Автореферат и диссертация по медицине (14.00.21) на тему:Оценка эффективности и прогнозирование результата лечения больных раком слизистой оболочки полости рта и языка на основе многофакторного анализа с использованием данных проточной цитометрии

£ МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ имени академика И.П.Павлова

На правах рукописи

КОРОБКИН ВАЛЕРИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РЕЗУЛЬТАТА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ СЛИЗИСТОЙ

ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА И ЯЗЫКА НА ОСНОВЕ МНОГОФАКТОРНОГО АНАЛИЗА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДАННЫХ ПРОТОЧНОЙ ЦИТОМЕТРИИ

14.00.21 - стоматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 1996

Работа выполнена на кафедре Санкт-Петербургского государственного имени академика И.П.Павлова

хирургической медицинского

стоматологии университета

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор М.М.СОЛОВБЕВ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ГА.ХАЦКЕВИЧ доктор медицинских наук, профессор А.С.БАРЧУК доктор медицинских наук, профессор ПА.ЧУМАЧЕНКО

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургская медицинская академия постдишюмного образования

Защита диссертации состоится "Д-&" 1996 г.

в 13 часов на заседании Диссертационного Совета д.074.37.02 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П.Павдова (197089 Санкт-Петербург, улица Льва Толстого, 6/8, Главное здание, зал заседаний Ученого Совета).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Университета

Автореферат разослан "£гУ' 1996 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор В.Н.Трезубов

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Современные принципы терапии больных со злокачественными опухолями предусматривают комплексеое лечение с сочетанным или последовательным применением различных методов воздействия на опухолевый процесс /Chiesa F, 1993/. Суммарный эффект использования этих методов (хирургического, лучевого, химио-терапевтического, иммунотерапии) определяется, по крайней мере, двумя факторами - влиянием примененного метода непосредственно па опухоль и на состояние противоопухолевого иммунитета. Направленность, а главное интенсивность такого влияния может вариировать в широком диапазоне /Cvitcovic Е. et al., 1991/. Оно может сопровождаться выраженным цитотокспческим, цитостаютеским действием и не оказывать существенного влияния на противоопухолевый иммунитет. В таких случаях проводимое лечение, обычно, оказывается эффективным. Когда же примененный метод воздействия, в силу тех или иных причин, не оказывает заметного цптотоксического, цптостатического действия, но при этом существенно угнетает противоопухолевый иммунитет, дальнейшее использование его не только бесполезно, но и вредно, так как способствует профессирующему росту опухоли /Деденков А.Н. с соавт., 1987/. В промежутке между этими двумя крайними вариантами воздействия того или иного метода противоопухолевой терапии может встречаться неопределенное большое число вариантов, различающихся по величине и направленности воздействия непосредственно на опухоль и противоопухолевый иммунитет. Наличие большого количества таких вариантов обусловлено как индивидуальной чувствительностью опухоли к используемому методу лечения, так и индивидуальной реакцией имунной системы больного, зависящей от ее исходного состояния, от вида терапевтического воздействия и режима его применения. Это обстоятельство во многом объясняет весьма "пестрые" результаты лечения больных злокачественными опухолями даже при использовании одной и той же схемы проведения лечебных мероприятий, а также существование порой противоположных подходов к решению вопроса о выборе рациональной лечебной тактики /Воробьев Ю.И., 1993; Гремилов В.А.,

1955. 1962 it., Дарьялова СЛ. с соавт. 1989; Пачес А.И. с соавт., 1988; Чиссов В.И., 1989; Dimeiy I.W., Hang W.K., 1993 и др./.

В связи с этим, учитывая необходимость мониторинга в процессе лучевого лечения, химиотерапии больных раком слизистой оболочки полости рта и языка, весьма актуальна разработка объективных и достоверных критериев оценки эффективности проводимого лечения. Разработка и внедрение в клиническую практику таких критериев открывает широкую перспективу совершенствования методов индивидуального планирования противоопухолевого лечения и его своевременной коррекции с учетом данных мониторинга за его эффективностью. Наличие таких критериев в распоряжении клинициста приобретает особое значение в наши дни, когда арсенал доступных для него средств и способов противоопухолевого лечения быстро расширяется, и возникает необходимость объективной оценки эффективности их использования в "чистом виде", а также в различных сочетаниях с другими фармакологическими препаратами и физическими методами воздействия на опухоль.

Цель исследования. Разработать методику прогнозирования результата противоопухолевого лечения и оценку его эффективности по данным мониторинга, приемлемую для индивидуального планирования противоопухолевого лечения и своевременной коррекции его у больных раком слизистой оболочки полости рта и языка. Для достижения этой цели потребовалось решить следующие задачи.

1. Оценить эффективность применения базовых схем лечения больных раком слизистой оболочки полости рта и языка.

2. На основании данных анализа эффективности базовых схем лечения обосновать стандарты лечения больных раком слизистой оболочки полости рта и языка с учетом локализации опухоли и стадии заболевания.

3. Усовершенствовать методику забора материала у больных раком слизистой оболочки полости рта, языка для проведения патошсто-логического и цитологического исследования с целью диагностики и мониторинга за эффективностью проводимого лечения.

4. Изучить возможность использования метода проточной цито-метрии для решения вопросов диагностики, прогнозирования и оценки

эффективности проводимого лечения у больных раком слизистой оболочки полости рта и языка.

5. Дать сравнительную оценку прогностической ценности отдельных клинических, патошстологических и цитологических показателей у больных раком слизистой оболочки полости рта и языка.

6. Разработать пакет математических программ (моделей), пригодных для прогнозирования результата лечения больных раком слизистой оболочки полоста рта и языка.

7. Разработать объективные критерии оценки эффективности проводимой лучевой терапии и химиотерапии на основании данных мониторинга у больных раком слизистой оболочки полости рта и языка.

8. На основании результатов проведенного исследования сформулировать принципы индивидуального подхода к планированию противоопухолевого лечения и его коррекции с учетом данных прогнозирования и оценки эффективности проводимой терапии.

