Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Сравнительный анализ клинического течения, клинико-иммунологических показателей, эффективности терапии и жизненного прогноза больных аутоиммунным гепатитом и перекрестными синдромами АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ

На правах рукописи

Ивашкин Константин Владимирович

Сравнительный анализ клинического течения, клинико-иммунологических показателей, эффективности терапии и жизненного прогноза больных аутоиммунным гепатитом и перекрестными синдромами АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ

14.01.04. - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2013

21 НОЯ 2013

005539401

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент Широкова Елена Николаевна

Официальные оппоненты:

Плюснин Сергей Вениаминович, доктор медицинских наук, профессор, заместитель начальника ФГКУ «3 Центральный военный клинический госпиталь им. А.А.Вишневского» по научной работе, заведующий 16-м гастроэнтерологическим отделением;

Шалыгин Леонид Дмитриевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой «Сестринского дела» ИУВ ФГУ «НМХЦ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития»;

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «13» декабря 2013 г. в «14» часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, ученой степени доктора наук Д 208.123.01 при ФГБУ «НМХЦ им. Н.И.Пирогова» Минздрава России по адресу: 105203, Москва, Нижняя Первомайская, 70.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института усовершенствования врачей ФГБУ «НМХЦ им. Н.И.Пирогова» Минздрава России по адресу: 105203, Москва, Нижняя Первомайская, 65.

Автореферат разослан « » ноября 2013 года

Учёный секретарь совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, ученой степени доктора наук, доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Аутоиммунные заболевания печени по праву можно отнести к одной из самых интересных и в то же время самых трудных областей гепатологии. С одной стороны это связано с проблемами расшифровки сложнейших иммуноопосредованных патогенетических механизмов заболеваний, а с другой стороны эффективность лечения этих пациентов остается неудовлетворительной.

Распространенность аутоиммунных заболеваний печени варьирует от 50 до 200 случаев на 1 млн населения. Следует отметить, что в Российской Федерации отсутствует должный статистический учет аутоиммунных болезней печени, многие лечебные учреждения не обладают достаточной диагностической базой для верификации диагноза, зачастую заболевания длительное время протекают бессимптомно и диагностируются на стадии развития осложнений портальной гипертензии. В ряде случаев отсутствие эффекта от стандартной терапии аутоиммунного гепатита можно объяснить появлением черт другого аутоиммунного заболевания (ПБЦ или ПСХ), что принято относить к синдромам перекреста. Данный термин означает сочетание у одного пациента признаков двух различных аутоиммунных заболеваний печени. Несмотря на то, что перекрестные синдромы встречаются у 18% больных аутоиммунными заболеваниями печени, клиницистами до сих пор не выработан единый подход не только к дефиниции данного синдрома, но и к диагностическим критериям и лечебной тактике.

Синдром перекреста аутоиммунных- заболеваний печени - иммунопатологическое заболевание. Непосредственное повреждение гепатоцитов и внутрипеченочных желчных протоков осуществляется Т-лимфоцитами, дифференцировку которых в Thl и Th2 и последующий тип иммунного ответа определяют цитокины. Цитокины - биологически активные медиаторы, регулирующие межклеточные взаимодействия и принимающие непосредственное участие в развитии иммунного ответа. В работах Царегородцевой Т.М., Головановой Е.В. и соавт. было показано, что цитокины играют важную роль в развитии и поддержании хронического воспаления при ПБЦ, а содержание цитокинов отражает степень активности и прогрессирования заболевания, имеет прогностическое значение. По данным Широковой E.H., Ешану B.C. определение сывороточной концентрации цитокинов может быть использовано для оценки жизненного прогноза и эффективности терапии у пациентов с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ. В то же время ни в одной из работ не проводилось сравнительного анализа динамики цитокинов при всех аутоиммунных заболеваниях печени, включая и перекрестные синдромы АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ.

Цитокины выступают в качестве важного звена в реакциях системного воспаления и могут участвовать в формировании патологических структурно-функциональных

изменений в других органах, например, в миокарде. Данное воздействие может быть реализовано как за счет стимуляции продукции С-реактивного протеина и последующего развития эндотелиальной дисфункции, окислительного стресса и избыточной клеточной пролиферации, так и за счет роста концентрации трансформирующего фактора роста бета, обладающего профибротическим потенциалом. Следует подчеркнуть, что функциональное состояние миокарда у больных аутоиммунными заболеваниями печени ранее не исследовалось.

Исходя из вышеизложенного были сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Провести сравнительный анализ клинического течения, клинико-иммунологических показателей, эффективности терапии и жизненного прогноза больных аутоиммунным гепатитом и перекрестными синдромами АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ.

Задачи исследования

1. Провести сравнительную оценку динамики цитокинов у больных АИГ, ПБЦ, ПСХ, перекрестными синдромами АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ.

2. Изучить функциональное состояние миокарда у больных аутоиммунными заболеваниями печени.

3. Дать клиническую характеристику диастолической дисфункции при аутоиммунных заболеваниях печени.

4. Оценить эффективность терапии и жизненный прогноз пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени

Научная новизна

В работе дан сравнительный анализ цитокинового профиля больных аутоиммунным гепатитом, первичным билиарным циррозом, первичным склерозирующим холангитом и перекрестными синдромами АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ.

Выявлено, что у всех пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени имеет место диастолическая дисфункция и охарактеризована ее клиническая картина.

Проведена сравнительная оценка эффективности терапии АИГ, ПБЦ, ПСХ и перекрестных синдромов АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ.

Практическая значимость работы

Установлено, что при всех изученных аутоиммунных заболеваниях вне зависимости от клинических фенотипов обнаруживается активация как тканевого цитотоксического звена иммунитета (ТЫ тип ответа: 1Шу, 1Ь-2), так и гуморального антителоассоциированного звена иммунитета (ТЬ2 тип ответа: 1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-10). Выявленный широкий спектр патогенетических изменений может объяснять невысокую эффективность терапии аутоиммунных болезней печени в настоящее время и служит обоснованием использования оценки цитокиновых профилей отдельных пациентов как компонента индивидуализированной терапии.

У всех пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени выявлено нарушение диастолической функции миокарда в виде дисбаланса соотношения пика Е/А, а также наличие атриомегалии вследствие перегрузки давлением. Данные изменения можно объяснить развитием фиброза миокарда у пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени, что указывает на универсальность механизмов фиброза внутренних органов.

