определяются объёмом удалённых тканей (менее трети молочной железы) и локализацией опухоли в верхних или наружных квадрантах.

10. Выявлено, что радиационно-индуцированные повреждения лёгочной ткани у больных РМЖ после проведенного органосберегающего лечения достоверно чаще (до 40%) встречаются при увеличении объёма лучевого воздействия не зависимо от технологии проведения ЛТ. Риск развития лучевых пульмонитов значительно возрастает при значении V20 для ипсилагерального лёгкого более 25%, средней дозы на ипсилатеральное лёгкое свыше 15Гр, а также при исходно небольшом объёме лёгких (менее 1100 см3) и возрасте больных старше 55 лет.

11. Доказано, что проведение современной 3D конформной ЛТ и её новых методик, совершенствование методов хирургического вмешательства, в сочетании с разработкой новых схем лекарствегаюго лечения у больных РМЖ, получавших органосберегающее лечение, позволило за последние 10 лет значительно улучшить его результаты и повысить качество жизни пациенток

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

состоялась 19 декабря 2014г. на совместной научной конференции с участием сотрудников радиологического отделения, отделения лучевой топометрии и клинической дозиметрии, отделения радиохирургии, отделения диагностики опухолей, отделения опухолей молочных желёз, отделения опухолей женской репродуктивной системы,

отделения восстановительного лечения НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина», кафедры онкологии ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ.

Результаты исследования доложены и обсуждены на: Евразийском форуме по раку молочной железы (03-04 сентября 2011 г., Москва, Россия); 7-й Научно-практической конференции с международным участием «Клиническая онкорадиология» (13-14 марта 2012 г., Москва, Россия), XIV Всероссийском онкологическом конгрессе с международным участием (16-18 ноября 2012 г., Москва, Россия); Форуме экспертов по диагностике и лечению рака молочной железы (2-5 ноября 2012 г., Рим, Италия); на II EURAMA Breast Cancer Congress (20-21 сентября 2012 г., Москва, Россия); конференции с международным участием «Современная стратегия лечения ранних стадий рака молочной железы» (15-16 октября 2013 г., Москва, Россия); международной конференции «Актуальные вопросы онкологии» (22-23 мая 2013 г., Донецк. Украина); 9-й Научно-практической конференции с международным участием «Клиническая онкорадиология» (12-14 марта 2014 г., Москва, Россия); международной конференции по актуальным вопросам онкологии (1-3 октября 2014 г., Южно-Сахалинск, Россия); Большой конференции RUSSCO с международным участием «Рак молочной железы» (5-6 февраля 2015 г., Москва, Россия).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, в том числе - 11 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ; 3 главы в книгах: «Клиническая маммология. Современное состояние проблемы» под редакцией Е. Б. Камповой-Полевой, С.С. Чистякова (издательство "ГЭОТАР-Медиа", 2006), «Локальные рецидивы рака молочной железы» под редакцией И.В.Поддубной (Москва, Медиа Медика, 2010 г.), и «Онкомаммология» под редакцией В.А.Хайленко, Д.В.Комова (Москва, «МЕДпресс-информ», 2015 г.).

Получен патент на изобретение № 2452536 «Способ ускоренного частичного облучения молочной железы у больных ранними стадиями рака молочной железы после органосохраняющих операций» публикация патента от 10.06.2012.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Разработанные рекомендации апробированы и внедрены в клиническую практику в радиологическом отделении НИИ КО ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина», отделении лучевой терапии ОБУЗ Курского областного клинического диспансера, радиологическом отделении ГБУЗ Московского областного онкологического диспансера, используются в

теоретических лекционных курсах, проводимых АМФР, ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, МАГАТЭ, на семинарских и практических занятиях.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автором обоснована актуальность и необходимость проведения научно-исследовательской работы; проанализированы результаты исследований, выполненных в России и за рубежом. Лечение большинства больных, вошедших в исследование, а также наблюдение за ними осуществлено лично автором.

Лично автором разработана и внедрена в практику методика ускоренного частичного облучения молочной железы у отдельной категории больных ранними стадиями рака молочной железы. На основании результатов самостоятельного научного исследования автором получен патент на изобретение № 2452536 «Способ ускоренного частичного облучения молочной железы у больных ранними стадиями рака молочной железы после органосохраняющих операций» (от 10.06.2012 г.). Совместно с хирургами автором разработана и внедрена в повседневную практику методика клипирования ложа опухоли ренггеноконтрастными клипсами для четкой его визуализации при выборе программ локального лучевого воздействия.

Непосредственно автором внедрена методика проведения 3D конформной лучевой терапии в оптимальной фазе дыхания у больных с левосторонней локализацией опухолевого процесса. Автором лично и под его непосредственным контролем проведено планирование и реализация программ ЛТ большинства больных, вошедших в исследование. Непосредственно автором проведена статистическая обработка материала и выполнен анализ полученных данных.

Для оценки косметического результата проведенного комплексного органосберегающего лечения у больных раком молочной железы лично автором разработаны анкеты для определения самими больными оценки косметического результата проведенного лечения, выполнено более 600 фотографий больных РМЖ в различные сроки после органосохраняющего лечения.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, списков использованной литературы и сокращений, применяемых в тексте. Материал изложен на 270 страницах компьютерного текста, содержит 43 таблицы, 79 рисунков. Список литературы содержит 200 источников (50 отечественных и 150 иностранных авторов).

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ НАУЧНОЙ СПЕЦИАЛЬНОСТИ

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12- «онкология», конкретно - пункту 5 и паспорту специальности 14.01.13 -«лучевая диагностика, лучевая терапия», конкретно - пункту 2.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика больных и методы лечения

Клинической базой для изучения результатов комплексного органосберегакяцего лечения послужили данные историй болезни, амбулаторных и лучевых карт 1190 больных раком молочной железы T1-2N0-2M0 стадий, получавших лечение в радиологическом отделении ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН с 1996 по 2013 гг. Всем 1190 больным РМЖ, включённым в исследование, было выполнено органосохраняющее хирургическое лечение в объёме радикальной резекции и при наличии показаний проведена химиотерапия и\или гормонотерапия, таргетная терапия.

Лучевое воздействие на оставшуюся часть молочной железы и по показаниям на зоны регионарного метастазирования и\или ложе удалённой опухоли было проведено 1148 больным. В соответствии со строгими критериями отбора была сформирована исследовательская подгруппа, включающая 62 пациентки ранними стадиями РМЖ, которым в послеоперационном периоде было выполнено ускоренное частичное облучение молочной железы. По различным причинам ЛТ в послеоперационном периоде не проводилась 42 больным. Из исследования были исключены больные, имевшие в анамнезе другие злокачественные новообразования, пациентки с синхронным раком иной локализации, с наличием отдалённых метастазов на момент установления диагноза.

Все больные наблюдались в РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, медиана прослеженности составила 89 месяцев, средний срок прослеженности - 94,2±0,6 месяца.

Дистанционная ЛТ всем больным проводилась на аппаратах РОКУС-АМ, линейных ускорителях электронов фирмы (ЛУЭ) Phillips SL-75-5, Phillips-MT, с 2001 г. -на ЛУЭ "PRIMUS" фирмы Siemens, а с 2009-2010гг. - 6 ЛУЭ модели Clinac 2300 CD, Clinac iX, Clinac 600C и Clinac 600EX (Varían Medical Systems), с интегрированным многолепестковым коллиматором MLC 120. Лучевое лечение больным РМЖ было выполнено с использованием гамма-излучения (в период 1996-2000 гг.), фотонного излучения энергией 6 и 18 МэВ, пучка электронов различных энергий.

Возраст больных в общей выборке был в пределах 24-84 лет. Средний возраст составил 49,2±0,3 лет. У большинства пациенток опухоль локализовалась в верхне-

наружном квадранте - у 649 больных (54,5%), второй по частоте локализации оказался верхне-внутренний квадрант - 125 больных (10,5%). Распределение по критерию Т было следующим: Т1 — у 811 больных (68%), Т2 - у 379 (32%). У всех больных объём органосохраняюздих операций включал удаление первичной опухоли и регионарную лимфодиссекцию с удалением 3-28 лимфатических узлов (медиана - 7). По данным гистологического заключения показатель N, отражающий вовлечение регионарных лимфатических узлов, был распределен в группе анализируемых пациенток следующим образом: pN0 - у 825 (69,3%) больных, pN, - у 298 (25%) больных, pN2 - у 67 (5,6%) больных. Полное замещение ткани лимфатического узла опухолью, экстракапсулярное распространение было отмечено у 134 (11,3%) пациенток.

У 580 (48,7%) больных была выявлена I стадия заболевания; IIA стадия была зарегистрирована у 434 пациенток (36,5%), у 121 (10,2%) больной стадия опухолевого процесса расценивалась как ИВ и у 55 (4,6%) больных - как IIIA. Таким образом, большинство больных - 1014 (85,2%) - в нашем исследовании имело рашше стадии РМЖ.

Наиболее частой гистологической формой опухоли был инвазивный протоковый рак, отмечен у 70% (833 больных), следующий по распространённости тип инвазивного РМЖ - дольковый - выявлен у 236 (19,8%) больных. Степень злокачественности (по Нотгингемской комбинированной гистологической шкале в модификации Eiston и Ellis) в нашем исследовании была определена у 763 больных (64%), распределение её произошло в таком порядке: Gl - определена у 88 (11,5%), G2 - у 568 (74,5%) и G3 - у 107 (14%) пациенток. Края резекции молочной железы были исследованы у 591 (49,7%) больной в нашей работе, из них «положительные» края были отмечены у 17 пациенток. Признаком распространённости опухолевого процесса является также перитуморальная сосудистая инвазия. Этот показатель исследовался у 1099 больных (92,6%), был отмечен у 344 больных.

Определение экспрессии рецепторов эстрогенов (РЭ) и рецепторов прогестеронов (РП) в клетках опухоли в нашем исследовании проведено у 1015 (85,2%) больных. Положительный по обоим видам рецепторов к стероидным гормонам статус опухоли (РЭ+\РП+) выявлен у 452 (38%) больных, РЭ+\РП- у 158 (13,3%) пациенток, РЭЛРП+ - у 85 (7%). Отрицательный по обоим видам рецепторов (РЭЛРП-) статус опухоли зарегистрирован у 320 (27%) больных, у 175 (14,7%) больных рецепторный статус опухоли не определялся.

У 453 (38%) больных в нашем исследовании была определена экспрессия Her2neu. Из этих больных у 397 зарегистрирован отрицательный результат (0\1+ или 2+ с отрицательным результатом FISH-реакции), положительный (3+) был отмечен у 56

больных. Показатель пролиферативной активности Ю67 в нашей работе был определен у 191 (16,5%) пациенток. Молекулярные подтипы рака молочной железы у больных в нашем исследовании мы смогли определить только у 253 больных, люминалъный тип А выявлен у 40%, люминальный В - у 14,6%; люминальный Ней позитивный - у 11%, Нег2 позитивный (нелюминальный) подтип - у 10,3 % и базальноподобный подтип - у 24,1 %.

