Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Стратегия лечения первичной артериальной гипертонии в популяциях Республики Мордовия на основе эпидемиологического и молекулярно-генетического анализа

На правах рукописи

005050736

ГОНЧАРОВА Людмила Никитична

Стратегия лечения первичной артериальной гипертонии в популяциях Республики Мордовия на основе эпидемиологического и молекулярно-генетического анализа

14.01.05 - Кардиология

диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

г 1 мар т

Москва 2013

005050736

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития России

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Лрупонов Григорий Павлович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор, академик РАМН Шляхто Евгений Владимирович

директор Федерального центра сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

Мартынов Анатолий Иванович генеральный директор Государственного унитарного предприятия города Москвы «Медицинский центр Управления делами Мэра и Правительства Москвы»

доктор медицинских наук,

профессор Бубнова Марина Геннадьевна

руководитель отдела реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России

Ведущая организация ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стомотологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России.

Защита диссертации состоится « 4 » марта» 2013 в 13 часов на заседании диссертационного совета Д. 208.072.08 при ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.П.Пирогова» по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.П. Пирогова» по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «.......»...............:........» 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

А.К. Рылова

Актуальность темы:

Артериальная гипертония была и остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем современного общества и здравоохранения, как в Российской Федерации, так и в странах мирового сообщества.

Несмотря на современное понимание этиологии и патогенеза, алгоритмы диагностики и лечения, ЛГ является заболеванием, вносящим наибольший вклад в развитие сердечно-сосудистой патологии. А так же характеризуется высоким риском развития фатальных и нефатальных осложнений, высокой инвалидизацией и летальностью у лиц трудоспособного возраста (Оганов Р.Г., 2011; Чазова И.Е., Ратова Л.Г., 2010; Кобалава Ж.Д., 2008; Мамедов М.Н., 2005; Преображенский Д.В., 2005; Kearney P.M. et al., 2005). АГ является одним из важнейших факторов риска ишемической болезни сердца, мозгового инсульта и сердечной недостаточности (Литвин-чук С.А., 2009, Бслснков IO.H. 2009). Несмотря на целенаправленную борьбу с факторами риска развития АГ, за последние четыре десятилетия добиться значительного снижения ее распространенности не удалось, что дает основание считать связь АГ с факторами среды обитания населения до конца не изученной. Постоянный, динамический рост заболеваемости АГ обуславливает необходимость изучения причинно-следственных связей АГ с факторами окружающей среды, а также механизмов формирования гипер-тензивного статуса в зависимости от этнических и антропологических особенностей (Шулутко Б.И., 2001; Гогин Е.Е., 1997). В то же время согласно современным представлениям АГ относится к заболеваниям с наследственной предрасположенностью и причины развития АГ кроются в сложном взаимодействии генетических и средовых факторов (Ward R., 1990; Pratt R. et al., 1999). В эпидемиологических исследованиях в различных популяци-онных группах было установлено, что суммарный вклад наследственных влияний, определяющих вариабельность уровня АД, колеблется от 22 до 40% (Lathrop М. et al., 1994; Kato N., 2002). Учитывая, что АГ относится к заболеваниям с мультифакторной природой, то роль генетических детер-

з ' ' 1

минант принадлежит мутациям целого ряда генов, создающих неустойчивость системы кровообращения к гипертензиногенным факторам( Алмазов В.А. и др., 2001; Елисеева М. Р. и др., 2009; Хамидулласва Г.А. и др., 2007; Чихладзе Н.М. и др., 2008; besage S. et al., 1997).

В Республике Мордовия показатели смертности от сердечнососудистых заболеваний на фоне общей смертности составляют - 64%, что превышает общероссийские значения - 56% и до настоящего времени отсутствовали данные об истинной распространенности АГ, факторах риска развития заболевания с учетом места жительства и особенностях быта титульного населения республики, а также данные по изучению генов кандидатов АГ и системы гемостаза. Низкая эффективность лечения АГ в республике, обуславливающая высокую распространенность развития ИМ и ОНМК, диктует необходимость комплексного изучения распространенности АГ в популяциях, проживающих на данной территории с выявлением особенностей модифицируемых и генетических факторов риска и анализом оценки их влияния на формирование АГ для создания научно обоснованного подхода к оптимальному выбору организации и проведения профилактически-лечебных мероприятий на территории Республики Мордовия.

Цель исследования:

Дать комплексную оценку первичной артериальной гипертонии с учетом этногенетических и гендерно-возрастных особенностей формирования гипертонии у больных Республики Мордовия для планирования и оптимизации первичных профилактических мероприятий, направленных на снижение заболеваемости в регионе.

Задачи исследования:

1. Провести комплексный анализ распространенности артериальной гипертонии с учетом национальности, пола и возраста и выявить особенности модифицируемых факторов риска (курение, питание, повышенный вес, порог солевой чувствительности) у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

2. Дать оценку влияния модифицируемых факторов риска на распространение артериальной гипертонии у больных в Республике Мордовия.

3. Изучить распределение полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы (АСЕ, АТ2К1), бета-адренорецепторов и Ш-синтазы как генетических факторов риска у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

4. Выявить ассоциации основных модифицируемых факторов риска у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия с полиморфизмом генов решш-ангиотснзиновой системы.

5. Дать оценку основным параметрам сосудистого статуса и провести изучение ассоциаций гемодинамических показателей с полиморфизмом генов ренин-ангиотензиновой системы и бета-адренорецепторов.

6. Изучить полиморфизм генов системы гемостаза (гена ингибитора активатора плазминогена, гена метилентетрагидрофолатредуктазы в позициях А1298С и С677Т, гена, кодирующего фактор V свертывания крови, гена протромбина и гена рецептора мембраны тромбоцитов - гликопротеина ПЬ/Ша) у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

7. Охарактеризовать наиболее «неблагоприятные» ген - генные взаимодействия и провести анализ взаимоотношений генотипов генов свертывающей системы крови и гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

8. Провести ретроспективный анализ эффективности использования комбинаций антигипертензивных препаратов у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия с учетом развития сердечно-сосудистых осложнений.

Научная новизна:

* Впервые проведено изучение распространенности артериальной гипертонии среди городского и сельского населения Республики Мордовия с анализом модифицируемых (питание, повышенная масса тела, избыточное потребление поваренной соли, курение) факторов риска артериальной гипер-

тонии в зависимости от национальной принадлежности и пола и установлены максимально значимые сочетания факторов риска у обследованных лиц с нормальным и повышенным уровнем артериального давления.

* Изучен порог вкусовой чувствительности к поваренной соли среди подростков 14-16 лет и взрослого населения республики в зависимости от уровня артериального давления. Выявлена высокая чувствительность к хлориду натрия как среди больных артериальной гипертонией, так и среди лиц с нормальным уровнем ЛД, преимущественно среди мужчин независимо от национальности.

* Впервые у больных артериальной гипертонией, проживающих на территории Республики Мордовия, дана генетическая характеристика основных генов - кандидатов развития артериальной гипертонии (генов ангиотензин - превращающего фермента, антиотензина II рецепторов 1 типа, бета 2 -адренорецепторов и индуцибелыюй N0 синтазы) и генов системы гемостаза (гена, кодирующего фактор V свертывания крови, гена РЛ1-1, гена протромбина, гена ОРПЬ/Ша и гена МТН1-11) в зависимости от национальной принадлежности и пола. Выявлено преобладание «неблагоприятных» по отношению к развитию артериальной гипертонии генотипов: ББ гена АСЕ у больных артериальной гипертонией мужчин мордва-мокша, вв гена бета 2 - адренорецепторов в позиции 01п27С1и у больных мордва-эрзя независимо от пола, а в позиции Агя16С1у только у мужчин мордва-мокша и мордва-эрзя. У больных артериальной гипертонией выявлено преобладание носительства сочетаний неблагоприятных генотипов гена РАМ у мужчин мордовской (мокша и эрзя) национальностей и преобладание неблагоприятного носительства генотипа СС гена метилентетрагидро-фолатредуктазы в позиции А1298С у мужчин мордва-мокша, в позиции С667Т генотипа СТ у больных мордовской (мокша и эрзя) национальности.

* Изучено взаимовлияние модифицируемых факторов риска АГ (повышенная масса тела, объем талии, избыточное потребление поваренной соли) с полиморфизмом генов АСЕ и АТ2Ю и дана оценка их вклада в формирование ар-

тсриальной гипертонии среди населения Республики Мордовия в зависимости от пола и национальной принадлежности.

* Проведен анализ эффекта взаимодействия этнических и генетических факторов (полиморфизма генов АСЕ и АТ2Ю, бста2-адренорецепторов) на показатели центральной гемодинамики и сосудистого статуса у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

* У больных артериальной гипертонией мордовской национальности при сочетании «неблагоприятных» генотипов генов АСЕ и гена ЛТ2Я1 выявлены маркеры раннего развития хронической сердечной недостаточности.

* Впервые показано, что у обследованных больных артериальной гипертонией мордовской национальности (мокша и эрзя) по сравнению с русскими выявлено более частое сочетание «неблагоприятных» генотипов генов системы гемостаза и гена ангиотензин-превращающего фермента, а наличие мутаций гена ангиотензин-превращающего фермента, гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа и гена рецептора тромбоцитов гликопротеин ПЬ/Ша являются фактором риска развития инфаркта миокарда и нарушения мозгового кровообращения.

Ретроспективный анализ эффективности использования комбинаций антиги-пертензивных препаратов у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия с учетом развития осложнений сердечно-сосудистой системы и национальной принадлежности больных, выявил низкую эффективность снижения артериального давления на комбинации иАПФ в сочетании с антагонистами кальция (32%) по сравнению с комбинации иАПФ и бета-адреноблокаторы (73%). Практическая значимость.

1. В профилактические мероприятия по артериальной гипертонии в Республике Мордовия внесены возрастные изменения по работе с населением по использованию соли, включая подростков 14-16 лет.

2. При выпечке хлеба и в питание больных кардиологического профиля Мордовской республиканской клинической больницы используется соль с низким содержанием натрия.

3. В алгоритм обследования больных с первичной артериальной гипертонией, наряду с общеклиническими методами внедрено дополнительное обследование на тигшрованис генотипов генов ЛСЕ и ЛТ2111, бета2-адренорецепторов и генов системы гемостаза.

4. В стандарты лечения больных с первичной артериальной гипертонией внесены рекомендации по лечению больных мордовской национальности, носителей «неблагоприятных» генотипов:

- использование комбинированной терапии на 1 стадии заболевания независимо от степени риска, начиная с уровня ЛД >140/90 мм рт.ст.

- предпочтение комбинаций иЛПФ и бета-адреноблокаторов

- использование антигипертешивных препаратов с «положительным» влиянием на систему гемостаза.

Внедрение предложенных результатов работы позволили снизить смертность от сердечно-сосудистой патологии в Республике Мордовия на 15%.

Основные положения, выносимые на защиту:

■ Распространенность артериальной гипертонии в республике Мордовия соответствует общероссийским показателям, превышает данные Мордовского информационного цен-фа в 10 раз и не зависит от национальной принадлежности больных, проживающих на территории республики.