Установлено, что лечение аутоиммунных заболеваний печени требует длительного лечения, что позволяет увеличить эффективность терапии на 20 - 60%.

Внедрение результатов работы

Материалы диссертации могут быть применены терапевтами, гастроэнтерологами и гепатологами как в амбулаторных, так и в стационарных условиях и позволяют добиться улучшения качества ведения и лечения пациентов. Для практического применения предложено учитывать, что эффективность терапии аутоиммунных заболеваний печени существенно увеличивается при длительной терапии.

Результаты диссертации внедрены в практику работы стационара и амбулаторно-поликлинического отделения клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Материалы исследования используются при проведении занятий со студентами III курса лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в рамках электива по гастроэнтерологии по предмету «Пропедевтика внутренних болезней», при чтении лекций и проведении практических занятий на курсе послевузовской подготовки стажированных врачей по специальности «Гастроэнтерология» на кафедре пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При аутоиммунных заболеваниях печени, включая АИГ, ПБЦ, ПСХ, перекрестные

синдромы АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ имеет место синхронное повышение уровня цитокинов относительно контрольных значений: IL-12 на 80% (ПСХ) - 220% (АИГ, АИГ/ПБЦ); IFNy на 165% (ПСХ) - 400% (АИГ/ПБЦ); IL-2 на 98% (ПСХ) - 196% (АИГ/ПБЦ); IL-4 на 100% (ПСХ, ПБЦ) - 240% (АИГ); IL-6 на 150% (ПСХ, АИГ/ПСХ) - 275% (АИГ/ПБЦ); IL-10 на 90% (ПСХ) -240% (АИГ).

2. При всех изученных аутоиммунных заболеваниях вне зависимости от клинических фенотипов обнаруживается активация как тканевого цитотоксического звена иммунитета (Thl тип ответа: IFNy, IL-2), так и гуморального антителоассоциированного звена иммунитета (Th2 тип ответа: IL-4, IL-6, IL-10). Активность функционирования Thl - и ТЬ2-типов иммунного ответа в наибольшей степени выражена у больных аутоиммунным гепатитом и перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ, в наименьшей степени - у больных ПСХ.

3. У всех пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени выявлено нарушение диастолической функции миокарда в виде дисбаланса соотношения пика E/A. У 41,7% больных определен I тип нарушения диастолической функции (нарушение релаксации), у 29,2% - II тип (псевдонормализация), у 26% - III тип (обратная рестрикция), у 2,9% - IV тип (необратимая рестрикция).

4. Клиническая картина диастолической дисфункции при аутоиммунных заболеваниях печени отличается от таковой при сердечно-сосудистых заболеваниях: отсутствуют влажные хрипы в легких и ритм галопа, реже встречается одышка (у 32,3%) и снижение толерантности к физическим нагрузкам (у 29,4%). У больных с аутоиммунной патологией печени обнаружена атриомегалия вследствие перегрузки давлением.

5. Лечение аутоиммунных заболеваний печени требует длительного времени. Хороший и удовлетворительный ответ на терапию в течение 18-24 месяцев возрастает по сравнению с лечением в течение 1-6 месяцев при АИГ с 31,6 до 89,4%, при ПБЦ - с 3,8% до 38,5%, при перекрестном синдроме АИГ/ПБЦ - с 24% до 40%, при ПСХ и АИГ/ПСХ продолжительный лабораторный ответ за указанный период наблюдался у всех пациентов.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на XVII Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2011), XVIII Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2012), XIX Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2013), Круглом столе по аутоиммунным заболеваниям печени (Москва, 2012), Цикле интернет-трансляций программы дистанционного обучения и повышения квалификации (Москва, 2012-2013), 9 Международном гастроэнтерологическом симпозиуме (Ташкент, 2012), XXI Международной Европейской гастроэнтерологической неделе (21st UEGW, Берлин, 2013).

Основные положения диссертации доложены на заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М Сеченова 28 августа 2013г (протокол № 1 от 28 августа 2013г).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 5 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста и включает введение, 6 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы из 169 источника (14 отечественных и 155 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 20 таблицами и 56 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Диагностический алгоритм АИГ базировался на основе сопоставления полученной информации о каждом конкретном больном с критериями Пересмотренной и упрощенной системы подсчета баллов, разработанной Международной группой по изучению аутоиммунного гепатита (Табл.1).

Таблица 1. Упрощённые диагностические критерии (2008)

Баллы

Аутоантитела ANA или SMA или LKM > 1:40 1

ANA или SMA или LKM > 1:80 2

SLA/LP (>20 единиц)

IgG (или гамма-глобулин) Верхняя граница нормы 1

>1,10 раз выше нормы 2

Гистологическая картина Схожая с АИГ 1

Типичная при АИГ 2

Отсутствие вирусного Да 2

гепатита

Нет 0

Подтверждённый АИГ: >7 баллов; предполагаемый АИГ: >6 баллов Диагноз ПБЦ базировался на основе анализа клинической картины заболевания: кожный зуд, медленно прогрессирующая желтуха, повышение уровня маркеров холестаза,

определение холестаза по данным биохимического исследования, повышения уровня IgM и обнаружения антимитохондриальных антител (AMA) в диагностическом титре 1:40 и выше в совокупности с данными биопсии печени.

Диагноз аутоиммунного перекреста строился на первоначальном строгом доказательстве наличия у пациентов аутоиммунного гепатита, поскольку последний представляет ключевой патогенетический фактор, с которым может сочетаться или первичный билиарный цирроз, или первичный склерозирующий холангит.

В случае АИГ/ПБЦ перекреста учитывалось наличие высоких значений ANA/ASMA и повышенного уровня IgG и/или гамма-глобулинов с наличием антимитохондриальных антител, высоких титров IgM, повышением ЩФ и/или ГТТ, рентгенологических признаков воспалительной холангиопатии, наличием в биоптатах признаков АИГ и повреждений желчных протоков, совместимых с картиной ПБЦ.

АИГ/ПСХ перекрест диагностировался при наличии признаков АИГ и обнаружении при магнитно-резонансной холангиографии мультифокальных стриктур на протяжении билиарного тракта и морфологического подтверждения признаков перидуктального фиброза.