По методам лечения все 1190 больных РМЖ из нашего исследования были распределены следующим образом: только хирургическое вмешательство в объёме радикальных резекций проведено 24 (2%) пациенткам, хирургическое лечение и химио-и\или гормонотерапия проведены 18 (1,5%) больным; органосохраняющие операции с курсом послеоперационной лучевой терапии выполнены 684 (57,5%) больным, эти 2 вида лечения были дополнены системной лекарственной терапией (химиотерапия, гормонотерапия, таргетная терапия) у 464 (39%) больных. Всем больным, включённым в исследование, были выполнены радикальные резекции - вид органосберегающего лечения, при котором удаляется сектор молочной железы с опухолью с выполнением стандартной регионарной лимфодиссекции.

В 2009 г. совместно с коллегами - хирургами нами была разработана и внедрена в практику методика клипирования ложа удаленной опухоли с целью чёткой его визуализации в дальнейшем на КТ-срезах при планировании локального лучевого воздействия. Клипирование проводится с использованием металлических клипс, изготовленных из титановой проволоки определенного профиля. Для клипирования используют несколько клипс (чаще всего 5-6), которые фиксируют по контуру ложа удаленной опухоли к грудной мышце или к окружающей ткани молочной железы. Выбор места фиксации клипсы определяется объемом выполненной операции и локализацией первичной опухоли. На рисунке 1 изображены вид операционной раны после клипирования и компьютерный срез больной с чётко определяемыми контрастными клипсами.

Рисунок 1 - Ложе удалённой опухоли: а) вид операционной раны после клипирования; б) компьютерный срез больной с определяемыми клипсами

Лекарственная терапия. Возраст больных РМЖ, репродуктивный статус, размер опухоли, количество поражённых лимфатических узлов, гистологическая форма и степень злокачественности новообразования, экспрессия РЭ, РП, Ней и Ki67 определяли целесообразность проведения системного лечения в предоперационном или послеоперационном периодах. В нашем исследовании она была проведена 484 (41%) больным из 1190 пациенток РМЖ, включённых в исследование. Из них в предоперационном периоде - у 26 (5,4%) пациенток, в послеоперационном периоде - у 458 (94,6%). У 16 больных из них после органосберегающих операций была проведена только химиотерапия с или без эндокринотерапии. Одновременно химио- и лучевая терапия в адъювантном периоде была проведена 168 больным, последовательно - 274. Количество курсов проведенной ПХТ колебалось в пределах 1-11, среднее значение -5,13±0,2. ПХТ по схемам CMF, CMF/VP была проведена 160 (33%) больным (в основном, эти схемы лекарственного лечения применялись в период до 2000г.). Чаще применялись схемы с включением анграциклинов (AC, FAC, CAF), они проведены 276 (57%) пациенткам; лекарственное лечение с включением таксанов, эпирубицина, фармарубицина, комбинации АС и таксанов проведено 48 больным (10%).

У больных с гиперэкспрессией белка HER-2/neu в адъювантном режиме проводилось лечение таргетным препаратом трастузумабом (герцептином®) в течение одного года по трехнедельной схеме (нагрузочная доза 8 мг/кг, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 нед).

Лучевая терапия после проведения хирургического этапа лечения у 684 больных без назначения адьювантной ПХТ была начата в различные сроки от даты проведения операции: - в сроки до 4-х недель после хирургического лечения - у 417 (61%) больных; - от 4,1 до 8 недель - у 170 (24,9%); - от 8,1 до 12 недель - у 90 больных (13,1%); - свыше 12,1 недель - у 7 (1%) больных.

Лучевая терапия. За время лечения больных в нашем исследовании изменилась технология лучевой терапии, произошёл переход от 2D конвенциональной ЛТ к 3D конформной ЛТ. Дистанционную лучевую терапию с определением границ полей по рентгеновским изображениям, дозиметрическим планированием по одному центральному срезу выбранного поля и проведением ЛТ с применением прямоугольной коллимации, принято называть конвенциональной ЛТ, такой вид ЛТ в нашем исследовании был проведен 870 больным. Для 3D конформной ЛТ характерно проведение виртуальной симуляции с помощью компьютерного томографа, обязательное использование фиксирующих приспособлений, оконтуривание на каждом KT срезе лечебных объёмов, органов риска. 3D конформная ЛТ в нашем исследовании была проведена 278 больным.

Предлучевая топометрическая подготовка, симуляция и верификация планов облучения при 3D конформной JIT проводилась на рештеновском симуляторе «Acuity СВСТ», на КТ-симуляторах с функцией виртуальной симуляции VCT Light Speed GE и SOMATOM Definition AS (с шагом исследования 2,5-5мм) с использованием фиксирующих приспособлений (позиборд, подставки под колени). Дозиметрический расчет проводился на системе компьютерного планирования "Eclipse 8-11" (Varían Medical System).

Методические аспекты облучения (количество, размеры и взаиморасположение полей, энергия излучения) подбирались индивидуально для каждой пациентки с учетом анатомического строения, экранирования критических для облучения органов. Дополнительным средством оценки качества плана облучения являлось использование гистограмм доза-объем (DVH - Dose Volume Histogram). При выборе программ мы пользовались рекомендациями Международной комиссии по радиационным единицам и измерениям ICRU-50, ICRU-62, для определения толерантных доз таблицами Emami, с 2010 г. - рекомендациями QUANTEC (Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic).

Лучевое воздействие на оставшуюся часть молочной железы при 3D конформной ЛТ проводилось с использованием фотонного излучения энергией б и 18МэВ. Чаще всего применялась методика вперед (прямого) спланированного IMRT, при которой к двум тангенциальным полям вручную добавлялись несколько небольших фигурных полей для создания гомогенного распределения дозы в лечебном объеме - уменьшения зон максимумов дозы и «недооблучённых» зон. Лучевое воздействие на лимфатические узлы надподключичной зоны проводилось, в основном, с одного переднего поля фотонами различных энергий. При необходимости для адекватного распределения дозы в заданном объёме применялись «задние» (под углом 175-180°) поля небольших размеров. В большинстве случаев ипсилатеральные парастернальные лимфатические узлы включались в 85-95% зону при облучении молочной железы, и суммарная доза на них составляла 42,5-45иГр.

Режим фракционирования лучевой терапии. Большинству больных (95,6%) в исследовании ЛТ проводилась разовой очаговой дозой (РОД) 2Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 50Гр на оставшуюся часть молочной железы, на зоны лимфатического оттока на стороне поражения СОД составляла 46-50Гр. У 50 пациенток (4,4%) больных лечение проводилось с РОД 2,5Гр до изоэффективных суммарных доз - 45Гр (50иГр) и 40-45Гр (46-50иГр).

Дополнительное лучевое воздействие на ложе удалённой опухоли («буст»). С

целью снижения частоты возникновения локальных рецидивов согласно международным

рекомендациям после завершения облучения оставшейся части молочной железы 212 (19%) больным было проведено дополнительное лучевое воздействие на ложе удалённой опухоли. При 2Э ЛТ ориентирами для определения локализации ложа удалённой опухоли являлись данные клинического осмотра, маммографического исследования до лечения; локализация послеоперационного рубца, указания на расположение опухоли самой пациенткой. Методики подведения «буста» были различными - одно поле электронным излучением различных энергий (в зависимости от глубины залегания мишени) или 2 тангенциальных поля фотонного или гамма-излучения.

При ЗО-планировании для определения СТУ ложа удалённой опухоли ориентирами являлись послеоперационная серома или рентгеноконтрастные клипсы, в редких случаях при отсутствии этих ориентиров пользовались данными из истории болезни. Согласно международным рекомендациям отступы СТУ - РТУ составляют 10 мм, но обязательным условием является соблюдение расстояния между поверхностью кожи и РТУ, передней грудной стенкой и РТУ равное 5 мм. Методы подведения локальной дозы были различными - 2-3 поля фотонного излучения, сочетания фотонного и электронного излучений различных энергий, одно поле облучения электронным пучком (энергия излучения подбиралась в зависимости от глубины залегания ложа удалённой опухоли). Различные варианты подведения запланированной дозы представлены на рисунке 2.

а б в

Рисунок 2 - Подведение дополнительной дозы к ложу опухоли с 4 фотонных полей (а), с 3-х фотонных полей (б) и 1 электронным полем (в)

Дополнительное облучение ложа удалённой опухоли проводилось у большинства -180 (85%) больных - последовательно, т.е. после подведения запланированной дозы 50Гр на оставшуюся часть молочной железы проводилось локальное облучение ложа удалённой опухоли РОД-2-2,5-ЗГр до СОД-Ю-16Гр (12-16 иГр).

Начиная с 2012 г., нами была освоена и внедрена методика интегрированного «буста», суть которой заключалась в подведении во время одного сеанса ЛТ дозы 2Гр на всю молочную железу и локально на ложе удалённой опухоли дозы 0,35-0,4Гр. В таком случае очаговая доза на ложе удалённой опухоли составляла 2,35-2,4Гр, суммарная доза за

весь курс лечения (25 фракций) - 65-66иГр (при расчёте по линейно-квадратичной модели при a\ß=3,4). При проведении методики «интегрированного «буста» отмечено улучшение гомогенности распределения дозы в объёме молочной железы в сравнении с методикой последовательного подведения дополнительной дозы к ложу удалённой опухоли. Внедрение этой методики лечения позволило сократить курс послеоперационной лучевой терапии на 10 календарных дней, что является очень актуальным в условиях большого числа больных, ожидающих начала лечения.

3D конформная лучевая терапия в оптимальной фазе дыхания у больных РМЖ с левосторонней локализацией. Для снижения дозовой нагрузки на ткань сердца у больных с левосторонним РМЖ с 2012 г. в ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» внедрена в практику методика проведения послеоперационной JIT в оптимальной фазе дыхания с задержкой его на глубоком вдохе, а в 2013 г. была освоена и внедрена в повседневную практику методика лечения с синхронизацией J1T с дыханием (Respiratory gating) с помощью системы Real Time Position Management System (RPM Gating, Varian Medical Systems). При JIT, синхронизированной с дыханием, лечение проводилось в оптимальной фазе дыхательного цикла (на вдохе). После выполнении тренировки по задержке дыхания предлучевая подготовка больной проводилась по общепринятой схеме с задержкой дыхания на фазе глубокого вдоха. Продолжительность исследования не превышала 30-40 секунд, что переносилось больными вполне удовлетворительно. При глубоком вдохе значительно (в 1,8-2 раза) увеличивается объём легочной ткани, что позволяет отдалить переднюю грудную стенку от сердца. К поверхности тела пациентки в области рёберной дуги под здоровой молочной железой прикреплялся маркер с 6 отражающими точками, а смонтированная на стене кабинета инфракрасная камера, окружённая кольцом инфракрасных светодиодов, фиксировала движение указанного маркёра во время дыхательного цикла больной (рисунок 3). Верификация положения пациентки во время сеанса ЛТ проводилась при помощи портальной визуализации в мегавольтном излучении.

Рисунок 3 - Установленный на коже больной маркёр с отражающими точками и инфракрасная камера с отображением на ней маркера.

Распределение дозы ионизирующего излучения в органах риска оценивалось по клиническим параметрам лечебных планов - для сердца оценивались показатели У25 (объём сердца, получивший дозу 25Гр) и Откш (среднюю дозу), для легкого У20 (объём легкого, получивший дозу 20Гр).

