Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Внепеченочные проявления аутоиммунного гепатита

На правахрукописи

• I ■ /

—.'

Филатова Анна Львовна

ВНЕПЕЧЕНОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Мухин Николай Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор Апросина Зинаида Георгиевна

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Траянова Татьяна Гавриловна доктор медицинских наук, профессор Горбаков Владимир Валентинович

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится «И» июня 2004г. в 1300 часов на

заседании Диссертационного Совета Д212.203.18 в Российском

университете дружбы народов (117292 г. Москва, ул. Вавилова, д. 61, городская клиническая больница №64).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198 г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6).

Автореферат разослан « 7 » мая 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор П.П. Огурцов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуалыюстьпроблемы.

Аутоиммунный гепапгг (АИГ) как одна из форм хронических прогрессирующих поражений печени с частым исходом в цирроз (ЦП) является актуальной проблемой гепатологии. Последнее десятилетие характеризуется интенсивным изучением различных аспектов этого заболевания. Согласно современным представлениям, АИГ определяется как неразрепшвшееся воспаление печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалительным процессом, паличием гипергаммагаобулинемии и тканевых аутоантител, который в большинстве случаев отвечает на иммуносупрессивную терапию pesmetVJ.ctal, 1994]. В качестве основного фактора развития болезни рассматривают генетически обусловленную ги-перрсакгивность к собственным антигенам, реализация которой возможна под влиянием вирусов, лекарств и других факторов окружающей среды. У определенной части больных в возникновении АИГ показана роль вируса гепатита А, В, С и других гепатотропных вирусов (в частности вируса Эпштейна-Барр).

АИГ характеризуется высокой частотой (42-88%) и широким спектром внепеченочных проявлений, впервые описанных Waldensttom J. (1950) и Mackay J.R. (1956) и продолжающих привлекать к себе внимание не только с точки зрения оценки многообразия клинической картины болезни, но и в связи с возможностью их выявления при других аутоиммунных заболеваниях печени (первичном билиарном циррозе - ПБЦ, первичном склерозирующем холапгите - ПСХ) и при хроническом вирусном гепатите (ХВГ), что затрудняет дифференциальную диагностику АИГ. Международная группа по изучению АИГ [Johnson P J, McFarlane J.G., 1993] предложила выделять группы больных ЛИГ с наличием признаков, характерных какдля АИГ, так и для других заболеваний печени — так называемых вариантных форм (синдромов перекреста) АИГ (АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ, АИПХВГ).

Целесообразгюсть и актуальность дальнейшего изучения внепеченочных проявлений АИГ, включая больных АИГ с наличием сывороточных маркеров вирусов гепатита В и С, представляются важными с точки зрения уточнения клинической картины, особенностей течения болезни. Сходство внепеченочных проявлений при АИГ и ХВГ [Czaja AJ, 1977], позволяет высказать предположение о вирусной основе заболевания, возможность которой обсуждалась и раньше, на основании многосистемности поражения при хроническом активном гепатите [Tape-ев ЕМ и соавт, 1970; Апросина ЗГ, 1974,1981; Soloway RD. et AL, 1973]. Особого внимания заслуживают исследования частоты выявления смешанной криоглобулинемии и ее роли в развитии внепеченочных проявлений при этом заболевании. В последние годы в развитии внепече-ночных поражений у больных с HCV инфекцией показана роль смешанной криоглобулинемии [Игнатова ТМДЮО].

Актуальность изучения системных проявлений АИГ обусловлена также тем, что во многих случаях они предшествуют появлению признаков поражения печени, что является причиной поздней диапюстики ЛИГ. В связи с этим изучение внепеченочных проявлений АИГ представляется важным с точки зрения и улучшения дифференциальной диапюстики и определения прогноза заболевания. Кроме того, такое уточнение особенностей клинической картины АИГ, в том числе на этапе, предшествующем клиническим проявлениям поражения печени, создает предпосылки для своевременного назначения иммуносушессивной терапии.

Цель работы:

Оценка значения внепеченочных системных проявлений АИГ для диагностики, прогноза заболевания и обоснования иммуносупрессивной терапии.

Задачи исследования:

1. Опредепить частоту и охарактеризовать спектр

том числе сочетающегося с маркерами вирусов гепатита В и С.

2. Выявить факторы риска развития наиболее частых внепеченочных поражений у больных АИГ.

3. Определить частоту смешанной криоглобулинемии у больных АИГ, включая больных АИГ с маркерами вирусов гепатита В и С.

4. Вьдатить вариантные формыАИГидать их клинико-морфологическую характеристику.

5. Оценить прогностическое значение внепеченочных проявлений АИГ и влияние иммуносупрессивной терапии на их течение.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для АИ Г характерна высокая частота и разнообразие внепеченочных поражений, что необходимо учитывать при диагностике этого заболевания. Внепеченочные поражения могут быть первыми клиническими признаками АИГ, доминировать в клинической картине на протяжении многих лет и являться причиной позд ней диагностики АИ Г уже на стадии цирроза.

2. К факторам риска развития внепеченочных поражений при АИГ относятся возраст больных старше 34 лет, длительное течение болезни, клинические и морфологические признаки цирроза печени, и для каждого из системных проявлений наличие других внепеченочных поражений, при этом отсутствует зависимость между клинической активностью печеночных и внепеченочных поражений. Внепеченочные проявления наряду с обнаружением в сыворотке крови антител к ДНК и РФ являются независимыми факторами неблагоприятного прогноза АИГ.

3. У болыпинсгва больных АИГ обнаруживается широкий спектр иммунологических нарушений, у 27% из них в отсутствие внепеченочных поражений. У 16% больных АИГ выявляются антитела к антигенам HBV, у 10% - anti-HCV и HCV RNA, что указывает на возможную роль зтихвирусов в развитии аутоиммунного ответа при АИГ. В развитии внепеченочных проявлений АИГ определенная роль принадлежит смешанной криоглобулинемии, выявляемой у части больных с наличием сывороточных маркеров HCV и IffiV инфекции в прошлом, и их отсутствии.

4. Иммуносупрессивнаятерапия способствует уменьшению выраженности

большинства внепеченочных поражений; для оценки ее эффективности имеет значение динамика иммунологических сдвигов и исчезновение криоглобулинемии.

Научная новизна.

На основании длительного наблюдения за больными АИГ с привлечением современных методов исследования установлена высокая частота внепеченочных проявлений АИГ, подтверждающая системный характер заболевания. Проведен анализ спектра внепеченочных поражений АИГ, среди которых впервые описана смешанная криоглобулинемия.

Показана возможность одновременного и последовательного развития внепеченочных поражений при АИГ, выявлены наиболее частые их сочетания. Выделены вариантные формы АИГУХГС,АИГ/ХГВ,АИГ7ПСХ.

Определены факторы риска развития внепеченочных проявлений АИГ. Изучены прогностическое значение внепеченочных поражений при АИГ и исход заболевания в целом. Показано патожительное атияние иммуносупрсссивной терапии их течение.

Практическая значимость.

Детальная клинико-лабораторная и морфологическая характеристика АИГ, в частности спектра и особенностей течения внепеченочных поражений, имеет значение для улучшения диагностики АИГ и выделения его вариантных форм.

Проведенный анализ внепеченочных проявлений при АИГ с выделением факторов риска их развития дают возможность более эффективного мониторного наблюдения этих больных.

Оценка результатов лечения иммуносупрессантами больных АИГ, в том числе на стадии ЦП и при натичии активной вирусной инфекции, с учетом побочных эффектов препаратов позволяют определять показания и противопоказания к их назначению.

Внедрение результатов работы. Практические рекомендации диссертации используются в работе отделений клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. ЕМ. Тарсева ММА им. КМ Сеченова, Результаты диссертации используются в преподавании внутренних болезней на IV-VI курсах МПФ и ФПННПК ММА им. ИМ Сеченова.

Апробания работы проведена 14 января 2004 г. на совместном заседании кафедры терапии и профессиональных болезней медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии факультета послевузовского профессионального образования, проблемной лаборатории нефрологии ММА им. ИМ. Сеченова, академической группы академика РАМН В В. Серова.

По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 167 странницах машинописного текста. Структура диссертации традиционна и включает: введение, обзор литературы, материалы и метода, результаты собственных исследований, обсуждение, выюды, практические рекомендации, список литературы. Библиография включает 256 источников. Диссертация иллюстрирована 10 рисунками и 33 таблицами. В материалах деюсертациипредставдено 24 клинических примера.

Материал и методы исследования.