Морфологическая характеристика биоптата печени: баллонная дистрофия гепатоцитов, крупнокапельный либо мелкокапельный стеатоз с центрозональным холестазом, присутствие полиморфно-ядерных лейкоцитов в воспалительном инфильтрате, центролобулярный, перивенулярный фиброз, тельца Мэллори в цитоплазме гепатоцитов.

Трансторакальная эхокардиография. Исследование проводилось в отделении кардиологии клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Первого МГМУ им.И.М. Сеченова.

Оценка диастолической дисфункции и гемодинамики осуществлялась с помощью ЭХО КГ, допплеровского ЭХО КГ, тканевого допплеровского исследования на аппарате Siemens Acusón Sequoia по стандартной методике с применением датчика с частотой 3,5 МГц. Исследование проводилось в М и В режимах. Допплеровские изменения проводились в импульсно-волновом режиме. Оценивались и рассчитывались следующие показатели: КДРЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка (см), измеряемый в конце систолы левого желудочка; ЛП - передне-задний размер левого предсердия (см), измеряемый в конце систолы левого желудочка в М-режиме; ПЖ - размер правого желудочка (см); МЖП - толщина межжелудочковой перегородки в диастолу; ЗС ЛЖ -толщина задней стенки левого желудочка (см) в диастолу. На основании морфометрических показателей вычислялись: объемные показатели ЛЖ - конечно-систолический (КСО) и

конечно-диастолический (КДО) объем; ФВ ЛЖ, % - фракция выброса ЛЖ (в В-режиме по методу Simpson и в М-режиме по методу Teichgolz).

Оценивачись показатели диастолической функции левого желудочка допплероэхокардиографически в импульсном режиме по кривой трансмитрального кровотока в соответствии со стандартной методикой: Е, м/с - максимальная скорость трансмитралыюго кровотока в фазу позднего наполнения (систолу предсердий). Норма 0,50,8 м/с; Е/А - отношение между наполнением в раннюю диастолу (пик Е) и в систолу предсердий (пик А), норма 1-1,5.

Статистический анализ проводился с применением программы «Microsoft Office Excel 2013 », а также «IBM SPSS Statistics 21», предназначенных для анализа результатов медицинских и биологических исследований. Применялись параметрические и непараметрические статистические методы:

о Описательная статистика (оценка «нормальности» распределения, вычисление средних данных, средних квадратичных отклонений);

о Сравнение средних величин с расчетом t-критерия Стьюдента и оценки его значимости «Р» (для нормального распределения признаков);

о Сравнение двух независимых выборок с вычислением U-критерия Манна-Уитни и оценкой его значимости;

о Сравнение нормальных признаков с использованием критерия X2; о Сравнение двух связанных выборок с помощью ранговой статистики Уилкинсона (с оценкой достоверности различий pw);

о Для выявления связей между различными показателями - корреляционный анализ по Спирмену (с вычислением коэффициента «г» и оценкой его значимости «р»), однофакгорный дисперсионный анализ (с вычислением F-критерия Фишера и оценки его значимости pF), простой регрессионный анализ, линейная модель (с вычислением коэффициента регрессии «р» и его значимости pF).

За уровень доказательности статистических показателей принято р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В данной работе анализировались результаты исследований, полученные у 136 больных аутоиммунными заболеваниями печени, которые находились в клинике с 2010 по 2013г.

В первую группу вошли 61 пациент с аутоиммунными заболеваниями печени, у которых был исследован цитокиновый статус. Пациенты распределились следующим образом: 14 пациентов с аутоиммунным гепатитом (АИГ); 5 пациентов с первичным

склерозирующим холангитом (ПСХ); 3 пациента с первичным билиарным циррозом (ПБЦ); 36 пациентов с перекрестным синдромом аутоиммунный гепатит/первичный билиарный цирроз (АИГ/ПБЦ); 3 пациента с перекрестным синдромом аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит (АЖ7ПСХ).

34 пациентам из этой группы исследовалась функция диастолы согласно алгоритму Европейского Общества Кардиологов, 2009г.

Во вторую группу вошли 84 пациента, у которых оценивалась эффективность проводимой терапии и определялся жизненный прогноз. По диагнозам они распределились следующим образом: АИГ - 19 пациентов, ПБЦ - 26 пациентов, ПСХ - 5 пациентов, АИГ/ПБЦ-перекрест - 25 пациентов, АИГ/ПСХ-перекрест - 9 пациентов. Больные второй группы отобраны на основании предварительного анализа 113 историй болезни лиц, получавших амбулаторные консультации и находившихся на повторных госпитализациях на протяжении от 3 до 108 месяцев.

Цитокины IL-4 и IL-10 относятся к молекулам Th2 иммунного ответа и выполняют функцию активации Т- и В-клеток, участвующих в обеспечении иммунной толерантности и Th2 иммунитета.

Данные, представленные в табл.2 указывают на подъем уровня IL-4 и IL-10 у больных с АИГ (р<0,01), АИГ/ПБЦ-перекрестом (р<0,05) и у больных ПБЦ (р<0,01). Значения IL-4 и IL-10 у больных АИГ достигают наибольших значений среди сравниваемых групп больных. У больных АИГ/ПСХ-перекрестом наблюдается очень умеренное повышение концентраций обоих цитокинов. В группе ПСХ не обнаружено сколько-нибудь значимых изменений со стороны IL-4 и IL-10, и концентрации обоих показателей находятся на уровне контрольных значений.

Цитокины INFy и IL-2 относятся к молекулам Th-1 типа и участвуют в активации NK-клеток, Т- и В-клеток и макрофагов в процессах аутоиммунитета, цитотоксичности, противоопухолевого иммунитета, противомикробного иммунитета и фагоцитоза.

Полученные данные позволяют заключить, что INFy и IL-2 повышаются у больных аутоиммунным гепатитом (р<0,05). В еще большей степени возрастание концентраций этих цитокинов наблюдается при АИГ/ПБЦ-перекресте (р<0,01). Фенотипы АИГ/ПСХ, первичный склерозирующий холангит и ПБЦ характеризуются относительно низким содержанием INFy и IL-2, хотя концентрации последних существенно выше контрольных значений.

