Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клиническая характеристика особенностей течения аутоиммунного гепатита, сочетанного с первичным билиарным циррозом или первичным склерозирующим холангитом

005007574

На правах рукописи

АРИОН Елена Александровна

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕЧЕНИЯ АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА, СОЧЕТАННОГО С ПЕРВИЧНЫМ БИЛИАРНЫМ ЦИРРОЗОМ ИЛИ ПЕРВИЧНЫМ СКЛЕРОЗИРУЮЩИМ ХОЛАНГИТОМ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 ЯНВ 2012

Москва - 2012

005007574

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор, Академик РАМН

Мухин Николай Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Ершов Владимир Игоревич Огурцов Павел Петрович

Ведущее учреждение

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России

диссертационного совета Д 208.040.05 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России (119991, Москва, Трубецкая ул., д.8, строение 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России (117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49)

Автореферат разослан « ¿^Г /201^года

Защита состоится

2012 года в

час. на заседании

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Елена Васильевна Волчкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Со времени первого описания в 1950 Z.Waldenstrom хронического гепатита с "сосудистыми звездочками", обозначенного впоследствии [J.Mackay и соавт., 1965] как аутоиммунный гепатит (АИГ), произошел значительный прогресс в понимании аутоиммунных заболеваний печени в целом. Благодаря внедрению в клиническую практику методов молекулярной диагностики стало очевидно, что существует широкий спектр неинфекционных заболеваний печени, особенностью которых являются «реакции иммунной агрессии с формированием аутоантител к различным антигенам в организме» [Апросина З.Г, 2005]. По мере накопления клинических и морфологических данных стало очевидно, что нередко при АИГ развиваются изменения, свойственные холестатическим поражениям печени - первичному билиарному циррозу (ПБЦ) или первичному склерозирующему холангиту (ПСХ). Такие сочетания получили название перекрестных синдромов (overlap syndromes) или «вариантных форм аутоиммунного заболевания печени» [Alvares F., 1997, Czaja AJ., 2010]. Вариантные формы АИГ наблюдаются главным образом у лиц молодого и среднего возраста, характеризуются многообразием проявлений, в том числе внепеченочных поражений, создающих клинические маски, затрудняющие диагностику и своевременное лечение заболеваний. Описания внепеченочных поражений при АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ единичны, мало изучена последовательность их возникновения, не определена взаимосвязь со степенью изменений в печени [Gregorio GV, Portmann В, 2001, Abdalian R, 2008]. Несмотря на то, что при сочетании АИГ с ПБЦ и ПСХ уже на ранней стадии отмечаются признаки холестаза, по-прежнему не определено, как соотносятся ультразвуковые эквиваленты поражения желчных путей при этих заболеваниях с продукцией аутоантител и клинико-лабораторными маркерами нарушений обмена билирубина, интенсивностью процессов цитолиза в печени. Изучение сочетанных вариантов АИГ с привлечением современных методов исследования является актуальным, так как поможет уточнить некоторые закономерности

прогрессирования цирроза при этих вариантах поражения печени, оценить жизненный прогноз больных, повысить эффективность лечения.

Цель исследования: Дать оценку особенностей течения вариантных форм аутоиммунного гепатита, представляющих сочетание аутоиммунного гепатита с холестатическими поражениями печени (АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ) для улучшения их ранней диагностики и оптимизации терапии.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать клинические особенности, а также спектр и частоту внепеченочных поражений вариантных форм аутоиммунного гепатита (АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ) в сравнении с отдельно взятыми АИГ, ПБЦ, ПСХ.

Сопоставить клинические данные с результатами гистологического исследования ткани печени у больных с АИГ и при сочетании АИГ с ПБЦ или с

2

ПСХ.

3. Уточнить значение маркеров иммунного воспаления и холестаза у больных АИГ в сочетании с ПБЦ и ПСХ для неинвазивной оценки тяжести поражения

печени.

4. На основании комплекса клинических, инструментальных и цитоморфологических признаков поражения печени определить критерии прогноза заболевания.

Научная новизна. На основании многолетнего наблюдения за больными с аутоиммунными заболеваниями печени - от стадии ранних морфологических изменений до формирования необратимой фиброзной перестройки печени (цирроз печени) - выделены критерии диагностики малоизученных вариантное АИГ, сочетанных первичными холестатическими вариантами - АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ. Установлено, что при АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ в отличие от классической формы АИГ преобладал синдром холестаза в сочетании с высокой активностью аутоиммунных реакций в виде продукции при АИГ/ПБЦ -антимитохондриальных антител (АМА-М2), а при АИГ/ПСХ - перинуклеарных

антинейтрофильных цитоплазматических антител (рАМСА). Впервые с использованием многофакторного регрессионного анализа с прогностических позиций подробно охарактеризованы особенности печеночных и внепеченочных проявлений вариантных форм АИГ. При вариантной форме АИГ/ПБЦ, также как и при ПБЦ чаще наблюдался аутоиммунный тиреоидит, синдром Шегрена, ревматоидные реакции, тогда как при АИГ/ПСХ отмечались сочетания поражения печени с воспалительными заболеваниями кишечника. Установлено, что наиболее информативными признаками, указывающими на высокий риск развития цирроза печени при АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ являются синдромы поражения желчных путей в виде обнаруживаемой при холангиографии деформации желчных путей. Наличие наряду с изменениями желчных протоков реакций перипортального воспаления, ранее относимых только к морфологическим критериям АИГ, сопровождалось более быстрыми темпами прогрессирования заболевания при АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ.