Научная новизна проведенного исследования заключается в слудующем. Впервые в онкостоматолопш научно обосновала возможность использования в качестве объективного критерия при оценке эффективности проводимой лучевой терапии, химиотерапии у больных раком слизистой оболочки полости рта и языка с целью решения вопроса о необходимости коррекции плана лечебных мероприятий данных иммуноморфологаческого, цитологического исследования (в частности, полученных методом проточной цитометрии), характеризующих как выраженность регресса опухоли, так и изменение пролиферативпого статуса опухоли под влиянием ионизирующего излучения или какого-либо противоопухолевого препарата.

Показана также неправомочность использования с той же целью (оценка эффективности проводимого лечения) таких общепринятых клинических показателей, как уменьшение размеров "опухолевого инфильтрата", ослаблепие выраженности болевого синдрома.

Впервые продемонстрирована возможность использования с целью диагностики и прогнозирования результата лечения у больных раком слизистой оболочки полости рта и языка метода проточной цитометрии.

-б -

На освовании многофакторного анализа разработан пакет программ по прогнозированию исхода лечения больных раком слизистой оболочки полости рта и языка, предназначенный для индивидуального планирования лечебных мероприятий у этой группы больных.

Сформулированы принципы научно-обоснованного подхода к планированию лечения больных раком слизистой оболочки полости рта и языка с использованием впервые полученных данных в ходе проведенного исследования.

Практическая ценность проведенного исследования состоит в том, что внедрение в практическое здравоохранение научно обоснованных принципов подхода к индивидуальному планированию лечебных мероприятий с учетом данных прогнозирования позволит улучшить результаты лечения больных раком слизистой оболочки полости рта и языка.

Разработанные критерии эффективной оценки эффективности проводимой лучевой противоопухолевой терапии, химиотерапии позволяют своевременно осуществить коррекцию плана лечебных мероприятий и тем самым снизить вероятность возникновения осложнений, повысить в целом эффективность лечения больных раком слизистой оболочки полоста рта и языка.

Предложенная методика мониторинга открывает широкие перспективы для объективной сравнительной оценки эффективности применения традиционных и новых препаратов, методов и способов лечения больных раком слизистой оболочки полоста рта и языка как на этапе их клинической апробации, так и на этапе широкого внедрения в учреждения практического здравоохранения.

Положения, выносимые на защиту.

1. Разработанный на основе многофакторного анализа пакет программ для прогнозирования исхода лечения может быть использован при составлении индивидуального плана лечебных мероприятий у больных раком слизистой оболочки полости рта и языка.

2. Использование предлагаемых критериев объективной оценки эффективности лучевой терапии и химиотерапии позволяет своевременно внести необходимые коррективы в план лечения больных раком слизистой оболочки полости рта и языка.

3. Метод проточной цитометрии позволяет получить ценную дополнительную информацию, необходимую для реализации индвидуально-го подхода к составлению базового плана лечения больных раком слизистой оболочки полости рта и языка и своевременного внесения необходимых коррективов в план лечения.

Публикация и апробация работы. По тематике диссертации опубликовано 19 работ, в том числе - одна монография.

Материалы и основные положения диссертации доложены на пленарном заседании научного общества стоматологов г. Санкт-Петербурга и области, на заседаниях секции хирургической стоматологии научного общества стоматологов г. Санкт-Петербурга и области (1991-1996 гг.), на симпозиуме "Онкологические аспекты в стоматологии" (г. Санкт-Петербург, 1993 г.), заседании проблемной комиссии "Основные стоматологические заболевания, их профилактика и лечение" (г. Санкт-Петербург, 1996 г.), на 2-й международной конференции че-люстпо-лицевых хирургов (г. Санкт-Петербург, 1996 г.)

Внедрение результатов исследований. Полученные в диссертационной работе предложения и результаты исследований апробированы, внедрены в деятельность городской больницы №8 г. Санкт-Петербурга, в городской онкологический диспансер г. Санкт-Петербурга, областную клиническую больницу и областной онкологический диспансер г. Рязани, базового стоматологическую поликлинику г. Рязани, областную клиническую больницу г. Волгограда.

Результаты исследований используются в лекциях и на практических занятиях со студентами стоматологического факультета СПбГМУ им. академика И.ППавлова и РГМУ им. академика И.П.Павлова.

По теме диссертации зарегистрировано 5 рационализаторских предложений.

Объм и структура Диссертация изложена на 567 страницах машинописи (из них 295 страниц текста), состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложений. Работа иллюстрирована 23 таблицами, 402 рисунками. Библиография включает 92 отечественных и 242 зарубежных публикаций.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Методы и объем исследования. Для решения поставленных задач нами было проведено клшшкоморфологическое исследование, объектом которого явились результаты анализа наблюдений над 492 больными, находившимися на лечении в городской онкологической больнице №8 Санкт-Петербурга в период с 1988 по 1993 г.г. включительно по поводу рака слизистой оболочки полоста рта и языка, из них у 401 больного удалось установить продолжительность жизни после проведенного лечения, которые в зависимости от локализации опухолевого процесса и характера проведенного лечения распределялись следующим образом:

1. Получившие телегамматерапию как самостоятельный метод лечения по поводу рака языка - 82 больных.

2. Получившие телегамматерапию как самостоятельный метод лечения по поводу рака слизистой оболочки дна полости рта - 30 больных.

3. Получившие телегамматерапию как самостоятельный метод лечения по поводу рака слизистой оболочки полости рта прочих локализаций (СОПР - щека, небо, альвеолярного отростка нижней челюсти) -19 больных.

4. Получившие комбинированное лечение по поводу рака языка по схеме: телегамматерапия - оперативное вмешательство - 37 больных.

5. Получившие комбинированное лечение по поводу рака слизистой оболочки дна полости рта по схеме: телегамматерапия - оперативное вмешательство - 27 бальных.

6. Получившие комбинированное лечение по поводу рака слизистой оболочки полости рта и языка по схеме: операция + телегамматерапия - 22 больных.

7. Получившие химиолучевое лечение по поводу рака языка - 77 больных.

8. Получившие химиолучевое лечение по поводу рака дна полости рта - 40 больных.

9. Получившие химиолучевое лечение по поводу рака слизистой оболочки щек, неба, альвеолярных отростков челюстей - 18 больных.