Работа выполнена на клинической базе кафедры терапии и профессиональных болезней (заведующий кафедрой - академик РАМН, профессор НА. Мухин) в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е. М. Тареева ММА им. ИМ Сеченова

Изучено течение болезни 73 больных ЛИГ за период с 1997 по 2000 гл, из них одна больная наблюдалась с 1975 г, 15 больных - с 1983-96 гг..

Обследование больных включало: изучение анамнеза, осмотр, физическое обследование, клинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование сыворотки крови (ACT, AJTT, Г П, ЩФ, билирубин, общий белок) с электрофорезом белков и иммунологических показателей (ANA и LKM1 - единица измерения ед/мл, SMA и АМА- единица измерения титр; криогло-булины, шггитела к ДНК, ревматоидный фактор, ЛЕ-клеточный тест, церулоплазмии); определение в сыворотке крови маркеров (антигенов, антител) MV, HCV, HAV (НВV DNA исследованы

у 66 больных, HCV RNA у 40 больных, anli-HAV IgM у 57 больных); ультразвуковое исследование органов брюшной полости, ззофагогастродуоденоскопию, офтальмологическое исследование роговицы глаза щелевидной лампой. Указанные исследования проводились на базе лабораторной службы клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней, а также на базах межклинических отделений и межклинических лабораторий ММА им. КМ. Сеченова, часть исследований проводилась на базе лаборатории генной и молекулярной диагностики (заа - СМ Говорун) НИИ ФХМ МЗ РФ. Морфологаческие исследования препаратов печени выполнены доц. ИВ. Поповой (кафедра патанатомии, заа - академикРАН и РАМН М А Пальцев).

Наряду с указанными проводились: ультразвуковое исследование щитовидной железы, изучались профиль гормонов щитовидной железы, уровень антител к тиреоглобулшгу. Проведены 6 морфологических исследований (биопсии) других органов и тканей: почек (2), кишечника (З),кожи(1).

Диагноз АИГ устанавливался на основании диагностических критериев, предложенных Международной группой по изучению АИГ (1993,1999гг.), которые включают в себя ряд биохимических, иммунологических, вирусологических (наличие или отсутствие маркеров инфекции НВ V, HCV, HAV) и морфологических показателей, а также ответ на иммуносупрессивную терапию. Биохимическими признаками, которые учитывались при постановке диагноза, были повышение уровня аминотрансфераз, соотношение уровня ЩФ/АСТ (или АЛГ) меньше 2. Иммунологическими признаками АИГ служили гипергаммаглобулинемия, повышение уровня IgG и выявление аугоантител ANA (от 40ед/млХ SMA (от 120), LKM-1 (от 60ед/мп). Морфологические признаки АИГ (характерные, но неспецифичные) включали в себя перипортальный или ступенчатый некроз, преобладание лимфогисгиоцитарной инфильтрации с порто-центральными мосто-видпыми некрозами или без них, признаки лобулярного гепатита, портальная инфильтрация плазматическими клетками и образование розеток. Суждение об активности печеночного процесса складывалось на основании лабораторных исследований (скорость оседания эритроцитов, уровни общего белка, гаммаглобушшов, иммуноглобулинов, трансаминаз сыворотки) и морфологических результатов изучения ткани печени (степени выраженности всюпалительной инфильтрации портальных трактов и долек).

Для оценки достоверности различий полученных данных проводился анализ частот совместных распределений при помощи критерия x2 (идя таблиц 2x2 - точное решение Фишера). Для выявления факторов риска неблагоприятного прогноза и исхода АИГ использовали линейную регрессионную модель. Достоверными считали значения р < 0,05.

Автор выражает искреннюю признательность и большую благодарность научным руко-юдителям - академику РАМН, профессору НА Мухину и профессору ЗГ. Апросшой, профессору J1B. Козловской за большую помощь в работе, приносит благодарность профессору НЕ. Крель, ведущему научному сотруднику ТМ Игнатовой, доценту Т Д. Лопаткиной, всем сотрудникам кафедры терапии и профессиональных болезней, коллективам клиники им. ЕМ Тареева ММА им. ИМ Сеченова за помощь в проведении работы. Автор приносит глубокую благодарность заведующему кафедрой медицинской статистики и информатики к.ф-мл АЛ. Герасимову за помощь в статистической обработке материала.

Результаты исследования и их обсуждение.

1. Общая и эпидемиологическая характеристика больных.

При первом обследовании в клинике, в т.ч. на основании проведенного морфологического исследования ткани печени, диагноз АИГ на стадии ХГ установки у 42% больных, на стадии ЦП-у58%.

Явное преобладание женщин - 65 (89%) из 73 наших больных (рис. 1) соответствует общепринятому представлению об АИГ как болезни преимущественно женщин. Под нашим наблюдением находилось всего 8 мужчин.

Рисунок 1. Распределение бальных по пату и возрасту к моменту установления диагноза

8-20 лет 21-30 31-40 41-50 51-60 61-71

лет

□Женщины □ Мужчины

Первые проявления болезни отмечены в возрасте от 2 до 64 лет (в среднем 25,7 ± 1,8 лет). Возраст больных в период установления диагноза варьировал от 8 до 71 года (в среднем- 32 ±2,1 года). При анализе распределения больных по возрасту в период первого наблюдения отмечено преобладание лиц молодого и среднего возраста - больные в возрасте от 8 до 40 лет составили 70%, в возрасте от 51 до71 года-16%.

Продолжительность болезни (от появления первых признаков до обследования в клинике) составила: у 50 больных от нескольких месяцев до 5 лет, у 10 больных от 6 до 11 лет, у 6 больных, от 12 до 19 лет, у 2 больных от 26 до 28 лет, у 5 больных от 35 до 45 лет. Средняя продолжительность болезни (к моменту первого обследования в клинике) составила 63 ± 1,1 лет. У 42 из 73 больных первые признаки заболевания появились на стадии ЦП, в том числе у 5 больных, перенесших желтушную форму острого гепатита (в сроки от 3-9 лет, а в одном случае через 38 лет к моменту появления первых признаков хронического поражения печени). Наши наблюдения согласуются с данными других авторов о том, что АИГ может иметь длительное (до 20-30 и более лет), часто бессимптомное течение.

У нескольких больных выявлены заболевания, которые позволяют думать о наличии у них генетической предраспаложапюсти к аутоиммунным реакциям: бронхиальная астма (1), рецидивирующая крапивница и атгерпмеская риносинусопатия с детства (5).

У 53 (73%) из 73 бальных (рис 2) в анамнезе имелись указания на наличие факторов риска и/или перенесенный ОВГ. Отсутствие в анамнезе факторов риска отмечено только у 20 (27%) из

73 больных. У 17 из 53 больных с наличием в анамнезе факторов риска заражения вирусами гепатита имело место сочетание двух или более факторов риска.

Рисунок 2. Эпидемиатогический анамнез у бальныхАИГ (п=73)

Желтушная

Оперативные вмешательства; 31,4%

Медицинские работники; 3,1%

Донорство; 8,0%-

Гемотрансфузии; 8,5%

Отсутствие ОВГ и ' факторов риска заражения; 27,0%

Среда 16 бальных с наличием ОВГ в анамнезе тал острого гепатита бил установлен у 13: ОВГ-А у 7 (у 3 из них ОВГ-А был подтвержден серологических ОВГ-В у 6. При исследовании сыворотки крови на маркеры вирусов гепатита В и С у 73 больных выявлены антитела к антигенам вируса гепатита В у 16 (22%) больных и антитела и РНК вируса гепатита С у 7 (10%) больных (рисЗ). НВ&Л?, НВе^ были отрицательными у всех 73 больных. У 16 (22%) больных с маркерами НВУ были выявлены антитела к антигенам НВ V в различных сочетаниях: НВ&ЛЪ у 2, НВаАЫ-НВеАЬ у 3, НВ5АЫ-НВсогАЬ(сумм) у 1, ШвЛЪ+НВеЛЪ+НВсоЩсуММ) у 7, НВеАЫ-НВсогАЬ(сумм) у 1, ИВсогАЬ(сумм) у 2. НВУ-ДНК была исследована у 66 из 73 больных и во всех случаях была отрицательной. У 7 из 73 больных в дебюте заболевания однократно выявлялся НВ&Л?, что трактовалось как проявление ОВГ-В, в дальнейшем, у 3 из 7 больных были выявлены маркеры НВУ

Рисунок 3. Частота выявления сывороточных маркеров вирусов гепатита В, С (и Л З)

Без ма вир: гепати-

Маркеры НВУ; 22%

Маркеры НС\/; 10%

ЛлН-ЫЛУ ^М в сыворотке крови были исследованы у 57 больных - результат отрицательный.