Практическая значимость. Выделение клинических особенностей течения вариантных форм АИГ (АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ), детальная клинико - лабораторная и морфологическая характеристика, в частности описание спектра и особенностей внепеченочных проявлений, частоты выявления сывороточных аутоантител, эпидемиологический анамнез, подробное микроскопическое исследование ткани печени с проведением морфометрии, адаптированной к системе расчетов гистологической активности по Кпос1е11, способствуют улучшению диагностики вариантных форм АИГ.

Положения, выносимые на защиту

1. При вариантных формах в отличие от АИГ в целом по группам регистрируются более выраженные признаки холестаза с повышением в сыворотке крови содержания ЩФ и ГГТ. Особенностью холестаза при прогрессировании АИГ/ПБЦ являются зуд кожи и пигментация кожных

покровов, опережающие гиперферментемию и сопровождающиеся формированием ксантом (ксантелазм).

2. Структурно-функциональные изменения как вне- так и внутрипеченочных желчных протоков при холангиографии выявляются у 100% больных АИГ/ПСХ и сочетаются с воспалительным заболеванием кишечника у 37,5%.

3. Наличие у больных аутоиммунным гепатитом в сочетании с холестатическими поражениями печени, воспалительных и иммунных нарушений с участием различных типов аутоантител, подтверждает аутоиммунный характер заболевания. У 87% больных АИГ/ПБЦ выявляются антимитохондриальные антитела (АМА-М2), тогда как у 33% больных АИГ/ПСХ встречаются перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (рА1ЧСА).

4. При морфологическом исследовании ткани печени наиболее высокий индекс гистологической активности по КО. Кпос1е11 и соав. (13-18 баллов) наблюдается при вариантной форме АИГ/ПСХ у 40%, при вариантной форме АИГ/ПБЦ у 22,2% и АИГ у 21,4% больных. Выраженность реакций перипортального воспаления в печени, свойственные спонтанной форме АИГ коррелирует с риском развития цирроза печени (% 2= 5,41, р < 0,05).

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования используются в практике работы клинических отделений клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М.Тареева ПМГМУ им. И.М.Сеченова.

Апробация работы. Апробация диссертационной работы проведена 22 июня 2011г. на совместном заседании кафедры терапии и профессиональных болезней медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии и гемодиализа факультета послевузовского профессионального образования врачей, отдела нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.

Личный вклад автора. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику. Тактика обследования и лечения всех больных, включенных в исследование, определялась при участии автора, осуществлявшим динамическое наблюдение за ними на стационарном и амбулаторном этапах ведения.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 3 в рецензируемых журналах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста. Структура диссертации традиционна и включает: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Библиография включает 176 источников. Диссертация иллюстрирована 43 рисунками и 16 таблицами. В материалах диссертации представлено 18 клинических примеров.

Автор выражает искреннюю благодарность и глубокую признательность научному руководителю - заведующему кафедрой терапии и профболезней, академику РАМН, профессору Н.А.Мухину и профессору П.Е.Крель. Отдельные слова благодарности за помощь в исследованиях доценту кафедры патологической анатомии, к.м.н. Т.П.Некрасовой. Выражает благодарность всем сотрудникам кафедры терапии и профессиональных болезней, коллективам клиники им. Е.М.Тареева ПМГМУ им. И.М.Сеченова за помощь в проведении работы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа выполнена на клинической базе кафедры терапии и профессиональных болезней (заведующий кафедрой - академик РАМН, профессор H.A. Мухин) в

7

клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева ПМГМУ им. И.М.Сеченова. В основу настоящего исследования положен анализ 164 клинических наблюдений больных аутоиммунными заболеваниями печени, наблюдавшихся в клинике им. Е.М.Тареева за период с 2002 по 2010 гг.

Основную группу (56 больных) составили пациенты вариантными формами аутоиммунного гепатита - при сочетании его с ПБЦ (48 больных), с ПСХ - 8 больных. В группу сравнения вошли больные с изолированными формами аутоиммунных заболеваний печени: АИГ (49 больных), ПБЦ (46 больных), ПСХ (13 больных). Среди наблюдаемых 164 больных - 143 женщины и 21 мужчина. Дебют больных аутоиммунными заболеваниями печени оценивался по анамнестическим данным. Часть больных с установленным в клинике диагнозом, наблюдались длительное время под маской других заболеваний, в частности заболевания системы крови, гепатит неясной этиологии, холецистит и дискинезия желчевыводящих путей и др. Первые признаки заболевания у обследованных больных отмечались в возрасте от 8 до 65 лет. В исследование включено два подростка женского пола 15 и 16 лет с подтвержденным в детском возрасте диагнозом АИГ. На момент включения больных в исследование средний возраст больных составил 45,9 ± 15,1 лет. Продолжительность заболевания 7,8 ± 2,5 года. Цирроз печени был выявлен у 76 больных (46%). Длительность наблюдения за больными в динамике составила у ряда больных от 1 месяца до 11 лет. У 4-х больных проведена трансплантация печени.