10. Получившие лечение по поводу рака языка по схеме: химио-лучевая терапия - оперативное вмешательство - 23 больных.

11. Получившие лечение по поводу рака слизистой оболочки дна полости рта по схеме: химиолучевая терапия - оперативное вмешательство - 26 больных.

Оценка эффективности лечения больных раком слизистой оболочки полости рта и языка. У больных, получавших лучевую и хи-миолучевую терапию по поводу рака слизистой оболочки полости рта и языка непосредственную оценку эффективности проводимого лечения осуществляли на основании данных изменения размеров опухоли, полученных в результате исследования (осмотра, пальпации, измерения опухоли с помощью линейки, штангенциркуля) до начала лечения, в процессе его проведения и после завершения. При этом пользовались следующей шкалой оценки непосредственного эффекта лечения: макроскопически полная регрессия опухоли с замещением ее рубцом, с полной эпнтелизацией изъязвленной поверхности слизистой оболочки, уменьшение опухоли в большем измерении более, чем на 50% по сравнению с исходной величиной; уменьшение опухоли в большем измерении менее, чем па 50% по сравнению с исходной величиной; отсутствие четко регистрируемого эффекта лечения (регрессии опухоли); продолжающийся рост опухоли на фоне проводимого лечения.

Основным критерием оценки эффективности лучевого, комбинированного и комплексного лечения были показатели, характеризующие продолжительность жизни больного после завершения лечения. Из-за ограниченного срока проведения исследования оценку эффективности лечения проводили на основании данных наблюдения за больными в первые 2,5 года после проведенного лечения. Использовали два основных показателя. Первый - показатель выживаемости (ПЖ) или удельный вес (процент) живых пациентов в изучаемой группе больных спустя 2,5 года после завершения курса лечения. Второй показатель - индекс продолжительности жизни (ИПЖ), характеризующий отношепие зарегистрированной совокупной продолжительности жизни бальных изучаемой 1руппы к теоретической совокупной продолжительности жизни этих больных при 100% выживаемости их в течение анализируемого периода

времени, принятого за единицу. Расчет индекса продолжительности жизни (ИПЖ) проводили по формуле:

N +п5 , „ - „ —-— +п1 +п2 +пЗ +п4

ИПЖ =—-- - где

п1 - число больных, живших более 0,5 года после лечения; п2 - число больных, живших более 1 года после лечения;

пЗ - число больных, живших более 1,5 лет после лечения; п4 - число больных, живших более 2 лет после лечения; п5 - число больных, живших более 2,5 лет после лечения; N - общее число больных в группе, получивших лечение.

Метод проточной цитометрнн. Морфологический материал для проточной цитометрии получали методом инцизионнон биопсии, трепан-биопсии, тонкоигольной аспирационной биопсии, а также использовали операционный материал и парафиновые блоки. Исследование осуществляли на проточном цитометре МД-116 (ГОИ им. СИ.Вавилова, Санкт-Петербург) со 128-капальным анализатором и ртугао-кварцевой лампой ДРШ-250-2 в качестве источника света. Исследование нативного морфолмического материала осуществляли по методу Ваг1о^ В. е1 а1. 1976, Розанов Ю.А., 1988, а исследование морфологического материала на парафиновых блоках выполняли по модифицированному методу Богатырева В.Н. /1991/.

При гистологическом исследовании опухолевой ткани анализировались следующие морфологические признаки: структура опухоли, дифференциация, ядерный полиморфизм, количество митозов, тип инвазии, стадия инвазии, сосудистая инвазия, лимфоплазмоцитарная реакция.*

Решение задачи по созданию математических программ, пригодных для прогнозирования эффективности лечения, проводилось в несколько этапов. На первом этапе (после формирования соответствующей базы данных) рассчитывались частные коэффициенты корреляции для количественных и качественных признаков. На втором этапе с

Консультантом данного раздела являлся доктор медицинских наук Чепик О.Ф.

учетом значений коэффициентов корреляции и их ошибок были выбраны факторы, оказывающие наиболее существенное влияние на результат лечения, и с учетом этих факторов составлены уравнения множественной регрессии. Расчет коэффициентов парной корреляции проводился между показателями, отражающими результат проведенного лечения (выживаемость больных и регрессия опухоли после завершения химио-лучевого или лучевого (телегамматерапия) лечения) и следующими факторами: стадия заболевания по классификации МЗ СССР (Xi); Т (tumor) по системе TNM (Х2); выраженность болевого синдрома (Хз); ДНК-плоидность PQ); тип ДНК-гистограмм (Х5); количество пораженных опухолью анатомических областей (Xe); N (nodi) по системе TNM (Х7); возрастная группа (Хв); анатомическая область первичной локализации опухоли (Х9) - рассчитывалась только при анализе всей совокупности больных; зона поражения (Хю); распространенность опухоли за среднюю линию языка пли дна полости рта (Хц); инфильтрация окружающих тканей (Х12); клипическая форма роста опухоли (Х13); фон возникновения опухоли (Х14); время существования опухоли (Х15); наличие коллатеральных региональных метастазов (Xie); степень дифференцировки (Х17); ядерный полиморфизм (Xis); количество митозов (Х19); тип инвазии (Х20); стадия инвазии (Х21); сосудистая инвазия (Х22); лнмфоплазмо-цитарная реакция (Х23); степень злокачественности (Х24); индекс ДНК (Х25); изменение количества клеток в S-фазе клеточного цикла (Хгб); изменение количества клеток в S+G2+M фазах клеточного цикла (Х27); структура опухоли (Хгг); регресс опухоли (Х29); пол (Хзо). Роль этих факторов оценивалась как в целом для изученной нами совокупности больных, так и отдельно у больных раком языка, слизистой оболочки дна полости рта и прочих локализаций (щека, альвеолярный отросток нижней челюсти, небо). Кроме того, данные вопросы были дифференцированы с учетом различных вариантов лечения больных.