■ У обследованных больных артериальной гипертонией Республики Мордовия независимо от пола и национальной принадлежности лидирующее положение по встречаемости факторов риска занимают повышенный индекс массы тела, объем талии, высокий порог вкусовой чувствительности к поваренной соли. Влияние повышенного индекса массы тела в комплексе с другими факторами риска чаще способствует риску развития артериальной гипертонии среди больных Республики.

■ Порог вкусовой чувствительности к поваренной соли (0,71±0,1%) среди обследованных лиц, проживающих на территории Республики Мордовия, независимо от уровня артериального давления, пола и национальной принадлежности значительно превышает данный показатель, характерный для других регионов РФ.

■ Для выявления генетической предрасположенности к развитию первичной артериальной гипертонии целесообразно исследовать полиморфизм генов ренин - ангиотензиновой системы и бета - адренорецеп-торов, учитывая выявленное преобладание носительства «неблагоприятных» генотипов ВО гена АСЕ у мужчин мордва-мокша, вв гена бета 2 -адрснорецепторов в позиции А^16С1у у мужчин мордва-мокша и мордва-эрзя, а в позиции С1п27С1и - у мужчин и женщин эрзя.

■ У больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия при изучении гена АТ2Я1 и гена индуцибелыюй ЫО-сшггазы достоверно выявлено преобладание носительства «благоприятных» генотипов независимо от пола и национальности.

■ Не выявлено взаимосвязи между изучаемыми модифицируемыми факторами риска у больных артериальной гипертонией Республики Мордовия с полиморфизмом генов ренин-ангиотензиновой системы.

■ У больных артериальной гипертонией мордовской (мокша и эрзя) национальности мужского пола выявлено преобладание носительства сочетаний неблагоприятных генотипов гена РА1-1 и преобладание неблагоприятного носительства генотипа СС гена метилентетрагидрофолатредукта-зы в позиции А1298С у больных мужчин мордва-мокша, а в позиции С667Т генотипа СТ у больных артериальной гипертонией мордовской (мокша, эрзя) национальности.

■ У больных артериальной гипертонией мордовской национальности (мокша и эрзя) по сравнению с больными русской национальности выявлено более частое сочетание «неблагоприятных» генотипов гена АСЕ и гена АТ2Ш и сочетание гена АСЕ с генами РА1 и ОР ПЬ/Ша, являющиеся фак-

торами риска развития хронической сердечной недостаточности, инфаркта миокардра и нарушения мозгового кровообращения.

■ У больных артериальной гипертонией мордовской национальности выявлена низкая (32%) эффективность снижения артериального давления на фоне применения комбинированной антигипертензиной терапии (иАПФ и Лн.кальция) по сравнению с комбинацией иАПФ и бета-адрсноблокатор (73%).

Внедрение. Основные положения и результаты работы внедрены в практику работы лечебно-профилактических учреждений города и районов республики Мордовия.

Также материалы диссертации используются в работе кафедр ФГБОУ ВПО «МГУ имени Н.П.Огарсва» для написания учебно-методических пособий, лекций, семинарских занятий со студентами, интернами, клиническими ординаторами и слушателями факультета повышения постдипломной квалификации.

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры внутренних болезней и общей физиотерапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «РНИМУ имени Н.П. Пирогова», кафедры внутренних болезней ГБОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития, кафедры факультетской терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «РНИМУ имени Н.П. Пирогова», кафедры пропедевтики педиатрического факультета ГБОУ ВПО «РНИМУ имени Н.П. Пирогова».

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Симпозиуме Европейского общества по артериальной гипертензии (Е8Н) «Резистентная гипертензия» (Санкт-Петербург.2012), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010, 2011), Научно-практической конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» (Москва. 2011), Научно-практической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» (Москва, 2011), Научно-практической конференции «Инновации в кардиологии» (Москва, 2011), Российском конгрессе с

международным участием - Молекулярные основы клинической медицины «Возможное и реальное» (Санкт-Петербург, 2010, 2012), Межрегиональной научно-практической конференции «Артериальная гипертония: от научных исследований к клинической практике» (Нижний Новгород, 2011), Международной Интернет-конференции «Фундаментальная медицина: от скальпеля - геному, протсому и липидоиу» 2011, Международной виртуальной интернет-конференции «Медицина в XXI веке: тенденции и перспективы» 2012, VI Международном конгрессе «Здоровье, демография, экология фишю - угорских народов» (Ижевск, 2010), на совете по здравоохранению Государственного собрания Республики Мордовия (Саранск, 2007), государственном комитете Республики Мордовия по национальной политике (Саранск, 2008), координационном совете по демографической и миграционной политике Республики Мордовия (Саранск 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 57 научных работ, из них 14 в рецензируемых ВАК журналах и 3 публикации в зарубежных изданиях.

Объем и структура диссертации. Основной текст изложен на 456 страницах и состоит из введения и 10 глав (обзор литературы, описание материалов и методов, изложения и обсуждения результатов), выводов, практических рекомендаций, и списка литературы, включающего 180 отечественных и 256 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 63 рисунками и 102 таблицами.

Материалы и методы обследования С целью выявления и анализа распространенности АГ и модифицируемых факторов риска среди сельского и городского населения Республики Мордовия были использованы методы скрининг/мониторинг АГ и метод телефонного опроса жителей г. Саранска. Скрининг АГ проводился в 2-х районах республики методом подворного обхода. Было обследовано 14437 человек с 16-летнего возраста. Скрининг-обследование проводилось по анкете, разработанной на кафедре факультетской терапии МГУ им. Н.П. Огарева на осно-

ве международных стандартных вопросников но эпидемиологическому исследованию. Мониторинг АГ среди сельского и городского населения проводился в рамках Федеральной программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации» в соответствии с выполнением приказа №440 МЗ РФ. Всего в мониторинге по Республике Мордовия приняло участие 1504 человека. Из них 28,7% жители г. Саранска. Телефонный опрос жителей г .Саранска (446 человек) проводился методом случайной выборки с использованием телефонного справочника и вопросника, разработанного на кафедре факультетской терапии МГУ им. Н. И Огарева. Для выявления и анализа факторов риска АГ (поведенческих, социальных и генетических) у больных в Республике Мордовия, было обследовано 986 пациентов из 11 районов республики. В группу наблюдения по ПЛГ вошло 498 пациентов в соответствии с классификацией МОГ/ВНОК (1999-2004 гг.). Учитывая неоднородность проживаемого населения в Республике Мордовия, группу наблюдения составили - 201 больной АГ русской национальности, 144 пациента мордва-эрзя и 153 больного АГ мордва-мокша. Группу контроля - 92 практически здоровых представителя данных этнических групп, проживающих в РМ и не имеющих сердечно-сосудистой патологии. Все группы были репрезентативны по возрастно-половому критерию. Средний возраст пациентов с АГ -51,5±0,57 лет, в группе контроля - 49,5±0,32 год. Средний возраст больных АГ мордва-эрзя составил 47,9±1,6 лет, мордва-мокша -52,6±1,3 лет, русских больных АГ - 51,8±1,5. Все больные АГ и 92 добровольца прошли стандартные методы обследования включающие сбор жалоб, объективное обследование, а также дополнительные методы: - Определение порога вкусовой чувствительности к поваренной соли Для определения порога чувствительности к поваренной соли (ПВЧПС) использовалась модифицированная методика Л. Непкт. Для тестирования использовали набор из 12 разведений хлорида натрия в концентрациях от 0,0025% до 5,12%. Раствор (1 капля) последовательно наносили на переднюю треть языка. Проба повторялась дважды, при совпадении результатов и три-

жды, если результаты проб были противоречивые. Пробы повторялись с интервалом от 10 до 30 минут. За порог вкусовой чувствительности к поваренной соли принимали наименьшую концентрацию, при которой обследованный ощущал вкус поваренной соли. Исследование проводили в утренние часы, с интервалом не менее 2-часов после приема пищи. После каждой пробы пациенту предлагали прополоскать рот. Все обследованные были разделены в зависимости от ПВЧПС на больных с низким ПВЧПС (чувствуют менее 0,16% раствора хлорида натрия), средним (0,16%) и высоким (более 0,16%).

- Молекулярно-гснетичсское обследование.

Молекулярно-генетические исследования проводились в лаборатории молекулярной генетики РКНПК им. A.J1. Мясникова. Анализ полиморфных маркеров проводили методом полимеразной цепной реакции с использованием соответствующих праймеров. Разделение фрагментов ДНК после амплификации и рестрикции проводили при помощи электрофореза в полиакрила-мидном или агарозном гелях.

- Эхокардиографическос обследование.

Обследование проводилось на аппарате Aloka 5500 (Япония) секторным датчиком в диапазоне частот 1,5 - 3,0 МГц. Измерения проводились согласно рекомендациям американского эхокардиографического общества (Shiller N.B., 1991). Реальное изображение структур сердца, получали в М-модапыюм и В-режиме сканирования из парастернального доступа по длинной оси. Исследование выполнялось в утренние часы, натощак, после предварительного 15-минутного отдыха в положении исследуемого на левом боку и спине по стандартной методике.

- Неинвазивная артернография. Нсинвазивнос исследование уируго-эластичсских и функциональных свойств артерий

Для анализа пульсовых волн использовался супрасистолический метод регистрации сфигмограмм на аппарате Артериограф "TensioClinic .В работе оценивали визуализируемые в виде графических изображений пульсовые волны - сигналы с плечевой артерии и аорты.

Статистическая обработка результатов выполнялась с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа "Statistica for Windows 6.0" (StatSoft). Для оценки достоверности различий полученных результатов при нормальном распределении использовался критерий t - Стьюдента и тест Уитни-Манна при ассимстричном распределении. В качестве критерия согласия при проверке гипотез о распределениях качественных признаков в группах определялся критерий Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга, существовала при р< 0,05.

Результаты исследовании

По данным Мордовского информационно-аналитического центра распространенность АГ в республике составляет около 3%, поэтому для уточнения истинной картины распространенности АГ был проведен скрининг по выявлению населения с повышенным уровнем АД. Скрининг АГ проводился в Кочкуровском и Больше-Игнатовском районах республики. В Кочкуров-ском районе обследовано- 8215 человек, что составило 86 % от всего взрослого населения. В данном районе проживают 65,8% лица мордовской национальности, 30% -русское население. Выявлено 17,2% жителей с повышенным уровнем АД (172 на 1000 взрослого населения), что в 9,5 раза превышает данные официальной статистики и достоверно чаще встречается у населения нетрудоспособного возраста (70,5%) за счет лиц женского пола (68%). Частота встречаемости АГ выше у лиц мордовской национальности (198 на 1000 населения) за счет женщин нетрудоспособного возраста (832 на 1000 населения). 73,5 % населения с повышенным уровнем АД знало о повышении АД, а у 26,5 % повышение АД выявлено впервые. 58,2% населения с повышенным уровнем АД получало антигипертензивную терапию. Эффективность достижения целевых значений выявлена у 40%. В Б-Игнатовском районе обследовано 85,5% взрослого населения. В данном районе проживает 69,3% жителей мордовской национальности и 30,3% это жители русской национальности. С повышенным уровнем АД выявлено 18,3% жителей, что пре-

вышает данные официальной статистики в 6 раз. Из всех жителей с повышенным АД у 27% повышение уровня АД выявлено впервые. Распространенность ЛГ среди жителей мордовской национальности по району составила 17,8%, а среди русских жителей - 19,6%. Получают антигипертензивную терапию 60,8% жителей с повышенным уровнем АД, но эффективность достижения оптимального значения АД в данном районе составляет 18%, из только 1,5 % -мужчины с АГ.