Обследование больных проводилось по плану, принятому в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М.Тареева ПМГМУ им. И.М.Сеченова, и включало: подробное изучение анамнеза, осмотр, тщательное лабораторное и инструментальное, при необходимости и морфологическое исследование. Клинические анализы крови и мочи выполнялись всем больным в клинической лаборатории клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М.Тареева (зав. - к.м.н. Н.И.Сидорова). Биохимические анализы крови, электрофорез сыворотки крови, уровень ферментов крови выполнено всем больным в биохимической лаборатории

ПМГМУ им. И.М.Сеченова (зав. - к.м.н. Т.Н.Александровская). Помимо исследования стандартных иммунологических показателей крови, проведенных в иммунологической лаборатории (зав. - А.Г.Серова), у больных определялось содержание в крови аутоантител - к гладкой мускулатуре (ATM), антинуклеарного фактора (АНФ), антимитохондриальных антител (AMA), микросомальных печеночных и почечных антител (anti LKM-1), к цитоплазме нейтрофилов (ANCA). Всем больным проводилось исследование маркеров вируса гепатита В (HBsAg) и С (anti HCV). Ультразвуковое исследование органов брюшной полости выполено всем больным на базе радиологического отделения ПМГМУ им. И.М.Сеченова (зав. - Е.В.Фоминых). Эзофагогастродуоденоскопия проведена 153 больным, эндоскопическое исследование кишечника - 19 больным, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография или

магнитнорезонансная холепанкреатография - 49 больным на базе эндоскопического отделения ПМГМУ им. И.М.Сеченова (зав. - к.м.н. В.Я. Заводнов) и отделения магнитно-резонансной томографии (зав. - к.м.н. Е.С. Белышева). Использованы морфологические методы исследования печени - в 70 случаях (все при пункционной биопсии) с проведением морфометрии, адаптированной к системе расчетов гистологической активности по Knodell. Пункционная биопсия печени выполнена сотрудниками кафедры терапии и профзаболеваний ПМГМУ им. И.М.Сеченова к.м.н. М.В.Северовым и к.м.н. В.В.Рамеевым. Исследование материала проводилось на кафедре патологической анатомии ПМГМУ им. И.М.Сеченова доцентом к.м.н. Т.П. Некрасовой (зав,-

д.м.н. проф. B.C. Пауков).

Диагноз аутоиммунных заболеваний печени у обследованных больных приведен в соответствие с рекомендациями Международной группы по изучению аутоиммунного гепатита. В пользу АИГ/ПБЦ свидетельствовали 2 из 3 критериев АИГ: повышение содержания АЛТ > 5- кратного значения верхней границы нормы, выявление АНФ или АГМ в титре > 1:40, обнаружение ступенчатых некрозов, лимфоцитарных розеток, умеренного или выраженного перипортального или перисептального воспаления и 2 из 3 критериев ПБЦ:

повышение содержания ЩФ > 2-кратного значения верхней границы нормы или повышение содержания ГГТ > 5-кратного значения верхней границы нормы, выявление AMA, морфологические признаки поражения желчных протоков в виде хронического деструктивного негнойного холангита.

Диагноз вариантной формы АИГ/ПСХ устанавливался на основании изменения желчных протоков, типичных для ПСХ, выявляемые при ЭРХПГ или МРТ-холангиографии и признаков АИГ, указанных выше.

Анализ выживаемости больных проведен методом Kaplan-Meier. Для статистической обработки данных использован пакет прикладных статистических программ (PASW Statistics, версия 18, для ОС Windows, SPSS Inc., Attestat, SQL, Exel). Для частного анализа при помощи произвольного построения таблиц сопряженности вычисляли х 2. Интервальные показатели представлены в виде «среднее +/- стандартное отклонение». Проверка на нормальность осуществлялась при помощи критерия Шапиро-Уилка. В случае нормального распределения для сравнения групп использован критерий Стьюдента. Значимыми во всех случаях считались различия при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ

1. Общая характеристика больных аутоиммунными заболеваниями печени (АЗП)

Среди обследованных больных АЗП во всех группах преобладали женщины: при АИГ/ПБЦ в 100%, ПБЦ в 93,5%, АИГ в 78%, АИГ/ПСХ в 75% и ПСХ в 61,5% случаев (Табл.1).

Таблица 1. Распределение больных АЗП по полу и возрасту (п=164)

Показатели Вариантная форма АИГ/ПБЦ (п=48) Вариантная форма АИГ/ПСХ (п=8) АИГ (п=49) ПБЦ (п=46) ПСХ (п=13)

Женский пол, п (%) 48(100%) 6 (75%) 38 (78%) 43 (93,5%) 8(61,5%)

Мужской пол, п (%) 0 (0%) 2 (25%) 11 (22,4%) 3 (6,5%) 5 (38,5%)

Возраст, mean ± SD, лет 48,7±10,9 17,8±1,3 36,4±16,2 53,2±6,3 32,9±8,9

Отменена гетерогенность групп больных аутоиммунными заболеваниями печени по возрасту. Так, в группе вариантной формы АИГ/ПБЦ преобладали больные среднего и пожилого возраста (средний возраст составил 48,7±10,9 лет). Тогда как, в группе вариантной формы АИГ/ПСХ у большинства больных (62,5%) диагноз был установлен в возрасте 15-19 лет, что соответствует данным литературы о развитии данной вариантной формы преимущественно у лиц молодого возраста. Группа АИГ, по сравнению с другими вариантами аутоиммунных заболеваний печени была неоднородной, выявлено два временных отрезка начала заболевания: в пубертатном периоде (30,6%) и в периоде менопаузы (34,7%).