При проведении дисперсионного анализа рассчитывалась факто-риальная (межгрупповая) дисперсия: случайная (остаточная или внутршрупповая) дисперсия и общая дисперсия, равная сумме фактори-альной и случайной дисперсий. Доля (сила) участия отдельных факторов в формировании результативного признака определялась отношением групповых дисперсий к общей. Поскольку полученный коэффициент,

выраженный в долях единицы, несколько неудобен для восприятия, мы провели такое арифметическое действие, как умножение его на 10 минус 5. Таким образом, величина значимости (сила влияния) того или иного фактора мота изменяться в интервале: -5 - +5. При оценке достоверности влияния факторов определялся критерий Фишера. В необходимых случаях рассчитывались статистические показатели и их ошибки. Все расчеты проводились на базе ЭВМ типа IBM PC.

Результаты исследований и их обсуждение. Эффективность лучевого лечения была низкой даже у больных с местно ограниченным опухолевым процессом. Так, у больных с 1 стадией заболевания ПЖ составлял 33,3%, ИПЖ - 0,60, а у больных со 2 стадией заболевания показатель выживаемости снизился до 11,1%. Еще менее эффективным оказалось лучевое лечение, как самостоятельный метод лечения, у больных с распространенными формами опухолевого процесса. У больных раком СОПР и Я в 3 стадии заболевания показатель выживаемости составлял 5,3%, индекс продолжительности жизни - 0,431, а в 4 стадии заболевания эти показатели оказались еще ниже: ПЖ - 1,2%, ИПЖ -0,316. Выживаемость больных раком СОПР и Я спустя 2,5 года после проведенного химиолучевого лечения составляла 66,6%, индекс продолжительности жизни - 0,80. По мере увеличения распространенности опухолевого процесса эффективность химиолучевого лечения снижалась, но все же она бьиа более высокой, чем при лучевом лечении. Так, ПЖ больных с 3 стадией рака при химиолучевом лечении в 1,72 раза превышал аналогичный показатель у больных, получивших только телегамма-терапию, а у больных с 4 стадией заболевания - в 6,4 раза. Еще более обнадеживающие результаты бьиш зарегистрированы у больных, получивших комбинированное лечение по той или иной схеме. Выживаемость больных с 1 стадией заболевания спустя 2,5 года составляла 92,8%, а ИПЖ - 0,950. У больных со 2 и 3 стадией заболевания результаты комбинированного лечения были приблизительно одинаковыми: ПЖ составил, соответственно, 48,9% и 40,3%; ИПЖ - 0,838 и 0,785. Выше, чем у больных, получавших лучевое и химиолучевое лечение, оказались показатели эффективности комбинированного лечения в 4 стадии заболевания: ПЖ - 20%, ИПЖ - 0,80. При этом следует особо подчеркнуть, что благодаря успехам реконструктивной челюстиолицевой

хирургии, анестезиологии и реаниматологии, в частности, совершенствованию методов первичной пластики дефектов сложными лоскутами из отдаленных областей на сосудистой ножке, или лоскутами с восстановленным в них кровообращением путем наложения сосудистого анасто-маза появилась возможность расширить границы операбельности больных с 4 стадией заболевания. Такая возможность была реализована у 20 (8,4%) из 237 больных, находившихся на лечении по поводу 4 стадии рака СОПР и Я в городской онкологической больнице №8 Санкт-Петербурга.

Результаты лечения больных раком СОПР и Я существенно зависели от стадии заболевания. Так, у больных раком СОПР и Я в первой стадии заболевания ПЖ через 2,5 года составлял 78,8%, а ИПЖ - 0,865. У больных со второй стадиен - соответственно 42,8% и 0,781. У больных с местно распространенными опухолями и метастазами в регионарные лимфатические узлы результаты лечепня были значительно хуже: у больных с 3 стадией заболевания ПЖ составлял 25,2%, ИПЖ - 0,624; у больных с 4 стадией заболевания ПЖ снизился до 6,2%, а ИПЖ - до 0,471. Наличие столь выраженной связи между распространенностью опухолевого процесса (стадией заболевания) и эффективностью противоопухолевого лечения еще раз подчеркивает то обстоятельство, что существенное улучшение результатов лечения больных раком СОПР и Я может быть достигнуто путем совершенствования системы диагностики опухолей этой локализации.

Для обоснованного выбора стандартов лечения больные раком СОПР и Я были сгруппированы с учетом локализации н распространенности опухолевого процесса - стадия заболевания. Раздельно анализировалась эффективность применения той или иной схемы лечения у боль-пых раком языка, слизистой оболочки дна полости рта и слизистой оболочки полости рта прочих локализаций. С учетом анализа полученных данных можно рекомендовать в качестве стандарта для больных раком языка в 1-2 стадии заболевания проведение комбинированного лечения, если к нему нет противопоказаний. Когда в силу объективных причин проведение комбинированного лечения невозможно, предпочтение следует отдать химиолучевому лечению. У больных раком языка на 3 стадии заболевания предпочтение следует отдать комбинированному лечению.

если к его проведению пет противопоказаний, а больной согласен на оперативное вмешательство в необходимом объеме. Если по тем или иным причинам осуществление комбинированного лечения невозможно, целесообразно проведение химиолучевой терапии. Комбинированное лечение больных раком языка в 4 стадии является методом выбора, показания к которому должны быть тщательно взвешены и обоснованы. Основным же методом (стандартом) должно бьпъ химисшучевое лечение, проводимое под контролем состояния больного и регресса опухоли. Результаты изучения эффективности применения трех базовых схем противоопухолевого лечения больных раком слизистой оболочки дна полости рта показали, что ПЖ и ИПЖ при химиолучевом лечении больных с 1-2 стадией процесса был выше по сравнению с комбинированным лечением. Это обстоятельство, с учетом функциональных нарушений и деформаций, возникающих после радикального хирургического удаления раковой опухоли дна полости рта, служит основанием считать, что химисшучевое лечение может быть основным методом лечения больных раком слизистой оболочки дна полости рта в 1-2 стадии заболевания. У больных раком слизистой оболочки дна полости рта на 3 стадии заболевания основным методом должно бьпъ комбинированное лечение. В тех же случаях, когда имеются противопоказания к радикальному оперативному вмешательству или больной отказывается от него - целесообразно проведение химиолучевого лечения с индивидуальным подбором химиопрепа-ратов. Основным способом лечения больных с 4 стадией заболевания при локализации опухоли па слизистой оболочке дна полости рта является химиолучевое лечение. Если же возраст, общее состояние больного, характер распространенности опухоли, а также квалификация хирурга и состояние материально-технической базы позволяют осуществить попытку радикального удаления опухоли путем расширенного оперативного вмешательства с первичным возмещением дефекта тканей, этот вариант лечения может быть предложен больному и, при его согласии, - осуществлен. При сопоставительном анализе эффективности двух базовых схем лечения больных раком слизистой оболочки полости рта прочих локализаций, было установлено, что эффективность химиолучевого лечения бьиа существенно выше аналогичных показателей при телегамматерапии, что служит основанием считать химиолучевое

лечение основным при поражении слизистой оболочки полости рта прочих локализаций.