Относительно высокий уровень жителей данных районов, принимающих антигипертензивную терапию, объясняется реализацией республиканской программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Республике Мордовия», где лекарственные препараты выдавались по республиканской льготе.

Для выявления динамики роста распространенности АГ в республике было проведено проспективное 8-летнее наблюдение за жителями Б-Игнатовского района, где скрининг ЛГ проводился трижды: 2001-2005 -2009 гг. Выявлен рост распространенности ЛГ среди населения с 11,7% (2001 г.) до 30% в 2009 году за счет жителей нетрудоспособного возраста и убыли трудоспособного населения.

Мониторинг выявил распространенность АГ среди сельского населения республики равный 39,6 %, среди городского - 58,8 , а по республике- 49,2%, что превышает общероссийские показатели. Метод телефонного опороса проводился в г. Саранске. Выявлена низкая приверженность к антигипертен-зивной терапии у жителей города - 35,5%. Эпизодический прием, по мере ухудшения самочувствия, свойственен 61% опрошенных и 3,5% жителей не принимают антигипертензивную терапию, несмотря на повышенный уровень АД.

Изучение модифицируемых факторов риска у больных артериальной гипертонией в Рсснублнкс Мордовия

Основными ФР, изученными у больных АГ в Республике Мордовия явились курение, питание, повышенная масса тела и солевая чувствитель-

ность. Относительно приверженности обследованных к курению, выявлено: курильщики составили 23,53% всех опрошенных, среди пациентов с ЛГ курит 21,90%, в группе здоровых лиц - 24,55%. Бросили курить 5,32%, никогда не курили 71,15%. Средний возраст больных ЛГ составил 43,29±0,59 года. Средний возраст начала курения составил 18,89±0,47 года, среднее количество выкуриваемых в день сигарет (папирос) - 14,4±0,86 штук. В группе пациентов с АГ преобладали лица, выкуривающие 20 и более сигарет в день (50,0%), среди здоровых добровольцев преимущество составили лица, выкуривающие от 10 до 20 сигарет в сутки (52,0%). Процент выкуривающих до 10 сигарет в сутки оказался примерно равным: 13,3% в группе пациентов с АГ и 12,0% среди здоровых лиц (таблица 1).

Таблица 1. Структура курящих пациентов с АГ и здоровых коренных жителей РМ в зависимости от количества выкуриваемых в день сигарет

Количество сигарет Постоянные курильщики, (%) Р

Больные АГ Здоровые лица

до 10 13,33 12,00 0,861

10-20 36,67 52,00 0,183

20 и более 50,00 36,00 0,218

В ходе опроса выявлено, что наиболее высоко пристрастие к курению среди здоровых мужчин характерно для возрастных групп младше 30 лет (37,04%) и 50-59 лет (29,63%). В группе пациентов с АГ пристрастие к курению наиболее выражено в возрастных категориях 40-49 (33,34%) и 50-59 лет (30,00%). При этом среди мужчин, страдающих АГ, в возрасте 40-49 и 60-69 лет (20,00%) данный показатель достоверно выше аналогичного показателя среди здоровых лиц тех же возрастных групп (таблица 2.). Таблица 2. Структура курящих лиц в зависимости от возрастной категории

% Возрастные группы (лет)

<30 30-39 40-49 50-59 60 и более

Пациенты с АГ, (1) 3,33 13,33 33,34 30,00 20,00

Здоровые лица, (2) 37,04 Р,/2=0,001 20,37 11,11 Р,д=0,013 29,63 1,85 Р 1/2=0,004

Проведенный корреляционный анализ показал наличие статистически значимой положительной связи между количеством выкуриваемых в день

сигарет (папирос) и возрастом (1=0,240, р=0,042), а также продолжительностью («стажем») курения (1=0,240, р=0,0423). Кроме того, обнаружена положительная корреляционная связь продолжительности курения и уровня САД (г=0,286, р=0,009). При определении корреляции между уровнем САД и количеством выкуриваемых в день сигарет была получена слабая недостоверная корреляционная связь (1=0,187, р=0,115).

Несбалансированное питание является одним из главных моментов, предрасполагающих к повышенной массе, нарушению обменных процессов. Исследование пищевого рациона коренного населения с помощью вопросников позволило выявить наиболее часто употребляемые в пищу продукты питания и их кратность приема в различных районах Республики Мордовия.

Таблица 3. Состав суточного рациона у населения различных районов Республики Мордовия.

Пищевые ингредиенты Саранск (п=64) Зубово-полянский р-он (п=21) Больше-игнатовский район (п=26) Кочкуровский район (п=27)

Калораж, ккал 2499±103,1 2922,8±87,6 2597,6±96,5 2061,1±88,4

Белок, г 90,9±4,2 97,5±3,8 72,71±4,2 55,5±2,9

Жиры, г 85,2±3,3 147,3±3,5 106,9±3,3 63,6±3,4

Углеводы, г 358,2±10,5 317,8±9,4 353,7±9,4 336,5±9,6

Холестерин, мг 218,5±8,2 373,0±7,3 251,3±7,1 115,0±8,5

Сумма жирных кислот, г 79,34 176,8 129,5 75,3

Насыщенные жирные кислоты, г 37,8±2,6 82,7±3,1 62,0±3,2 34,8±2,9

Мононасыщснныс жирные кислоты, г 33,2±3,1 79,7±4,2 56,0±5,3 32,6±4,8

Полиненасыщенные жирные кислоты, г 8,3±0,9 14,4±0,8 11,53±1,5 7,9±1,1

Натрий, мг 2649,8±21,6 4895,0±32,7 2280,7±25,3 1392,8±26,7

В таблице 3 приводится состав суточного рациона у населения различных районов республики, характеризующейся разбалансированностыо, с избыточным потреблением жиров, в основном жиров животного происхождения,

холестерина, простых углеводов и низким потреблением полноценного белка, пищевых волокон, овощей и фруктов.

Как показано в многочисленных исследованиях, для больных АГ характерна повышенная масса тела, что было получено и для больных АГ в Республике Мордовия. Выявление избыточной массы тела проводилось на основании вычисления ИМТ на основе проведения антропометрических измерений. При определении антропометрических показателей обследовано 555 человек, из них 406 пациентов с установленным диагнозом первичной АГ (основная группа) и 149 жителей республики с нормальным уровнем АД, не имеющих наследственной отягощенное™ по артериальной гипертонии (контрольная группа). ИМТ у пациентов с АГ равен 30,510,5 кг/м2, в группе без АГ он составил - 24,9±0,4 кг/м2 (р=0,001). ИМТ оказался повышенным у 88,67% пациентов с АГ обоих полов, 58,87% из них имеют ИМТ >30 кг/м2, ИМТ 25-29,9 кг/м2 имеют 29,80% пациентов с АГ и только у 11,3% определена нормальная масса тела. В группе здоровых респондентов избыточная масса зарегистрирована у 41,61% обследуемых, ИМТ >30 кг/м2 выявлен у 14,09%, а в 58,39% случаев встречался ИМТ < 25 кг/м2 (р=0,001) по сравнению с основной группой).

При изучении ИМТ в зависимости от национальной принадлежности распределение значений данного показателя (<25: 25-29,9: ^0) в группе пациентов с АГ было следующим: среди русских пациентов с АГ 9,79% имели идеальный вес, 27,97% - избыточный и у 62,24% диагностировано ожирение различной степени, среди мокшан с АГ идеальный вес встречался у 11,72%, избыточный у 34,48%, 53,79% мордва-мокша имели ожирение, среди эрзян 12,71% имели идеальный вес, 26,27% - избыточный, 61,02% - ожирение.

Среднее значение ИМТ в группе русских пациентов с АГ составило 32,16±5,79 кг/м2, в группе пациентов с АГ мордва-мокша- 30,92±5,52 кг/м2, среди эрзян с АГ - 31,36±5,58 кг/м2 (р>0,05). В группе контроля данные показатели были достоверно ниже (р=0,001) и составили соответственно среди здоровых русской национальности 24,65±4,13 кг/м2, среди здоровых лиц

мордва-мокша - 25,2±4,09 кг/м2, среди эрзян с нормальным уровнем АД -24,66±3,89 кг/м?'. Статистически значимых различий в распределении изучаемых категорий ИМТ в зависимости от пола и национальности, как в основной, так и в контрольной группах не выявлено. Однако при сравнении распределения ИМТ между основной и контрольной группами было выявлено, что среди пациентов с АГ как мужского, так и женского пола ИМТ 30 кг/м2 встречается достоверно чаще (р=0,001). Изучение ИМТ в зависимости от возраста и пола выявило слабую положительную корреляционную связь как среди женщин (1=0,121, р=0,037), так и среди мужчин с ЛГ (г=0,163, р=0,096). Распространенность данного фактора риска также увеличивается параллельно возрасту больных АГ (рисунок 1). Данная динамика отмечалась и среди мужчин, и среди женщин с АГ, но у женщин распространенность повышенного ИМТ была выше, чем у мужчин во всех возрастных категориях, причем в возрастной группе 60-69 лет данные различия достигали критерия достоверности (р=0,017).

Рисунок 1. Зависимость ИМТ от возраста среди пациентов с АГ

С целью выявления вероятности влияния массы тела, как возможного фактора риска развития АГ у обследованных было вычислено отношение шансов между лицами с нормальным уровнем АД и больными АГ, где 011=11,03 с доверительным интервалом от 7,04 до 17,32. Данный результат позволяет предположить, что у обследованных лиц избыточная масса тела ассоциирована с высоким риском развития АГ в будущем. Причем у женщин влияние избыточной массы тела выражено больше (011=13,16, С10к

Русские

Мордва * мокша Мордва - эрзя

22

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70 и >

Возраст, лет

7,40-23,15), чем у мужчин (OR=7,77, CIor 3,67-16,47). Определение риска развития АГ при наличии избыточной массы тела у представителей изучаемых национальностей показало, что OR среди лиц русской национальности составил 11,37 (CIqR 4,86-26,63), среди мордва-мокша - OR=10,18, CI0R 4,819,04, среди мордва-эрзя - 011=10,90, CI0R 5,06-23,62.

У населения Республики Мордовия в рационе питания исторически сложилась приверженность к соленой пищи. Поэтому для выявления ПВЧПС у взрослого населения было обследовано 564 человек, из них 218 пациентов с АГ и 143 жителя республики с нормальным уровнем АД. (МОГ/ВНОК 1999-2004). При определении ПВЧПС установлено, что среднее значение ПВЧПС у больных АГ и здоровых составляет 0,71±0,1% и 0,67±0,1% соответственно (рисунок 2.).