На момент включения больных в исследование выявлены особенности распределения больных по стадиям заболевания в основных группах (АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ). Если при вариантной форме АИГ/ПБЦ и в группах сравнения отмечалось относительно равномерное распределение больных по стадиям заболевания, то при АИГ/ПСХ преобладали больные циррозом печени. Можно предположить, что быстрое прогрессирование необратимых изменений в печени при вариантной форме АИГ/ПСХ определяется интенсивностью фибропролиферативных реакций, что подтверждается данными литературы, свидетельствующими о высокой активности ангиогенеза и продукции трансформирующего фактора роста при этом заболевании (Табл. 2).

Таблица 2. Распределение больных АЗП по стадиям (п=164)

Показатели Вариантная форма АИГ/ПБЦ (п=48) Вариантная форма АИГ/ПСХ (п=8) АИГ (п=49) ПБЦ (п=46) псх (п=13)

Цирроз, п (%) 20(41,7%) 7 (87%)* 28 (57,1%) 15(32,6%) 6 (46%)

Гепатит, п (%) ---- 28 (58,3%) 1 (13%) 21 (42,9%) 31 (67,4%) 7 (54%)

^ --- г

Высокая частота цирроза печени при АЗП свидетельствовала о длительном скрытом (субклиническом) течении заболевания. Позднее распознавание было обусловлено трудностями диагностики (малосимптомным течением на ранних

этапах, у ряда больных манифестацией с внепеченочных проявлений). При оценке клинического течения в дебюте заболевания у 10-12% больных выявлялись признаки цирроза печени. При этом основная группа - вариантная форма АИГ/ПБЦ и группа ПБЦ - отличались от других более выраженным зудом кожи у некоторых пациентов длительное время остававшимся единственной жалобой. При другой вариантной форме - АИГ/ПСХ, прежде всего, наблюдалась желтуха. Внепеченочные проявления с той или иной частотой прослеживались в дебюте во всех группах больных за исключением АИГ/ПСХ (Рис.1).

100% 90% 80% 70'М ЬО% SO% 40% 30% 20% 10% 0%

■ 20 •t >1, ................... Ь.' 1 ? - ■..........- ¡¡¡в..... ■в pfe—

tr ........(......... ___________ ГтеЯ яр ¡ВИ...... шт..

® Bi ienоменом! 1ые а Же/пуха

:::: Иммунная diiTHuttocio ■ Цирроз печени ■зуд

Рис. 1. Клинические особенности (%) дебюта различных нозологических форм АЗП (п=164)

Маркеры вируса гепатита В были выявлены у 39% и вируса гепатита С у 2,4% больных, значительно реже обнаруживали маркеры вируса Эпштейна-Барр, HGV, вируса гепатита А (anti HAV IgG). HBV DNA и HCV RNA не выявлены ни в одном случае. Больные АЗП имели в анамнезе до и после установления диагноза аутоиммунного заболевания печени множественные факторы риска заражения данными вирусами (Рис.2).

гяйаг

г

' 1.3

2 1 2'2 "I I

И

га

3 ОВГ в анамнезе а Гемотрансфузии

□ Операции, парентеральные манипуляции

□ Донорство

■ Профессиональный контакт с

кровью_____

АИГ/ПБЦ ПБЦ АИГ АИГ/ПСХ ПСХ

Рис. 2. Факторы риска инфицирования вирусами гепатита В и С в группе АЗП (п=164)

2. Клиническая характеристика больных вариантными формами АИГ

По мере прогрессирования заболевания в основных группах (АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ) отмечено нарастание желтухи в сочетании с гепатоспленомегалией и «малыми» печеночными знаками, представленными в частности пальмарной эритемой (Табл. 3).

Таблица 3. Клиническая характеристика печеночных проявлений АЗП

Показатели Вариантная форма АИГ/ПБЦ (п=48) Вариантная форма АИГ/ПСХ (п=8) АИГ (п=49) ПБЦ (11=46) ПСХ (ч=13)

Желтуха, п (%) 20(41,7%) 4 (50%) 24 (49%) 19(41,3%) 5 (38,5%)

Кожный зуд, п (%) 29 (60,4%) 0 (0%) 0 (0%) 30 (65,2%) 7 (53,8%)

Пигментация КОЖНЫХ ПОКрОВОВ, 11 (%) 19(39,6%) 1 (12,5%) 2(4,1%) 20 (43,5%) 0 (0%)

Ксантомы, ксантелазмы, п (%) 8(16,7%) 0 (0%) 2(4,1%) 9(19,6%) 0 (0%)

«Малые» печеночные знаки, п (%) 12 (25%) 4 (50%) 15(30,6%) 13 (28,3%) 1 (7,7%)

Гепатомегалия, п (%) 39(81,3%) 3 (37,5%) 24 (49%) 42(91,3%) 6 (45,6%)