В задачу нашего исследования входила разработка методики индивидуального прогнозирования исходов заболевапия у больных раком СОПР и Я при использовании различных базовых схем лечения с учетом факторов, влияющих на течение заболевания. Анализ влияния 30 факторов, характеризующих состояние опухолевого процесса, на исход проводимой терапии показал, что среди существующих критериев результативности лечения - ближайшего (степень регресса опухоли) и отдаленного ( продолжительность жизни пролеченных больных) более значимым является последний. При этом мы исходили из предположения, что после определенного прогноза в показателях, отражающих выживаемость либо продолжительность жизни конкретного больного после проведения той или ипой схемы противоопухолевого лечения, эти показатели сравнивают и выбирают на основании такого сопоставления ту схему лечения, которая в соответствии с индивидуальным прогнозом может оказаться наиболее эффективной.

Методика индивидуального подхода к выбору схемы лечения заключается в следующем. После завершения обследования больного выбирают блок уравнений множественной регрессии, соответствующий локализации опухоли у больного. Пользуясь шкалой-ключом, вместо значений Хь Хг, Хз и т.д. подставляют соответствующие цифровые значения учитываемого параметра и умножают их на указанный коэффициент. Затем все полученные произведения суммируют, включая так называемый свободный члеп множественной регрессии и получают цифровой показатель, характеризующий пропгозпруемую продолжительность жизни больного. Аналогичным образом рассчитывали прогнозируемый показатель продолжительности жизни больного для каждой из шести базовых схем лечения. После этого сопоставляли значения расчетных показателей продолжительности жизни больного и выбирали как оптимальный вариант ту схему лечения, при которой этот показатель оказался выше. Естественно, что при окончательном выборе схемы лечения учитывали общие противопоказания, а также согласие больного на предлагаемое лечение.

Уравнения множественной регрессии (зависимость продолжительности жизни больных раком языка от ряда наиболее значимых параметров).

Лучевое лечение (телегамматерапия) У = -0,39 XI - 0,31 Х2 - 0,35 Х4 - 0,38 Хп - 0,44 Х,2 + 15,93 Комбинированное лечение (предоперационная телегамматерапия

- операция до 8 недель после ее завершения)

У = -1,68 Х3 - 1,34 X, - 0,72 Х7 - 0,61 Х12 - 0,92 Х,4 - 1,68 Х!6 -1,50 Хи - 3,06 Х25 + 37,83

Комбинированное лечение (телегамматерапия - операция спустя 8 недель после ее завершения)

У = -0,65X1 - 0,67 Х2 - 1,97 Х3 - 1,74 X* - 1,25 Х7 - 1,29 Х23 + 0,97 Х24 - 2,55 Х25 + 38,02

Комбинированное лечение (операция - телегамматерапия) У = -1,05X1 - 1,05 Х2 - 2,70 Х3 - 2,70 Х4 - 1,60 Х12 - 0,99 Х22 -0,97 Х24 - 3,66 Х25 + 32,89

Химиолучевое лечение

У = -0,52 Х1 - 0,85 Х3 - 1,69 X, - 1,33 Хи - 0,97 Х16 - 0,56 Х2, -0,87 Х25 + 24,27

Комплексное лечение (химиолучевое лечение - операция) У = - 1,67 Х3 - 1,93 X» - 0,69 Хп - 2,01 Хн + 0,53 Х20 -2,64 Х25 + 35,85

Уравнения множественной регрессии (зависимость продолжительности жизни больных раком слизистой оболочки дна полости рта от ряда наиболее значимых факторов). Лучевое лечение

У = -0,88 X, - 0,68 Х2 - 0,62 Х3 - 0,64 Х& - 0,59 Хц - 0,63 Х12 + 0,54 Х24 - 0,93 Х25 + 15,17

Комбинированное лечение (предоперационная телегамматерапия

- операция в срок до 8 недель после ее завершения)

У = -2,90 Х3 + 1.40 Хц - 1,53 Х12 - 0,60 Х16 - 0,71 Х28 -0,74 Хи + 1,13 Х19 - 0,69 Х20 - 1,02 Х21 + 1,31 Х24 + 1,49 Х25 + 30,92

Комбинированное лечение (телегамматерапия - операция спустя 8 недель после ее завершения)

Y = -1,40 Xi - 1,22 X2 - 1,95 X3 - 2,11 X, - 0,69 X6 - 1,50 Xa -1,38 Хм - 0,80 Xis + 0,91 X24 - 2,34 X25 - 2,77 X30 + 34,54

Комбинированное лечение (операция - телегамматерапия)

Y = - 1,56 Xi - 1,74 X2 - 2,96 X3 - 2,96 X4 - 1,80 X6 - 1,80 X]2 + 1,11 X20 - 1,20 X23 - 3,30 X25 - 2,25 X30 + 33,11

Химиолучевое лечение

Y = -1,03 Xi - 0,58 X2 - 1,52 X3 - 1,34 X4 - 0,66 X6 - 0,55 Xn -1,69 Xn - 0,67 Xi6 + 24,69

Комплексное лечение (химиолучевое лечение - операция)

Y = -0,68 Xi - 1,05 Х3 - 0,48 Х4 - 0,58 Х12 - 1,08 Хм - 1,20 Xw + 0,77 Х23 + 35,97

Уравнения множественной регрессии (зависимость продолжительности жизни больных раком СОПР прочих локализаций от ряда наиболее значимых факторов).