Распределение ПВЧПС в основной и контрольной группа)

I ПВЧПС контрольной группы | ПВЧПС больных АГ

Рис. 2. Распределение ПВЧПС в основной и контрольной группах.

Среди пациентов с АГ изучался уровень САД в зависимости от значения ПВЧПС. Было выявлено, что с ростом ПВЧПС происходит возрастание среднего уровня САД. Так, у пациентов с ПВЧПС в 0,16% значение САД составило 133,33±8,82 мм рт.ст., с ПВЧПС 0,32% - 155,26±3,52 мм рт.ст., с ПВЧПС 0,64% - 156,16±2,25 мм рт.ст., с ПВЧПС в 1,28% - 162,04±6,49 мм рт.ст., но у пациентов с ПВЧПС в 2,56% САДср составил 143,00±2,0 мм рт.ст. Между уровнем САД и ПВЧПС определяется слабо положительная корелля-ционная связь, не достигающая критерия статистической значимости

(1=0,019, р=0,808). Также был проведен анализ Г1ВЧПС в зависимости от возраста обследуемых, где выявлено, что по мере ст арения как у здоровых, так и у больных ГБ вкусовая чувствительность к хлориду натрия снижается, что проявляется увеличением ПВЧПС в более старших группах. Пик повышения Г1ВЧПС у пациентов с АГ приходится на возраст 30-39, что соответствует стабилизации повышенного АД у большинства гипертоников, а у здоровых лиц без повышенного АД ПВЧПС до 60 лет находится на стабильном уровне, затем от 60 до 70 лет ПВЧПС повышается и к 70 годам сравнивается с ПВЧПС гипертоников. Средний показатель ПВЧПС у пациентов АГ мордва- мокша составил 0,594±0,05 %, предел колебаний ПВЧПС 0,32-2,56%. В группе АГ мордва-эрзя средний ПВЧПС был равен 0,678±0,14%, диапазон порога вкусовой чувствительности 0,16-2,56%. У больных АГ русской национальности средний уровень ПВЧПС равен 0,960±0.32%, а границы вкусовой чувствительности от 0,16 до 1,28%. Во всех группах независимо от национальности преобладает уровень ПВЧПС, соответствующий 0,64% (рисунок 3.).

Средний ] 25%-75% "МгЙЛк

Рис. 3. Диапазон ПВЧПС в основной группе в зависимости от национальности больных

Данное преобладание наиболее выражено в группах мордва-мокша и русских (63,9% и 64,5% соответственно). В группе лиц с нормальным уровнем АД средний ПВЧПС был определен у 4,2%, остальные 95,8% также имели высокий ПВЧПС. В контрольной группе также определяется преоблада-

ние ПВЧПС в 0,64% (рис.3.). Однако в группе пациентов русской национальности доля ПВЧПС в 0,64% снижается по сравнению с основной группой и составляет 38,7%. Но статистически значимых различий в распределении уровней ПВЧПС между контрольной и основной группами по двустороннему критерию Фишера выявлено не было.

Учитывая выявленный высокий ПВЧПС у взрослого населения Республики Мордовия независимо от места проживания, национальной принадлежности, пола и возраста, а также утверждение о том, что чем раньше возникают солевые излишества, тем сильнее и неблагоприятнее сказывается это на индивидуальной резистентности к соли, то тем актуальнее изучение «времени» формирования высокого ПВЧПС. Было обследовано 203 школьника 14-17 лет (9-11 классов) двух средних школ г. Саранска. У школьников в возрасте 14 -15 лет достоверно как у мальчиков, так и девочек распределяется ПВЧПС на концентрации ПС 0,16% и 0,32%, учитывая, что у девочек преобладает ПВЧПС равный 0,16% (таблица 4.).

Таблица 4. Распределение ПВЧПС у школьников 9 классов.

ПВЧПС, % Мальчики (п=61), % (I) Девочки (п=55), % (2)

0,08 3,28 1,82

0,16 47,54 70,91 р 1/2=0,004

0,32 40,98 р= 1/2=0,03 23,64

0,64 8,20 3,63

Показатели ПВЧПС у старшеклассников сместились в сторону более высокой концентрации равной 0,32% (таблица 5.). Таблица 5. Распределение ПВЧПС у школьников 10-11 классов

ПВЧПС Мальчики (п=54), % Девочки (п=33), %

0,08 9,26 3,03

0,16 27,78 ' 27,27

0,32 50,00 63,64

0,64 12,96 6,06

У всех подростков был проведен опрос об использовании в пищу продуктов питания, содержащих большой процент соли (чипсы, сухарики и.т.д.). Ученики 9 классов используют эти продукты в 8%, а старшеклассники уже в 23%. Поэтому изменение ПВЧПС формируется в школьном воз-

растс, как вредная привычка за счет пристрастия к «современным молодежным» продуктам питания.

Молскулярио-гснетичсскос исследование

Несмотря на достаточно значительное влияние внешних факторов в происхождении АГ, все же ее развитие детерминировано на уровне ДНК, что вызывает необходимость поиска геномного источника заболевания. По современным представлениям, АГ - это мультифакториальное заболевание с полигенным типом наследования, которое определяется сочетанием аллелей нескольких генов. Свое патологическое проявление они осуществляют вместе с комплексом нескольких факторов внешней среды (Степанов В.А., 2003). Также, учитывая, что ретроспективный анализ назначения антигипер-тензивных препаратов выявил низкую эффективность комбинации иАПФ и Ан.Са (32%) по сравнению с комбинацией иАПФ и бета-адреноблокаторы (73%) у больных мордовской национальности, то это позволяет предполагать неоднородность носительства генов кандидатов АГ.

Для выявления роли изучаемых генов в качестве генетического маркера развития АГ изучены основные гены - кандидаты развития АГ, такие как -гены РА АС (АСЕ и АТ2Я1), гены бета2 адренорецепторов и N0 - синтазы с учетом выявления популяционных особенностей на территории Республики Мордовия. Для выявления особенностей распределения генотипов гена АСЕ у 291 больного АГ 1-3-й степени и 1-2-й стадии (МОГ/ВНОК 1999/2004, имеющих отягощенный семейный анамнез по первичной АГ была взята кровь на изучение полиморфизма гена АСЕ. Контрольную группу составили результаты молекулярно - генетического анализа полиморфизма гена АСЕ у 117 добровольцев с нормальным уровнем АД. Группы были сопоставимы по возрасту (51,5±0,57 лет и 49,5±0,32 год соответственно). При изучении распределения генотипов гена АСЕ в зависимости от уровня АД у больных АГ выявлен наибольший процент встречаемости генотипа Ш по сравнению с генотипами П (р-0,001) и ЕЮ (р=0,001). Различий в частоте встречаемости генотипов II и Ш) гена АСЕ не выявлено (р=0,81). Кроме того, в данной груп-

пе обследованных больных АГ не выявлено отличий в распределении аллелей I и Б (р=0,89). Среди лиц в контрольной группе с нормальным уровнем АД достоверно чаще встречались генотипы Ш и 1313, чем генотип II (р=0,004 и р=0,019 соответственно), что нашло отражение в наибольшем носитель-стве аплеля О по сравнению с аллелем I (р=0,038). Статистически значимых различий в распределении генотипов Ш и ББ в данной группе обследованных выявлено не было (р=0,22). Несмотря на преобладание носитсльства аллеля Б у лиц с нормальным уровнем АД статистически значимых различий в распределении одноименных генотипов и аллелей гена АСЕ между группой больных АГ и группой контроля не выявлено. В группу больных АГ вошли пациенты мордовской и русской национальности. Анализ носитсльства генотипов гена АСЕ показал, что независимо от принадлежности к русским или лицам мордовской национальности в равной степени преобладает гетерозиготный генотип ГО с равномерным распределением аллелей I и Б. (табл.6.). Таблица 6. Распределение генотипов и частоты аллелей полиморфизма гена АСЕ у больных АГ мордовской и русской национальностей

Группа 11 % т % ОБ % Аллель 1 Аллель О

Мордва (п=161) 30,61 42,86 Р=2/1/3 26,53 52,04 47,96

Русские (п=130) 28,30 47,17 Р =2/1/3 24,53 51,87 48,13

Такое же распределение генотипов было получено и при анализе полиморфизма данного гена при разделении пациентов АГ мордовской национальности на этнические группы (мордва-мокша и мордва-эрзя). По при разделении больных АГ не только по принадлежности к национальности, но и полу выявлено, что среди обследованных больных АГ мордва-эрзя, как мужчин (п=31), так и женщин (п=79) достоверно чаще встречается гетерозиготный генотип ГО в сравнении с генотипами II (р=0,001) и ВБ (р=0,001). В группе контроля у мужчин (п=16) данной этнической группы различий в распределении генотипов гена АСЕ не выявлено, а у женщин (п=23) получено достоверное преобладание генотипов ГО и ЕЮ в сравнении с генотипом П (рШЛг=0,029 и рцо/[г0,023), что нашло отражение в

наибольшей частоте встречаемости аллеля Б, чем аллеля I (р=0,029). При обследовании больных АГ мордва-мокша было выявлено, что среди мужчин с АГ (п=16) достоверно чаще встречаются гомозиготные генотипы II и ВБ в сравнении с генотипом ГО (рц/ш=0,044 и рОО/ц=0,022) с преобладанием аллеля Б (р=0,035), а у жешцин мокша с АГ (п=35) достоверно чаще встречается генотип ГО в сравнении с генотипами II (р=0,001) и ББ (р=0,003). Среди мужчин (п=23) из группы контроля данной этнической принадлежности доминирует гетерозиготный генотип ГО по сравнению с генотипами II (р=0,011) и ББ (р=0,002), а вот среди женщин (п=16) с нормальным уровнем АД достоверно чаще встречается «агрессивный» генотип ББ (роо/и=0,031, Роо/го=0,031) с преобладанием аллеля Б (р=0,021). Кроме того было выявлено, что носительство гомозиготного «неблагоприятного» генотипа ББ больше среди мужчин гипертоников мордва-мокша (54,5%), чем у мужчин с нормальным уровнем АД (9,1%) (р=0,022) (рис.4).

Мужчины с АГ Мужчины группа контроля

Рисунок 4. Распределение генотипов гена АСЕ у больных АГ в зависимости от национальной принадлежности и пола

Среди женщин, наоборот, генотип ББ чаще встречался у женщин с нормальным уровнем АД (71,4%), чем у женщин мокша с АГ (22,9%) (р=:0,011), что подтверждается преобладанием аллеля Б среди мужчин мордва-мокша с повышенным уровнем АД (59,1%) по отношению к мужчинам из группы контроля (45,5%) (р=0,041), а у женщин мордва-мокша носителей аллеля Б больше среди лиц с нормальным уровнем АД (78,6%) по отношению к гипертоникам (51,5%) (р=0,032).