На рисунке 4 представлены компьютерные срезы больной с дозовыми распределениями, выполненными на свободном дыхании и в оптимальной фазе дыхания (с задержкой на вдохе), на них можно чётко зафиксировать значительное отдаление сердца от передней грудной стенки при задержке дыхания на вдохе.

а б

Рисунок 4 - Дозовое распределение: а) на свободном дыхании; б) в оптимальной фазе

Ускоренное частичное облучение молочной железы. В 2009г. нами разработана и внедрена в практику радиологического отделения методика проведения после органосохраняющего лечения ускоренного частичного облучения молочной железы (APBI) у тщательно отобранной группы больных ранним РМЖ. При отборе пациенток для лечения по этой методике мы придерживались критериев, разработанных европейскими и американскими коллегами «Рекомендации консенсуса ASTRO по проведению APBI» («Accelerated Partial Breast Irradiation Consensus Statement From the American Society for Radiation Oncology (ASTRO)» и рекомендации Groupe Européen de Curiethérapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncology breast cancer working group (GEC-ESTRO), опубликованных в 2009 г.). Лечение по методике APBI проведено 62 пациенткам с диагнозом РМЖ pTl-2N0-micM0, получивших органосохраняющее лечение в ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» РАМН в 2009-2014 гг. Возраст больных колебался от 52 до 77 лет (медиана - 65 лет). Медиана наблюдения составила 42 мес. (6-68 мес.).

Характеристика 62 больных РМЖ с проведенным после операции ускоренным частичным облучением молочной железы по клиническим и морфологическим признакам представлена в таблице 1.

Таблица 1 - Характеристика 62 больных РМЖ Т1-2М0-тлсМ0 сг. с проведенным ускоренным частичным облучением молочной железы

Возраст - 52-77 лет (медиана - 65 лет)

Признак Частота

п %

Стадии: I 47 76

НА 15 24

Данные гистологического исследования

Инвазивный протоковый рак Смешанный (дольковый и проток.) 61 1 98 2

pNO 61 98

pNmic 1 2

рТ1 47 75,5

рТ2 2,1-3,0см 13 - 21

3,1-3,5см 2 3,5

Gl 16 26

G2 46 74

Негативные края резекции 62 100

Признаки сосудистой инвазии в виде единичных опухолевых эмболов 2 3,5

РЭ+ 62 100

Her2 neu Отрицательный Положительный 61 1 98 2

Ki67 < 20% 39 63

> 20% 4 7

Не исследовался 19 30

При планировании программ лучевого воздействия мы ориентировались на международные рекомендации по величине отступов: они составляли 10-15 мм от ложа опухоли до СТУ и 10 мм между СТУ и РТУ. Мы также соблюдали расстояние между РТУ и кожей, РТУ и грудной стенкой равное 5мм.

Дистанционная ЛТ по разработанной нами методике проводилась в течение 10 дней (лечение проводилось на протяжении 8 рабочих дней) 5 раз в неделю дважды в день разовой дозой - 2,5Гр, суточная доза составляла 5Гр, перерыв между фракциями выдерживали не менее 6 часов, суммарная очаговая доза за курс лечения (16 фракций) составила 40Гр.

Лучевое воздействие с использованием 3-4 фотонных полей энергией 6 МэВ проведено 50 (80,6%) больным; двух фотонных и 1 электронного полей - 6 (9,6%) пациенткам; нескольких фотонных некомпланарных полей - 4(6,4%) больным; в 2 (3,2%) случаях у больных с маленькими размерами молочных желёз лечение проводилось с одного поля электронным излучением энергиями 9-12 МэВ. Во время всего курса лечения перед каждой второй фракцией ЛТ проводились сеансы низкоинтенсивной лазерной терапии с профилактической противовоспалительной целью (8 сеансов).

Статистическая обработка данных. Данные о результатах наблюдения за больными были получены из амбулаторных карт, ответов на запросы в онкологические диспансеры и адресные бюро по месту жительства больных. Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ IBM SPSS и программы STATISTIKA 7 (США). Для обработки материала был составлен кодификатор, содержащий 65 признаков, которые состояли из нескольких градаций.

Для оценки отдаленных результатов лечения по критерию выживаемости использовался интервальный метод построения таблиц дожития "Life table", для сравнения таблиц выживаемости использовались тесты Wilcoxon (Breslouw) и Mantel-Cox. Для оценки различий групп с нормальным распределением признака использовали критерий Стьюденга, для оценки различий между группами в отсутствие нормального распределения признака — критерий Манна-Уитни. Среди непараметрических методов в зависимости от количества наблюдений использовали тест %2 или точный критерий Фишера. Во всех случаях применяли 95% ДИ и двусторонний р. Значимыми считали различия с вероятностью не менее 95% (р <0,05).

Общую выживаемость рассчитывали с момента начала любого противоопухолевого лечения до даты последнего наблюдения или смерти от любой причины. Безрецидивную выживаемость - с момента начала любого противоопухолевого лечения до даты выявления прогрессирования (JIPP, отдалённого метастаза), возникновения метахронной опухоли (кроме рака кожи). В определении прогноза риска развития локального или локорегионарного рецидива болезни использовались программы однофакторного и многофакторного анализов. Статистический анализ данных состоял в построегаш решающих правил (по методу Байеса), использующих различные наборы признаков. Вычислялись коэффициенты информативности Вапника-Червоненкиса.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Влияние проведения послеоперационной лучевой терапии на результаты комплексного органосохраняющего лечения больных РМЖ. Нами проведен анализ частоты локальных и локорегионарных рецидивов у 1190 больных, вошедших в исследование, в зависимости от варианта проведенного органосохраняющего лечения. Группы больных с включением лучевой терапии в комплекс органосберегающего лечения (1148 больных) и без проведения ЛТ (42 больные) были однородны по основным прогностическим признакам. Так, больные моложе 50 лет составляли 55% и 69% от всего числа пациенток в обеих подгруппах; I-IIA стадии выявлены у 86% и 72% больных; ПХТ была проведена 40,4% и 47,6% больных, соответственно. Установлено, что в группе

больных РМЖ с органосохраняющим лечением без проведения послеоперационной ЛТ (п=42) при медиане наблюдения 119 месяцев (12-263 мес.) ЛРР выявлены у 12 (28,6%) больных. В группе больных (п=1148) с включением ЛТ в комплекс лечебных воздействий в послеоперационном периоде ЛР выявлены у 70 (6,1%) больных при медиане наблюдения 87,7 месяца (12-287 мес.). Данные представлены в таблице 2 и на рисунке 5.

Таблица 2 - Частота локальных рецидивов у 1190 больных РМЖ в зависимости от включения ЛТ в комплекс органосберегающего лечения

Лечение п Медиана прослеж. ЛРР Ежегодный прирост ЛРР Отдалённые метастазы

п % п %

Органосберегающее лечение без ЛТ 42 118 мес. 12 28,6* 2,62% 8 19,1

Органосберегающее лечение с ЛТ 1148 87,7 мес. 70 6,1* 0,62% 134 11,6

р=0,0001 р=0,0023 р=0,2

время наблюдения (годы) р=0,0001

Рисунок 5 - Частота местного прогрессировали у 1190 больных РМЖ в зависимости от включения ЛТ в комплекс органосохраняющего лечения

Приведенные данные показывают достаточно принципиальную разницу между частотой ЛРР у больных без и с включением ЛТ в комплекс органосохраняющего лечения (28,6% против 6,1%, р<0,0001). К 10-летнему сроку наблюдения различие между их частотой составляет 21,4%. Показатель ежегодного прироста местного прогрессирования также, достоверно выше в группе больных без включения ЛТ в комплексное органосберегающее лечение - 2.62% и 0,62% (р=0,0023). За первые 7 лет наблюдения от начала лечения ЛРР были выявлены у 10 (23,8%) больных в группе без проведения ЛТ и у 58 (5,0%) больных в группе с её проведением, р=0,0001.

Отношение рисков (Odds ratio) выявления ЛРР в зависимости от включения ЛТ в комплекс органосохраняющего лечения у пациенток с РМЖ ОР=5,9 (95% доверительный

интервал (ДИ): 7,66-4,24 (р<0,0001), т.е. проведение ЛТ после органосберегающих операций у больных РМЖ имеет важное значение для снижения частоты развития ЛРР.

Нами проанализированы показатели общей и безрецидивной выживаемости больных РМЖ, включённых в исследование. Выявлено достоверное повышение показателей 8-летней общей выживаемости в группе больных с проведенной ЛТ в послеоперационном периоде до 89,9% в сравнении с 82,2% у больных без её проведения (р=0,0027).

Полученные данные демонстрируют также достоверное повышение показателей 8-ми и 10-летней безрецидивной выживаемости у больных с включением ЛТ в комплексное органосохраняющее лечение в сравнении с группой из 42 пациенток, не получавших ЛТ. Так, 8 и 10 лет без признаков рецидива прожили 88% и 76,7% (р<0,05), 85,1% и 72,3% (р=0,002), соответственно. Таким образом, в нашем исследовании получены данные о достоверном снижении частоты ЛР (р=0,0001), улучшении показателей 8-летней общей (р=0,02), 8-ми и 10-летней безрецидивной (р<0,05) выживаемости у больных РМЖ Т1-2М0-2М0 стадий с включением адъювантной ЛТ в комплексное органосохраняющее лечение.

Статистически значимые различия в показателях подтвердили необходимость проведения ЛТ у больных РМЖ после выполнения органосохраняющих операций.

В дальнейшем 42 больные РМЖ, не подвергавшиеся лучевому воздействию в послеоперационном периоде, в нашей работе не анализировались.

Эффективность комплексного органосохраияющего лечения больных РМЖ в зависимости от клинико-морфологических факторов прогноза. Основной базой для нашего исследования были данные о 1148 пациентках, медиана наблюдения за которыми составила 87,7 месяцев.

Нами проведены однофакторный и многофакторный анализы и определены признаки, влияющие на частоту развития ЛРР. Ими были: возраст больных моложе 50 лет, ОР=2,32 (95% ДИ: 0,69-3,95, р=0,01); размер опухоли более 1,1см (р=0,0001); гистологические подтипы инвазивный дольковый и смешанный рак (р=0,001); мультицентрический/мультифокальный характер роста опухоли, ОР=1,67 (95% ДИ: 3,276,07 (р=0,001); наличие перитуморальной сосудистой инвазии, ОР=5,48 (95% ДИ: 2,867,68; р=0,001); наличие опухолевых клеток в крае резекции ОР=3,25 (95% ДИ:2,3-4,2; р=0,04); степень злокачественности опухоли выше 01 (р=0,01); отсутствие экспрессии опухолью рецепторов эстрогенов (ОР=2,56 (95% ДИ:0,77-4,35; р=0,01).

Была проанализирована частота возникновения ЛРР после органосохраняющих операций у 281 больной РМЖ с поражением 1-3 лимфатических узлов в зависимости от

числа факторов риска (возраст больных моложе 50 лег, наличие перитуморальной сосудистой инвазии, степень злокачественности вЗ) и проведения ЛТ на зоны лимфоотгока.

Данные приведены в таблице 3.