Спленомегалия, п (%) 22 (45,8%) 6 (75%) 23 (46,9%) 20 (43,5%) 8 (61,5%)

в основных группах, то есть при АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ и в группах сравнения установлены различия по выраженности клинико-лабораторных признаков холестаза. Зуд кожи, пигментация достоверно чаще отмечались при вариантных формах по сравнению с АИГ. Следует отметить, что у больных АИГ/ПБЦ зуд кожи носил волнообразный характер, тогда как при ПБЦ в отличие от других типов аутоиммунных заболеваний печени зуд кожи был постоянным, трудно поддавался лечению и чаще сопровождался пигментацией кожных покровов и формированием ксантелазм. Во всех группах больных относительно равномерно регистрировались признаки печеночноклеточной недостаточности (энцефалопатия, асцит), причем у больных с вариантными формами и в особенности при АИГ/ПСХ изменения гемодинамических параметров при УЗИ вследствие цирроза печени опережали по частоте другие клинические проявления. Полученные данные подтверждают высокую информативность УЗИ в режиме доплерографии для ранней диагностики цирроза печени даже в отсутствие ВРВП (Рис.3).

Рис. 3. Частота портальной гипертензии и печеночной недостаточности у больных АЗП (п=164)

3. Биохимические показатели крови у больных вариантными формами поражения печени в сравнении с контрольными группами

Основные лабораторные синдромы при вариантных формах АИГ представлены холестазом (повышение активности ГГТ, в меньшей степени ЩФ и общего билирубина) и цитолизом (повышение активности ACT, АЛТ), а также

мезенхимально-воспалительным синдромом. Лабораторные признаки синдрома холестаза были выражены в подавляющем числе случаев вариантных форм АИГ7ПБЦ и АИГ/ПСХ в отличие от больных АИГ и включали: повышение в сыворотке крови уровня щелочной фосфатазы - ЩФ (в среднем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы и гаммаглутамилтранспептидазы - ГГТП (в среднем в 6-7 раз выше нормы). Напротив, при АИГ, в отличие от вариантных форм (АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ), у больных отмечались высокие показатели аминотрансфераз (более 10 норм) и гамма-глобулинов (более 2 норм), значительно реже отмечалось незначительное повышение уровня ЩФ и ГГТ (Табл. 4).

Таблица 4. Изменения показателей анализа крови у больных АЗП (п=164)

Показатели ЩФ, ед/л Норма % больных с отклонением лабораторных показателей от нормы

Вариантная форма АИГ/ПБЦ (п=48> ПБЦ (п=46) АИГ (п=49) Вариантная форма АИГ/ПСХ (п=8) ПСХ (п=13)

90-360 62,5%* 65,2%* 14,3% 87,5%* 61,5%*

ГГТП, ед/л 2-61 89,6%* 84,8%* 22,4% 87,5%* 84,6%*

АсАТ, ед/л 0-40 85,4% 69,6% 91,8% 100% 53,8%

АлАТ, ед/л 0-40 81,2% 65,4% 93,9% 100% 69,2%

Гамма- глобулины, г/л <2 54,2% 19,6% 73,5% 75% 7,7%

Общий билирубин, мг/дл 0,1-1 60,4% 50% 59,2% 62,5% 53,8%

АНФ Отр. 36,2% 31,2% 55,6% 25% 30,8%

АГМ >1:40 25,6% 47,8% 60,6% 62,5% 23,1%

Anti LKM-1 Отр. 53,8% 55,6% 15,4% 0,0% 0,0%

AMA (М2) Отр. 87%* 90,4%* 16,7% 0,0% 0,0%

ANCA Отр. 0,0% 0,0% 0,0% 33%* 61%*

*р<0,05 по сравнению с соответствующими показателями в группе АИГ (группа сравнения)

У больных вариантными формами АИГ были зарегистрированы выраженные иммунные нарушения: повышение СОЭ (38,0±19,3 мм/час), иммуноглобулина в

(2206,7±703,6 мг/дл), ЛЕ-клеточный тест и др. Спектр аутоиммунных антител отличался в группе вариантной формы АИГ/ПСХ наличием антител к цитоплазме нейтрофилов, тогда как при вариантной форме АИГ/ПБЦ достоверно чаще выявлялись АМА-М2. Как правило, спектр аутоантител, встречающихся при вариантых формах, повторял аналогичные аутоантитела при классических формах аутоиммунных заболеваний печени.

4. Морфологическая картина поражения печени

Данные морфологического исследования ткани печени (биопсии), проведенного у 70 (43%) из 164 больных, свидетельствовали о тяжелом поражении при АЗП. Ни в одном наблюдении патологический процесс не был оценен как минимально активный (< 3 баллов по Я.О.КпоёеИ и соавт.). При ПБЦ и ПСХ гистологическая активность находилась в рамках 4-12 баллов, причем патологический процесс имел мягкое течение (4-8 баллов) при ПБЦ в 66,7%, при ПСХ в 83,3%. При АИГ и его вариантных формах отмечалось нарастание тяжести процесса до 13-18 баллов (в группе вариантной формы АИГ/ПБЦ 22,2%, АИГ 21,4%, вариантной формы АИГ/ПСХ 40%) (Табл.5).