Таким образом, выявлено носительство «неблагоприятного» генотипа ББ и аллеля Б мордва-мокша у мужчин с АГ и у женщин с нормальным

уровнем АД. Выявлены СЖ для мужчин с АГ равное 8,27 и С1 0,66 - 52,98. В то же время, (Ж больше 1 было получено для женщин из группы контроля по отношению к женщинам с АГ (СЖ.=7,12 с С1 1,08 - 45,98), что может свидетельствовать о достаточно высокой роли данного гена как возможного фактора риска развития АГ у женщин мордва-мокша с нормальным уровнем АД. При изучении частоты встречаемости генотипов гена АСЕ среди основной и контрольной групп русской национальности выявлено равномерное распределение генотипов и аллелей гена АСЕ среди мужчин (п=39) с повышенным уровнем АД. У женщин (п=91) из этой же группы достоверно чаще встречался генотип Ш гена АСЕ относительно гомозиготного генотипа II (р=0,001). В контрольной группе русской национальности у мужчин (п=14) в 100% случаев выявлен промежуточный генотип гена АСЕ. Среди женщин (п=25) без АГ достоверно чаще встречались генотипы ГО и БО по сравнению с наиболее «благоприятным» генотипом II (рШл1=0,023).Таким образом, имеются этногендерные отличия носитсльства генотипов гена АСЕ. Анализ полиморфизма гена АТ2Ю (таблица 7) и гена ЫО-синтазы (таблица 8.) у больных АГ в Республике Мордовия показал, что независимо от уровня АД, национальной или этнической принадлежности, а также иола, доминирует носительство «благоприятных» генотипов (таблица 7.).

Таблица 7. Распределение генотипов и аллелей гена АТ2Ш у больных с АГ и в контрольной группе.

Группы ДА% АС % СС% А% С%

Больные АГ (п=319) 66,1 Р1/2/3=0,0001 31,0 2,9 81,7 18,3

С нормальным АД (п=93) 76,3 Р 1/2/3=0,0001 20,4 3,3 86,5 13,5

Таблица 8. Распределение генотипов и аллелей гена индуцибелыюй N0 синтазы у больных АГ и в контрольной группе

Исследуемые группы 1 ее % 2 СС % 3 С/о 4 С% 5

Больные АГ (п=228) 83,3 Р„м=0,001 16,7 - 91,7 Р4/5=0,001 8,3

Группа контроля (п=72) 76,4 Р„м=0,001 23,6 - 88,2 Р4/5=0,001 11,8

Изучение полиморфизма гена бета 2-адренорецепторов проводилось в позиции А^16С1у и в 01п2701и. В позиции А^1601у гена бета 2-адренорсцспторов у обследованных больных АГ на территории Республики Мордовия не выявлено преобладающего носительства «неблагоприятного» генотипа СО. Но частота встречаемости генотипа вС5 данного гена у мужчин и женщин мордва-мокша и мужчин мордва-эрзя с АГ встречается достоверно чаще, чем у больных АГ русской национальности и по отношению с группой контроля. В позиции С1п27С1и достоверно чаще «неблагоприятный» генотип СО встречается у больных АГ мордва-эрзя как у мужчин, так и женщин по отношению к больным АГ мордва-мокша и русскими. В то же время ген бета 2-адренорецепторов в позиции Агв16С1у по данным вычисления 011 играет определенную роль в развитии АГ у мужчин мордва-эрзя (СЖ=3,85 С1 0,67 - 3,56) и мордва-мокша мужчин (СШ=4,12 С1 0,45- 4,68) и женщин (СЖ=3,56 С1 0,98 - 3,23), а также - у русских мужчин (011=1,51 С1 0,56 -3,23) и женщин (СЖ=2,4 С1 0,98 - 2,45) с нормальным уровнем АД. При изучении полиморфизма гена бета 2-адренорецепторов в позиции 01п2701и у обследованных больных АГ относительно национальной принадлежности и пола выявлено 011=2,68 с С1 0,44 - 3,56 у мужчин АГ мордва-эрзя.

Изучение генов системы гемостаза АГ является наиболее значимым фактором риска развития и прогрессирова-ния сердечно-сосудисиых заболеваний, т.к.уже на самых ранних этапах развития АГ наряду с нейрогуморапьными и гемодинамическими нарушениями, происходят нарушения в системе гемостаза, предрасполагающие к процессам гиперкоагуляции. У больных АГ и здоровых обследованных лиц, проживающих на территории Республики Мордовия при изучении гена V фактора свертывания крови, гена рецептора мембраны тромбоцитов - гликопротеина ПЬ/Ша и гена протромбина относительно пола, национальной принадлежности и уровня АД выявлено носительство «благоприятных» генотипов.

Таблица 9. Распределение генотипов гена V фактора свертывания крови у обследованных лиц в зависимости от уровня артериального давления

Группы (1) СЛ% ( 2) ЛЛ% (3)

Больные ЛГ (п=128) 93,8 р й=0,001 6,2 —

С нормальным ЛД (п=90) 90 р /2=0,001 10 —

Носительство «неблагоприятного» генотипа АА гена V фактора свертывания крови отсутствовало как у больных АГ, так и здоровых лиц (таблица 9).

Анализ встречаемости генотипов гена РА1-1 у больных АГ и здоровых лиц показал достоверное преобладание в обеих группах гетерозиготного генотипа 5в4С (р=0,001). Статистически значимого различия в распределении генотипов основной и контрольной групп не выявлено (для генотипа 5С5в р составило 0,65, для 5С4С р=0,24, для 4С4С=0,21). В то же время, при изучении полиморфизма гена РА1-1 у больных АГ выявлено, что у больных АГ мордовской национальности частота носительства неблагоприятных генотипов встречается достоверно чаще, чем у больных русской национальности. Это выражается в более частом выявлении гетерозиготного носительства у мужчин АГ мордва-мокша, а также за счет больных АГ этнической группы мордва-эрзя, где у мужчин АГ выявлено носительство сочетания гетерозиготного генотипа 5С/4в и гомозиготного «неблагоприятного» генотипа 4С/4С. У женщин независимо от уровня АД и национальной принадлежности доминирует носительство промежуточного генотипа.

При изучении гена МТНН1 в позиции С677Т при сравнительном анализе частот встречаемости генотипов обследуемого гена у больных АГ в зависимости от национальной принадлежности выявлено более частое носительство генотипа СТ (р=0,014) у больных АГ мордва-мокша относительно больных русской национальности и более частую встречаемость генотипа СС у русских больных АГ (р=0,016), относительно больных АГ мордва-мокша. В остальном распределение генотипов гена МТНРЯ в позиции С677Т статистически не различалось. При рассмотрении полиморфизма данного гена относительно пола больных АГ, то выявлено отсутствие встречаемости «небла-

гоприятпого» генотипа ТТ гена МТНГЛ в позиции С677Т у больных АГ мужчин русской национальности и мордва-мокша, а генотип СТ достоверно преобладал у мужчин АГ' мордва-эрзя и у женщин мордва-мокша. При анализе полиморфизма гена МТИГИ в позиции С677Т у женщин с АГ в зависимости от национальной принадлежности выявлено, что генотип СС достоверно чаще встречается у женщин русской национальности по сравнению с мордва-мокша (р=0,08), а генотип СТ - у женщин АГ мордва-мокша по сравнению с русскими женщинами (р=0,004). Среди мужчин с АГ, в зависимости от национальной принадлежности достоверных различий не выявлено.

При сравнении распределения генотипов гена МТНЖ 1298 у больных АГ в зависимости от национальной принадлежности было выявлено преобладание генотипа АЛ в группе русских по сравнению с мордва-мокша (р<0,001) и мордва-эрзя (р=0,001), в тоже время в группе эрзя, страдающих АГ, чаще встречается генотип АС по сравнению с русскими (р=0,004), а в группе мокша с АГ генотип СС по сравнению с группой русских (р=0,015) и эрзя больных с АГ (р=0,05). При сравнительном анализе полиморфизма гена МТНП1 в позиции А1298С основной и контрольной групп выявлено, что у мужчин контрольной группы русской национальности (р=0,05) и мордва-мокша (р=0,002) чаще встречается генотип АС, а у мужчин АГ мордва-мокша достоверно чаще встречается генотип СС (р=0,01). У женщин основной и контрольной групп статистически значимых различий не выявлено.

При анализе распределения сочетаний «неблагоприятных» генотипов генов системы гемостаза и гена АСЕ получено сочетание агрессивных генотипов гена РА1-1 и гена АСЕ в 75% случаев как среди лиц, перенесших ИМ, так и среди лиц с развившимся ОНМК (рисунок 5).

РАИ АСЕ МТНГР677 МТНРЙ077 ОР + МТШК677

+1298^РА1 4-1298» РА1-АСЕ +12Э8+РА1<-ЛСЕ

Рис. 5. Сочетание неблагоприятных генотипов у больных ЛГ, перенесших инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения

Структурно-морфологические изменения у больных АГ в зависимости от носительства полиморфизма генов ренин-аш иотензиновой системы.

При изучении наличий ассоциаций гемодинамических и Эхо-КГ параметров с носительством «неблагоприятного» генотипа ОО гена АСЕ выявлены: у мужчин АГ мордва-эрзя с показателями САД, ДАД, КДР, МЖП, ЗСЛЖ и ММЛЖ, но корреляционных взаимоотношений не выявлено; у женщин АГ мордва-эрзя с показателями САД, ЛП, МЖП, ЗСЛЖ и ММЛЖ; корреляционные связи получены с размером ЛГ1 (г=0,58; р=0,042) и ММЛЖ (г=0,62; р=0,026); у мужчин АГ мордва-мокша возраст носителей генотипов БО и ГО достоверно меньше по сравнению с носителями генотипа II; среди мужчин мокшан носителей генотипа ББ более высокие показатели КДР, МЖП, ЗСЛЖ и ММЛЖ; выявлена корреляционная связь ММЛЖ с полиморфизмом гена АСЕ (г=0,69; р=0,021); у женщин АГ мордва-мокша ассоциации с показателями КДР и ММЛЖ и выявлена связь КДР и ММЛЖ с полиморфизмом гена АСЕ (КДР: г=0,61; р=0,032 и ММЛЖ г=0,64; р=0,028); у мужчин АГ русской национальности ассоциации с показателями КДР и ММЛЖ и корреляция полиморфизма гена АСЕ с КДР (г=0,57; р=0,041); у женщин АГ русской национальности ассоциации с размером ЗСЛЖ и ММЛЖ, корреляционная связь показателей КДР с полиморфизмом гена АСЕ (г=0,58; р=0,043) и ММЛЖ (1=0,63; р=0,031). Общими ассоциациями для мужчин АГ мордовской национальности является наличие

ГМЛЖ (показатели МЖП и ЗСЛЖ) в отличие от мужчин ЛГ русской национальности. При сочетании «неблагоприятных» генотипов гена ЛСЕ и ЛТ2Ш выявлены достоверные значения более высоких значений КСР (5,&Ю,Зсм), КДР (6,7±0,4см) и ММЛЖ (232,2±4,7 гр,) а также достоверно значимое сниженная ФВ (41,0*3,8%) для больных ЛГ мордовской национальности, что может явиться маркером развития ХСН в данной группе больных ЛГ (таблица 10).