У больных ЛИГ с наличием сывороточных маркеров вирусов гепатита выявлены разнообразные факторы риска, у ряда больных отмечено сочетание 2-х и более факторов риска заражения вирусами гепатита. Частота факторов риска в группах больных, имеющих маркеры вирусной инфекции гепатита В, выше, чем в других группах (табл. IX однако статистически достоверных различий не получено.

Таблица 1. Частота (%) факторов риска у больныхЛИГ (п=73) с наличием маркеров вирусов гепатита и без маркеров

Маркеры Без маркеров вирусов гетпла (п=50) HBV(n=16) HCV(n=7)

Факторы риска 60% (30) 88% (14) 71% (5)

Таким образом, полученные данные еввдетельствуют о высокой частоте в анамнезе {у 53 (73%) из 73] больных АИГ факторов риска заражения вирусами гепатита и/или желтушной формы ОВГ (22%). Обнаруженные у 22% больных сывороточные маркеры HBV инфекции в прошлом (антитела к антигенам вируса в отсутствие HBcAblgM и HBV DNA) и у 10% больных маркеры хронической HCV инфекции (anti-HCV, HCV RNA), наряду с данными эпидемиологического анамнеза, позволяют обсуждать возможную триггерную рать вирусов гепатита В и С в развитии ЛИГ. Отсутствие точных данных о сроках инфицирования и начале болезни, что обусловлено длительным бессимптомным ее течением, не позволяет исключить возможность инфицирования вирусами гепатита на фоне уже существующего АИГ. В настоящее время "пусковая" роль HCV уже признается для части случаев АИГ 1 и 2 типа и рассматривается как вариантная форма АИГ/ХГС [Czaja А, 1997].

2. Печеночные проявленияАИГ.

Наиболее частым печеночным проявлением АИГ (табл. 2) было увеличение печени, которое выявлено у 93% больных. Отсутствие увеличения печени наблюдалось, главным образом, у больных ЦП

Таблица 2. Клиническая характеристика печеночных признаков АИГ

-----------кмоменту установл Симптомы гения диагноза-(и=73) Количество бальных

абс. %

Желтуха 60 82

Увеличение печени 68 93

Увеличение селезенки 55 75

Варикозное расширение вен пищ евода 3 9

Эпизоды желтухи на протяжении заболевания наблюдались у 60 (82%) из 73 больных, у 21 из них желтуха появилась впервые на стадии ЦП Увеличение селезенки наблюдалось у 75% больных, что как и частота гепатомегалии, соответствует данным литературы [Апросина З Г, 1972; Czaja Ал 1986; Sherlock S,1986]. Спленомегалия, иногда значительная, сопровождающаяся явлениями гиперспленизма, при отсутствии желтухи в 3 случаях послужила поводом для ошибочной диагностики заболеваний системы крови. У 3 больных наряду с гегатоспленомегалией выявлены ВРВП

Печеночные признаки были первыми проявлениями АИГ у 34 (46,6%) больных (рис. 4). У14 го этих бальных имелись также признаки системных поражений (19,2%). В качестве первых признаков наиболее часто фигурировали гепатоспленомсгалия и желтуха (53%). Желтуха и гепа-

томегалия выявлены у 26% больных, гепагоспленомегалия, в том числе у бальных с ВРВП, у 21% больных.

Рисунок 4. Частота отдельных печеночных проявлений АИГ в дебюте заболевания (п=34)

Данные лабораторного исследования. При биохимическом исследовании сыворотки крови обнаружено повышение уровня общего билирубина за счет прямой фракции у 59 (81%) больных, у половины из них незначительное. Возможность безжелтушного течения АИГ в определенной мере обусловливает длительное нераспознавание заболевания. Повышение уровня ACT (в среднем 14,3Ntl,4), АЛГ (в среднем 14,7N±1,4) выявлено у всех (100%) больных, ЩФ - у 23 (31,5%) больных, у 5 (21,7%) из них в сочетании с повышенным уровнем 11 Т. Соотношение уровней ЩФ/АСТ (или АЛГ) у каждого из этих больных было меньше 1,5, что характерно для АИГ и учитывается при балльной оценке признаков для постановки диагноза АИГ. У 95,9% больных выявлено нарастание уровня гаммаглобулинов (1,5-2,0г/дл и более), у 93% IgG.

У 69 (95%) из 73 больных были выявлены: разнообразные аутоантитела, чаще в сочетании. Как и другие авторы авторами [CzajaAJ.,FreeseDiC, 2002], мы наиболее часто выявляли сочетание ANA+SMA. Изолированные LKM1 не обнаружены ни у одного больного. Отсутствие аугоантител имело место у 4 (5%) больных (рис>5).

Рисунок 5. Сывороточные аугоашигеяа и частота их выявления у бальных АИГ

ANA+LKM1; 1,4% SMA+LKM1; 1,4%-1 )

ANA+SMA+LKM1; \ / 5,5%

Не выявлено; 5,0%

ANA; 10,0%--.

SMA; 15,0%

ANA-антинукпеареье антитела; SMA -антитела к гладкой мускулатуре, LKM1 - печень-почю мшфооомапьнье антитела 1 типа

Уровень аутоангител в наших исследованиях составил: ANA от 40 до 157 ед/мл, SMA от 120 до 1:1280, LKM1 от 62 до 95ед/мх При низком уровне аутоантител (4 больных) диагноз АИГ был поставлен (как это рекомендуется Международной группой по изучению АИГ) [Alvarez F. et all, 1999] на основании наличия у этих больных повышения уровней гаммаглобулинов, IgG, антител к ДНК, а также положительного ЛБ-клеточного теста в сочетании с характерными для этого заболевания клинико-морфологическими признаками.

При сравнении спектра и частоты аутоантител в зависимости от наличия или отсутствия сывороточных маркеров HCV и HBV устано&лено преобладание сочетания ANA+SMA во всех группах, изолированные SMA чаще выявлялись в группе больных без маркеров вирусов гепатита, сочетание ANA+SMA+LKM1 - в группе больных с маркерами HCV (рис.6).

Рисунок 6. Частота выявления сывороточных аутоантител в зависимости от наличия или отсутствия маркеров вирусов гепатита

Антитела к ДНК обнаружены у 62 (86%) го 73 больных, положительный ЛБ-клеточный тест у 33 (51%) из 65 больных, РФ у 53 (73%) из 73 больных, нарастание уровня а-фетопротеина у 12 (18%) из 66 больных, у 9 (15%) го 60 больных выявлена смешанная криоглобулинемия, что заслуживает особого внимания в связи с отсутствием данных литературы об изучении этого показателя при АИГ.

Среди показателей периферической крови у 73 больных обнаружены: анемия (у 27% больных), лейкопения (у 19%), тромбоцитопения (у 68,5%), относительный или абсолютный лимфоците» (у 59%) и моноцитоз (у 20%Х у 16 (22%) больных выявлена эозинофилия, го них у 11 - выраженная (более 600 в 1 мкл крови). Увеличение СОЭ выявлено у 78% больных, у половины го них - значительной степени (до 70 мм/час и выше).

Морфологическое исследование ткани печени (биопсии) было проведено 54 (74%) го 73 больных, в том числе с наличием сывороточных маркеров ЫБУ14, маркеров хронической ЫСУ инфекции 4 бальным. До проведения биопсии 25 го 54 больных получали лечение иммуносу-прессантами на протяжении от 2 месяцев до 4 лет, в 2 случаяхдо 12 лет.