Группа

Таблица 2. Средние данные содержания цитокипов в сыворотке больных и лиц контрольной группы.

ЦИТОКИНЫ ^/т!)

N иислщинанпых IL-lß IL-2 IL-4 IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 INFy TNFa/ß

1 АИГ, М±т 11,9±0,9; 62,4±7,3; 39,2±4,5; 8,9±1,1; 3009,6±291,8; 12,6±1,4; 45,8±3,1; 41,9±3,б; 10,2±1,9;

(п=14) Pi-6<0,05 Pi-6<0,05 pi-6<0,01 Pi-6<0,05 р,.б<0,05 Pi-6<0,01 Pi-6<0,05 Pi-6<0,05 Pi-6<0,05

2 АИГ/ПБЦ, М±т 12,9±2,4; 71,7±10,б; 36,5±3,2; 13,1±2,2; 4599,2±411,6; 12,3±2,4; 39,8±2,9; 45,7±3,4; 14,3±3,1;

(п=36) Рз-б<0,05 Р2-6<0,01 Р2-б<0,05 Р2-б<0,05 Р2-б<0,05 Р2-б<0,05 Р2-б<0,05 Р2-6<0,01 р2-б<0,05

3 АИГ/ПСХ, М±т (п=3) 6,1±1,3; 32,7±6,4; 22,4±3,1; 7,9±1,4; 723,3±69,4; 7,5±1,5; 27,3±5,4; 20,9±3,1; 12,5±9,8;

Рз-б<0,05 Рз-б<0,05 Рз-б<0,05 рз-6<0,05 Рз_б<0,05 Рз-б<0,05 Рз-б>0,05 Рз-б>0,05 рз-6<0,05

4 ПСХ, М±т 6,9±1,4; 31,8±6,1; 16,7±2,9; 6,9±1,3; 269б,2±196,4; 4,6±0,9; 16,5±3,1; 21,3±2,9; 7,1±5,3;

(п=5) р4-б<0,05 р4-б<0,05 Р4-б>0,05 Р4-б<0,05 Р4-б<0,05 Р4-б>0,05 Р4-б>0,05 Р4.б>0,05 Р4-б>0,05

5 ПБЦ, М±т 7,4±1,5; 37,1±5,7; 18,2±3,6; 12,2±2,3; 3321,6±328,5; Ю,5±1,1; 29,8±4,9; 25,7±3,9; 13,3±10,1;

(п=5) р5.б<0,05 Ps-6<0,05 Ps-6>0,05 Рз-б<0,05 Ps-6<0,05 Р5-6<0,01 р5-б>0,05 Рз-б<0,05 р5-б<0,05

6 Контрольная группа, 5,1±0,7 20,1±17,3 16,3±1,1 4,8±0,3 2836±211,9 5,2±2,6 20,4±2,3 11,8±2,3 7,3±1,3

М±т (п=21)

Интерлейкин 8 и интерлейкин 12 в качестве лимфокинов объединяет способность активировать адгезию гранулоцитов на эндотелии сосудов и тем самым ускорять миграцию и мобилизацию лейкоцитов в очаг поражения тканей.

Приведенные данные указывают на рост продукции 1Ь-12 (р<0,05) и, в определенной мере, П.-8 у больных аутоиммунным гепатитом. Наиболее заметна эта тенденция у больных АИГ/ПБЦ-перекрестом (р<0,05). Интерлейкин 8 отчетливо снижен у лиц с АИГ/ПСХ-перекрестом, но близок к контрольным значениям у больных ПСХ. Интерлейкин 12 демонстрирует противоположную тенденцию - рост при АИГ7ПСХ-перекресте и некоторое снижение относительно контрольных значений при ПСХ. Обращают на себя внимание очень высокие, отличающиеся от всех других цитокинов, показатели 1Ь-8. Можно предположить, что этот феномен сопряжен с напряженным кругооборотом гранулоцитов в организме.

В свете изложенного представляло большой интерес оценить соотношение ТЫ- и ТЬ2-ответов по отношению к изученным клинико-морфологическим фенотипам аутоиммунных заболеваний печени. Для этого для каждой из изученных групп больных построены графики, на которых интерлейкин 12 и цитокины ТЫ- и ТИ2-типов представлены в процентном выражении от контрольных показателей, которые принимались за 100%.

На рисунках 1-5 представлена динамика цитокинов ТЫ-типа (ЮТу, ЮТа/р) и цитокинов ТЬ2-типа (1Ь-4, 1Ь-6, П.-10) у обследованных пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени. В каждом рисунке представлены также и показатели, отражающие сдвиг 1Ь-12, как основного регулятора пути дифференцировки СБ4+ТЬ0 клеток. Во всех исследованных группах больных видна активация как ТЫ-пути регуляции аутоиммунного процесса, так и ТЬ2-пути. Имеющиеся различия в степени сдвигов содержания цитокинов, на наш взгляд имеют определенное клиническое значение. Большая выраженность сдвигов цитокинов отражает большую выраженность иммунного воспаления. Это относится к аутоиммунному гепатиту и перекресту АИГ/ПБЦ. С другой стороны, неяркая реакция цитокинов при первичном склерозирующем холангите сочетается с хорошо известным фактом доминирования при этом заболевании фибротических процессов и тенденции к озлокачествлению в форме развития холангиокарциномы.

■ INFy TNFa/p IL-4

Рис. 1. АИГ. Прирост цитокинов относительно контрольных значений: 1. IL-12; Thl-mun: 2. INFy; 3. TNFa/p. Tli2-mин: 4. IL-4; 5.1L-6; 6. IL-10

• infy

Рис.2. АИГ/ПБЦ-нерекрест. Прирост цитокинов относительно контрольных значений: 1. IL-12; Thl-mun: 2. INFy; 3. TNFa/p. Th2-mun: 4. IL-4; 5. IL-6; 6. IL-10

180 ■ il-12

■ INFy TNFa/|3

Рис.3. АИГ/ПСХ-нерекрест. Прирост цитокинов относительно контрольных значений: 1. IL-12; Thl-mun: 2. INFy; 3. TNFa/p. Th2-mun: 4. IL-4; 5. IL-6; 6. IL-10

Рис.4. ПСХ. Прирост цитокинов относительно контрольных значений: 1. IL-12; Thl-mun: 2. INFy; 3. TNFa/p. Th2-mun: 4. IL-4; 5. IL-6; 6. IL-10