Таблица 3 - Частота ЛРР у больных РМЖ с 1-3 поражёнными лимфатическими узлами в зависимости от числа факторов риска и проведения ЛТ на зоны лимфооттока

Число факторов риска 0 1 2-3

ЛТ на зоны лимфооттока с ЛТ без ЛТ с ЛТ без ЛТ сЛТ без ЛТ

п=24 п=39 п=75 п=55 п=60 п=28

Частота ЛРР 0 0 0 6(11,3%) 1 (1,7%) 8 (28,6%)

Р Р = 0,003 Р = 0,004

Данные проведенного анализа убеждают в целесообразности проведения ЛТ на зоны регионарного метасгазирования у больных РМЖ после органосберегающих операций с поражением 1-3 лимфатических узлов при наличии факторов неблагоприятного прогноза. Частота ЛРР увеличивается с 0% до 11,3% при наличии 1 фактора риска (р=0,004) и с 1,7% до 30,7% при наличии 2-3 факторов риска (р=0,005). Проведение ЛТ на зоны лимфоотгока при отсутствии дополнительных факторов риска не повлияло на изменение частоты ЛР.

Зависимость результатов органосохраняющего лечения больных РМЖ от последовательности проведения химио- и лучевой терапии в послеоперационном периоде. В доступной нам документации имелись чёткие данные о схемах, числе курсов ПХТ, сроках её проведения у 464 (40,4%) больных. Такое число больных позволяет считать данную выборку вполне репрезентативной. По схемам CMF, CMFVP ПХТ была проведена 143 (31%) пациенткам, с включением современных схем лечения (с использованием антрациклинов, фарморубицина, таксанов и др.) - 321 (69%) больной. Обе группы больных были однородны по возрасту - доля больных моложе 50 лет составила 59% и 55% (р>0,05), соответственно. В подгруппе с проведенной ПХТ по схемам CMF, CMF/VP I и IIA стадии болезни зарегистрированы у 77% больных и достоверно реже - у 49% больных - в подгруппе с ПХТ по современным схемам.

В таблице 4 приведены данные анализа о частоте развития ЛРР и отдалённых метастазов (ОМ) у больных РМЖ в зависимости от схем ПХТ, включённой в комплексное органосохраняющее лечение.

Таблица 4 - Зависимость частоты ЛРР и отдалённых метастазов у больных РМЖ от схем полихимиотерапии, включённой в комплексное органосберегакяцее лечение

Схемы ПХТ у больных РМЖ Число больных ЛР Отдалённые метастазы

п % п % п %

Схемы ПХТ (среднее число курсов - 5)

СМИ, СМБУРЭ 143 31 13 9,1* 38 26,5*

АС,БАС,САИ,таксаны 321 69 9 2,8* 44 13,7*

Всего: 464 100 25 5,4 82 17,2

р=0,01 р=0,001

Из данных таблицы 4 можно сделать заключение о том, что достоверно чаще местное и отдалённое прогрессирование при дальнейшем наблюдении отмечено у больных с проведенной ПХТ по схемам СМР, СМР/УР по сравнению с другими схемами ПХТ (САР, АС, БАС, таксаны) - 9,1% в сравнении с 2,8% (р=0,01) и 26,5% и 13,7% (р=0,001), соответственно.

Отдельно нами было проанализировано влияние последовательности проведения лекарственного и лучевого этапов у больных РМЖ после органосберегащих операций на частоту возникновения ЛРР, отдалённых метастазов, показатели выживаемости. Данные представлены в таблице 5.

Таблица 5 - Влияние последовательности проведения ХТ и ЛТ после органосохраняюших операций на результаты лечения больных РМЖ

Последовательность ОП, ХТ, ЛТ Число больных ЛР Отдалённые метастазы

п % п % п %

НАХТ+ОП+ХТ +ЛТ 22 4,7 1 4,5 4 18,2

ОП+(ХТ+ЛТ) одновременно 168 36,2 10 5,9 33 19,6

ОП+ХТ+ЛТ последовательно 274 59,1 14 5,1 45 16,4

Всего: 464 100 25 5,4 82 17,2

р-0,6 р=0,4

Представленные данные демонстрируют, что последовательность проведения химио- и лучевой терапии у больных РМЖ после органосохраняюших операций не влияла на результаты лечения. Так, частота ЛРР в группе больных РМЖ с одновременным и последовательным проведением ХТ и ЛТ в послеоперационном периоде достоверно не различалась и составила 5,9% и 5,1% (р=0,6). Та же закономерность отмечена и в отношении частоты отдалённых метастазов - они были выявлены у 19,6% и 16,4% (р=0,4), соответственно.

Временной интервал между операцией и началом ЛТ. Вопрос о сроках начала ЛТ после выполнения органосохраняющей операции при отсутствии показаний к ПХТ и сегодня является до конца не решённым. В нашем исследовании 684 пациентки не имели показаний к проведению ПХТ в адьювантном периоде и в зависимости от сроков начала ЛТ они были разделены на 3 группы. Результаты лечения представлены в таблице 6.

Таблица 6 - Результаты лечения 684 больных РМЖ без адъювангной ПХТ в зависимости от временного интервала между операцией и началом ЛТ

Интервал операция -начало ЛТ Число больных ЛРР Отдалённые метастазы 10-лет. ОВ 10-лет. БРВ

п % п % п % % %

<4 недель 417 61,0 34 8,2 34 8,2 89,4 87,5

4,1-8 недель 170 24,8 8 4,7 13 7,6 93,4 89,2

> 8,1-12 нед. 90 13,2 3 3,3 3 3,3 91,2 91

>12 недель 7 1,0 0 0 0 0 - -

Всего: 684 100 45 7,2 52 8,0

р=0,1 Р=0,6 Р=0,8 Р=0,8

Нами не выявлено достоверных различий в числе ЛРР, отдалённых метастазов и показателях 10-летней общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от сроков начала ЛТ после операции в пределах 3-12 недель.

Дополнительное облучение ложа удалённой опухоли у больных раком молочной железы. Тот факт, что истинные локальные рецидивы при РМЖ чаще всего располагаются в зоне первичной опухоли, определяет необходимость проведения дополнительного лучевого воздействия на ложе опухоли у больных с наличием факторов неблагоприятного прогноза (возраст больных моложе 50 лет, наличие перитуморальной сосудистой инвазии опухоли, выраженного внутрипротокового компонента, степени злокачественности опухоли G3, положительные или неисследованные края резекции опухоли). К подведению дополнительной дозы к ложу опухоли имели показания 972 пациентки из нашего исследования, но проведено оно было только 212 больным, т.к. эта методика активно начала использоваться в Онкологическом Центре в 2006-2007 гг. Мы изучили результаты органосохраняющего лечения у всех 972 больных РМЖ с наличием признаков неблагоприятного прогноза. Эти данные представлены в таблице 7.

Таблица 7 - Результаты лечения 972 больных РМЖ с признаками неблагоприятного прогноза в зависимости от суммарной дозы ЛТ на ложе опухоли

Суммарные дозы и области лучевого воздействия п Медиана проележ. (мес.) ЛРР Отдалённые метастазы Показатели 6-летней ОВ

п % N %

50Гр на всю мол. железу 760 104 мес. 67 8,8* 106 14* 89,7%

50Гр на всю мол. железу + 10-16Гр на ложе опух 212 55 мес. 3 1,4* 20 9,4* 94,3%

р=0,01 р=0,051 Р=0,051

Представленные данные демонстрируют достоверный выигрыш в снижении частоты ЛРР при подведении дополнительной дозы излучения к ложу удалённой опухоли у больных РМЖ с наличием признаков неблагоприятного прогноза с 8,8% до 1,4% (р=0,01), имеется тенденция к достоверному снижению частоты отдалённых метастазов с 14% до 9,4% (р=0,051) и улучшению показателей 6-летней общей выживаемости (р=0,051). При этом отношение рисков развития ЛРР у больных без дополнительного лучевого воздействия на ложе опухоли и с его проведением составляет ОР =4,89 (95% ДИ 2,87-5,96; р=0,001).

В отдельно выделенной подгруппе из 630 больных РМЖ моложе 50 лет зафиксировано достоверное снижение частоты ЛРР при увеличении суммарной дозы на ложе опухоли (на 10-16Гр) с 10,4% до 0,7% (р=0,01); отмечено улучшение показателей 6-летней общей выживаемости с 87,1% до 93,3% (р=0,045).

Технологии лучевой терапии. Одной из задач нашей работы было сравнение дозиметрических параметров лечебных планов при проведении Ю конвенциональной и ЗЭ конформной ЛТ больным раком молочной железы. Для решения этой задачи были проанализированы лечебные планы 35 больных. Для каждого клинического случая было выполнено планирование, имитирующее расчёты доз при 20 конвенциональной ЛТ и ЗП конформной ЛТ. Главным требованием при дозиметрическом планировании ЛТ является адекватное гомогенное покрытие запланированного лечебного объёма (РТУ) 95%-й изодозой с ограничением дозовых нагрузок на критические органы. Выполнение этого требования и было главной целью проведенного нами анализа дозиметрических параметров радиотерапевтических планов. Данные анализа представлены на рис. 6 и 7.

Рисунок 6 - Показатели дозовых нагрузок на молочную железу и зоны лимфооттока при 20 ЛТиЗОЛТ

Рисунок 7 - Показатели дозовых нагрузок на органы риска при 2В ЛТ и 30 ЛТ у больных РМЖ

Данные скрупулёзно проведенного нами анализа показали, что при ЗО конформной ЛТ объём молочной железы, получающий запланированную лечебную дозу, на 25% больше, чем при 20 конвенциональной ЛТ. Объём зон лимфооттока, получающий адекватную дозу, при 30 конформной ЛТ больше на 34% в сравнении с 20 конвенциональной ЛТ. При проведении ЗО конформной ЛТ в сравнении с конвенциональной ЛТ средняя доза на сердце снижается на 16%, на щитовидную железу -на 40%, на плечевой сустав на стороне поражения - на 30%. Нами установлено, что медиана дозы на ипсилатеральную цепочку парасгернальных лимфатических узлов, полученной от лучевого воздействия на молочную железу, составляет 39Гр (12-50Гр). Таким образом, ЗО конформная ЛТ оптимизирует лучевое воздействие на молочную железу и лимфоколлекторы, уменьшает гетерогенность дозы, снижает её на сердце, щитовидную железу, плечевой сустав.

Учитывая полученные данные, мы обоснованно ожидали различий в частоте локальных неудач у больных с различными технологиями ЛТ. Для ответа на этот вопрос мы провели выборку из 416 пациенток, органосохраняющее лечение которым было проведено с 2001 по 2009 гг., таким образом, мы гарантировали 5-летний срок их наблюдения. Из них 321 больным была проведена 20 конвенциональная ЛТ (медиана наблюдения — 81 мес.) и 95 пациенткам - ЗЭ конформная ЛТ (медиана наблюдения - 61 мес.). Группы были однородны по основным клинико-морфологическим характеристикам, они представлены в таблице 8.