10 ТаблицаЗ. Частота основных морфологических изменений у бальных АИГ (п=54)

Гистологические проявления Характеристика проявлений Частота проявлений

абс %

Першзортальные (ступенчатые) некрозы гашоцнгов 45 83

Некрозы гепато-шшв,апошш Порго-центральнью (мосговвдные) некрозы Сочетание пер! [портальных и порто-центральных некрозов Ацидофильные тельца (Каунсильмена) 22 19 2 41 35 3,7

Дистрофия гепа-тоцитов Гидропическая дастрофия Сочетание гидропической и жировой дистрофии 47 7 87 13

В портальных трактах 51 94

Воспалительный инфильтрат Внутри дачек Лимфоидные фолликулы в портальных трактах Плазматические клетки Эозинофилы Розепси 51 2* 10 4 2 94 3,7 18,5 7,4 3,7

Маговосгекловидньк гепагощпы 1 1,8

Изменения желчных протоков Пролиферация эпителия желчных протоков Внутрндольковый холестаз Склероз стенок мелких желчных протоков 7 5 2** 13 V 3,7

*- у 2 больных при наличии HCV-RNA в сыворотке крови; • •- у 2 больных диагаооирована вариантная формаАИГ: АИППСХ

Отмечено преобладание ступенчатых некрозов - у 45 (83%) больных, у 22 (41%) обнаружены мостовидные некрозы, у 19 (35%) - их сочетание (табл. 3). В большинстве наблюдений (87%) выявлялась щаропическая дистрофия различной степени вьфаженности, в 7 (13%) из них в сочетании с жировой дистрофией (все 7 больных на момент проведения биопсии печени длительно получали преднизалон - на протяжении до 4 лег, у 1 бальной выявлены антитела к антигенам HBV, сывороточные маркеры ЫСУ отсутствовали у всех бальных). Воспалительный инфильтрат располагался как в портальных трактах, так и внутри далек у 51 (94%) больного. У ряда бальных были выявлены плазматические клетки (18,5%Х розетки (3,7%), эозинофилы (7,4%), матовостекловидные гепатоциты выявлены у 1 больной с маркерами НВ V инфекции в прошлом. Изменения желчных протоков проявлялись пролиферацией их эпителия (у 13%Х внугридолько-вым холестазом (у 93%); У двух бальных (3,7%) наряду с Пфипортальными и порто-центральными некрозами обнаружен первдукгальный склероз стенок мелких желчных протоков, что с учетом клинико-лабораторных данных позволило установить вариантную форму АИГ/ ПСХ.

Гистологические признаки цирроза печени были выявлены у 36 (67%) из 54 бальных, в том числе признаки формирующегося цирроза (наличие перто-центральных септ) у 12. Эти данные согаасуются с данными других авторов о большей чжгготевыяаления ЦП при биопсии в период установления диагноза, чем при первом клиническом обследовании [.Тошоп РI, МсРайапе ЬО.,1993]. При сравнительном анализе частоты основных морфологических признаков у больных АИГ в зависимости от наличия маркеров вирусов гепатита В и С и без таковых статистически достоверных различий не получено. По данным морфологического исследования, у большинства (34 бальных) отмечалась высокая активность печеночного процесса В то же время

умеренная (у 15 батьных) и низкая (у 5 бальных) активность имели место у больных, биопсии которым проводились на фоне лечения преднизалоном и положительной динамики лабораторных показателей активности. При умеренной и низкой активности наблюдались следующие изменения: сохранение архитектоники долек, лимфогастиоцитарная инфильтрация располагалась, главным образом, в пределах портальных трактов, отсутствовали ступенчатые некрозы (или имелись небатыпие некрозы, ограниченные перипортальными зонами), незначительный фиброз. Картина ЦП умеренной степени активности (3), низкой степени (3) и неактивного (1) отмечена в 7 случаях: отсутствие выраженного некроза паренхиматозных клеток, воспалительной инфильтрации. Суждение об активности печеночного процесса у больных АИГ строилось с учетом морфологических показателей, а также лабораторных данных (ACT, АЛТ, гаммаглобулинов).

Динамическое морфологическое исследование ткани печени на основании повторных биопсий было проведено 8 больным (ХГ - 4, начато формирования ЦП - 3), в т.ч. 1 больной с первой неинформативной биопсией. У 5 больных, у которых при первой биопсии был выявлен ХГ высокой степени активности (3), в т.ч. с началом формирования ЦП (2\ при второй биопсии, произведенной через 1 год (у 1 больнойХ 2 года (у 2 больныхХ 10 лет (у 2 батьных) обнаружен ЦП у 4. У 1 бальной (с картиной ХГ умеренной степени активности при первой биопсии) при второй биопсии через 4 года выявлен активный ЦП. У 1 бальной с морфологическими признаками ХГ низкой степени активности при первой биопсии, при второй биопсии через 6 лет морфологическая картина без динамики. У 1 больной с первой неинформативной биопсией, повторная биопсия через 15 лет выявила активный ЦП. Третья биопсия у этих больных (1-е неактивным ХГ и 1 - с активным ЦП) через 3 и 4 года соответственно выявила активный ЦП. В данных наблюдениях прогрессирование до ЦП было обуслоатено высокой активностью процесса и неадекватными дозами иммуносупрессантов в одном случае и отменой кортикостероидов в связи с развитием сахарного диабета 1типа во втором. Согласно данным литературы, во многих случаях АИГ при удоатетворительном клинико-лабораторном эффекте иммуносупрессантов повторные биопсии выявляют положительную динамику: уменьшение степени воспалительной инфильтрации, исчезновение ступенчатых и мостовидных некрозов [ЗГ. Апросииа, 1981; CzajaA., 1991].

Морфологическое исследование имеет значение в распознавании вариантных форм АИГ. У одной из наших батьных с наличием сывороточных маркеров HBV инфекции в прошлом в биоптате печени наряду со ступенчатыми некрозами были обнаружены матостекловидные (HBsAg содержащие) гепатоциты. Последнее свидетельствовало о латентной HBV инфекции, что позволило диагностировать вариантную форму АИГ/ХГВ.

Среди 7 больных АИГ/ХГС биопсия печени проведена 4 (все с наличием воспатительного заболевания кишечника, в том числе 3 бальных с болезнью Крона; 1 бальная с признаками П СХ). Гистологические признаки АИГ обнаружены у всех 4 батьных, признаки ХГС (большое количество лимфоидных фолликулов в портальных трактах) и ПСХ (холангиалит, деструкция мелких желчных протоков, перидукгальный склероз) у 1 бальной, страдающей болезнью Крона На основании морфологического исследования варианпш форма АИГ/ПСХ была диагностирована еще у 1 бального (в отсутствие сывороточных маркеров НВ V и HCV). Необходимо отметить, что в приведенных выше двух наблюдениях сочетания АИГ и ПСХ проведенная ЭРПХГ не выявила изменений протоков, и только биопсия печени позволила диапюстировать ПСХ (изолировашюе поражение мелких желчных протоков).

Таким образом, морфологическое исследование ткани печени является важным в распознавании АИГ, определении степени актвности и стадии, а также эффективности лечения болезни иммуносупрсссантами. При АИГ, сочетающимся с сывороточными маркерами HBV и H CV, морфологическое исследование показано для выявления признаков, характерных для этих инфекций, и установления преобладающих признаков АИГ или ХВГ, что позволяет диагностировать или исключить вариантную форму АИГ/ХВГ. Диагноз других вариантных форм ЛИГ (сочетание с ПБЦ или ПСХ) также ставится с учетом гистологических признаков, значение которых в частности может стать решающим при сочетании АИГ и ПСХ с изолированным поражением мелких желчных протоков.

3. Внепеченочные проявления АИГ.

Клиническая картина АИГ, наряду с признаками поражения печени, характеризовалась многообразными внепеченочными поражениями, которые на момент диагностики заболевания печени выявлены у 53 (72,6%) больных. Как и другие авторы [Апросина ЗГ, 1972; Czaja Лл 1986; Sherlock S, 1986], мы установили у больных АИГ широкий спектр внепеченочных проявлений в различных сочетаниях (табл. 4).

_Таблица 4. Характер и частота (%) внепеченочных проявлений у больных АИГ (п=73)

Клинические симптомы АИГ (п=49) и маркерами HBV (пр16) АИГ7ХГС М) АИГ7ПСХ (гК>) Итого п=73 (%)

Суставной синдром 22 7 2 2 33 (45%)

Лихорадка 19 9 2 - 30 (41%)

Эндокринные нарушения 13 8 2 1 24 (33%)

Кожный синдром 15 4 2 1 22 (30%)

Болевой абдоминальный синдром 11 4 5 1 21 (29%)

Тиреоцдиг 14 3 1 1 19 (26%)

Синдром Шегрена 12 1 - 15 (21%)

Мышечный синдром 8 4 1 - 13 (18%)

Поражепие почек 8 4 - 12 (16%)

Криопюбулинемия (^=60) 3 2 1 9 (15%)

Лимфаденодагая 6 2 - 8 (11%)

Поражепие легких 6 1 - 7 (10%)

Неврологические нарушения 6 1 - 7 (10%)

Поражепие поджелудочной железы, в т.ч. сахарный диабет 2 1 1 - 4 (6%)

1 1 2 (3%)

Воспалительное заболевание кишечника - - 3 1 4 (6%)

Суставной синдром проявлялся чаще артратгиями (25больных), реже артритами (8). Лихорадка не была обуоквдена присоединением бактериальной инфекции желчных путей и быстро исчезала при лечении иммуносупрессантами. Среди эндокринных нарушений наиболее часто наблюдались акне, стрии, дисменорея (реже амснореяХ гинекомастия. Кожный синдром проявлялся рецидивирующей пурпурой (6), крапивницей (9), эритемой на коже лица по типу «бабочки» (5), витилиго (1), нейродермитом (1). Поражение почек у 9 из 12 больных харакгеризоватось мочевым синдромом, перактирующей протеинурией при скудном мочевом осадке. У 3 больных наблюдалось тяжелое течение ХГН с нефротическим синдромом, преходящим нарушением

функции почек и артериальной гипертеюией. Поражение легких характеризовалось фибрози-рующим атьвешитом (2 больныхХ алевритом (3), гапераициальным пневмонитом (1) и бронхиальной астмой (1). Среди 4 бальных с поражением кишечника у 3 диагностирована болезнь Крона типичной локализации, подтвержденная морфологически при биопсии кишки. Неврологические нарушения проявлялись симптомами полиневропатии (3) и приступами эпилепсии (васку-лит сосудов головного мозга) (Збольных).