Лучевое лечение (телегамматерапия)

Y = -0,33 Хх - 0,31 Х3 - 0,35 Х4 - 0,30 Хп + 13,89

Химиолучевое лечение

Y = -1,25 Х3 - 0,91 Х4 - 1,53 Хи - 1,59 Xw - 1,11 Х21 - 1,44 Х22 -0,96 Х23 + 1,43 Х24 + 31,65

Нами также был использован метод дисперсионного анализа с целью определения прогноза исхода лечения у больных раком СОПР и Я. Этот метод позволил оценить влияние различных факторов на исход заболевания при различных методах лечения по сумме коэффициентов значимости анализируемых факторов у конкретного больного при планируемых методах лечения, причем программа обработки полученных результатов включала возможность определения прогноза как при наличии в базе данных сведений о всей совокупности факторов, так и наиболее значимых из них, что определялось по величине коэффициентов корреляции и множественной регрессии. Суммировав (по отдельности) максимально и минимально возможные значения (наиболее и наименее благоприятные для исхода сочетания градаций факторов) и вычислив среднюю величину их возможных значений, мы определили границы, в которых прогноз может считаться благоприятным, сомнительным (неопределенным) и неблагоприятным (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных раком полости рта на прогностические группы в зависимости от величины

суммарного коэффициента значимости

Локализация Прогноз благоприятный Прогноз неопределенный Прогноз неблагоприятный

1 1х | 2 1 2 1 2

А. Лучевое лечение

Все 20,1...52,9 6,1...12,1 15,0-20,0 4,6-6,0 -17,5-14,9 3.7.-4,5

Язык 4,9...8,2 0,6... 2,9 -5,0...-18,1 0-0,5 -38,2..-18,0 -6,1—-0,1

Дно полости рта -24,9...3,2 -1,4—9,2 -34,9..-25,0 -ЗД...-1.5 -61,7..-35,0 -12,1—-3,2

СОПР -11,9...11,4 ЛА...2А -17,9...-12,0 -3.1...-1,5 1 -33,0..-18,0 -б,9-.-3,2

Б. Химиолучевое лечение

Все 45,0...73,8 10,0...15,7 30,0-44,9 6,1-9,9 5,7.-29,9 1,0-6,0

Язык 35,1...80,5 9,1...15,4 12,9-35,0 0.1-9,0 -13,2.-12,8 -5,0.-0

Дно полости рта 45,1...73,0 1б,0...2б,0 26,1-45,0 9,1-15,9 -4,3-26,0. 1,4-9,0

СОПР 70,0...94,4 21,1...33,1 55,5-69,9 15,1-20,0 36,9-55,4 11,2-15,0

В. Комбинированное лечение (предоперационный курс телегамматерапии + операция в срок до 8 недель после лучевого лечения)

Все 94,9...117,8 30,0-42,1 60,0-94,8 20,1-29,9 44,8-59,9 13,3-20,0

Язык 88,3...115,0 23,2.-31,2 70,0-88,2 18,1-23,1 40,5-69,9 4,3-1,0

Дно полости рта 90,5...114,4 35,9-43,8 70,3-90,4 25,8-35,8 48,0-70,2 20,2-25,7

Г. Комбинированное лечение (курс телегамматерапии + операция в срок более 8 недель после лучевого лечения)

Все 100,0..130,4 24,8-36,0 80,2-99,9 15,0-24,7 55,2-80,1 4,2.-14,9

Язык 110,0. .132,4 30,0-38,4 90,4-109,9 24,5-29,9 78,0-90,3 19,2-24,4

Дно полости рта 90,5...12б,2 35,5-45,3 70,3-90,4 25,6-35,4 52,4-70,2 18,7-25,5

Д. Комплексное лечение (химиолучевое лечение + операпия)

Все 109,9..12б,7 22,2-25,6 95,7-109,8 19,0-22,2 80,5-95,6 16,6-18,9

Язык 99,9...11б,2 21,9-25,4 80,0-99,8 13,1-21,8 59,6-79,9 10,4-13,0

Дно полости рта 120,2.-132,8 26,3-28,9 110,2-120,1 23,3-26,2 97,7-110,1 21,5-23,2

1 X - ППМ л/иртр. ПГП\ гЬяягтгкППП

Таким образом, имея банк данных о конкретном больном и соответствующую программу обработки, можно определить величину суммарного коэффициента значимости и отнести больного к соответствующей прогностической группе. Ретроспективный алгоритм выбора оптимального варианта терапии с учетом прогноза эффективности использования отдельных базовых схем лечения был следующим: используя разработанные карты коэффициентов значимости для всех исследованных клинико-морфологических признаков, рассчитывается вероятная эффективность применения отдельных базовых схем лечения в условных единицах (суммарный коэффициент значимости), позволяющий сравнить их между собой. По большей величине суммарного коэффициента значимости определяется и способ лечения конкретного больного с наиболее благоприятным исходом лечения. Данный алгоритм расчета и определения прогностической группы применим для врача, работающего в любых условиях техничской оснащенности отделения. При существующей возможности выполнения повторных биопсий после начальных курсов теле-гамматерапии или химиолучевого лечения определялись с помощью метода проточной цитометрин такие параметры, как изменение количества клеток по фазам клеточного цикла, что позволяло (с учетом этих значений) корректировать проводимое лечение.

Для прогнозирования эффективности применения различных схем лечения больных раком СОПР и Я можно использовать как уравнения множественной регрессии, так и дисперсионный анализ. Данные повторных цитологических исследований позволяют проводить коррекцию специфической терапии, для чего могут быть использованы разработанные нами прогностические карты.

ВЫВОДЫ

1. Совершенствование методов и системы ранней и своевременной диагностики рака слизистой оболочки полости рта и языка остается актуальной проблемой онкостоматологии, так как, по нашим данным, у 80,5% больных лечение начинается лишь в III - IV стадии заболевания.