Гистологические изменения при вариантных формах АИГ (АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ) характеризовались сочетанием поражения желчных протоков с перипортапьным и лобулярным воспалением и типичными для аутоиммунного гепатита плазмоклеточной инфильтрацией, и розеткообразованием, а при АИГ/ПБЦ-формированием гранулем (Рис.4).

• н

АИГ: инфильтрация с примесью АИГ/ПСХ: разрушенный желчный АИГ/ПБЦ: гранулема в стенке плазмоцитов; в центре - розетка проток, инфильтрат с плазмоцитами желчного протока гепатоцитов; гидропическая дистрофия гепатоцитов

Рис. 4. Морфологические проявления АЗП (п=70)

Таблица 5. Частота основных морфологических изменений у больных АЗП (п=70)

Показатели Вариантная форма АИГ/ПБЦ (п=27) Вариантная форма АИГ/ПСХ (п=5) АИГ (п=14) ПБЦ (п=18) ПСХ (п=6)

Гидропическая дистрофия, п (%) 25 (92,5%) 5(100%) 12 (85,6%) 15(83,3%) 6(100%)

Жировая дистрофия, п(%) 22 (81,5%) 2 (40%) 4 (28,5%) 11 (61,1%) 2 (33,3%)

Апоптоз, п (%) 7 (25,9%) 2 (40%) 7 (50%) 7(38,9%) 1 (16,7%)

Розетки, п (%) 12 (45,4%) 3 (60%) 5 (35,7%) 1 (5,6%) 0 (0%)

Виутридольковые некрозы, п (%) 23 (85,2%) 5 (100%) 9 (64,3%) 13(72,3%) 2 (33,3%)

Ступенчатые некрозы, п (%) 16(59,3%) 4 (80%) 13(93%) 15(83,3%) 2 (33,3%)

Плазматические клетки, п (%) 16 (59,3%) 3 (60%) 7 (50%) 10(55,6%) 1 (16,7%)

Холангит, п (%) 21 (77,7%) 3 (60%) 3(21,4%) 16 (88,9%) 5 (83,3%)

Дуктопения, и (%) 12 (44,4%) 4 (80%) 2 (14,2%) 8 (44,5%) 3 (50%)

Пролиферация желчных протоков, п (%) 19(70,3%) 1 (20%) 1 (7,1%) 9 (50%) 3 (50%)

ИГА по ЯС.Кпо(1е11, п (%) -мягкое течение (4-8 б.) -умеренная (9-12 б.) -выраженная (13-18 б.) 13(48,2%) 8 (29,6%) 6 (22,2%) 1 (20%) 2 (40%) 2 (40%) 6 (42,9%) 5 (35,7%) 3(21,4%) 12 (66,7%) 6 (33,3%) 0 (0%) 5 (83,3%) 1 (16,7%) 0(0%)

Стадия фиброза по 811еиге, п (%) -портальный фиброз (1ст.) -иерипорт. фиброз (2ст.) -септальный фиброз (Зет.) -цирроз печени (4ст.) 9 (33,3%) 6 (22,2%) 9 (33,3%) 3(11,2%) 1 (20%) 0 (0%) 1 (20%) 3 (60%) 6 (42,8%) 4 (28,6%) 4 (28,6%) 0 (0%) 9 (50%) 4 (22,2%) 3 (16,7%) 2(11,1%) 4 (66,7%) 1 (16,7%) 1 (16,7%) 0 (0%)

Вариантные формы (АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ) по характеру морфологических изменений отличались от АИГ поражением желчных протоков, эквивалентами

которого при магнитнорезонансной холепанкретографии считались признаки воспалительно-склеротической деформации желчных путей в виде симптомов «обгорелого дерева» и «четок», выявляемые у 100% больных вариантной формы АИГ/ПСХ и 85% ПСХ (Рис.5). У 2-х больных диагноз ПСХ был установлен после проведения биопсии печени, выявившей признаки «мелкопротокового» ПСХ.

АИГ/ПСХ АИГ/ПБЦ АИГ ПВЦ ПСХ

гаХолангиг »Дуктопенил ® Пролиферация

Рис. 5. Признаки поражения желчных протоков при АЗП 5. Внепеченочные проявления

Внепеченочные изменения отмечены в целом по группам более чем у половины больных (63,5%). Наиболее часто системные проявления встречались при вариантной форме АИГ/ПБЦ (67%), тогда как при вариантной форме АИГ/ПСХ внепеченочные проявления диагностировались существенно реже (Табл. 6).

Таблица 6. Частота внепеченочных проявлений при АЗП (п=164)

Показатели Вариантная форма АИГ/ПБЦ (п=48) Вариантная форма АИГ/ПСХ (п=8) АИГ (п=49) ПБЦ (п=46) ПСХ (.1=13)

Внепеченочные проявления, п (%) 32 (66,7%) 3 (37,5%) 31 (63,3%) 30 (65,2%) 8(61,5%)

Без внепеченочных проявлений, п (%) 16(33,3%) 5 (62,5%) 18(36,7%) 16 (34,8%) 5 (38,5%)