Особое значение в развитии внепеченочных поражений иммунокомплексного генеза -кожного васкулита, поражения нервной системы, гломерулонефрита - при хронических заболеваниях печени придают смешанной криоглобулинемии. Остается неизученным значение в развитии впепеченочных поражений при АИГ, в том числе его вариантных формах (сочетание с ХГС, ХГВХ смешанной криоглобулинемии, основными этиологическими факторами которой являются ЫСУ, реже ЫБУ и вирус Эпштейна-Барр. Данные об обследовании больных АИГ на наличие смешанной криоглобулинемии в литературе отсутствуют. У 9 (15%) из 60 больных АИГ выявлена смешанная криоглобулинемия, клинические признаки которой в зависимости от наличия или отсутствия сывороточных маркеров НВУ и ЫСУ представлагы в таблице 5. У 7 из 9 бальных с криоглобулинемией наблюдались характерные клинические проявления - сосудистая пурпура, в т. ч. в составе триады Мельтцера у 2 больных, слабость, суставной синдром, поражение почек, тиреоидит. Кроме того, в этой группе больных с криоглобулинемией 3 из 4 наблюдаемых нами больных имели язвенное поражение кишечника.

Таблица 5. Спектр клинических признаков у больных АИГ с криоглобулинемией (п=9)

Бальные без Бальные с маркерами

Клинические признаки маркеров виру- вирусов шшша Всего (число

сов гепшша (п=3) НВУ НСУ (п=4) бальных)

Криоглобулинемия 3 2 4 9

Слабость 3 2 4 9

Суставной синдром 1 1 2 4

Пурпура 1 - 1 2

Поражение почгк - 1 - 1

Лихорадка 1 1 2 4

Тиреоидит 3 1 1 5

Воспалительное заболевание кишечника - - 3 3

Морфологическое исследование ткани печени у 1 больной с ашительными маркерами ЫБУ в сочетании с криоглобулинемией и поражением почек (умеренный мочевой синдром, небольшая протеинурия и эргароцитурия, при биопсии - мезаштгокапиллярный гломерулонефрит с отложением и СЗ диффузно-гранулярного характера на базальной мембране клубочков) выявило картину ЦП Эш данные позволяют обсуждать возможную роль ЫБУ как запускающего фактора в развитии АИГ и СК.

Таким образом, полученные данные езддетельствуют о том, что развитие внепеченочных проявлений АИГ, в частности его вариантной формы (сочетание с ХГС) может быть обусловлено СК. Необходимы дальнейшие исследования по изучению рати других вирусов гепатита, а также вируса Эпштейна-Барр в происхождении СК при АИГ.

Рисунок 7. Сочетание внепеченочных поражений у больных ЛИГ (п=53)

У 46 (87%) больных с внепеченочными проявлениями отмечались их разнообразные сочетания (рис.7). У 40 (75%) больных наблюдались три и более внепеченочных проявлений, в том числе сочетание суставного, лихорадочного, кожного синдромов (15 больных) и суставного, лихорадочного, мышечного синдромов и тиреоидита (10 больных). У 23 (32%) больных с длительным течением АИГ (более 5 лет) возникновение одного из внепеченочных поражений являлось фактором риска развития других системных поражений при условии отсутствия лечения.

Факторами, определяющими развитие внепеченочных проявлений АИГ являются возраст больных: выше, чем в группе без таковых (34Д£2,4 года и 24,3±3,5 года соответственно), длительность существования болезни (на стадии явной клинической манифестации заболевания печени, включая признаки цирроза печени) при наличии РФ в сыворотке крови и независимо от наличия маркеров вирусов гепатита В и С (табл.6). _Таблица 6. Факторы риска развития внепеченочных проявлений АИГ_

Признаки

Влияние признака и достоверность

Возраст>34лет

р0,05

Дтитатьносгь болезни от дебюта» 5 лет

р<0,01

Стадия ЦП

р<0,05

Высокая активность заболевания (по синдрому цитолиза)

Мезенхимадаю-восгатигельный сивдром (гиперпротяшемия, гипергаммаглобулинемия, гипер-1е(3-емия, ускорение СОЭ)_

РФ

рО,Р1

АЫА

ША

Мзркеры НВУ инфекции

О

Маркеры НСУ инфекции

Таким образом, внепеченочные проявления наблюдаются у батьшинства (72,6%) бать-ных АИГ, в том числе у батьных с наличием сывороточных маркеров ЫБУ, ЫСУ. При оценке первых проявлений забатевания отмечено преобладание внепеченочных проявлений в группе

больных, имеющих маркеры вирусной инфекции гепатита С (рис. 8), однако статистически значимых различий не выявлено. Наличие у больных АИГ признаков восшлительного заболевания кишечника позволяет предположить варианшую форму АИГ/ПСХ. В развигаи внепеченочных проявлений АИГ определенная роль принадлежит смешанной криоглобулинемии (обнаруженной у 15% больных), в частности при АИГ/ХГС и при АИГ с наличием сывороточных маркеров НВ V инфекции в прошлом. Необходимо дальнейшее исследование СК у больных АИГ, ее связи с вирусами гепатита и другими гепатотропными вирусами.

Рисунок 8. Частота первых проявлений АИГ в зависимости от наличия или отсутствия маркеров вирусов гепатита

Первые проявления болезни в зависимости от выявляемых маркеров вирусной инфекции

Без вирусов НВУ НСУ

□Печеночные □Внепеченочные

При сравнении групп больных АИГ с наличием и без внепеченочных поражений, а также групп больных с наличием или отсутствием маркеров вирусов гепатита В и С, не выявлено статистически достоверных различий в показателях, отражающих активность АИГ, выраженность синдрома цитолиза, мезенхимально-воспалительного синдрома, параметрах синтетической функции печени и по данным морфологического исследования печени (стадия ХГ, ЦП). Однако отмечена достоверно большая частота положительного РФ в сыворотке крови при наличии системных проявлений (р<0,01). На основе линейной регрессионной модели выявлено, что фактором риска неблагоприятного прогноза и исхода у больных АИГ является совокупность внепече-ночных проявлений (р<0,01), положительного РФ (р<0,0001) и наличие антител к ДНК в сыворотке крови (р<0,05).

О трудностях распознавания АИГ, обуслоалгнных широким спектром внепеченочных поражений, свидетельствует проведенный нами анализ диагнозов, которые предполагались на протяжении заболевания у 59 из 73 больных, причем одному больному нередко ставились 2-34 и более диагнозов (табл. 7).

Таблица 7. Наиболее частые предполагаемые диагнозы бальных АИГ (п=59)