■ INFy

■ tnfa/|3 il-4

Рис.5. ПБЦ. Прирост цитокинов относительно контрольных значений: 1. IL-12; Thl-mun: 2. INFy; 3. IL-2. Th2-mun: 4. IL-4; 5. IL-6; 6. IL-10

Thl-тип

ШАИГ/ПБЦ ИАИГ ИПБЦ ИАИГ/ПСХ ИПСХ

50 100 150

% прироста

50 300

ТЫ-тип

50 100 150 200 250 »/„прироста

■ АИТ7ПБЦ ИАИГ ИПБЦ РАИГ/ПСХ ИПС'Х

Рис.6. Относительные величины прироста цитокинов Thl-muna и Th2-muna при аутоиммунных заболеваниях печени у обследованных пациентов

На рисунке 6 видна определенная последовательность выраженности реагирования клеток и цитокинов Thl-типа и ТЬ2-типа. Аутоиммунный перекрест АИГ/ПБЦ демонстрирует наиболее значительные сдвиги как со стороны показателей Thl-типа, так и Th2-rana. Такая динамика ответов наблюдается и при других заболеваниях, включая ЛИГ, ПСХ и синдромы перекреста, лишь с разной степенью выраженности, начиная с аутоиммунного гепатита и далее включает первичный билиарный цирроз, АИГ/ПСХ-перекрест и, наконец, первичный склерозирующий холангит. Таким образом, при всех изученных заболеваниях аутоиммунная реакция содержала цитокиновые ответы обоих типов, Thl и Th2.

Помимо участия цитокинов в реакциях иммунного ответа Thl- и Т1т2-типов, цитокины выступают в качестве важного звена в реакциях системного воспаления.

Среди цитокинов, участвующих в системной воспалительной реакции, особую роль отводят цитокинам Thl-типа (INFy и TNFa), цитокинам ТЪ2-типа (IL-4, IL-6, IL-10), провоспалительным цитокинам (IL-1, IL-2), а также одному из важнейших активаторов адгезии - IL-8.

Могут ли эти молекулы в рамках уже более широкого воспалительного ответа -системной воспалительной реакции - участвовать в формировании патологических структурно-функциональных изменений в других органах, например в миокарде? Известны по крайней мере два возможных сопрягающих фактора между цитокинами и неблагоприятными изменениями в миокарде.

Во-первых, провоспалительные цитокины стимулируют продукцию С-реактивного протеина (СРБ) гладкими миоцитами, что приводит к инициации неинфекционного воспаления в стенке сосудов и последующих реакций в форме эндотелиалыюй дисфункции, окислительного стресса и избыточной клеточной пролиферации. Во-вторых, в рамках воспалительной реакции возрастает концентрация трансформирующего ростового фактора бета (TGFß).

Эхокардиографическая оценка функции миокарда у больных с аутоиммунными заболеваниями печени

В исследование было включено 34 больных (32 женщин, 2 мужчин) с различными аутоиммунными заболеваниями печени.

По диагнозу обследованные распределились следующим образом: 7 пациентов с аутоиммунным гепатитом, 1 пациент с первичным склерозирующим холангитом, 24 пациента с синдромом аутоиммунного перекреста АИГ/ПБЦ и 2 пациентов с синдромом аутоиммунного перекреста АИГ/ПСХ.

Всем больным проводился тест 6-минутной ходьбы. За норму была принята пройденная дистанция 550 и более метров. Уменьшение дистанции свидетельствовало о снижении толерантности к физическим нагрузкам.

Функция диастолы оценивалась различными ЭХОКГ-методами: с помощью трансмитрального кровотока с использованием соотношения пиков Е к А; а также с помощью тканевого доплеровского исследования с использование отношения пика E/Em.

В таблице 3 представлены параметры ЭХОКГ у пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени

Таблица 3. ЭХО-КГ показатели больных с АИГ, п=34.

Параметр Минимальные и максимальные величины М±среднее ст. отклонение и медиана (25%ДИ - 75% ДИ) Норма

КДРЛЖ, см 4,2 - 6,2 4,65±0,1 3,7-5,6

КСРЛЖ, см 2,8-4,8 3±0,1 2,5-3,8

КДОЛЖ, мл 81-195 99,5±4,8 59-157

КСОЛЖ, мл 30-89 35±3,4 18-68

Диаметр ЛП, см 2,3 - 5,6 4,6±0,1 1,9-3,9

Диаметр ПЖ, см 2,3-3,5 2,45±0,05 0,9-2,6

Диаметр ПП, см 2,5 - 5,0 4,6±0,1 3,0-5,0

Толщина МЖП, мм 0,8- 1,8 1±0,05 0,6-1,1

Толщина ЗС ЛЖ, см 0,7-1,7 0,9±0,04 0,6-1,1

ФВ ЛЖ, % 52-68 65,5±0,7 >50%

Пик Е, м/с 0,3-1,01 0,755±0,03 0,62

Пик А, м/с 0,35 - 1,62 0,76±0,05 0,35

Е/А 0,43 - 2,63 1,1±0,1 »0,75 Для диагностики ДД: Е/А<0,75 Е/А»1

Е/Е' 5,65

СДЛА 21

Масса миокарда ЛЖ 153

Примечание: ЗС ЛЖ - задняя стенка левого желудочка, КДОЛЖ - конечный диастолический объем левого жечудочка, КДРЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка, КСОЛЖ - конечный систолический объем левого желудочка, КСРЛЖ -конечный систолический размер левого жечудочка, ЛП — левое предсердие, МЖП — межжелудочковая перегородка, ПЖ — правый желудочек, ПП — правое предсердие, ФВ ЛЖ— фракция выброса левого желудочка.

Отношение пика Е к А у обследуемых больных составило 1,1, что доказывает

наличие диастолической дисфункции, для подтверждения которой данное соотношение должно быть менее 0,75.

Среднее значение масса миокарда левого желудочка составило 154, что укладывается в норму (норма до 163). Также мы не выявили увеличения толщины МЖП и ЗСЛЖ.

Таким образом, можно сделать вывод, что нарушение диастолической функции у больных с аутоиммунными заболеваниями печени не связано с развитием гипертрофии миокарда, а возможно обусловлено другими процессами, например фиброзом.

У пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени регистрировалась атриомегатия вследствие перегрузки давлением (по: Ивашкин, Драпкина, 2001).

При этом, значения ЛП более 5 см отмечалось у 8 пациентов из 34 обследованных, что составило 24%.

Таблица 4. Распределение пациентов с АИГ по УЗИ признакам степени тяжести нарушения диастолической функции левого желудочка.

Тип спектра нарушенной диастолической функции ЛЖ Степень нарушения диастолической функции ЛЖ E/A Количество пациентов % пациентов

I. Нарушенное расслабление 0 >1 20 41,9%

II. Псевдонормализация 1-2 < 1 14 29,2%

III. Рестриктивный «обратимый» 3 1,0-2,0 18 26%

IV. Рестриктивный «необратимый» 4 >2 1 2,9%

Таким образом, при исследовании функции диастолы у пациентов с аутоиммунной патологией печени были обнаружены следующие изменения:

о У пациентов с АИГ отмечается нарушение диастолической функции миокарда в виде дисбаланса соотношения пика Е/А.

о Средний размер ЛП у пациентов с АИГ составляет 4,6 см, что свидетельствует о наличии у больных атриомегалии вследствие перегрузки давлением.

о Клиническая картина диастолической дисфункции отличается от таковой при сердечно-сосудистых заболеваниях: отсутствуют хрипы в легких, ритм галопа, реже встречается одышка и снижение толерантности к физическим нагрузкам. Слабость регистрируется у всех пациентов исследуемой группы.

Данные изменения с определенной долей допущения можно объяснить развитием фиброза миокарда и печеночной паренхимы. По-видимому, механизмы фиброза во многом сходны.

Оценка эффективности лечения аутоиммунных заболеваний печени, как и всяких других, проводится на основе знания: 1) абсолютных показателей, или конечных точек, каковыми в данном случае являются число (%) совершенных трансплантаций и смертность, а также 2) суррогатные показателей, в число которых входят изменения клинической симптоматики, включая развитие цирроза, активность ферментов, уровень иммуноглобулинов, морфологические признаки.

Для клиницистов важно знать критерии окончания консервативной терапии при аутоиммунных заболеваниях печени. Для этой цели применяются суррогатные (заместительные и замещающие) конечные точки. Наиболее детально суррогатные критерии разработаны специалистами 1АНО по отношению к пациентам с АИГ, длительное время находящихся на стероидной терапии. Выделяют идеальную конечную точку, удовлетворительную конечную точку и конечную точку неполного ответа.

Идеальной конечной точке соответствуют нормальные значения ACT, AJIT, билирубина и гамма-глобулина (биохимическая ремиссия), нормальные значения IgG (иммунологическая ремиссия), а также разрешение ступенчатого некроза и портального гепатита или обнаружение признаков неактивного цирроза печени (морфологическая ремиссия). Такая глубина ремиссии достижима у 75% - 80% пациентов через 24 месяца лечения и это определяет последующую высокую продолжительность жизни (80% через 10 лет). Удовлетворительной конечной точкой соответствуют активность ACT<2N, нормальные значения билирубина, гамма-глобулина и IgG, персистенция портального гепатита или наличие признаков минимально активного цирроза печени. Конечная точка неполного ответа означает резистентное к проводимой стероидной или стероидно-супрессивной терапии течение заболевания, при котором не удается достичь критериев ни идеальной, ни удовлетворительной конечных точек на протяжении > 24 месяцев

При первичном билиарном циррозе для оценки лечебного эффекта применяют суррогатную конечную точку в форме полного ответа. Понятию полного ответа при лечении ПБЦ соответствуют нормальные или близкие к нормальным значения ЩФ, ГГТ, билирубина и полное разрешение или персистенция мягкого холангита, или же наличие признаков минимального активного цирроза печени. Понятие неполного ответа при лечении ПБЦ соответствует снижению активности ЩФ и уровня билирубина до значений не выше 1,5-2N и сохранение при биопсии картины мягкого гепатита или цирроза печени с минимальной активностью.

Мы проанализировали эффективность лечения и исходы аутоиммунных заболеваний печени у пациентов, находившихся под наблюдением в отделении гепатологии с 2010 года по 2013 год включительно.

Для оценки эффективности стандартных рекомендованных международными экспертами режимов терапии были отобраны пациенты, для которых критериями включения была постановка диагноза непосредственно в отделении клиники на основании не только клинико-лабораторных данных, но и результатов морфологического исследования печени. Вторым критерием включения была возможность наблюдения за ними на протяжении не менее двух лет. У части из них проводилась повторная биопсия печени в период от 8 до 24 месяцев от начала наблюдения. Таким критериям включения соответствовали 19 пациентов с диагнозом аутоиммунного гепатита, 26 пациентов с диагнозом первичный билиарный цирроз, 5 пациентов с диагнозом первичный склерозирующий холангит, 25 пациентов с диагнозом АИГ/ПБЦ-перекрест и 7 пациентов с диагнозом АИГ/ПСХ-перекрест.

На рис.7 представлены ответы больных АИГ на лечение иммуносупрессивными

препаратами в динамике на протяжении 2 лет. В течение первых шести месяцев терапии идеальный ответ достигнут у 2 пациентов, удовлетворительный - у 4 и неполный ответ -у 13. По мере продолжения курса терапии идеальный ответ достигнут у 12 пациентов, удовлетворительный - у 5, неполный - у 2. Следовательно, у 89,4% обследованных лечение привело к купированию гепатита (63,1%) или к уменьшению воспалительных изменений печени до портального гепатита (26,3%). У 10,6% больных в процессе лечения полный ответ не достигнут.

14 10 : j'ji'l 0 6 мес 12 мес 18 ме « и "У ^^^^ » 24 мес

Рисунок 7. Пациенты с аутоиммунным гепатитом. Ответ на иммуносупреесивную терапию. И - идеальная конечная точка; У - удовлетворительная конечная точка; Н — конечная точка неполного ответа.

Рис.8 демонстрирует, что полный ответ через 18-24 месяцев наблюдения достигнут у 10 пациентов с ПБЦ (38,5%), неполный ответ - у 16 пациентов (61,5%).