Таблица 8 - Основные клинико-морфологические характеристики 416 больных РМЖ, получавших 20 ЛТ и ЗЭ ЛТ в комплексе органосохраняющего лечения

Клинико- морфологические признаки Органосохраняющее лечение с 2D ЛТ (п=321) Органосохраняющее лечение с 3D ЛТ (п=95) Р

абс. % абс. %

Медиана возраста 48 лег 50 лет >0,2

1А + ПА стадии 266 83 78 82 >0,5

ИВ + ША стадии 55 17 17 18 >0,5

Инваз. проток, рак 215 67 66 69 >0,5

Инваз.дольк. рак 61 19 17 18 >0,5

Другие формы 45 14 12 13 >0,5

Сосуди. инвазия 96 30 30 31 >0,5

Степень злокач. С1 Степень злокач в2 Степень злокач. ОЗ 42 240 39 13 75 12 10 73 12 11 76 13 >0,5 >0,6 >0,5

РЭ + РЭ- 209 112 65 35 65 30 68 32 >0,4 >0,5

Частота проведения ПХТ 193 60 61 64 >0,5

Результаты комплексного органосберегающего лечения 416 больных РМЖ в зависимости от технологии ЛТ, проведенной в послеоперационном периоде, представлены в таблице 9.

Таблица 9 - Результаты органосберегающего лечения больных РМЖ в зависимости от технологии проведения ЛТ

Технология ЛТ Медиана наблюдения (мес.) Локальные рецидивы Ежегодный прирост ЛРР % Отдаленные метастазы 5-летняя ОВ (%)

абс. % абс. %

2D ЛТ п=321 81 19 5,9 0,87 39 12,1 92,0±2,3

ЗОЛТ п=95 61 2 2,1 0,4 9 9,4 94,8±2,7

р=0,05 р=0,05 р=0,4 р=0,9

Из представленных данных можно заключить, что проведение 3D конформной JIT у больных РМЖ после органосберегающих операций позволило достоверно снизить частоту ЛРР с 5,9% до 2,1% (р=0,05), уменьшить значение ежегодного их прироста с 0,87 до 0,4 (р=0,05), не влияя на частоту отдалённых метастазов и показатели общей выживаемости (при медианах наблюдения 61 месяц и 81 месяц). Таким образом, проведение новой технологии 3D конформной ЛТ у больных РМЖ в послеоперационном периоде достоверно снижает частоту местного прогрессирования в сравнении с проведением 2D конвенциональной лучевой терапии.

Отдалённые результаты лечения больных РМЖ T1-2N0-2M0 после комплексного органосохраняющего лечения. Медиана прослеженности 1148 больных РМЖ Т1-2Т0-2М0, вошедших в исследование, составила 87,7 месяцев.

На момент составления регистра судьба 12 пациенток (1,04%) не известна (пациентки проживали за пределами Российской Федерации или выбыли из-под наблюдения), 15 (1,3%) пациенток умерли от других заболеваний, от прогрессирования РМЖ умерли 120 (10,5%) больных, живы с признаками прогрессирования болезни 85 больных (7,4%), живы без признаков прогрессирования - 916 (79,8%) пациенток.

Показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости для группы больных РМЖ T1-2N0-2M0 ст. составили 92,3% и 90,4%, 10-летней- 86% и 85,1%.

Локальные и/или локорегионарные рецидивы. У 70 из 1148 больных, вошедших в наше исследование, были выявлены локальные (67%), регионарные (23%) и локорегионарные рецидивы (10%). Большая часть (60%) рецидивов заболевания зарегистрирована в сроки до 5 лет от начала заболевания, 35,7% - в сроки от 5,1 до 10 лет и 4,5% неудач лечения - в срок более 10 лет. В группе 70 больных с местным прогрессированием 5 лет после выявления ЛРР прожили 89,7% больных, 10 лет - 73,5%.

Метахронные опухоли. Из всех 1148 пациенток, вошедших в исследование, у 56 (4,7%) больных отмечено развитие метахронных злокачественных новообразований.

Распределение больных РМЖ в зависимости от их локализации представлено на рисунке 8.

опухоли женской репродуктивной системы 12%

рак второй молочной железы 72%

меланома кожи рак прямой кишки 2%

рак щитовидной железы 2%

рак языка 2%

Рисунок 8 - Структура метахронных опухолей у больных РМЖ, вошедших в исследование

У больных РМЖ, вошедших в наше исследование, чаще всего было зарегистрировано поражение контрлатеральной молочной железы - у 41 (3,6%) больной, в большинстве случаев оно было зарегистрировано у молодых женщин в возрасте до 50 лет (в 59% из всех выявленных случаев), медиана срока развития рака контрлатеральной молочной железы составила 48 месяцев (7-144 месяца). Мутация гена В11СА1 при генетическом анализе была выявлена у 7 пациенток с развившимся раком контрлатеральной молочной железы (все больные были моложе 50 лет).

Вторые злокачественные опухоли различных локализаций у остальных 15 (1,3%) пациенток были выявлены в сроки от 12 до 96 месяцев (медиана - 24 месяца). В 50% случаев - это были опухоли женской репродуктивной системы - рак яичников (3), рак тела матки (2), рак шейки матки (2). В остальных случаях были зарегистрированы рак языка, рак щитовидной железы, в 2 случаях отмечен рак желудка, рак прямой кишки, рак ободочной кишки, меланома кожи, рак кожи. Нужно отметить, что вторые опухоли других локализаций чаще встречались - в 73% случаев - у больных в возрасте старше 50 лет.

В зоне облучения вторая злокачественная опухоль локализовалась в 1 случае — рак щитовидной железы развился через 24 месяца у пациентки с проведенным .тучевым воздействием на шейно-надподключичную область в суммарной дозе 46Гр.

Отдалённые метастазы в процессе наблюдения были выявлены у 134 (11,7%) больных. Сроки определения отдалённых метастазов от начала лечения у больных РМЖ из нашего исследования колебались от 6 до 242 месяцев, медиана составила 44 месяца. Наиболее часто выявлялись метастазы в кости - у 57 (42,7%) больных, лёгкие - у 12 (9%) больных, печень - у 9 (6,7%) больных. Большую группу составили больные РМЖ с множественными метастазами - 46 (34,2%) больных. Чаще всего определялись сочетания по органу метастазирования - кости и лёгкие, кости и печень, печень и головной мозг.

Мы сопоставили частоту выявления отдалённых метастазов в зависимости от наличия ЛРР у больных РМЖ и выявили, что отдалённые метастазы у больных в нашем исследовании развивались достоверно чаще у пациенток с уже имеющимися ЛРР - у 30% в сравнении с 10,4% у больных без них (р=0,0001). Следовательно, локальные рецидивы у больных РМЖ являются индикатором повышенного риска метастазирования.

Результаты комплексного органосберегающего лечения больных раком молочной железы до 2000 г. и после 2001 г. Безусловно, на результаты органосохраняющего лечения больных РМЖ влияют использование современных методов диагностики, хирургического, лекарственного и лучевого методов воздействий. Нами проведен тщательный анализ двух групп больных РМЖ, вошедших в исследование, органосохраняющее лечение которым проводилось до 2000 г. (549 больных) и после 2001г. (599 больных). Больные этих групп были однородны по возрасту, стадиям заболевания, гистологическим вариантам опухолей, частоте определения сосудистой инвазии опухоли. Имелись существенные различия частоте в определении степени злокачественности опухоли, определении чистоты краёв резекции, определения экспрессии Her2neu, KÍ67, частоте подведения «буста» к ложу опухоли, применения современных схем лекарственного лечения, в технологиях ЛТ. Мы получили данные о достоверном улучшении результатов лечения в последнее десятилетие. Так, показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости 549 больных, получавших лечение до 2000 г. составили 88,7% и 86,0%. Эти показатели были достоверно выше у 599 больных, лечение которым проводилось после 2001г. - 95,5% и 95,4% (р=0,001 и р=0,002).

Сравнительная характеристика дозовых нагрузок на сердце при различных вариантах проведения 3D конформной ЛТ у больных с левосторонней локализацией РМЖ. Близость жизненно важных органов наряду с необходимостью подведения высоких доз радиации к значительному объёму тканей делают проблему постлучевых повреждений сердца и лёгких при лечении больных РМЖ чрезвычайно актуальной.

В 2013 г. в Онкологическом Центре для снижения риска возникновения поздних кардиальных осложнений у больных с левосторонней локализацией РМЖ была внедрена в практику методика проведения ЛТ в оптимальной фазе дыхания (с помощью системы RPM, Varían).

Для сравнения распределения дозы ионизирующего излучения в органах риска при стандартной и синхронизированной с дыханием методик 3D конформной ЛТ нами проанализированы гистограммы доза-объём 115 больных ранними стадиями РМЖ (T1-2N0-1M0) с левосторонней локализацией заболевания. Все пациентки получали ЛТ на оставшуюся часть молочной железы после органосохраняющих операций в 2012-2013 гг.

Разовая доза JIT составляла 2Гр, суммарная - 50Гр, JIT проводилась 5 раз в неделю в течение 5 недель. Лучевая терапия всем больным проводилась на ЛУЭ CLINAC 2300 с помощью системы RPM (Varían Medical Systems), планирование ЛТ осуществлялось на системе Eclipse (Varían Medical Systems, USA). Распределение дозы ионизирующего излучения в органах риска оценивалось по клиническим параметрам планов лучевой терапии - V и D для сердца и V для ипсилатерального лёгкого.

25 mean 20

На свободном дыхании ЛТ была проведена 55 пациенткам, в оптимальной фазе дыхания - 60 больным. Медианы возраста обеих групп больных не различались и составили 63 и 65 лет, соответственно. Проанализировав данные DVH пациенток РМЖ с проведением ЛТ на свободном дыхании и в оптимальной фазе дыхания, мы сделали заключение о значительном увеличении среднего значения объёма ипсилатерального лёгкого - с 1027 см3 на свободном дыхании до 2025 см3 при задержке дыхания, и о сокращении объёма сердца (правда, не столь значительном) - в среднем с 612 см3 до 570 см3.

Увеличенное в объёме лёгкое смещает сердце в передне-заднем и кранио-каудальном направлениях, тем самым отдаляя его от передней грудной стенки и позволяя снизить дозовые нагрузки на сердце и ипсилатеральное лёгкое, что и было продемонстрировано данными гистограмм доза-обьём. Анализ гистограмм доза-объём у больных обеих групп представлен в таблице 10.

Таблица 10 - Анализ гистограмм доза-объём 115 больных РМЖ с проведенной 3D конформной ЛТ на свободном дыхании и в оптимальной фазе дыхания (с задержкой его на глубоком вдохе)

Показатели DVH ЛТ на вдохе (п=60) ЛТ на свободном дыхании (п=55) Снижение показателей

V25 (объём сердца, получивший дозу 25Гр) 0-12% Медиана - 3% 3,0-45% Медиана - 10% на 70% р=0,04

Средняя доза на сердце 0,35-10,2Гр Медиана - 2,0Гр 2,7-25Гр Медиана - 5,6Гр на 64%

V20 lung (объём ипсилате-рально го лёгкого, получивший дозу 20Гр) 15-40% Медиана - 17% 9-47% Медиана - 31% на 45% р=0,045

Данные таблицы демонстрируют значительное снижение лучевой нагрузки на

сердце у больных при проведении адъювантной лучевой терапии в оптимальной фазе дыхания (с задержкой его на глубоком вдохе). Так, медиана показателей V25 для сердца достоверно снижается с 10% при лечении на свободном дыхании до 3% в оптимальной фазе дыхания (т.е. отмечено снижение на 70%), р=0,04. Показатели медианы средней дозы на сердце были практически в 3 раза меньше при ЛТ с задержкой дыхания на глубоком вдохе

(2,0Гр) в сравнении с 5,6Гр при лечении больных на свободном дыхании. Также установлено достоверное снижение лучевой нагрузки на ипсилатеральное лёгкое - медиана V20 (объёма левого легкого, получившего дозу 20Гр) составила 17% (при лечении с задержкой дыхания) и 34% (при лечении на свободном дыхании).