Поскольку такие признаки АИГ, как гипергаммаглобулинемия, нарастание IgG, наличие аутоантител, гистологическая картина межуточного гепатита, наблюдают различной частотой при других болезнях печени (ХВГ, ПЩ ПСХ, болезнь Вильсона-Коновалова, дефицит а-ангитрипсина и др.), в диагностике АИГ необходимо исключать многие заболевания печени. Обнаружение преобладания аутоиммунных признаков (прежде всего, высоких титров ANA и/или SMA, морфологической картины межуточного гепатита, наличие плазматических клеток, розеток и отсутствие признаков вирусной инфекции, как на это указывают Czaja и Freeze, 2002) позволяют диагностировать АИГ. Нами диатостирована вариантная форма АШ7ХГС у 7 (10%) из 73 обследованных бальных АИГ (в том числе у 4 - на основании результатов биопсии печени, что согласуется с данными литературы [CzajaAJ., 1996]. У1 из 16 бальных АИГ с наличием сывороточных маркеров HBV инфекции (антитела к антигенам вируса и обнаружение матовостек-ловидных гепатоцитов в ткани печени) мы диагностировали вариантную форму АИГ/ХГВ. Болезнь Вильсона-Коновалова исключалась у 33 больных в возрасте от 8 до 40 лет. У19 из 73 больных проводился дифференциальный диагноз между АИГ и ПБЦ или возможного их сочетания, в связи с наличием у них клинико-лабораторных признаков не только АИГ, но и ПБЦ (кожный зуд, высокие титры IgM и АМА(суммарные)). Биопсия печени, проведенная 13 из 19 больных, не выявила признаков, характерных дтя ПБЦ. На фоне кортикосгероидной терапии у всех больных помимо исчезновения кожного зуда отмечена быстрая нормализация уровня IgM и исчезновение АМА, что позволило отвергнуть диагноз вариантной формы АИГ/ПБЦ. Обследование для исключения ПСХ проведено у 4 больных АИГ с признаками воспалительного заболевания кишечника (в том числе, болезнь Крона у 3). Проведенная 3 больным ЭРХПГ не выявила патологии желчных протоков, а гистологическое исследование биоптата печени в 2 случаях наряду с признаками АИГ обнаружило поражение мелких желчных протоков (склероз), что в сочетание с клшико-лабораторными данными позволило диагностировать вариантную форму АИГ/ ПСХ (изолированное поражение мелких желчных протоков). Одним из главных критериев в проведении дифференциального диагноза СКВ и АИГ (зга ситуация касалась 12 больных, преимущественно женщин, с разным набором внепечегочных проявлений) может служить определение SMA, которые с большой частотой обнаруживаются при АИГ и не рассматриваются в качестве общепризнанных при СКВ, и данные биопсии печени (как было показано З.Г. Апросиной (1981) - сочетание СКВ и хронического активного гепатита встречается редко).

Лечение АИГ. При лечении преднизалоном (48 бальных) у 23 бальных с тяжелым течением АИГ (10-кратное повышение АСТ/АЛТ или 5-кратное повышение при двукратном нарас-

тании гаммаглобулинов, мостовидные или сгупенчаше некрозы в ткани печени) была использована схема Саммерскилла (60-40-30-20мг с последующим переходом на поддерживающие дозы). У 19 больных начальная суточная доза препарата составляла 30-40 мг, в отдельных случаях при плахой переносимости препарата 10-20 мг (6 больных). Такие дозы больные получали на протяжении 1-2 (иногда более) месяцев с последующим снижением до поддерживающих (5-1015 мг в сутки). Снижение дозы начиналось при достижении эффекта в отношении клинико-лабораторных показателей или при появлении побочного действия препарата.

У 20 больных (АИГ средней степени активности), в том числе у больных пожилого возраста, применялась комбинированная терапия преднизалоном и азатиоприном, последний назначался в суточной дозе 50-100 мг (реже 25 мг). При достижении клинико-лабораторной ремиссии дозы обоих препаратов уменьшались до поддерживающих: ГО 2л-5-10 мг (реже 15 мг) и А3 2550 мг (реже 100-150) в сутки. В дальнейшем, азагаоприн был отменен 5 больным в связи с появлением побочных эффектов (лейкопения, тромбоцитопения, выраженный диспепсический синдром). 26 больным, получавшим только ГО, был добавлен азагаоприн (в связи с небольшим эффектом высоких доз ГО у 5 бальных, при снижении дозы ГО у 11, при появлении выраженных побочных явлений у 10 бальных).

У одной больной наступила самопроизвольная ремиссия. 4 больных получали только УДХК (25-750мг/сут). В дальнейшем 19 бальным, получавшим Щ при снижении дозы последнего, и 14 больным, получавшим комбинированное лечение ПЗ+АЗ, была добавлена УДХК в суточной дозе 500-750 мг (реже 250 мг или 1000 мг). Продолжительность лечения иммуносупрео-сшггами бальных АИГ составила от 1-2 до 10 и более лет (табл. 8).

Таблица 8. Продолжительность лечения больных АИГ в зависимости от вида препаратов

*26 из 48батьньк,шначалшопатучавшихтатл **5 из 20 больныхАЗ был отменен.

Длительность лечения иммуносупрессантами бальных АИГ обуслоалена тем, что отмена препаратов приводила (через различные сроки) к обострению заболевания. У всех 72 больных, леченных иммуносупрессантами и УДХК (табл. 9% наблюдался положительный эффект у 56 -ремиссия (78%Х у 16 - улучшение (22%).

Таблица 9. Результаты лечения батьньгх АИГ в зависимосш от вида препаратов

Препарат Количество больных Ремиссия Улучшение

ГО 27* (втд. у 19 больных+УДХК) 20 (у 13 больных+УДХК) 7 (у 6 больных+УДХК)

ГО+АЗ 41* (вт.ч.у14бсдьных+УДХК) 32 (у 9 больпых+УДХК) 9 (у 5 бальньи+УДЖ)

УДХК 4 4 -

Всего 72 56 16

Большая частота ремиссий (78%), наблюдаемая в группе больных, получающих комбинированную терапию, по сравнению с группой, получающих только ГО (74%Х не зависела от вида терапии, а была обуслоалена, с одной стороны, невозможностью гшначения части бальных адекватных доз ГО, а с другой, меньшей продолжительностью лечения. Как уже указывалось,

попытки провести комбинированное лечение некоторым из этих больных оказались безуспешными. Применение УДХК позволили нам перейш на более низкие поддерживающие дозы ПЗ или ПЗ+АЗ и поддерживать «стояние клшгико-лабораторной ремиссии.

Достижение ремиссии имело место у большинства больных без сывороточных маркеров ИБУ и ИСУ, с наличием сывороточных маркеров ИБУ инфекции в прошлом и при варишгпюй форме ЛИГ/ ХГС. У 2 бальных АИГ/ПСХ досгагнуто улучшение (табл. 10).

Таблица 10. Результаты лечения больных ЛИГ (п=72) при наличии маркеров вирусов гепатита и

вариантных форм ЛИГ

-у 1 батькой выявлено сочетаниеАИГ/ПСХ и маркеров акшвной ИСУ- инфекции

При продолжении лечения иммуносупрессантами ремиссия или улучшение сохранялись у 50 больных, протрессирование наблюдалось у 12 бальных. Двум больным была полностью прекращена иммуносупрессивная терапия из-за развития выраженного синдрома портальной ги-пертензии. За время наблюдения смерть наступила у 4 больных. У одного бального причина смерти неизвестна, у 3-х больных смерть наступила после отмены иммуносупрегагвной терапии (все находились в листе ожидания на трансплантацию печени) - у 1 больной кровотечение из ВРВ Д у 2 - явления печеночной комы.

При лечении иммуносупрессантами наблюдались типичные для этой группы препаратов осложнения (проявления синдрома Кушинга у 83%, повышение АД у 15%; инфекционные осложнения у 45% и обострение язвенной болезни у 35%).

В результате ршмуносупрессишюй терапии уменьшилась выражешюсть и/или исчезли большинство внепеченочных поражении -лихорадка, лимфаденопатия, суставной, мышечный, кожный синдромы, палиневропатия, болевой абдоминальный синдром. Течение синдрома Шегрена и тиреоидита было стабильным. У всех больных с поражением почек (12) отмечено исчезновение мочевого синдрома (9) и значительное уменьшение проявлений нефротического синдрома (3). У 9 больных с криоглобулинемией на фоне лечения иммуносупрессшггами отмечено исчезновение криоглобулинов из сыворотки крови. При динамическом наблюдении за 20 больными без внепеченочных проявлений в дебюте балезни у 6 бальных в дальнейшем появились такие внепеченочные проявления как синдром Шегрена (у 4) и тиреоидит (у 4). У 2 из 6 бальных имело место сочетание 2 внепеченочных поражений. Возникновение внепеченочных поражений у этой группы бальных было обуслоалено попыткой отмены или снижения дозы иммуносупрес-сантов на фоне длительно существующей ремиссии.

Таким образом, при лечении больных АИГ (в т.ч. сочетающимся с сывороточными маркерами МУ и ИСУ) иммунсюупгхесантами (ПЗ, ПЗ+АЗ) и УДХК палучены положительные результаты в отношении печеночного процесса и большинства внепеченочных проявлений.

Эффективность лечения не исключает пгю1рессирования (хотя и более медленного) ЛИГ, в связи с чем, на определенном этапе появляются показания для трансплантации печени. 4 нашим больным проведена успешная операция трансплантации печени.

Вывозы.