2. Эффективность лечения больных раком слизистой оболочки полости рта и языка во многом определяется стадией заболевания, на

которой начато лечение. Так, по нашим данным, показатель 2,5 летней выживаемости у больных с I стадией заболевания составил 78,2%, у больных со II стадией он снизился в 1,83 раза, у больных с III "а" стадией в 2,45 раза, у больных с III "б" стадией - в 4,2 раза, у больных с IV стадией - в 12,6 раза, составив 6,2%. Аналогичным образом, хотя и менее интенсивно, изменялся индекс продолжительности жизни больных: у больных с I стадией заболевания он равнялся -0,865, у больных со II стадией снизился в 1,1 раза, у больных с Ш "а" стадией - в 1,36 раза, у больных с Ш "б" стадией - в 1,41 раза, у больных с IV стадией - в 1,84 раза, составив 0,467.

3. Телегамматерапия, как самостоятельный метод лечения больных раком слизистой оболочки полости рта и языка, в целом оказывается малоэффективной : у больных с I стадией заболевания показатель 2,5 летней выживаемости составляет 33,3%, при III стадии - 5,3%, при IV стадии - 1,2%; индекс продолжительности жизни при этом снижается с 0,60 (при I стадии заболевания) до 0,316 (при IV стадии заболевания).

4. Химиодучевое лечение больных раком слизистой оболочки полости рта и языка более эффективно, чем лучевое лечение. Выживаемость больных раком СОПРиЯ спустя 2,5 года после проведенного хи-мисшучевого лечения составляла 66,6%, индекс продолжительности жизни - 0,80. По мере увеличения распространенности опухолевого процесса эффективность химиолучевого лечения снижалась, но все же она была более высокой, чем при лучевом лечении. Так, показатель выживаемости больных с III стадией рака СОПРиЯ при химиолучевом лечении в 1,72 раза превышал аналогичный показатель у больных, получавших только телегамматерапшо, а у больных с IV стадией заболевания - в 6,4 раза.

5. Показатели эффективности комбинированного лечения больных раком слизистой оболочки полости рта и языка превосходят соответствующие показатели у больных, получавших лучевое либо химиодучевое лечение: выживаемость больных с I стадией заболевания спустя 2,5 года составляла 92,8%, а показатель продолжительности жизни 0,95. У больных со II и III стадией заболевания результаты комбинированного лечения приблизительно одинаковы: показатель выживаемости составил соответственно 48,9% и 40,3%; индекс продолжительности жизни - 0,838 и 0,785. Выше, чем у больных получавших лучевое и химиодучевое ле-

чение, оказались показатели эффективности комбинированного лечения в IV стадии заболевания: ПВ - 20,0%, ИПЖ - 0,80.

6. Благодаря успехам реконструктивной челюстно-лицевой хирургии, анестезиологии и реаниматологии, в частности, совершенствованию методов первичного пластического возмещения дефектов сложными лоскутами из отдаленных областей на сосудистой ножке или лоскутами с восстановленным в них кровообращением путем наложения сосудистого анастомоза, появилась возможность расширить границы операбель-ности больных с IV стадией рака СОПРиЯ. Такая возможность была реализована у 20 (8,4%) из 237 больных.

7. Совершенствование методики малотравматичных методов биопсии, в частности аспирапионной топкоигольной биопсии, позволяет производить новторпый забор материала для цитологического исследования, данные которого необходимы для оценки эффективности проводимого лечения.

8. Проточная цитометрия с определением ДНК-плошшости и пролифератпвпой активности клеток позволяет более точно охарактеризовать биологические особенности опухоли у больных раком слизистой оболочки полости рта и языка.

9. ДНК-диплоидпые опухоли, выявленные при первичном исследовании биоптатов методом проточной цитометрии у 57,8% больных раком слизистой оболочки полости рта и языка, характеризовались меньшей степепыо агрессивности, в частности, меньшей частотой выявления метастазов в регионарные лимфатические узлы. Показатели эффективности лечения у больных с ДНК-диплоидпыми формами рака оказались в целом выше, чем у больных с ДНК-анеуплоидными формами опухоли: показатель выживаемости 31,8%, индекс продолжительности жизни - 0,699, тогда как соответствующие показатели у больных с ДНК-анеуплоидпым типом опухоли равнялись 5,9% и 0,431.

10. ДНК-анеуплопдные формы опухоли, выявленные у 42,2% обследованных больных раком слизистой оболочки полости рта и языка, обладают, по нашим данным, большей радиочувствительностью. Непосредственный результат лучевого и химиолучевого лечения в виде регрессии опухоли у больных с этой формой рака выше. Однако выраженной прямой корреляции между непосредственным результатом луче-

вой, химиолучевой терапии и эффективностью лечения в целом по показателям выживаемости и индексу продолжительности жизни выявить не удалось.

11. Повторное исследование биоптата, взятого путем аспираци-онной тонкоигольной биопсии, трепанбиопсии и инцизионной биопсии с использованием метода проточной цитометрии, позволяет объективно оценить эффективность проводимой лучевой и химиолучевой терапии, на основании анализа полученных данных внести необходимые коррективы в план лечения.

12. Стандарты лечебной тактики, разработанные на основании анализа результатов лечения больных раком слизистой оболочки полости рта и языка, могут использоваться в практическим здравоохранении при планировании лечения больных с учетом стадии заболевания.

13. Планирование лечения на основании стандартов не учитывает в полной мере индивидуальных особенностей организма больного и биологических особенностей опухоли, поэтому эффект проводимой терапии при таком подходе к планированию лечения не всегда бывает оптимальным.

14. При разработке методики индивидуального подхода к планированию лечения больных раком слизистой оболочки полости рта и языка были выявлены факторы, влияющие на эффективность применения той или иной базовой схемы лечения при отдельных локализациях опухоли. К числу наиболее значимых факторов относятся: показатели распространенности опухолевого процесса (величина опухоли и степень поражения лимфатического аппарата по системе ТИМ, стадия заболевания по классификации МЗ СССР, количество пораженных анатомических областей, выраженность болевого синдрома); показатели, характеризующие биологические особенности опухоли (ДНК-плоидность, ИДНК, соотношение клеток опухоли, находящихся в разных фазах ми-тотического цикла, уровень злокачественности опухоли); показатели, отражающие состояние противоопухолевого иммунитета больного (выраженность лимфоплазмоцитарной реакции и др.).