Лечение с задержкой дыхания на вдохе вполне удовлетворительно переносилось больными. Клинических проявлений ранних повреждений сердца во время и после лечения в исследуемой группе отмечено не было. Трудностями и недостатками этой методики является удлинение времени лечения (в 5 раз и более), необходимость проведения дыхательных тренировок пациенток перед облучением. Знание факторов риска возникновения кардиоваскулярных осложнений, соблюдение рекомендуемых дозо-объёмных ограничений, применение современных технологий 3D конформной ЛТ позволят снизить частоту кардиальных осложнений у больных с левосторонней локализацией рака молочной железы.

Эффективность органосохраняющего лечения у больных с ускоренным частичным облучением молочной железы. В радиологическом отделении ФГЪНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» в 2009 г. нами разработана и внедрена методика ускоренного частичного облучении молочной железы (APBI - Accelereited Partial Breast Irradiation) больным ранним раком молочной железы. При проведении лучевого лечения по этой методике больным после органосберегающих операций объём лучевого воздействия ограничивается только ложем удалённой опухоли с добавлением определённых отступов.

При отборе пациенток для лечения по этой методике мы руководствовались критериями, разработанными европейскими и американскими лучевыми терапевтами. Для ускоренного частичного облучения молочной железы рекомендации ASTRO и GEC-ESTRO предписывают в случае проведения дистанционной конформной ЛТ использовать разовую дозу 3,85Гр дважды в день до суммарной дозы 38,5Гр (10 фракций).

Для сведения к минимуму риска выраженных поздних лучевых повреждений мы разработали и внедрили собственную схему лечения - ЛТ проводилась в течение 8 дней 5 раз в неделю дважды в день разовой дозой 2,5Гр, суточная доза составляла 5Гр, перерыв между фракциями выдерживали не менее б часов, суммарная очаговая доза за курс лечения (16 фракций) составила 40Гр.

Суммарная очаговая доза при лечении по разработанной нами методике при расчёте по таблицам ВДФ составила 56иГр, при расчёте по линейно-квадратичной модели - при a/ß =3 - 52иГр, при a/ß =3,4 - 50,8иГр. Лечение хорошо переносилось пациентками.

Объём молочной железы, получившей 50% дозы (V50) колебался от 17% до 60%, медиана - 38%, объём молочной железы, получившей 100% дозы (V100) - от 9% до 25%,

медиана - 13%, медиана VptvYVmamma - 20% (5-37%). Таким образом, при выборе программы мы не превышали рекомендуемые международными рекомендациями показания V50, V100, соотношение Vptv/Vmamma. Все 62 (100%) пациентки, получившие лечение по предложенной методике, находятся под активным наблюдением. При медиане прослеженности 42 месяца (4 мес. - 68 мес.) локорегионарные рецидивы и отдалённые метастазы не были выявлены ни у одной пациентки. Смерть от острого инфаркта миокарда (по заключению из справки о смерти) наступила у 1 пациентки Г. (76 лет) с правосторонней локализацией процесса через 18 месяцев после окончания лечения.

Ранние лучевые повреждения кожи I степени в соответствии с международной шкалой Исследовательской группы по лучевой терапии RTOG/HORTC были отмечены у 58 (93,5%) больных, II степени выраженности - у 4 (6,5%). Поздние лучевые повреждения кожи и мягких тканей не были зафиксирован ни у одной пациентки.

Косметический эффект был оценен у 40 больных по 4-х ступенчатой шкале по системе Joint Center for R adiation Therapy (Boston) совместно хирургом и радиологом (с соответствующей записью в амбулаторной карте), фотографическим методом, также учитывалась оценка косметического результата лечения самими пациентками (заполнение специально разработанных анкет) по окончании проведенного лечения, через 1 и 2 года (у некоторых пациенток эффект оценен и через 3 года после лечения). «Отличный» и «хороший» косметический результат зарегистрирован у 55 (88,7%) больных, «посредственный» - у 7 (11,3%) больных, «плохой» косметический результат не был зафиксирован ни у одной пациентки. Такие высокие показатели косметического результата проведенного лечения мы связываем с тем, что у большинства больных небольшие размеры опухоли позволили выполнить экономные радикальные резекции из двух разрезов (удаление опухоли из одного разреза и аксиллярная лимфодиссекция - из другого); а также с созданием более щадящего режима ускоренного частичного облучения по сравнению с используемыми и известными по данным литературы.

Для сравнения результатов лечения мы отобрали из больных РМЖ, вошедших в исследование и получивших органосохраняющее лечение после 2001г., подгруппу из 58 пациенток, полностью отвечающим критериям включения в исследовательский протокол по ускоренному частичному облучению молочной железы. В комплекс лечения этих больных входило облучение всей оставшейся части молочной железы в суммарной дозе 50Гр. При медиане наблюдения 45 месяцев у 1 (1,7%) больной был выявлен локальный рецидив и у 2 (3,4%) больных - отдалённые метастазы. Таким образом, у тщательно отобранной группы больных ранним РМЖ старше 55 лег с сугубо благоприятными прогностическими факторами лечение с использованием методики ускоренного

частичного облучения молочной железы показало отличные результаты лечения, сопоставимые с результатами при лучевом воздействии на всю оставшуюся часть молочной железы, с сокращением времени лечения с 5 до 1,5 недель.

Оценка косметического результата комплексного органосохраняющего лечения у больных РМЖТ1-21\0-2М0 стадии. Нами был оценен косметический эффект проведенного лечения у 110 больных РМЖ, включённых в исследование, с проведенным органосохраняющим лечением, дополненным JIT. Для этого был составлен регистр, содержащий 55 граф, характеризующих идентификацию больных, характеристику и локализацию опухоли,, лечебные воздействия и оценки косметического эффекта лечения различными методами. Мы использовали объективный и субъективный методы оценки косметического эффекта лечения. Для этого в амбулаторной карте пациентки фиксировалась оценка эффекта проведенного лечения, выставленная двумя специалистами (радиологом и хирургом) после окончания лучевого этапа лечения и\или через 6 и 12 месяцев после него. Косметический эффект оценивался по четырехступенчатой шкале, принятой в Joint Center for Radiation Therapy с градациями оценки - «отлично», «хорошо», «посредственно», «плохо». С помощью специально разработанных анкет-опросников больные самостоятельно оценивали косметический результат проведенного им лечения по окончании курса лучевой терапии, через 3, 6,9, 12 и 24 месяца после него. Косметический эффект оценивался по той же шкале. Для более объективной оценки косметического результата проведенного лечения независимым экспертом (не принимающим участия в лечении больных) были проанализированы 568 фотографий пациенток. Фотографирование пациенток проводилось по окончании лечения, через 6, 12, 24 и части больным через 36-48 месяцев после завершения лечения. Каждой больной выполнено в различные сроки наблюдения от 4 до 14 фотографий молочных желез в двух позициях (спереди и с поворотом на 3\4). Независимый врач-эксперт выставлял свою оценку косметического результата проведенного лечения по таким же градациям - «отлично», «хорошо», «посредственно», «плохо».

Окончательная оценка косметического эффекта проведенного лечения была выведена из суммы трёх оценок, представленных выше. Нами проведен анализ косметического результата органосохраняющего лечения у 110 больных РМЖ в зависимости от нескольких факторов. Частота «отличного» и «хорошего» косметических результатов лечения достоверно зависела от небольшого объёма удалённого сектора (<30% железы), локализации опухоли в верхних или наружных квадрантах; не зависела от возраста больных, проведения ПХТ, увеличенных локальных и суммарных доз, применяемых при современных методиках ЛТ.

Лучевые повреждения кожи и мягких тканей у больных РМЖ после органосохраняющего лечения. Этот анализ мы провели, опираясь на данные личного осмотра, записи в лучевых и амбулаторных картах 599 больных, получающих лечение после 2001 г. Стадирование повреждений кожи у больных РМЖ, включённых в анализ, было проведено в соответствии с международной шкалой Исследовательской группы по лучевой терапии КТОО/ЕЮЯТС (1995). В большинстве случаев кожные реакции различной степени выраженности развивались у пациенток в последние 10-15 дней курса лечения. Сложившаяся за многие годы практика проведения ЛТ женщинам после органосохраняющих операций подразумевает включение 6-7 сеансов противовоспалительной лазерной терапии в начале курса ЛТ (сеансы проводятся за 20-30 минут до начала лучевого воздействия), при необходимости в дальнейшем низкоинтенсивная лазерная терапия проводится на протяжении всего курса ЛТ. По нашим наблюдениям проведение 30 конформной ЛТ при соблюдении всех рекомендаций по уходу за кожей позволили снизить число выраженных лучевых повреждений кожи.

В соответствии с международной шкалой Исследовательской группы по лучевой терапии ЯТОС/НОКТС I или 0 степень повреждений кожи были отмечены у 56% пациенток.

Эритема или очаговый влажный дерматит (II степень кожных повреждений) отмечены у 44% больных. Их них очаговый влажный эпидермит наблюдался у 61 больной (10,2%). Чаще всего II степень кожных повреждений наблюдалась при одновременном проведении химиолучевого лечения в послеоперационном периоде (у 40 пациенток); в большинстве случаев участки влажного эпидермита локализовались в переходной складке под молочной железой (особенно у больных с большими размерами молочных желез, объём которых превышал 1500 см3), в подмышечной зоне. Нужно отметить, что даже самые выраженные проявления II ст. кожных повреждений - влажного эпидермита -купировались через 10-12 дней после окончания ЛТ. Поздние лучевые повреждения кожи и мягких тканей - постлучевой фиброз различной степени выраженности, телеангиоэктазии на коже - был зарегистрирован по данным пз лучевых и амбулаторных карт у 98 больных (16%).

В радиологическом отделении РОНЦ им.Н.Н.Блохина разработаны определённые рекомендации по уходу за кожей полей облучения во время лучевой терапии и достаточно длительное время после неё. Эти рекомендации разъясняются и в печатном виде выдаются на руки больным в самом начале курса лучевой терапии. Небольшую частоту поздних лучевых повреждений мы можем объяснить совершенствованием технологий для проведения лучевой терапии, выполнением пациентками всех рекомендаций по уходу за

кожей, применением сеансов противовоспалительной лазерной терапии по разработанной в радиологическом отделении схеме.