1. У больных АИГ выявляется широкий спектр внепеченочных поражений, развивающихся од-новремишо или последовательно: суставной синдром (45%Х лихорадка (41%)рндокринные нарушения (33%Х кожный синдром (30%), болевой абдоминальный синдром (29%Х тиреои-дит (26%Х синдром Шегрена (21%), мышечный синдром (18%Х поражение почек (16%), лимфаденогагая (11%), поражение легких. (10%Х неврологические нарушения (10%), воспалительное заболевание кишечника (5,5%Х криоглобулинемия (15%); у большинства (87%) больных наблюдается сочетание нескольких внепеченочных поражений, наиболее частыми являются сочетание лихорадки, суставного и кожного синдрома, а также суставного, мышечного синдрома, лихорадки и тиреоидита. У половины больных АИГ (53%) системные внепе-ченочные проявления являются первыми и преобладающими на протяжении ряда лет, что наряду с длительным бессимптомным течением является причиной поздней диагностики АИГ.

2. Риск развития внепеченочных проявлений при АИГ зависит от возраста больного (старше 34 летХ даительности болезни (более 5 лет), стадии поражения печени (наличие признаков циррозаХ при этом внепеченочные проявления, наличие РФ и антител к ДНК в сыворотке крови являются независимым фактором риска неблагоприятного прогноза.

3. Независимо от наличия или отсутствия внепеченочных проявлений выявляются нарастание уровней АСТ,АЛТ(100%)и ивфокий спектр иммунологических лабораторных изменений: (51%); анемия (27,4%Х тромбоцитопения (22%Х лейкопения (19,2%). Антитела к антигенам вируса гепатита В выявлены у 22% больных, анти-HCV и HCV RNA - у 10%. Смешанная криоглобулинемия обнаружена у 9 больных, у 4 из них выявлены сывороточные маркеры HCVинфекции, у 2 - маркеры НВVинфекции в прошлом.

4. Морфологическое исследование ткани печени является важным в распознавании АИГ, идентификации его вариантных форм (АИГ/ХВГ, АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ) как при наличии внепеченочных проявлений, так и при их отсутствии.

5. Наличие сходных юепеченочных проявлений делает необходимым проведение дифференци-атьного диагноза АИГ и ХВГ с аутоиммунными признаками, а также АИГ и его вариантных форм (АИГ/ХВГ, АИГУПБЦ, АИГ/ПСХ).

6. При лечении иммунсеупрессантами больных АИГ (как с наличием сывороточных маркеров НВ V и HCV, так и с их отсутствием) получены тложительные результаты в отношении печеночного процесса (улучшение у 22%, ремиссия у 78%) и батьшинства внепеченочных поражений (лихорадка, лимфаденопатия, суставной, мышечный, кожный синдромы, поражение почек, голиневропатия болевой абдоминальный синдромХ При вариантной форме АИГ/ПСХ улучшение достигнуто у 2 больных. Дтя мониторинга эффективности иммуносу-прессивной терапии важное значение имеет патожительная динамика иммунологических показателей и исчезновение криоглобулинемии.

Практические рекомендации:

1. При распознавании АИГ необходимо учитывать выявление разнообразных внепеченочных поражений (суставной синдром, лихорадка, эндокринные нарушения, кожный синдром, болевой абдоминальный синдром, тиреоидит, синдром Шегрена, мышечный синдром, поражение почек, лимфаденопатия, поражение легких, неврологические нарушения, воегшительное

заболевание кишечника, криоглобулинемия) и иммунологических сдвигов в сыворотке крови (гипсргамматобулинсмия, повышение уровня IgG, наличие в сыворотке крови ANA, SMA, LKM1, антител к ДНК, положительный РФ; патажительный ЛЕ-клеточный тест). Таким больным необходимо обследование, направленное на диагностику возможного ЛИГ.

2. При проведении дифференциального диагноза необходимо исключить болезнь Вильсона-Коновалова (особенно у больных в возрасте до 40 летХ хронический вирусный гепатит, а также другие аутоиммунные заболевания печени, такие как аутоиммунный холангит, первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит, при вовлечении в процесс почек -также системную красную волчанку.

3. При обследовании больных АИГ и динамическом наблюдении за ними необходим учет факторов риска развития системных проявлений данного заболевания печена, в первую очередь наличие других впепеченочных проявлений, а также ревматоидного фактора и антител кДНК в сыворотке крови).

4. Больным с внепеченочными проявлениями при АИГ необходимо назначение иммуносупрес-сивной терапии, для оценки эффективности которой важное значение имеют уменьшение и/или исчезновение этих проявлений, положительная динамика иммунологических показателей и исчезновение криоглобулинемии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Сочетание аутоиммунного гепатита с болезнью Крона. Росс. журн. гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. 1999; 1:76. Соавт. ЗГ. Апросина

2. Внепеченочные проявления аутоиммунного гепатита Росс. журн. гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. 2000; 5:89. Соавт. ЗГ. Апросина

3. Эффективность урсодезоксихолевой кислоты в отношении сосудистой пурпуры у больных аутоиммунным гепатитом. Росс. журн. гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. 2001; 1:87. Со-авт. ЗГ. Апросина

4. Первичный склерозирующий холангит, сочетающийся с аутоиммунным гепатитом. Терапевтический архив, 2001; 2:61-63. Соавт. Э З. Бурневич, Е В. Тимошина, ПЕ Крель, И В. Попова

5. Особенности течения и трудности распознавания аутоиммунного гепатита. Мат. научно-практич. конф, посвященных 55-летию сотрудничества ММА им. ИМ Сеченова и здравоохранения Тульской области. 2002:319-321 Соавт. ЗГ. Апросина

6. Латентная инфекция вируса гепатита В при аутоиммунном гепатите: вариантная форма аутоиммунного гепатита? Росс. журн. гастроэнтерол-, гепатол, колопрокгол. 2003; 2:70-73. Соавт. З Г. Апросина, ДТ. Абдурахмапов, ILE Крель

7. Синдром перекреста (вариантная форма) аутоиммунного гепатита: аутоиммунный гепатит/хронический гепатит С (АИГ/ХГС). Росс. журн. гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. 2004; 1:28. Соавт. ЗГ. Апросина

8. Смешанная криоглобулинемия (СК) при аутоиммунном гепатите (АИГ) Росс. журн. гастро-энтерол, гепатол, колопроктол. 2004; 1:44. Соавт. ЗГ. Апросши

Список сокращений:

АИ - аутоиммунный гепают

AJIT - аланиновая трансаминаза

ACT - алпрагиновая трансаминаза

AMA - атимтохоидрильныеамитела

ANA - анпшуклеарныЕаутоаншгегга

AT ДНК - антитела к доокеярибонуюшиновой кислоте

anö-HCV — аншгела к вирусу гепаппа С

HBV DNA - деэоксирибо|[укпсиновая кислота

HCVRNA - рибо! ¡уюкиновая кислота вируса га шита С

LKM1 - печень/почки микросомальньк антитела 1 типа

SMA - антитела к гладкой мускула1уре

ПТ - ггымггаугамизпранЕпеяшдаза

ВРПВ - варикозное раашфение вен пищевода

ПЩ — первичный билиарный цирроз печши

ПСХ - первичный склероаирующяйхоланпгг

УДХК - урсодеэоксихолеваякиакла

ХГ - хронический гепатит

ХВГ - хроничхкий вирусный тешит

ХГВ - храничхкий гепатит В

ХГС - хронический гепатит С

ХГН - хрешичеамйгломерулонефриг

ЦП - цирроз пенти

ЩФ - шриочнаяфосфггаза

Филатова АннаЛьвовна [Россия]

У больных АИГ выявляется широкий спектр внепеченочных поражений, развивающихся одновременно или последовательно: суставной синдром, лихорадка, эндокринные нарушения, кожный синдром, болевой абдоминальный синдром, тареоидит, синдром Шегрена, мышечный синдром, поражение почек, лимфаденопатия, поражение легких, неврологические нарушения, воспалительное заболевание кишечника, криоглобулинемия; у большинства больных наблюдается сочетание нескольких внепеченочных поражений. У больных АИГ с наличием внепеченочных поражений обнаруживается широкий спектр иммунологических нарушений. У больных без внепеченочных проявлений выявляются те же иммунологические сдвиги. У половины больных АИГ системные внепеченочные проявления являются первыми проявлениями болезни, доминируя в клинической картине болезни па протяжении многих лет и маскируя поражение печени, что является (наряду с длительным бессимптомным течением) основной причиной поздней диагностики заболевания. При морфологическом исследовании ткани печени, полученной при первой биопсии, выявлена картина цирроза печени у 67% больных, у 33% - хронического гепатита. Выделены факторами риска развития внепеченочных поражений при АИГ. В результате имму-носупрессишюй терапии уменьшается выраженность и/или исчезают большинство внепеченочных поражений.