15. Принцип индивидуального подхода к планированию лечения больного раком слизистой оболочки полости рта и языка заключается в расчете прогнозируемого результата лечения при использовании

нескольких базовых схем лечения и выборе той, прогнозируемый результат применения которой оказывается наиболее высоким (при отсутствии противопоказаний к применению схемы в целом или ее отдельных компонентов).

16. Для прогнозирования эффекта лечения у больных раком слизистой оболочки полости рта и языка может использоваться одна из двух разработанных нами математических моделей:

уравнения множественной регрессии;

дисперсионный анализ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Стандарты лечебной тактики, разработанные па основании результатов лечения больных раком слизистой оболочки полости рта и языка, могут использоваться в практическом здравоохранении при планировании лечения больных с учетом стадии заболевания.

2. Методика индивидуального прогнозирования эффективности лечения рака слизистой оболочки полости рта и языка с помощью разработанных уравнений множественной регрессии, а также с помощью прогностических карт, рассчитанных в результате дисперсионного анализа, могут быть рекомендованы в клиническую практику.

3. Предлагаемые методы прогнозирования эффективности лечения больных раком слизистой оболочки полости рта и языка позволяют использовать для этих целей как весь набор клинико-морфологаческих параметров, так и наиболее значимые факторы в каждом конкретном случае, что значительно упрощает методику прогнозирования.

4. Метод проточной цитометрии должен быть рекомендован в клиническую практику, как метод, позволяющий оценивать эффективность планируемой и проводимой специфической терапии.

5. Целесообразно продолжить комплексные исследования по изучению клипико-морфолошческих параметров в плане прогнозирования эффективности лечения рака слизистой оболочки полости рта и языка.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Возможности и ограничения термографической диагностики метастазов опухолей головы и шеи // Материалы научн. конф. /21-22 нояб. 1986 г./ Вильнюс, 1986. -С. 188-191 (в соавт.).

2. Клиническая ценность аспирационной биопсии в дифференциальной диагностике хронических лимфаденитов челюстно-липевой области и шей // Сб. научн. трудов молодых ученых-медиков и врачей. -Волгоград, 1987. -С. 133-134

3. Медицинский, организационно-методический и экономические аспекты специализации консультативно-диагностических и лечебных центров стоматологического профиля // Труды ЦНИИС. -М., 1986. -Т.П. -С. 64-67 (в соавт.).

4. Техника тонкоигольной аспирационной биопсии: Метод, рекомендации. -Волгоград, 1989. - 14 с.

5. Лимфадениты челюстно-лицевой области и шеи: Метод, рекомендации. -Волгоград, 1990. - 10 с. (в соавт.).

6. Прогностическое значение определения ДНК-плоидии методом проточной цитометрии при плоскоклеточном раке языка // Структурно-функциональные основы патогенеза заболеваний. -Спб., 1992.- С. 93-95.

7. Возможности тонкоигольной аспирационной биопсии в получении морфологического материала для проточной цитометрии у больных со злокачественными процессами слизистой оболочки полости рта // Современные технологии и методы в стоматологии. Онкологические аспекты в стоматологии: Тез. докл. симпоз. -Спб., 1993. -С. 7-8 (в соавт.).

8. ДНК-гистограмма слизистой оболочки полости рта у клинически здоровых лиц // Современные технологии и методы в стоматологии. Онкологические аспекты в стоматологии: Тез. докл. симпоз. -Спб., 1993. -С. 22-23 (в соавт.).

9. Влияние гепарина на качество ДНК-гистограмм при плоскоклеточном раке языка // Актуальные проблемы клинической аллергологии и иммунологии. -Спб., 1993. -С. 203.

10. Значение содержания ДНК при плоскоклеточном раке слизистой оболочке полости рта и языка // Опухоли головы и шеи: Диагностика, лечение: Всерос. конф. - Томск, 1994. -С. 122-123 (в соавт.).

11. Содержание ДНК в ядрах клеток плоскоклеточного рака языка и слизистой оболочки полости рта как показатель биологического поведения опухоли // Вопр. онкологии. - 1994. -Т. 40, № 7/12. - С. 294 -298 (в соавт.).

12. Инструментальные методы диагностики хронических лимфаденитов и клинически сходной патологии челюстпо-лицевой области и шеи. - Спб.: Б.и., 1994. - 117 с.

13. ДНК-гистограмма нормальной слизистой оболочки полости рта // Рос. морфол. ведомости - 1994. - №4. -С.6.

14. Сравнительный анализ ДНК-гистограмм, полученных различными методами из одного морфологического материала больных плоско-клеточпым раком слизистой оболочки полости рта и языка // Опухоли челюстно-лицевой и шейной локализации: Сб. паучн. работ стомат. фак. СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. -Спб., 1996. -С. 48-49. -депонирован, (в соавт.).

15. ДНК-плоидность как показатель прогноза лучевой терапии больных плоскоклеточпым раком языка // Опухоли челюстпо-лицевой локализации: Сб. науч. работ стомат. фак. СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. -Спб., 1996. -С. 42-44. -депонирован, (в соавт.).

16. Гетерогенность ДНК в первичных плоскоклеточных раках слизистой оболочки дна полости рта и языка по данным проточной ци-тометрии // Опухоли челюстно-лицевой и шейной локализации: Сб. науч. работ стомат. фак. СПбГМУ им. акад. ИП.Павлова. -Спб., 1996. -С. 4547. -депонирован, (в соавт.).

17. Планирование лечения больных раком слизистой оболочки полости рта и языка на основании данных индивидуального прогнозирования и мониторинга эффективности проводимого лечения // Опухоли челюстно-лицевой и шейной локализации: Сб. науч. работ стомат. фак. СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. -Спб., 1996. -С. 64-68. -депонирован, (в соавт.).

18. Современный подход к планированию лечения больных раком слизистой оболочки полости рта и языка // Тез. докл. 2-й междунар. конф. челюсшо-лицевых хирургов. -Спб., 1996. -С. 45. (в соавт.).