В изученных нами амбулаторных картах и историях болезни больных упоминание о наличии признаков лимфосгаза верхней конечности лёгкой степени выраженности встретилось у 12 (2%) пациенток, о наличии плечевого плексита - у б (1%) больных РМЖ. Болезненные ощущения в молочной железе, чувство тяжести, особенно в нижних её отделах отмечали 73 (12,2%) пациентки. Длительность этого синдрома варьировала от нескольких месяцев до полугода, достаточно успешно купировалась приёмом нестероидных противовоспалительных средств, проведением нескольких курсов аппликаций с 10-40%-м раствором димексвда с добавлением гидрокортизона, актовегина.

Таким образом, совершенствование технологий лучевой терапии - от 2D конвенциональной ЛТ к 3D конформной ЛТ, применение новых щадящих методик с уменьшением объёмов лучевого воздействия, использование международных рекомендаций ICRU-52 и ICRU-60, позволили значительно снизить число ранних и поздних лучевых повреждений кожи и мягких тканей у больных РМЖ.

Лучевые повреждения лёгких у больных РМЖ после комплексного органосберегающего лечения. Для того, чтобы оценить частоту, выраженность, сроки регрессии лучевых повреждений лёгочной ткани у больных РМЖ после органосохранягощего лечения мы использовали данные из амбулаторных карт и историй болезни - заключения рентгенологических исследований при контрольных или внеочередных обследованиях пациенток. Также нами совместно с лучевыми диагностами были пересмотрены данные рентгенологических исследований и/или компьютерных томограмм у 180 пациенток. Таким образом, всего нами проанализированы данные о развитии лучевых повреждений лёгких у 513 больных РМЖ из нашего исследования.

Только рентгенологические исследования проведены 488 больным, компьютерная томография - 25 больным. Каждой пациентке было выполнено от 5 до 16 исследований (медиана - 7). Для определения степени выраженности рентгенологических изменений лёгочной ткани мы пользовались, в основном, классификацией по Arriagada: 0 -отсутствие изменений; 1 - линейные помутнения, усиление лёгочного рисунка; 2 -очаговые помутнения на этом фоне (пульмониг); 3 - сливные помутнения (фиброз). . Степень выраженности клинических проявлений пульмонитов определялась по шкале RTOG/EORTC. Мы оценили частоту и выраженность лучевых повреждений лёгочной ткани у больных РМЖ в зависимости от технологии проведенной ЛТ и от объёма лучевого воздействия. Данные анализа представлены в таблице 11.

Таблица 11 - Рентгенологические изменения лёгочной ткани в зависимости от объёма лучевого воздействия и вида проведенной JIT у 513 больных РМЖ

Изменения лёгочной ткани 2D ЛТ (п=318) Р ЗОЛТ (п=195) Р

Мол.железа п=195 Мол.железа +30НЫ п=123 Мол.железа п=144 Мол.железа +ЗОНЫ п=51

Без изменений 156(80%) 77 (62,5%) 0,007 109 (76%) 30 (59%) 0,026

Есть рентген, изменения 39 (20%) 46 (37,5%) 0,007 35 (24%) 21 (41%) 0,024

Всего 27,4% 28,7% нет разл.

Клинические симптомы 17% 12,5% нет разл.

Данные, представленные в таблице, свидетельствуют о том, что рентгенологически выявляемые повреждения лёгочной ткани встречаются одинаково часто при проведении 2D ЛТ и 3D ЛТ - у 27,4% и 28,7% больных (р>0,05). Установлена корреляция между объёмом лучевого воздействия и выраженностью лучевых повреждений лёгких, достоверно чаще они определяются при облучении молочной железы и шейно-надподключичной зоны, что связано с неизбежным лучевым воздействием на верхушку лёгкого, в сравнении с их частотой при облучении только молочной железы.

По данным нашего анализа эта закономерность не зависела от вида проводившейся лучевой терапии. Так, при 2D ЛТ рентгенологические изменения были выявлены у 37,5% больных при облучении молочной железы и зон лимфооттока в сравнении с 20% при облучении только молочной железы (р=0,007). При проведении 3D конформной ЛТ эти различия также достоверны и составляют 41% в сравнении с 24% (р=0,024). Мы это можем объяснить более полным и адекватным покрытием мишени — ткани молочной железы при 3D конформной ЛТ, что неизбежно увеличивает объём лёгочной ткани, подвергающийся лучевому воздействию.

Клинические симптомы легочных повреждений мы оценивали по международной классификации RTOG/EORTC, в нашем исследовании они были у 17% больных при 2D ЛТ и у 12,5% больных при 3D ЛТ (р>0,05). У 55 пациенток РМЖ были выявлены рентгенологические признаки фиброзных изменений лёгочной ткани. Достоверно чаще они встречались у больных старше 55 лет - у 44 больных (80%) в сравнении с 11 больными (20%) моложе 55 лет, р= 0,007.

Безусловно, частота и степень выраженности лёгочных повреждений зависит от дозиметрических параметров (подведенной дозы, V20 и MLD). По рекомендациям QUANTEC при соблюдении значения V20 lungs < 30%, MLD (средняя доза на лёгкие) <20Гр риск развития пульмонита составляет менее 20%. Нами были проанализированы

ЭУН (гистограммы доза-объём) у 70 пациенток РМЖ с акцентом на дозовые нагрузки на нпсилатеральное лёгкое. Данные этого анализа приведены в таблице 12.

Таблица 12 - Рентгенологические изменения лёгких в зависимости от клинических параметров лучевых планов 70 больных РМЖ

Рентгенологические плизнаки

Параметры Без патологии п=51 Усиление легочн. рисунка п= 10 Пульмонит п=9

Медиана У20 ипсилатерального легкого 22% 25% 32%

Медиана МЫ) 12Гр 15Гр 18Го

Объём лёгкого: <1100ст3(п=25) 1100-2500 ст3(п=45) Имеются рентгенологические признаки ЛП 44% 28%

Установлено, что при значениях У20 для ипсилатерального лёгкого менее 25% изменения лёгочной ткани в дальнейшем у больных отсутствуют или эти изменения проявляются только усилением лёгочного рисунка. С увеличением У20 для ипсилатерального лёгкого более 25% и средней дозы на лёгкое более 15Гр у больных значительно возрастает риск развития лучевых пульмонитов.

Также проведенный анализ выявил зависимость между исходным объёмом лёгких пациентки и развитием лучевых повреждений лёгких с рентгенологическими признаками

- при объёме лёгкого на стороне поражения менее 1100 см3 их частота составляет 44%, при большем объёме лёгкого (1100-2500 см3) - 28%.

Данные проведенного анализа убедили нас в том, что для более достоверного прогнозирования риска развития лучевых повреждений лёгких у больных РМЖ необходимо оценивать дозовые нагрузки лечебных планов не только для обоих лёгких, но и отдельно для ипсилатерального лёгкого.

Заключение: подводя итоги, хотелось бы отметать, что тактика лечения РМЖ за последние десятилетия претерпела значительные изменения. Полученные в нашем исследовании данные позволили нам сформулировать стратегию адъювангаой лучевой терапии у больных РМЖ как этапа комплексного органосберегающего лечения, которая заключается в следующем:

лучевая терапия является обязательным компонентом комплексного органосберегающего лечения больных РМЖ. В объём лучевого воздействия включается вся оставшаяся часть молочной железы;

- проведение радиотерапии на зоны лимфооттока показано при поражении 4-х и более лимфатических узлов, не целесообразно при отсутствии их поражения, при наличии 1-3

поражённых лимфатических узлов показано при наличии факторов неблагоприятного прогноза;

- у больных РМЖ с признаками высокого риска возникновения местного рецидива показано подведение дополнительной дозы радиации (10-16Гр) на ложе удалённой опухоли (последовательное или симультантное подведение);

- в случае назначения адъювантной ГОСТ лучевой этап лечения целесообразно проводить после её завершения для снижения частоты и выраженности различных видов токсичности;

- при отсутствии показаний к адъювантной ПХТ лучевой этап лечения целесообразно начинать в сроки 4-12 недель от даты операции;

- у больных ранним РМЖ старше 55 лет при отсутствии неблагоприятных факторов прогноза возможно проведение ускоренного частичного облучения молочной железы;

- для адекватного и гомогенного подведения запланированной дозы, улучшения результатов лечения целесообразно применение современной 3D конформной ЛТ;

- больным с левосторонней локализацией РМЖ с целью снижения дозовой нагрузки на сердце и предотвращения радиационно-индуцированных кардиоваскулярных осложнений рекомендуется проведение 3D конформной ЛТ в оптимальной фазе дыхания с задержкой его на глубоком вдохе;

- для снижения частоты и выраженности лучевых повреждений лёгких у больных РМЖ, получающих комплексное органосберегающее лечение, рекомендуется при выборе программы ЛТ не превышать значение V20 для ипсилатерального лёгкого более 25%, среднюю дозу на ипсилатеральное лёгкое свыше 15Гр

- для получения наилучших онкологических результатов комплексного органо-сберегающего лечения больных РМЖ рекомендуется использование 3D планирования и последних достижений в технологии лучевой терапии, современных схем лекарственных препаратов; адекватного хирургического объёма лечения с учётом всех клинико-морфологических факторов прогноза.

ВЫВОДЫ

1. На основании анализа результатов лечения 1190 больных раком молочной железы T1-2N0-2M0 стадий установлено, что включение лучевой терапии в комплексное органосберегающее лечение достоверно снижает число локальных рецидивов с 28,6% (при отсутствии ЛТ в послеоперационном периоде) до 6,1%, р=0,001 и увеличивает показатели 8-летней общей и безрецидивной выживаемости с 82,2% до 89,9% (р=0,005) и с 76,7% до 88% (р=0,03), соответственно.

2. По данным проведенного многофакгорного анализа риск возникновения локальных и локорегионарных рецидивов у больных РМЖ достоверно повышают: возраст моложе 50 лет (ОР=2,32 (95% ДИ:0,69-3,95; р=0,01); размер опухоли более 1,1см (р=0,0001); мультицентрический /мультифокальный характер роста опухоли (ОР=4,67 (95% ДИ: 3,27-6,05; р=0,001); гистологические подтипы инвазивный дольковый и смешанный рак (р=0,001); наличие опухолевых клеток в краях резекции (ОР=3,25 (95% ДИ: 2,3-4,2; р=0,04); наличие признаков перитуморальной сосудистой инвазии (ОР=5,48 (95% ДИ: 2,86-7,68; р=0,001);сгепень злокачественности опухоли выше С1 (р=0,01); отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов (ОР=2,56 (95% ДИ: 0,77-4,35; р=0,01).

3. Проведение лучевого воздействия на зоны лимфоотгока у больных РМЖ с поражением 1-3 лимфатических узлов достоверно снижает частоту ЛРР при наличии 1 и более факторов риска (р=0,001).

4. Анализ результатов одновременного и последовательного проведения лекарственного и лучевого компонентов лечения у больных РМЖ после органосохраняющих операций не выявил достоверных различий в частоте развития местных неудач (р=0,6) и отдаленных метастазов (р=0,4).

5. Не выявлено достоверной зависимости между частотой появления локорегионарных рецидивов (р=0,1), отдалённых метастазов (р=0,6), показателями 10-летней общей (р=0,8) и безрецидивной (р=0,8) выживаемости и длительностью интервала между операцией и началом послеоперационной лучевой терапии от 3 до 12 недель у больных РМЖ, получающих органосберегающее лечение без адьювангной ПХТ.