Таблица 10. Структурно - функциональное состояние сердечно - сосудистой системы в зависимости от сочетания неблагоприятных генотипов ренин - ангиотензиновой системы и бета 2 - адренорецепторов

Показатели шмсс 1 СС+СС(А16С) 2 СС(А16С)+СС (С27С) 3 сс+сс (С27С) 4 БВ+СС (А16С) 5 оэ+сс

Возраст 35,7±2,9 40,214,1 48,7±3,2 30,3±2,1 48,2±2,5 47,514,2

Хл 7,6510,5 3,7±4,1 Р|<->=0,022 4,5±0,5 Рп=0,034 4,5±0,7 Р|Ч=0,033 4,5±0,б Р|о=0,034 4,8±0,5

САД 151,5±2,5 Р«.,=0,023 156,5±4,6 Рг,1=0,025 166,3±2,8 Рг,1=0,034 145,0-11,2 Рм-0,011 160,0±3,9 Р6;5=0,029 198,5±5,5

ДАД 96,5 ±6,5 Рм-0,040 90,2±5,4 Рг,1=0,032 99,5±2,5 1-0,041 90,6±2,4 Рл 4=0,034 93,3±4,12 Р6.,=0,038 119,9±2,б

ЛП 5,810,3 3,1±0,9 Р| 1=0,023 3,1±0,4 Р, „-0,024 3,2±0,7 Р|д=0,025 2,8±0,4 Р,„=0,019 2,6±2,4 Р,«-0 022

КДР 6,7^0,4 4,2±0,б Р,,1=0,033 4,8±0,5 Р,л=0,035 4,9±0,б Р,.,=0,037 4,5±0,4 Р(/5=0,034 4,2±1,2

КСР 5ДН,2 2,9-Ь0,6 Р|л=0,019 2,8±0,4 Р|П=0,017 3,7±0,5 Р|Ч=0,034 2,5±0,4 Р 1/1=0,017 2,б±2,0

МЖП 1,3±0,1 1,2±0,5 1,2±0,4 1,2±0,5 1,3±0,2 1,2±0,4

ЗСЛЖ 1,3±2,1 1,2±0,5 1,2±0,1 1,3±0,5 1,2±0,3 1,2±0,4

ФВ 41,0±3,8 53,9±2,1 Р, 1=0,035 58,3±2,9 Р,„=0,30 58,3±2,0 Р«=0,031 59,2±2,б Р5/1=0,029 60,0±2,1 Р<;.|-0 027

имт 22,612,6 23,2±3,1 30,3±1,3 23,7±1,4 32,8±2,7 24,7± 1,6

ММЛЖ 232,2±4,7 Р|л-0,011 Р|,5-0,002 Р ц-0,001 174,6±7,4 Рю=0,014 Рм=0,010 Р,-,=0,006 116,6±3,8 168,5±3,2 Р4л =0,019 Р«=0,012 Рлк=0,007 100,1±2,0 92,9±2,9

При изучении показателей артериальной ригидности у больных АГ в зависимости от носитсльства генотипов гена АСЕ, выявлено, что у мужчин мордва-эрзя носители генотипа ББ гена АСЕ, по сравнению с носителями генотипов П и Ш, имеют достоверно более высокие параметры СПВА, ИА и индекса ИПС/ИПД, а женщины мордва-эрзя имеют высокие параметры ДСАД, ИС, но корреляционные взаимосвязи полиморфизма гена АСЕ с исследуемыми параметрами не получены.

Влияние факторов риска на развитие артериальной гипертонии у больных Республики Мордовия

Для выявления наиболее агрессивных ФР у больных АГ в Республики Мордовия проведен регрессивный анализ модифицируемых и генетических ФР. Среди пациентов АГ мордовской национальности по силе своего влияния на уровень САД совокупность ФР носит относительно равномерный характер. В то же время, у больных АГ русской национальности, несмотря на достоверное преобладание в формировании уровня САД критериев, характеризующих возраст больных и продолжительность заболевания, по сравнению с больными АГ мордовской национальности получено, что наиболее значимыми ФР для стабилизации САД на высоких цифрах являются показатели повышенной массы тела (рисунок 5.).

Рис.5. Диаграмма сравнения силы влияния факторов риска АГ в различных этнических группах.

ВЫВОДЫ:

1. Распространенность артериальной гипертонии среди сельского населения Республики Мордовия составляет от 17,2% до 31%, среди городского -63,4%, составляя в целом по сельским районам 39,6%, а по республике Мордовия 49%. Распространенность артериальной гипертонии среди городского населения превышает данный показатель в сельской местности. Проведен-

32

ный мониторинг артериального давления за 8-летний период показал рост в сельской местности распространенности артериальной гипертонии в 1,8 раза (с 17%. -31%).

2. Наиболее распространенными модифицируемыми факторами риска у больных артериальной гипертонией Республики Мордовия независимо от пола и национальной принадлежности являются повышенный индекс массы тела, объем талии, высокий порог вкусовой чувствительности к поваренной соли, а также курение и несбалансированное питание с большим количеством жиров животного происхождения, холестерина, простых углеводов и низким потреблением полноценного белка, пищевых волокон, овощей и фруктов.

3. У больных артериальной гипертонией и лиц с нормальным уровнем артериального давления, независимо от национальной принадлежности выявлен достоверно более высокий порог вкусовой чувствительности к поваренной соли (0,71 ±0,1%) по сравнению с данными показателями в других регионах Российской Федерации. 21 % обследованных школьников 16-17 лет имеют порог вкусовой чувствительности, относящейся к высокому.

4.У больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия выявлено в 54,5% случаев носительство «неблагоприятного» генотипа ВВ гена АСЕ у мужчин мордва-мокша. Выявлено преобладание носительства благоприятных генотипов у больных артериальной гипертонией гена ЛТ2111 и гена индуцибельной Ш-синтазы. В позиции А^16С1у гена бета2-адрснорецепторов у обследованных больных АГ частота встречаемости генотипа СО данного гена у мужчин и женщин мордва-мокша и мужчин мордва-эрзя с артериальной гипертонией встречается достоверно чаще, чем у больных русской национальности и по отношению с группой контроля. В позиции ап27С1и гена бета 2-адренорсцепторов у обследованных больных АГ относительно национальной принадлежности и пола «неблагоприятный» генотип вО чаще встречается у больных АГ мордва-эрзя как у мужчин, так

и женщин по отношению к больным ЛГ мордва-мокша и русскими больными.

5. У больных артериальной гипертонией Республики Мордовия не выявлено взаимовлияния между полиморфизмом генов ЛСЕ и ЛТ2Ш и модифицируемыми факторами риска артериальной гипертонии.

6. У пациентов с артериальной гипертонией мордовской национальности выявленные факторы риска как модифицируемые, так и генетические носят равномерный характер, а для больных русской национальности наиболее значимыми факторами являются показатели повышенной массы тела

7. Оценка основных параметров сосудистого статуса (Р\У, Л1Х, ЦЛД, ДСЛД) у больных артериальной гипертонией при носительстве «неблагоприятного» генотипа ББ гена ЛСЕ выявила достоверное повышение артериальной ригидности у эрзян и русских независимо от пола, а так же при носительстве генотипа СС гена АТ2Ш у женщин эрзя и русской национальности, по сравнению с носителями благоприятных генотипов.

8. Выявленные ассоциации полиморфизма генов ЛСЕ и АТ2Я1 и бета-адреноблокаторов у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия с гемодинамическими параметрами носят индивидуально-избирательный характер относительно этнической и половой принадлежности.

9. У больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия выявлены наиболее «неблагоприятные» ген - генные взаимодействия генотипа ББ гена АСЕ и СС гена АТ2Ю у больных артериальной гипертонией мордовской национальности, отражающие признаки раннего развития хронической сердечной недостаточности: молодой возраст (35 лет), увеличение размеров копечно-систолического и -диастолического размеров (5,7;7,2 см. соответственно), и сниженной фракцией выброса ( 42% ), и генотипа ББ гена АСЕ с генотипом вО гена бета 2 - адрснорсцспторов в позиции С1п27С1и, отражающие «агрессивный» характер артериальной гипертонии.

10. При изучении генотипов генов системы гемостаза у больных с артериальной гипертонией в Республике Мордовия выявлено преобладание носительства сочетания неблагоприятных генотипов гена РЛ1 у мужчин мордва-мокша и мордва-эрзя; преобладание неблагоприятного носительства генотипа СС гена метилентстрагидрофолатредуктазы в позиции Л1298С у х мужчин мокша, а в позиции С667Т генотипа СТ у мужчин и женщин морва-мокша и мордва-эрзя. При анализе полиморфизма гена V фактора свертывающей системы крови, гена рецептора мембраны тромбоцитов - гликопротеина ПЬ/Ша и гена протромбина относительно пола, национальной принадлежности и уровня артериального давления выявлено носительство «благоприятных» генотипов.

11. Выявлено более частое сочетание «неблагоприятных» генотипов генов системы гемостаза и гена ангиотензин-превращающего фермента у больных артериальной гипертонией мордовской национальностей по сравнению с русскими. Наличие мутаций гена РАН, гена ОР ПЬ/1Па у больных артериальной гипертонией являются фактором риска развития инфарктов миокарда и нарушения мозгового кровообращения.

12. Ретроспективный анализ назначения антигипертензивных препаратов у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия показал низкую эффскгивность снижения уровня артериального давления на комбинации иАПФ и антагонист кальция (32%) по сравнению с комбинацией иАПФ + бста-адреноблокатор (73%). Добавление к терапии диуретиков больным артериальной гипертонией без признаков хронической сердечной недостаточности не привел к статистически значимой кумуляции антиги-пертензивного эффекта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия внедрить паспорт «генетического обследования» по основным генам кандидатам артериальной гипертонии и генам системы гемостаза.

2. Внедрить в алгоритм лечения больных артериальной гипертонией, имеющих носительство «неблагоприятных» генотипов и их сочетание, раннее назначение комбинированной терапии на первой стадии заболевания при первой степени повышения артериального давления.

3. Рекомендовать больным артериальной гипертонией мордовской национальности комбинацию антигипертензивных препаратов иАПФ в сочетании с бета2-адреноблокаторами.

4. Выявление сочетания неблагоприятных маркеров у пациентов с артериальной гипертонией считать основанием для обследования родственников первой линии родства молодого возраста с цслыо выявления конституциональных и генетически детерминированных вариантов артериальной гипертонии и обоснования мер первичной и вторичной профилактики.

5. В схему обследования больных артериальной гипертонией независимо от пола и национальной принадлежности включать определение порога вкусовой чувствительности к поваренной соли. Соблюдение диеты с низким содержанием пищевого натрия должно быть частью антигипертензивной терапии, особенно у солечувствительных больных.

6. При составлении программ ранней профилактики сердечно-сосудистых заболеваний необходимо уделять внимание борьбе с табакокурением и приверженностью к соленой пище.

7. В рамках региональных программ по артериальной гипертонии усилить мероприятия по пропаганде коррекции пищевого поведения на популяци-онном уровне с целью предупреждения и нормализации избыточной массы тела среди населения Республики Мордовия.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Гончарова Л.Н. Проблемы лечения артериальной гипертонии у лиц пожилого возраста/ Гончарова Л.Н., Федоткина Л.К., Уютова Г.И.// Материалы

Научно-практической конференции «Артериальная гипертония: возрастные

аспекты»; Иваново, -2003.- С. 24.