В основных группах выявлены различия по частоте и спектру внепечночных проявлений. Так, синдром Шегрена и тиреоидит обнаружены только при вариантной форме АИГ/ПБЦ, тогда как заболевания кишечника - при вариантной форме АИГ/ПСХ (Табл.7). В группах сравнения, внепеченочные проявления во многом повторяли по частоте соответствующие вариантные формы. Так, при ПСХ идентично АИГ/ПСХ выявлялись болезнь Крона и язвенный колит. Таблица 7. Характер и частота отдельных внепеченочных проявлений у больных АЗП (п=164)

Показатели Вариантная форма АИГ/ПБЦ (п=48) ПБЦ (п=46) АИГ (п=49) Вариантная форма АИГ/ПСХ (н=8) ПСХ (п=13)

Тиреоидит, п (%) 18(37,5%) 17(37%) 12 (24,5%) 0 (0%) 2(15,4%)

Синдром Шегрена, п {%) 17(35,4%) 18(39,1%) 7(14,3%) 0 (0%) 0 (0%)

Артралгии(артриты),п(%) 12 (25%) 4 (8,7%) 14(28,6%) 0(0%) 0(0%)

Поражение легких, п (%) 7(14,6%) 6(13%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

Эндокрнн. наруш., п (%) 5(10,4%) 1 (2,2%) 15(30,6%) 3 (37,5%) 0 (0%)

Поражение кожи, п (%) 4 (8,3%) 0 (0%) 6(12,2%) 0 (0%) 0 (0%)

Лимфаденопатия, п (%) 3 (6,3%) 1 (2,2%) 6(12,2%) 0 (0%) 0 (0%)

СИЕвТ-синдром, и (%) 2 (4,2%) 3 (6,5%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

Васкулиты, и (%) 2 (4,2%) 2 (4,3%) 4 (8,2%) 0 (0%) 0 (0%)

Полинейропатия, п (%) 1 (2,1%) 5 (10,9%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

Лихорадка, п (%) 1 (2,1%) 0 (0%) 6 (12,2%) 0 (0%) 0 (0%)

ВЗК, п (%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (2%) 3 (37,5%) 7 (53,8%)

Таким образом, поражение других органов наблюдалось, прежде всего, у больных с высокой активностью цирроза печени, присоединение внепеченочных поражений можно расценивать как неблагоприятный фактор прогрессирования аутоиммунных заболеваний печени.

6. Критерии прогноза заболеваний

При сравнении кривых выживаемости при АИГ в целом отмечено относительно благополучное течение, тогда как быстрые темпы развития цирроза печени наблюдались при вариантной форме АИГ/ПСХ (Рис.6).

Рис. 6. Темпы снижения функции печени при вариантных (сочетанных) формах аутоиммунных заболеваний печени.

В ткани печени у этих больных обнаруживалась лимфогистиоцитарная инфильтрация в области портальных трактов, во многом воспроизводящая клеточные реакции при аутоиммунном гепатите (см. рис.4). Индексы гистологической активности изменений в печени при расчете в соответствии с шкалой Я. Кнодель, превышали 13 баллов и достоверно коррелировали с риском развития цирроза печени (рис. 7).

Рис. 7. Корреляция между частотой цирроза печени и ИГА по Кпо(1е11.

Таким образом, выявление при морфологическом исследовании печени сочетанного поражения желчевыводящих путей и иммунного воспаления, локализующегося на территории портальных трактов позволяет с высокой вероятностью предполагать вариантную форму АИГ.

При сопоставлении совокупности изученных клинико-лабораторных и морфологических показателей наибольшее значение для оценки неблагоприятного прогноза с одной стороны имели высокие показатели общего билирубина, ЩФ, АНФ, а с другой - морфологические маркеры активности воспаления и фиброза (Табл. 8).

Таблица 8. Клинике - морфологические признаки неблагоприятного прогноза при АЗП

Показатели X 2 Р

Обшиб билирубин 7,82 Р<0,001

Щелочная фосфатаза (ЩФ) 7,73 Р<0,01

Аитинуклеарный фактор (АНФ) 4,49 Р<0,05

Индекс гистологической активности (более 13 баллов) 5,41 Р<0,05

Гистологическая стадия Фиброза 8,34 Р<0,05

Учет факторов прогноза важен для выбора тактики ведения и дифференциальных подходов к лечению.

ВЫВОДЫ

1. Среди больных вариантной формой АИГ/ПБЦ большинство (в 87% случаев) составляют женщины среднего и пожилого возраста (48,7±10,9лет), вариантной формой АИГ/ПСХ- лица в пубертатном периоде (до 20 лет -62,5%).

2. Структурно-функциональные изменения как вне- так и внутрипеченочных желчных протоков выявляются при холангиографии в виде симптома «обгорелого дерева», «четок» у 100% больных АИГ/ПСХ и 85% ПСХ и

сочетаются с воспалительным заболеванием кишечника у 37,5% АИГ/ПСХ и у 53,8% ПСХ.

3. При всех изученных аутоиммунных заболеваниях печени наблюдается высокая частота внепеченочных проявлений (63,4%), в том числе у 19,5% больных в дебюте, до развернутой клинико-лабораторной картины поражения печени. При АИГ/ПБЦ более часто по сравнению с самостоятельным АИГ отмечается поражение щитовидной железы (37,5% против 24,5%) и синдром Шегрена (35,4% против 14,3%). При АИГ/ПСХ внепеченочные изменения отмечаются реже (37,5%).