После 24-месячного периода наблюдения всем больным как с полным, так и с неполным ответом рекомендовано продолжение приема УДХК.

: F1 10 , щ 6 мес УУа 12 мес 18 мес 24 мес

Рисунок 8. Пациенты с первичным билиариым ииррозом. Ответ на терапию УДХК и преднизолоном. П - полный ответ; Н - неполный ответ.

В качестве полного ответа у больных АИГ/ПБЦ рассматривали устойчивое поддержание в процессе лечения активности ACT ниже 2 верхних границ нормальных

значений, ЩФ — ниже 3 верхних границ нормальных значений и содержания билирубина - ниже 1 мг/дл.

Полученный результаты представлены на рис.9. По мере продолжения терапии число больных с полным ответом выросло с 24% в первые 6 месяцев до 40% в период с 18 до 24 месяцев лечения. Соответственно число больных с неполным терапевтическим ответом уменьшилось в эти отрезки времени с 76% до 60%. Следовательно, как и при АИГ и ПБЦ продолжительность стандартной терапии больных с АИГ/ПБЦ-перекрестом служит важным фактором достижения устойчивого терапевтического ответа и, следовательно, более длительной продолжительности жизни.

Рисунок 9. Пациенты с АИГ/ПБЦ-перекрестом. Ответ на терапию УДХК и комбинированную терапию УДХК и преднизолоном. П - полный ответ; Н -неполный ответ.

о

6 мес 12 мес 18 мес 24 мес

В таблице 5 представлена динамика биохимических и иммунологических показателей больных ПСХ до начала терапии и в период с 18 до 24 месяцы лечения. Полученные перед началом терапии показатели достаточно определенно указывают на одновременное наличие как воспалительного компонента (высокие значения ACT, АЛТ, гамма-глобулина и IgG), так и холестатического компонента (высокие значения ЩФ, отношения ЩФ/АСТ, ГГТ, билирубина). Пациенты получали в соответствии с международными рекомендациями терапию УДХК (13-15 мг/кг/день) и преднизолон (30 мг/день) с последующим титрованием дозы до поддерживающей (5-!0 мг). Длительная терапия привела у всех пациентов к значительной редукции проявлений как воспаления.

так и холестаза

Таблица 5. Биохимические и иммунологические показатели у больных ПСХ в начале терапии и в процессе ее проведения.

Показатели Значения, М±т Р<

Норма Начало лечения, п=5 18-24Й месяцы лечения, п=5

ACT, ед/л 10-40 114,8±10,5 60,7± 11,3 0,01

АЛТ, ед/л 10-40 161,8±11,4 46,5±4,8 0,01

ЩФ, ед/л 32-92 597,7±39,3 281,9±23,5 0,05

Билирубин, 0,2-1,0 2,88±0,3 1,96±0,9 0,05

мг/дл

ГГТ, ед/л 11-61 421,2±46,1 311,9±30,7 0,05

у-глобулин, % 11-18 25,6±6,7. 21,5±0,6 0,05

IgG, мг/дл 600-2000 2967,8±668,1 2063,1±270,2 0,05

IgM, мг/дл 40-200 193,4±85,4 141,9±44,4 0,05

В таблице 6 представлена динамика биохимических и иммунологических

показателей больных АИГ/ПСХ-перекрестом до начала терапии и в период с 18 до 24

месяцев лечения.

Таблица 6. Биохимические и иммунологические показатели у больных АИГ/ПСХ-перекрестом в начале терапии и в процессе ее проведения.

Показатели Значения, М±ш Р<

Норма Начало лечения, п=9 18-24Й месяцы лечения, п=9

ACT, ед/л 10-40 298,0±25,4 72,6±10,4 0,01

АЛТ, ед/л 10-40 516,4±49,2 98,3±10,4 0,01

ЩФ, ед/л 32-92 611,7±38,5 256,9±21,5 0,01

Билирубин, мг/дл 0,2-1,0 2,8±0,4 1,6±0,3 0,05

ГГТ, ед/л 11-61 454,5±46,3 298,9±30,4 0,05

у-глобулин, % 11-18 25,8±4,3 21,1±0,9 0,05

IgG, мг/дл 600-2000 2785,8±631,1 1926,1±270,5 0,05

У всех 5 наблюдавшихся нами пациентов с ПСХ и у всех 9 пациентов с

АИГ/ПСХ-перекрестом было зарегистрировано снижение воспалительной активности, а также признаков холестаза. Таким образом, речь идет только об улучшении биохимических и иммунологических показателей, а также об уменьшении выраженности холестаза, но не об их нормализации.

ВЫВОДЫ

1. При аутоиммунных заболеваниях печени, включая АИГ, ПБЦ, ПСХ, АИГ/ПБЦ- и АИГ/ПСХ-перекресты имеет место синхронное повышение уровня цитокинов относительно контрольных значений: 1Ь-12 на 80% (ПСХ) - 220% (АИГ, АИГ/ПБЦ-перекрест); ЮТу на 165% (ПСХ) - 400% (АИГ/ПБЦ-перекрест); 1Ь-2 на 98% (ПСХ) -196% (АИГ/ПБЦ-перекрест); 1Ь-4 на 100% (ПСХ, ПБЦ) - 240% (АИГ); 1Ь-6 на 150% (ПСХ, АИГ/ПСХ-перекрест) - 275% (АИГ/ПБЦ-перекрест); 1Ь-10 на 90% (ПСХ) -240% (АИГ). Повышение указанных интерлейкинов при других заболеваниях занимает промежуточное положение.

2. При всех изученных заболеваниях вне зависимости от клинических фенотипов обнаруживается активация как тканевого цитотоксического звена иммунитета (ТЫ тип ответа: ЮТу, 1Ь-2), так и гуморального антителоассоциированного звена иммунитета (ТИ2 тип ответа: 1Ь-4,1Ь-6,1Ь-10). Активность функционирования ТЫ- и ТЬ2-типов иммунного ответа в наибольшей степени выражена у больных

аутоиммунным гепатитом и аутоиммунным перекрестом АИГ/ПБЦ, и в наименьшей степени - у больных ПСХ. Первичный билиарный цирроз и аутоиммунный перекрест АИГ/ПСХ занимают промежуточное положение.

3. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени (АИГ, ПБЦ) в 100% случаев обнаруживается нарушение диастолической функции миокарда в форме дисбаланса соотношения пика E/A. У 41,9% больных определен I тип нарушения диастолической функции (нарушение релаксации), у 29,2% - II тип (псевдонормализация), у 26% - III тип (обратная рестрикция), у 2,9% - IV тип (необратимая рестрикция).

4. Клиническая картина диастолической дисфункции при аутоиммунных заболеваниях печени отличается от таковой при сердечно-сосудистых заболеваниях: отсутствуют влажные хрипы в легких и ритм галопа, реже встречается одышка (у 32,3% пациентов) и снижение толерантности к физическим нагрузкам (у 29,4% пациентов); слабость регистрировалась у всех пациентов исследованной группы. У 23,5% больных отмечались утолщение МЖП более 1,1 см, у 20,5% - утолщение задней стенки левого желудочка. Средний размер левого предсердия составил 4,6 см, при этом размер ЛП более 5 см зарегистрирован у 24% обследованных.

5. В процессе 24-месячного лечения преднизолоном и азатиоприном пациентов с аутоиммунным гепатитом 1 типа достигнуты хороший (63,1%) и удовлетворительный (26,3%) клинический, биохимический, иммунологический и морфологический ответы. У больных первичным билиарным циррозом на фоне лечения УДХК за тот же период полный ответ наблюдался у 38,5% пациентов, неполный у 61,5%. У пациентов с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ полный ответ на фоне лечения преднизолоном и УДХК отмечен у 40%, неполный - у 60%. У 100% пациентов с первичным склерозирующим холангитом и перекрестным синдромом АИГ/ПСХ на фоне лечения УДХК, преднизолоном и азатиоприном достигнуто улучшение лабораторных показателей, смягчение активности гепатита без улучшения морфологических критериев склерозирующего холангита.

6. Лечение аутоиммунных заболеваний печени требует длительного времени. Хороший и удовлетворительный ответ на терапию в 18-24 месячный период возрастает по сравнению с 1-6 месячным периодом при аутоиммунном гепатите с 31,6% до 89,4%, при первичном билиарном циррозе - с 3,8% до 38,5%, при перекрестном синдроме АИГ/ПБЦ - 24% до 40%, при первичном склерозирующем холангите и перекрестном синдроме АИГ/ПСХ продолжительный лабораторный ответ за указанный период наблюдался у всех пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Терапия аутоиммунных заболеваний печени должна осуществляться на протяжении длительного времени, не менее 24 месяцев. Это позволяет увеличить число больных с хорошим и удовлетворительным ответом на лечение на 60% при аутоиммунном гепатите, на 35% при первичном билиарном циррозе и на 16% при перекрестном синдроме АИГ7ПБЦ.

2. Так как диастолическая дисфункция выявляется у всех больных аутоиммунными заболеваниями печени при отсутствии типичных клинических проявлений (влажных хрипов, ритма галопа), целесообразно оценивать диастолическую функцию миокарда при проведении зхокардиографии у этих пациентов.

3. Оценка цитокинового профиля пациента с аутоиммунными заболеваниями печени может рассматриваться в качестве одного из диагностических подходов индивидуализированной терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Широкова E.H., Ивашкин К.В., Григович М.А., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Клиническая характеристика перекрестного синдрома аутоиммунный гепатит/первичный билиарный цирроз// Российские медицинские вести.- Москва.-2011 .-Том XVI, №4.-с.40-47.

2. Ивашкин К.В., Широкова E.H., Ивашкин В.Т. Аутоиммунный гепатит: современное состояние вопроса// Российские медицинские вести,- Москва.-2012.-Том XVII, №2.-с.4-16.

3. Широкова E.H., Ивашкин К.В., Ивашкин В.Т. Аутоиммунный гепатит: новое в диагностике, патогенезе и лечении// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.- Москва.- 2012.- Т.22.- №5.- С.37-45.

4. Ивашкин К.В., Широкова E.H., Ивашкин В.Т. Аутоиммунный гепатит: современное состояние вопроса// XVII Российская гастроэнтерологическая неделя.- Москва, 1012 октября 2011.

5. Лосик Е.А., Ивашкин К.В., Серова А.Г., Лапина Т.Л., Широкова E.H., Ивашкин В.Т. Частота аутоиммунного гастрита у пациентов с аутоиммунными заболеваниями// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2013.-Москва, -Приложение №42. Материалы XIX Российской Гастроэнтерологической Недели. - стр.24.

6. Е. Losik, К. Ivashkin, A. Serova, T. Lapina, Е. Shirokova, V. Ivashkin. Gastroenterology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation. P437, PREVALENCE OF AUTOIMMUNE GASTRITIS IN PATIENTS WITH AUTOIMMUNE DISEASE// 21s' UEG Week Abstract Book 2013,- Berlin, 12-16 октября 2013, A251.

Список сокращений

АМА AntiMitochondrial Antibodies

Антимитохондриаотные антитела

ANA AntiNuclear Antibodies

Антиядерные антитела

Anti-LKM 1 Anti-Liver-Kidney Microsomal antibodies

Антитела к микросомам печени и почек 1-го типа

IgG Immunoglobulin G

Иммуноглобулин G

IL Интерлейкин

IFNy Интерферон гамма

ASMA Antismooth Muscle Antibodies

Антитела к гладкой мускулатуре

x±s Выборочное среднее арифметическое ± выборочное стандартное

отклонение

АИГ Аутоиммунный гепатит

АЛТ Аланиновая аминотрансфераза

ACT Аспарагиновая аминотрансфераза

ВЗК Воспалительные заболевания кишечника

ГГТП Гамма-глутамилтранспептидаза

ИГА Индекс гистологической активности

НЯК Неспецифический язвенный колит

ОВГ Острый вирусный гепатит

ПБЦ Первичный билиарный цирроз

ПВ Протромбиновое время

ПИ Протромбиновый индекс

ПС Перекрестный синдром

ПСХ Первичный склерозирующий холангит

ПЭ Печеночная энцефалопатия

УЗИ Ультразвуковое исследование

ФПН Фульминантная печеночная недостаточность

ЩФ Щелочная фосфатаза

Подписано в печать.07.11.2013 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж ЮОэкз. Заказ № 1590 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-т, д.28 Тел. 8(495)782-88-39