2. Гончарова JI.H. Настороженность врачей амбулаторно-поликлинической службы в плане выявления ранних признаков хронической сердечной недостаточности/ Гончарова Л.Н., Федоткина Л.К., Юртаева И.В.//Материалы научно-практической конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний»; Москва, - 2003.-С.57-58.

3. Гончарова J1.H. Приверженность к лечению больных с ХСН в амбулаторных условиях/ Гончарова Л.Н., Федоткина Л.К., Юртаева И.В., Целовальнико-ва Ю. Н.// Материалы ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности. «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности»; Москва, - 2003,- С. 34-35.

4. Гончарова Л.Н. Факторы риска гипертонической болезни, выявленные у коренного населения республики Мордовия/ Гончарова Л.Н., Федоткина Л.К., Уютопа Г.И., Волкова Ю.В// Материалы региональной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы современного здравоохранения и экологии»; Ульяновск,- 2003. - С. 69-70.

5. Гончарова Л.Н. Эпидемиологическая ситуация артериальной гипертонии в Большс-Игнатовском районе/ Гончарова Л.Н., Макарова О.В., Дудочкина Т.Н., Бабаева ЕЛ.// Материалы X научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета МГУ им. Н.П. Огарева «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте»; Клиническая медицина. Саранск, -2005. - С. 8-9.

6. Гончарова Л.Н. Артериальная гипертония: научное обоснование приоритетов профилактики и лечения осложнений/ Гончарова Л.Н., 240 Федоткина Л.К., Фазлова И.Х., Бабина И.А./ Материалы V республиканской научно-практической конференции «Наука и инновации в Республике Мордовия»,-Саранск,- 2006,- С.238-240.

7. Гончарова Л.Н. Пути совершенствования оказания помощи больным сердечно-сосудистого профиля в Республике Мордовия/ Бякин С.П., Ипатенко В.Т., Гулин А.Н., Гончарова Л„Н., Пиксин И.Н., Фокин В.С.//Материалы V

республиканской научно-практической конференции «Наука и инновации в Республике Мордовия»,- Саранск,- 2006.- С.-233-238.

8. Гончарова Л.Н. Распространенность артериальной гипертонии в Кочкуров-ском районе Республики Мордовия/ Гончарова Л.Н., Федоткина Л.К., Ти-мошкина Е.И.// Вестник Мордовского университета, № 2. 2006. - С. 164-171.

9. Гончарова Л.Н. Распространенность артериальной гипертонии среди учеников старших классов г. Саранска/Гончарова Л.Н., Бикчурина Е.А., Федоткина Л.К.//Материалы XI научной конференции «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте».- Саранск,- 2006.-С. 39-40.

10. Гончарова Л.Н. Взаимосвязь инсерционно-делсционного полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента и артериальной гипертонии у лиц с семейной артериальной гипертонией коренного населения./ // Гончарова Л.Н., Федоткина Л.К., Бирлюкова Д.В., Постнов Л.Ю., Тимошкина Е.И., Семенова С. В.// Материалы научной конференции «XXXVI Огарсвскис чтения», -Саранск,- 2008,- С.109- 112.

11. Гончарова Л.Н. Инсерционно-делсционный полиморфизм гена ангиотен-зин-превращающего фермента у пациентов с артериальной гипертонией и повышенной массой тела в различных этнических группах республики Мордовия/// Гончарова Л.Н., Федоткина Л.К., Бирлюкова Д.В., Постнов А.Ю., Тимошкина Е.И., Семенова С. В.// Материалы научной конференции « XXXVI Огаревские чтения», -Саранск,- 2008,- С.112-115.

12. Гончарова Л.Н. Инсерционно-делеционный полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента в развитии семейной и эссенциальной артериальной гипертонии у коренных жителей Республики Мордовия/// Гончарова Л.Н., Федоткина Л.К., Бирлюкова Д.В., Постнов А.Ю., Тимошкина Е.И., Семенова С. В.// Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2008». Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация»,-2008,7 (4) Москва,- 2008. - С. 3.

13. Гончарова JI.H. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента у больных артериальной гипертснзией среди коренного населения Республики Мордовия/// Гончарова Л.Н., Федоткина Л.К., Бирлюкова Д.В., Постнов А.Ю., Тимошкина Е.И., Семенова С. В.// Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2008». Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» 2008, 7 (4) Москва,- 2008. - С. 4.

14. Гончарова Л.П. Полиморфизм гена AGT2R1 у больных артериальной гипертонией среди коренного населения Республики Мордовия// Гончарова Л.Н., Федоткина Л.К., Бирлюкова Д.В., Постнов АЛО., Тимошкина Е.И., Семенова С. В.// Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2008». Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» 2008,7 (4) Москва.- 2008. - С. 4.

15. Гончарова Л.Н. Изучение инсерционно-делсционного полиморфизма гена ангиотензин-превращагощего фермента упациентов с семейной артериальной гипертонией/Гончарова Л.Н., Антипова В.Н., Федоткина Л.К.,Семенова C.B., Снеговской В.А., Постнов АЛО.// Материалы 10-го Юбилейного научно-образовательного форума « Кардиология 2008». 2008. - С. 27.

16. Гончарова Л.Н. Сосудисто -тромбоцитарное звено гемостаза у больных артериальной гипертонией/Гончарова Л.Н., Антипова В.Н., Федоткина Л.К., Тимошкина Е.И., Снеговской В.А., Семенова С.В // Материалы XIII научной конференции «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте». - Вып. 8. - Саранск, 2008. - С. 58- 61.

17. Гончарова Л.Н. Факторы риска артериальной гипертонии у лиц эрзянской национальности Больше-Игнатовского и Кочкуровского районов/Гончарова Л.Н., Антипова В.Н., Федоткина Л.К., Тимошкина Е.И., Снеговской В .А .//Материалы XIII научной конференции «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте». - Вып. 8. -Саранск, 2008. - С. 61-64.

18. Гончарова JI.H. Особенности гипертрофии миокарда левого желудочка при артериальной гипертензии / Гончарова J1.H., Антипова В.Н., Федоткина Л.К., Сергутова Н.П., Кузовенкова О.Н. // Материалы научной конференции «XXXVII Огаревские чтения». - Саранск,- 2008. - С. 64-66.

19. Гончарова Л.Н. Роль генов ренин-ангиотензиновой системы в формировании хронической сердечной недостаточности у лиц с семейной артериальной гипертензией коренных жителей Республики Мордовия/ Гончарова Л.Н., Бирлюкова Д.В., Тимошкина Е.И., Семенова C.B., Снеговской В.А., Постнов АЛО., Федоткина Л.К., Коновалова Н.В., Хасанова З.Б.// Сердечная недостаточность.- Т.9, №6, (50), 2008. - С. 274-275.

20. Гончарова Л.Н. Варианты гипертрофии миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертензией/ Гончарова Л.Н., Федоткина Л.К., Сергутова Н.П., Кузовенкова О.Н., Семенова C.B., Тимошкина Е.И.//Материалы научной конференции «XXXVII Огаревские чтения». - Саранск, 2008. - С. 66-67.

21. Гончарова Л.Н. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у населения республики Мордовия / Гончарова Л.Н., Глушичкина Е.Ф. // Материалы научной конференции « XXXVII Огаревские чтения». - Саранск, 2008. -С. 67-69.

22. Гончарова Л.Н. Гипертрофия левого желудочка у больных артериальной гипертонией на фоне хронической сердечной недостаточности / Гончарова Л.Н., Сергутова Н.П., Федоткина Л.К., Тимошкина Е.И. // Материалы XI Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2009». - С. 5556.

23. Гончарова Л.Н. Инсерционный-делеционный полиморфизм гена ангио-тензинпревращающего фермента у лиц с семейной артериальной гипертензией коренного населения Республики Мордовия// Гончарова Л.Н., Бирлюкова Д.В., Тимошкина Е.И., Семенова C.B., Снеговской В.А., Постнов А.Ю., Федоткина Л.К., Коновалова Н.В., Хасанова З.Б.//Вестник Санк-Петербурского университета. Серия 11. Медицина. Выпуск 1. Март,- 2009.-С. 26-29.

24. Гончарова Л.Н.Предикторы развития ХСН у больных артериальной гипертонией среди коренного населения Республики Мордовия/ Гончарова JI.H., Бирлюкова Д.В., Тимошкина Е.И., Семенова C.B., Снеговской В.А., Постнов А.Ю., Фсдоткина Л.К., Коновалова Н.В., Хасанова З.Б.// Сердечная недостаточность. - Т. №1, (51), 2009. - С. 26-27.

25. Гончарова JI.H. Изучение генетических маркеров тромбоза у лиц с артериальной гипертонией титульного населения Республики Мордовия/ Гончарова JI.H., Бирлюкова Д.В., Тимошкина Е.И., Семенова C.B., Снеговской В.А., Постнов А.Ю., Федоткина JI.K., Коновалова Н.В., Хасанова З.Б.// Архив патологии, № 4, 2009. - С. 34-37.

26. Гончарова Л.Н. Изучение взаимосвязи инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента с повышенной массой тела у больных артериальной гипертензией в различных этнических группах Республики Мордовия// Гончарова Л.Н., Бирлюкова Д.В., Тимошкина Е.И., Семенова C.B., Снеговской В.А., Постнов А.Ю., Федоткина Л.К., Коновалова Н.В., Хасанова З.Б.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика, № 8(6), 2009. - С. 5-9.

27. Гончарова Л.Н. Изучение генов тромбогенеза у лиц с артериальной гипертонией титульного населения Республики Мордовия/ Гончарова Л.Н. Семенова C.B., Бирлюкова Д.В.. Постнов АЛО., Тимошкина Е.И., Снеговской В.А.// Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2009; 8(4)-с.4.

28. Гончарова Л.Н. Модифицируемые и генетические факторы риска артериальной гипертонии у лиц пожилого возраста в Республике Мордовия/ Гончарова Л.Н., Кузовенкова О.Н.// Вестник Санкт - Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2009,- №2/1 (31).- С. 2428.

29. Гончарова Л.Н. Порог вкусовой чувствительности к поваренной соли у коренного населения Республики Мордовия/Гончарова Л.Н., Тимошкина Е.И., Снеговской В.А., Кузовенкова О.Н., Горячев C.B., Семенова C.B. //

Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2009; 8(4). - С.5.

30. Гончарова Л.Н. Сравнительный анализ чувствительности к поваренной соли у пациентов с артериальной гипертонией и здоровых лиц/Гончарова Л.Н., Семенова C.B., Тимошкина Е.И., Снсговской В.Л., Кузовснкова О.Н., Горячев C.B.// Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2009; 8(4)-С.5.

31. Гончарова Л.Н. Эхокардиографичсскис особенности и ген AT2R1 у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия/ Сергутова Н.П., Гончарова Л.Н.// Материалы II Архангельской международной медицинской конференции "Молодая наука здоровью". «Бюллетень северного государственного медицинского университета» №1. Выпуск XXII. Архангельск,-2009.-С.185.