4. Общими для сочетанных вариантов АИГ, АИГ и первичных холестатических поражений печени являются иммунные и воспалительные нарушения - увеличение СОЭ (38,0±19,3 мм/час), иммуноглобулина в (2386,7+839,6 мг/дл); повышение уровня в сыворотке крови различных типов аутоантител, у больных АИГ/ПБЦ и ПБЦ - антимитохондриальных антител -АМА-М2 (87% против 16,7% у больных АИГ и их отсутствие у больных АИГ/ПСХ) р<0,05, у 43% больных АИГ/ПСХ и ПСХ перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (рАИСА), отсутствующие при других формах аутоиммунных заболеваний печени.

5. АИГ характеризуется перипортальным и лобулярным гепатитом у 93% с наличием плазматических клеток в воспалительном инфильтрате, формированием розеток гепатоцитов, тогда как холестатические варианты заболеваний превосходят АИГ по выраженности поражения желчных протоков соответственно в виде негнойного деструктивного холангита у 78% против 21,4%, эпителиодно-клеточного гранулематоза у 26% против 7,1%, дуктопении у 45% против 14,2%, пролиферации желчных протоков у 70% против 7,1% (р<0,05 при сравнении с АИГ).

6. Вариантная форма АИГ/ПСХ отличается от других форм аутоиммунных заболеваний печени распространенными склеротическими изменениями в печени, высокой активностью фибропластической трансформации печени

уже на ранней стадии заболевания (у 60% больных), что коррелирует с выраженной портальной гипертензией (г=0,49, р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предположить наличие вариантной формы аутоиммунного гепатита (АИГ/ПБЦ или АИГ/ПСХ) можно у больных АИГ с отсутствием эффекта от традиционной иммуносупрессивной терапии, сохраняющимся синдромом холестаза, быстрым прогрессированием заболевания, наличием внепеченочных проявлений или заболеваний, ассоциированных с ПБЦ или ПСХ.

2. Для подтверждения вариантных форм АИГ важна морфологическая серологическая и холангиографическая верификация диагноза, а также выявление внепеченочных проявлений, наиболее часто встречающихся при этих заболеваниях: поражение щитовидной железы, синдром Шегрена, язвенный колит или болезнь Крона, эндокринные нарушения.

3. При распознавании вариантных форм аутоиммунного гепатита необходимо учитывать высокий риск возможных осложнений одного из двух сочетанных заболеваний (развитие гепатоцеллюлярной карциномы или холангиокарциномы) и более раннее направление больных на ортотопическую трансплантацию печени.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бурневич Э.З., Арион Е.А. Вариантные формы аутоиммунных заболеваний печени. Фарматека. 2009г, №2, стр. 28-33.

2. Арион Е.А., Крель П.Е., Некрасова Т.П. Тезисы: Клиническая характеристика особенностей течения вариантной формы АИГ/ПБЦ в сравнении с ПБЦ. Четырнадцатая Российская конференция «Гепатология сегодня». РЖГГК, 2009г, №1, стр. 56.

3. Мухин Н., Лопаткина Т., Бурневич Э., Арион Е. Вариантные формы аутоиммунного гепатита. Врач. 2010г, №1, стр. 21-26.

4. Арион Е.А., Крель П.Е., Бурневич Э.З. Тезисы: Особенности аутоиммунного гепатита, сочетающегося с первичным

склерозирующим холангитом у лиц молодого возраста. Пятнадцатая Российская конференция «Гепатология сегодня». РЖГГК, 20Юг №1, стр.53.

5. Арион Е.А., Крель П.Е., Бурневич Э.З., Некрасова Т.П., Александрова Е.А. Тезисы: Клиническая характеристика больных аутоиммунными заболеваниями печени. Шестнадцатая Российская конференция «Гепатология сегодня». РЖГГК, 2011г №1, стр. 143.

6. Александрова Е.А, Бурневич Э.З., Арион Е.А. Аутоантитела при первичном склерозирующем холангите. «Врач-аспирант», 2011 № 4.5 (47), стр. 718-722.

7. Александрова Е.А., Арион Е.А., Бурневич Э.З. Тезисы: Системные проявления первичного склерозирующего холангита. Семнадцатая Российская Гастроэнтерологическая неделя. РЖГГК, 2011г.№38, стр.107.

Список сокращений:

АГМ - антитела к гладкой мускулатуре

АЗП - аутоиммунные заболевания печени

АИГ - аутоиммунный гепатит

АЛТ - аланинаминотрасфераза

АМА - антимитохондриальные антитела

АНФ - антинуклеарный фактор

АСТ - аспартатаминотрасфераза

БК - болезнь Крона

ВЗК - воспалительное заболевание кишечника

ВРВП - варикозное расширение вен пищевода

ГГТ - гамма-глутамилтранспептидаза

МРХПГ - магнитно - резонансная холепанкреатография

ПБЦ - первичный билиарный цирроз

ПСХ - первичный склерозирующий холангит

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭРХПГ - эндоскопическая ретроградная холангиоианкреатография

як - язвенный колит

40 - иммуноглобулин й

ЬКМ-1 - антитела к микросомальному антигену печени и почек

р-А1ЧСА - антитела против цитоплазматических антигенов нейтрофилов

Подписано в печать. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5 Тираж 100 Экз. Заказ № 495 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39