6. У больных РМЖ с высоким риском развития локальных рецидивов (пациентки моложе 50 лет, наличие признаков перитуморальной сосудистой инвазии, выраженного внутрипротокового компонента, положительных или неисследованных краях резекции, степени злокачественности опухоли 03) подведение дополнительной дозы излучения (10-16Гр) к ложу удалённой опухоли приводит к статистически значимому снижению частоты локальных и локорегионарных рецидивов с 8,8% до 1,4% (р=0,01), ОР=4,89 (95% ДИ:2,87-5,96; р=0,001); к снижению числа отдалённых метастазов (р=0,051) и улучшению показателей 6-летней общей и безрецидивной выживаемости (р=0,051).

7. У больных РМЖ моложе 50 лет увеличение суммарной дозы на ложе опухоли на 10-16Гр привело к статистически значимому снижению частоты локальных рецидивов с 10,4% до 0,7% (р=0,01) и к достоверному улучшению показателей 6-леггаей общей выживаемости - с 87,1% до 93,3% (р=0,045).

8. При сравнительном анализе дозиметрических параметров лечебных планов установлено, что ЗБ конформная ЛТ в сравнении с 20 конвенциональной ЛТ

оптимизирует дозиое распределение в молочной железе и лимфоколлекторах; уменьшает гетерогенность дозы; снижает средние дозы на сердце, щитовидную железу, плечевой сустав на стороне поражения.

9. Проведение адьювантной 3D конформной JIT терапии в сравнении с 2D конвенциональной JIT у больных РМЖ, получающих органосберегающее лечение, достоверно снижает частоту развития местных неудач лечения с 5,9% до 2,1% (р=0,05).

10. Разработанная и внедрённая в практику радиологического отделения методика ускоренного частичного облучения молочной железы у 62 больных ранними стадиями РМЖ с благоприятным прогнозом позволила: сократить время лечения с 5 до 1,5 недель, получить «отличный» и «хороший» косметический эффект у 88% больных при отсутствии признаков прогрессирования болезни (медиана наблюдения - 42 мес.).

11. Разработанная и внедрённая в повседневную практику отделения методика проведения 3D конформной JIT больным РМЖ с левосторонней локализацией опухоли в оптимальной фазе дыхания достоверно снизила медиану объёма сердца, получившего дозу 25Гр (р=0,04); медиану средней дозы на сердце без увеличения лучевой нагрузки на ипсилатеральное лёгкое (р=0,045).

12. Ухудшение косметических результатов органосберегающего лечения больных РМЖ достоверно связано с увеличением объёма удалённых тканей (более 1/3 молочной железы) (р=0,04), с локализацией опухоли в нижних и внутренних квадрантах (р=0,001). Не выявлено достоверной зависимости ухудшения косметических результатов лечения от возраста пациенток, включения ПХТ в комплекс лечения (р>0,05), увеличения суммарной дозы на ложе удалённой опухоли (р>0,05).

13. У больных РМЖ, получавших 3D конформную JIT в комплексном органосберегающем лечении, ранние лучевые повреждения кожи и мягких тканей 0-II степени по классификации RTOG/EORTC отмечены у 90% больных, III степени - у 10%. Поздние лучевые повреждения кожи и мягких тканей зарегистрированы у 16% больных.

14. У больных РМЖ после комплексного органосберегающего лечения установлена достоверная зависимость лучевых повреждений лёгочной ткани: от исходного объёма легких (менее 1100 см3), включения в объём лучевого воздействия шейно-надключичной области, возраста больных старше 55 лет (р=0,007), значения V20 для ипсилатерального лёгкого более 25% и средней дозы на лёгкое более 15Гр (р<0,05).

15. Переход от 2D конвенциональной к 3D конформной лучевой терапии, совершенствование методов хирургического вмешательства, использование новых схем лекарственного лечения у больных РМЖ, получавших органосберегающее лечение, позволило за последние 10 лет достоверно снизить частоту локальных рецидивов с 8,9%

до 3,9% (р<0,05), повысить показатели 5-летней общей с 88,7% до 95,5% (р=0,002) и безрецидивной выживаемости с 86,9% до 95,3%, (р=0,0001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Данные, полученные в настоящем исследовании, могут бьпъ использованы в повседневной работе врачей-онкологов, хирургов, лучевых терапевтов. Использование полученных в нашей работе результатов, разработанных и изученных новых методик лучевой терапии позволит улучшить результаты органосохраняющего лечения больных раком молочной железы, снизить частоту лучевых повреждений нормальных тканей, улучшить качество жизни пациенток.

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ В ЖУРНАЛАХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК РФ:

1. Колядина, И.В. Хирургическое лечение раннего рака молочной железы: что изменилось? (опыт международного сотрудничества) / И.В. Колядина, И.В. Поддубная, C.J.H. van de Velde, О.П. Трофимова, Д.В. Комов, К.А. Тегерин, С.М. Багов // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - №2 (56). - С. 67-71.

2. Колядина, И.В. Биология опухоли или адьювантная системная терапия: что определяет риск развития рецидивов при раке молочной железы I стадии / И.В. Колядина, И.В. Поддубная., О.П. Трофимова // Современная онкология. - 2014. - №4. - С.24-30.

3. Колядина, И.В. Прогностическое значение локального и системного лечения при раке молочной железы 1-стадии /И.В. Колядина, И.В. Поддубная, О.П. Трофимова, Д.В. Комов, А.И. Карселадзе // Современная онкология. - 2013. - Т. 151, №31. - С.70-77.

4. Колядина, И.В. Эволюция локального и лекарственного лечения рака молочной железы I стадии: каковы результаты? /И.В. Колядина, И.В. Поддубная, О.П. Трофимова, Д.В. Комов, А.И. Карселадзе // Современные технологии в медицине. - 2014. -Т. 6, №1.-С.54-61.

5. Трофимова, О.П. Варианты лучевой терапии после органосохраняющих операций у больных ранним раком молочной железы / О.П. Трофимова, З.П. Михина, P.A. Гут-ник, Н.П. Шипилина, И.П. Яжгунович // Современные технологии в медицине. - 2014. - Т.6, №2. — С.45-52.

6. Трофимова, О.П. Дополнительное лучевое воздействие на ложе удаленной опухоли у больных раком молочной железы, получающих комплексное лечение с органосохра-няющей операцией / О.П. Трофимова, С.И. Ткачев, З.П. Михина, Ю.И. Прямикова, Н.П. Шипилина // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2013. -№2.-С. 62-68.

7. Трофимова, О.П. Кардиоваскулярные осложнения у больных РМЖ после органосохраняющего лечения / О.П. Трофимова, О.И. Чебан, З.П. Михина, Ю.И. Прямикова, Н.П. Шипилина, Н.В. Векова // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2015. - №1. - С.33-38.

8. Трофимова, О.П. Лучевая терапия в органосохраняющем лечении больных «ранним» раком молочной железы - что изменилось? / О.П. Трофимова, С.И. Ткачёв, В.А. Хайленко, И.Ю. Кубасова// Вестник Российского Государственного медицинского университета. - 2013. - №2. - С.53-57.

9. Трофимова, О.П. Предварительные результаты ускоренного частичного облучения молочной железы в комплексном органосохраняющем лечении больных ранним раком молочной железы /О.П.Трофимова, И.В. Колядина, С.Ф. Аврамиди, Н.П. Шипилина, С.И. Ткачёв // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2013. - № 12. - С.28-34.

10. Трофимова, О.П. Опыт проведения ускоренного частичного облучения молочной железы после органосохраняющих операций у больных ранним раком молочной железы в ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» РАМН» / О.П. Трофимова, И.Ю. Кубасова, И.В. Колядина, С.И. Ткачёв // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2014. - №2. - С.57-65.

11. Трофимова, О.П. Лучевые пульмонигы при лечении ранних форм рака молочной железы /О.П. Трофимова, С.И.Ткачёв, Н.П.Костина, А.А.Маклакова, . Е.В. Тимопжина// Вопросы онкологии. - 2015. - Т. 62, №1. — С.116-120.

Трофимова, О.П. Патент на изобретение № 2452536 «Способ ускоренного частичного облучения молочной железы у больных ранними стадиями рака молочной железы после органосохраняющих операций» (от 10.06.2012г.).

ДРУГИЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

12. Трофимова, О.П. Лучевая терапия при раннем, местно-распросгранённом и метастатическом раке молочной железы /О.П. Трофимова, С.И. Ткачев, З.П. Михина // Вестник Московского онкологического общества. - 2004. - №5. — С.4-5.

13. Ткачёв, С.И. Последовательность лучевой и лекарственной терапии в адьювантном лечении больных ранними стадиями рака молочной железы / С.И. Ткачёв, О.П. Трофимова, З.П. Михина// Материалы XI Российского Онкологического конгресса. - 2007. - С. 104-106.

14. Трофимова, О.П. Варишгты лучевой терапии после органосохраняющего лечения больных раком молочной железы / О.П. Трофимова, С.И. Ткачёв, З.П. Михина//

Материалы III Всероссийского Национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2009». - Москва, 26-29 мая 2009г. - С.245-246.

15. Трофимова, О.П. Дополнительное облучение ложа удалённой опухоли и локальные рецидивы у больных ранним раком молочной железы / О.П. Трофимова, З.П. Михина, Н.В. Крашевская// Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. — Душанбе. -1-4 октября 2010г. - абстракт 665. - С.157.

16. Трофимова, О.П. Варианты проведения лучевой терапии после органосохраняющих операций у больных ранних раком молочной железы / О.П. Трофимова, З.П. Михина, A.B. Назаренко// Материалы III Евразийского конгресса по медицинской физике и инженерии. - М.: Медицинская физика, 2010,- С.356-358.

17. Трофимова, О.П. Дополнительное облучение ложа удалённой опухоли после органосохраняющих операций у больных ранним раком молочной железы и частота локальных рецидивов / О.П. Трофимова, З.П. Михина, С.И. Ткачёв, Н.В. Крашевская// Материалы Ш Евразийского конгресса по медицинской физике и инженерии. - М.: Медицинская физика, 2010. - С.354-355.

18. Трофимова, О.П. Лучевая терапия в комплексном лечении рецидивов рака молочной железы / О.П. Трофимова// В книге «Локальные рецидивы рака молочной железы» под редакцией И.В.Поддубной. - М.: Медиа Медика, 2010. - С.64-94.

19. Трофимова, О.П. Роль лучевой терапии в комплексном лечении рака молочной железы / О.П. Трофимова, А.П. Кондратьева// В книге «Клиническая маммология. Современное состояние проблемы» под редакцией Е.Б. Камповой-Полевой, С.С.Чистякова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - С.291-313.

20. Трофимова, О.П. Лучевая терапия в лечении больных ранним и местно-распросгранённым раком молочной железы /О.П. Трофимова, С.Т.Ткачёв// В книге «Онкомаммология» под редакцией В.А.Хайленко, Д.В.Комова. - М.: МЕДпресс-информ, 2015. - С. 127-150.

Подписано в печать 16.03.15. Формат 60x84/16. Бумага офисная «ЭуеКзСору». Тираж 100 экз. Заказ № 217. Отпечатано на участке множительной техники ФГБНУ «РОЩ им. Н.Н.Блохина» 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24