32. Гончарова Л.Н. Инсерционно-делеционный полиморфизм гена ангиотсн-зин-превращающего фермента у лиц с эссенциальной артериальной гипер-тензией/Гончарова Л.Н., Снсговской В.А., Кузовснкова О.H .//Казанский медицинский журнал, том 90, № 4, 2009,- С. 564-566.

33. Гончарова Л.Н. Полиморфизм гена AT2R1 и эхокардиографические особенности у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия/ Гончарова Л.Н., Сергутова Н.П., Семенова C.B., Тимошкина Е.И., Снсговской В.А., Кузовснкова O.H.II Материалы I региональной научно-практической конференции « Научный потенциал молодежи - будущему Мордовии».- Саранск,- 2009.- С.3-4.

34. Гончарова Л.Н. Анализ полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы у пациентов с артериальной гипертензией и избыточной массой тела среди коренного населения Республики Мордовия/ Гончарова Л.Н., Сергутова Н.П., Семенова C.B., Тимошкина Е.И., Снсговской В.А., Кузовенкова О.Н.// Материалы I региональной научно-практической конференции « Научный потенциал молодежи - будущему Мордовии»,- Саранск,- 2009.-С.4-6.

35. Гончарова Jl.H. Особенности распределения генотипов генов АСЕ и AT2R1 у больных артериальной гипертснзией коренного населения Республики Мордовия/ Гончарова Л.Н., Ссргутова Н.П., Семенова C.B.,Тимошкина Е.И., Снеговской В.А., Кузовенкова О.Н.// Материалы I региональной научно-практической конференции « Научный потенциал молодежи - будущему Мордовии».- Саранск,- 2009,- С.6-8.

36. Гончарова Л.Н. Распределение полиморфных маркеров генов тромбоге-неза у больных артериальной гипертонией коренного населения Республики Мордовия/Гончарова Л.Н,, Сергутова Н.П., Семенова C.B., Тимошкина Е.И., Снеговской В.А., Кузовенкова О.Н.//Материалы I региональной научно-практической .конференции « Научный потенциал молодежи - будущему Мордовии». Саранск.- 2009.- С.8-11.

37. Гончарова Л.Н. Гены ренин-ангиотензиновой системы и эхокардиографи-ческис параметры у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия/ Гончарова Л.Н., Снеговской В.А., Кузовенкова О.Н., Тимошкина Е.И., Семенова C.B.// Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте: материалы XXXVIII научной конференции «Огаревскис чтения». Выпуск 11.- Саранск, 2009. - С. 66-67.

38. Гончарова Л.Н. Варианты полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы у лиц пожилого возраста с артериальной гипертонией в Республике Мордовия/ Гончарова Л.Н., Тимошкина Е.И., Семенова C.B., Кузовенкова О.Н.// Медицинский вестник Башкортостана. Том 5, №2 март-апрель 2010. Приложение. -С. 43-44.

39. Гончарова Л.Н. Факторы риска артериальной гипертонии у лиц пожилого возраста в Республике Мордовия./ Гончарова Л.Н., Тимошкина Е.И,. Семенова C.B., Кузовенкова О.Н.//Медицинский вестник Башкортостана. Том 5, №2 март-апрель 2010. Приложение.- С. 44-45.

40. Гончарова Л.Н. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и бста2-рецепторов у больных артериальной гипертонией Республики Мордовия/Гончарова Л.Н., Тимошкина Е.И., Семенова C.B. Кузовенкова

О.Н.//Материапы VI Международпо-го конгресса «Здоровье, демография, экология финно-угорских народов». Ижевск.- №3, 2010,- С. 41-42.

41. Гончарова JI.H. Полиморфизм генов системы тромбогснсза у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия/ Гончарова Л.Н., 'Гимошки-на Е.И., Семенова C.B., Кузовенкова О.Н.//Материалы VI Международного конгресса «Здоровье, демография, экология финно-угорских народов». Ижевск,- №3, 2010,- С. 62-63.

42. Гончарова Л.Н. Распределение генотипов генов ренин-ангиотензиновой системы у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия в зависимости от тендерных особенностсй./Гончарова Л.Н., Тимошкина Е.И., Семенова C.B., Снеговской В.А., Кузовенкова О.Н.//Мсдицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте: материалы XIV научной конференции. Выпуск 12. -Саранск: Прогресс, 2010. - С. 99-101.

43. Гончарова Л.Н, Эхокардиографические показатели и полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента у больных артериальной гипертонией мордовской национальности/ Гончарова Л.Н., Тимошкина Е.И., Кузовенкова О.Н., Сергутова Н.П.// Материалы VI международного конгресса. Международный научно-практический журнал «Здоровье, демография, экология финно-угорских народов». Ижевск.- №3, 2010. - С.47.

44. Гончарова Л.Н. Актуальность использования артериографии при эссен-циальной артериальной гипертензии./Гончарова Л.Н., Сергутова Н.П. // Межвузовский сборник научных трудов. Выпуск XIII. «Технические и естественные науки: проблемы, теория, практика». Саранск.- 2010. -С. 182-185.

45. Гончарова Л.Н. Распространенность факторов риска артериальной гипертонии среди коренного населения республики Мордовия// Гончарова Л.Н., Снеговской В.А., Кузовенкова О.Н.//Казанский медицинский журнал. Том XCL, № 1, 2010.- С.97-101.

46. Гончарова Л.Н. Клинико-генетические аспекты артериальной гипертонии у больных Республики Мордовия/ Гончарова Л.Н., Постнов А.Ю., Тимошки-

на Е.И., Семенова C.B., Кузовснкова О.Н.//Материалы Российского национального кошресса кардиологов. Приложение 1 к журналу «Кардиоваску-лярная терапия и профилактика» 2010,9(6).-С.82.

47. Гончарова JI.H. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и генов системы гемостаза у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия/ Гончарова Л.Н., Семенова C.B., Тимошкина Е.И., Кузовенкова О.Н., Постнов Л.Ю.//Материалы Российского конгресса с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины-возможное и реальное» Научно-практический журнал «Клинико-лабораторный консилиум» №2-3(33-34) 2010.-С.184-185.

48. Гончарова Л.Н. Диагностические возможности молекулярной генетики в изучении патологии свертывающей системы крови у больных артериальной гипертонией/ Гончарова Л.Н., Семенова C.B., Тимошкина Е.И., Кузовенкова О.Н., Постнов Л.Ю.// Сборник трудов VII всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная генетика -2010», Москва,- 2010,- С-39-40.

49. Гончарова Л.Н. Показатели центральной гемодинамики и полиморфизм генов ренин- ангиотензиновой системы у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия/ Гончарова Л.Н., Сергутова Н.П. ,Кузовенкова О.Н., Тимошкина Е.И., Постнов А.Ю.//Медицинский Вестник Башкортостана. Уфа: Том 6, №2 Март-Апрель 2011. - С. 357-361.

50. Гончарова Л.Н.Показатели жесткости сосудов в зависимости от полиморфизма генов АСЕ и AT2R1 у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия/ Гончарова Л.Н., Постнов А.Ю., Сергутова Н.П.// Медицинский альманах. №3 (16) Апрель 2011. - С.91-95.

51. Гончарова Л.Н. Артериальная гипертония в Республике Мордовия: модифицируемые и генетические факторы риска/. Гончарова Л.Н., Кузовенкова О.Н.// Формирование идентичности финно-угорского мира и российское образование: материалы Международной научной конференции. Саранск. -2011.-С.362.

52. Гончарова Л.Н. Модифицируемые и генетические факторы риска у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия/ Гончарова Л.Н., Постнов А.Ю., Сергутова Н.П.// Медицинский альманах. №3 (16). Ап-рель2011.-С.84-88.

53. Гончарова Л.Н. Оценка центрального давления и параметров артериальной жесткости в зависимости от полиморфизма гена АСЕ у больных артериальной гипертонией Республики Мордовия/ Гончарова Л.Н., Постнов А.Ю., Сергутова Н.П.// Врач-аспирант -2011; № 2.2(45) - С. 302-309.

54. Гончарова Л.Н. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия/ Гончарова Л.I I., Тимошкина Е.И., Кузовенкова О.Н., Постнов АЛО.// Matcrialy VII miqdzynarodowej naukowi-praktyczncj konfcrencji «Dynamika naukowych badan - 20011». Volume 14. Medycyna.- P. 39-43.

55. Гончарова Л.Н. Комплексная оценка факторов риска артериальной гипертонии при разработке профилактических программ в Республике Мордовия/ Гончарова Л.Н., Кузовенкова О.Н.//Объсдинснная научно-практическая конференция «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2011» и «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России». Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2011;10 (4).-С.52.

56. Goncharova L.N Gene-gene interactions ¡treatment possibilities for arterial hypertension patients/ L.N .Goncharova., A.Y. Postnov, E.V. Timoshkina// Internationaler medizinischer congress euromedica hannover 2012, P.51.

57. Goncharova L.N. Prognostic valve of gene-for-gene interactions of major candidate gene of arterial hypertension for the development of differentiated approaches to the treatment/ L.N .Goncharova., A.Y. Postnov, E.V. Timoshkina, O.G. Radaykina// Abstracts ESH SATELLITE SYMPOSIUM «RESISTANT HY-PERTEN-SION», euromedica hannover 2012, P.95-97.

Список используемых сокращений

ЛРС - активированный протеин С

АСЕ - ген ангиотснзин - превращающего фермента

ЛТ2111 - ген ангио гензина II рецепторов 1 типа

011 — отношение шансов

вР - гликопротсин

N0- синтаза

1-У - фактор V свертывающей системы крови МПП;Я - метилентетрагидрофолатредуктаза РЛ1-1 - ингибитор активатора плазминогена ЛГ — артериальная гипертония АД - артериальное давление Ао-аорта

АО - абдоминальное ожирение

АФП - ангиотензин-превращающий фермент

АПФ- ангиотензин-превращающий фермент

ВОЗ - Всемирная Организация здравоохранения

ВТЭ - венозные тромбоэмболии

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ГЦ - гомоцистеин

ДАД - диастолическое артериальное давление ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ИБС - ишсмическая болезнь сердца ИА (А1Х) - индекс аугментации ИМ - инфаркт миокарда ИММ-индекс массы миокарда ИМТ - индекс массы тела ИТ/Б - индекс талия/бедро

КДО - конечно-диастолический объем левого желудочка

КДР - конечный диастоличеекий размер левого желудочка

КСО - конечно-систолический объем левого желудочка

КСР - конечный систолический размер левого желудочка

ЛП - левое предсердие

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ОБ - объем бедер

ОКО - объемная компрессионная осциллометрия ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения ОТ - объем талии

ПАГ- первичная артериальная гипертония

ПВЧПС - порог вкусовой чувствительности к поваренной соли

ПДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РКНПК - Российский кардиологический научно-производственный комплекс

САД - систолическое артериальное давление СНС - симпатическая нервная система ССЗ - сердечно - сосудистые заболевания СПВА (Р\У) - скорость пульсовой волны в аорте ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки ЦАД - центральное артериальное давление ФВ - фракция выброса

Подписано в печать 01.02.13. Объем 3,0 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 131. Типография Издательства Мордовского университета 430005, г. Саранск, ул. Советская, 24