AnnaL Filatova [Russia] "Extrahepatic manifestations ofautoimmune hepatitis"

Most of patients with autoimmune hepatitis (АШ) have a wide range of extrahepatic disease manifestations, developing simultaneously or one after another: arthritic syndrome, fever, endocrine disorders, skin disorders, abdominal pain syndrome, thyroiditis, Sjogren syndrome, muscular syndrome, renal disorders, lymphadenopathy, lung disease, neurological disorders, inflammatory bowel disease; crioglobulinemia; most of patients has combination of some extrahepatic manifestations. Patients with AIH with extrahepatic manifestations has s wide spectrum of immunological disorders. Patients without extrahepatic manifestations has the same immunological changes. Half of patients with AIH had systemic manifestations as the presenting symptoms, that dominated in clinical picture ofthe diseases for many years and masked liver disease, that (along with symptomless course) is the main cause of late diagnostics. Morphological study of liver tissue from the first biopsy revealed liver cirrhosis in 67%, and chronic hepatitis in 33% of cases. The risk factors of extrahepatic AIH manifestations were revealed. Immune suppression therapy decrease or eliminate most of extrahepatic manifestations.

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИДЫ 00510 от01.12.99 г. Подписано к печати 05.05.2004 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печл. 1,5. Тираж 140 экз. Заказ 239. Тел. 939-3890,939-3891,928-1042. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. M B. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.

»1 0489

Актуальность проблемы. Аутоиммунный гепатит (АИГ) как одна из форм хронических прогрессирующих поражений печени с частым исходом в цирроз (ЦП) является актуальной проблемой гепатологии. Последнее десятилетие характеризуется интенсивным изучением различных аспектов этого заболевания. Согласно современным представлениям, АИГ определяется как неразрешившееся воспаление печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалительным процессом, наличием гипергаммаглобулинемии и тканевых аутоантител, который в большинстве случаев отвечает на иммуносупрессивную терапию [Desmet V.J. et al, 1994]. В качестве основного фактора развития болезни рассматривают генетически обусловленную гиперреактивность к собственным антигенам, реализация которой возможна под влиянием вирусов, лекарств и других факторов окружающей среды. У определенной части больных в возникновении АИГ показана роль вируса гепатита А, В, С и других гепатотропных вирусов (в частности вируса Эпштейна-Барр).

АИГ характеризуется высокой частотой (42-88%) и широким спектром внепеченочных проявлений, впервые описанных Waldenstrom J. (1950) и Mackay J.R. (1956) и продолжающих привлекать к себе внимание не только с точки зрения оценки многообразия клинической картины болезни, но и в связи с возможностью их выявления при других аутоиммунных заболеваниях печени (первичном билиарном циррозе - ПБЦ, первичном скперозирующем холангите - ПСХ) и при хроническом вирусном гепатите (ХВГ), что затрудняет дифференциальную диагностику АИГ Международная группа по изучению АИГ [Johnson P.J., McFarlane J.G., 1993] предложила выделять группы больных АИГ с наличием признаков, характерных как для АИГ, так и для других заболеваний печени - так называемых вариантных форм (синдромов перекреста) АИГ (АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ, АИГ/ХВГ).

Целесообразность и актуальность дальнейшего изучения внепеченочных проявлений АИГ, включая больных АИГ с наличием сывороточных маркеров вирусов гепатита В и С, представляются важными с точки зрения уточнения клинической картины, особенностей течения болезни. Сходство внепеченочных проявлений при АИГ и ХВГ [Czaja A.J., 1977], позволяет высказать предположение о вирусной основе заболевания, возможность которой обсуждалась и раньше, на основании многосистемности поражения при хроническом активном гепатите [Тареев Е.М. и соавт., 1970; Апросина З.Г., 1974,1981; Soloway R.D. et. Al., 1973]. Особого внимания заслуживают исследования частоты выявления смешанной криоглобулинемии и ее роли в развитии внепеченочных проявлений при этом заболевании. В последние годы в развитии внепеченочных поражений у больных с HCV инфекцией показана роль смешанной криоглобулинемии [Игнатова Т.М.,2000].

Актуальность изучения системных проявлений АИГ обусловлена также тем, что во многих случаях они предшествуют появлению признаков поражения печени, что является причиной поздней диагностики АИГ. В связи с этим изучение внепеченочных проявлений АИГ представляется важным с точки зрения и улучшения дифференциальной диагностики и определения прогноза заболевания. Кроме того, такое уточнение особенностей клинической картины АИГ, в том числе на этапе, предшествующем клиническим проявлениям поражения печени, создает предпосылки для своевременного назначения иммуносупрессивной терапии.

Цель работы: оценка значения внепеченочных системных проявлений АИГ для диагностики, прогноза заболевания и обоснования иммуносупрессивной терапии.

Задачи исследования:

1. Определить частоту и охарактеризовать спектр внепеченочных поражений у больных АИГ, в том числе сочетающегося с маркерами вирусов гепатита В и С.

2. Выявить факторы риска развития наиболее частых внепеченочных поражений у больных АИГ.

3. Определить частоту смешанной криоглобулинемии у больных АИГ, включая больных АИГ с маркерами вирусов гепатита В и С.

4. Выделить вариантные формы АИГ и дать их клинико-морфологическую характеристику.

5. Оценить прогностическое значение внепеченочных проявлений АИГ и влияние иммуносупрессивной терапии на их течение.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для АИГ характерна высокая частота и разнообразие внепеченочных поражений, что необходимо учитывать при диагностике этого заболевания. Внепеченочные поражения могут быть первыми клиническими признаками АИГ, доминировать в клинической картине на протяжении многих лет и являться причиной поздней диагностики АИГ уже на стадии цирроза.

2. К факторам риска развития внепеченочных поражений при АИГ относятся возраст больных старше 34 лет, длительное течение болезни, клинические и морфологические признаки цирроза печени, и для каждого из системных проявлений наличие других внепеченочных поражений, при этом отсутствует зависимость между клинической активностью печеночных и внепеченочных поражений. Внепеченочные проявления наряду с обнаружением в сыворотке крови антител к ДНК и РФ являются независимыми факторами неблагоприятного прогноза АИГ.

3. У большинства больных АИГ обнаруживается широкий спектр иммунологических нарушений, у 27% из них в отсутствие внепеченочных поражений. У 16% больных АИГ выявляются антитела к антигенам HBV, у 10% - anti-HCV и HCV RNA, что указывает на возможную роль этих вирусов в развитии аутоиммунного ответа при АИГ. В развитии внепеченочных проявлений АИГ определенная роль принадлежит смешанной криоглобулинемии, выявляемой у части больных с наличием сывороточных маркеров HCV и HBV инфекции в прошлом, и их отсутствии.

4. Иммуносупрессивная терапия способствует уменьшению выраженности и/или исчезновению большинства внепеченочных поражений; для оценки ее эффективности имеет значение динамика иммунологических сдвигов и исчезновение криоглобулинемии.

Научная новизна.

На основании длительного наблюдения за больными АИГ с привлечением современных методов исследования установлена высокая частота внепеченочных проявлений АИГ, подтверждающая системный характер заболевания. Проведен анализ спектра внепеченочных поражений АИГ, среди которых впервые описана смешанная криоглобулинемия.

Показана возможность одновременного и последовательного развития внепеченочных поражений при АИГ, выявлены наиболее частые их сочетания. Выделены вариантные формы АИГ/ХГС, АИГ/ХГВ, АИГ/ПСХ.

Определены факторы риска развития внепеченочных проявлений АИГ. Изучены прогностическое значение внепеченочных поражений при АИГ и исход заболевания в целом. Показано положительное влияние иммуносупрессивной терапии их течение.

Практическая значимость.

Детальная клинико-лабораторная и морфологическая характеристика АИГ, в частности спектра и особенностей течения внепеченочных поражений, имеет значение для улучшения диагностики АИГ и выделения его вариантных форм.

Проведенный анализ внепеченочных проявлений при АИГ с выделением факторов риска их развития дают возможность более эффективного мониторного наблюдения этих больных.

Оценка результатов лечения иммуносупрессантами больных АИГ, в том числе на стадии ЦП и при наличии активной вирусной инфекции, с учетом побочных эффектов препаратов позволяют определять показания и противопоказания к их назначению.

Внедрение результатов работы. Практические рекомендации диссертации используются в работе отделений клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова, Результаты диссертации используются в преподавании внутренних болезней на IV-VI курсах МПФ и ФПННПК ММА им. И.М. Сеченова.

Апробация работы проведена 14 января 2004 г. на совместном заседании кафедры терапии и профессиональных болезней медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии факультета послевузовского профессионального образования, проблемной лаборатории нефрологии ММА им. И.М. Сеченова, академической группы академика РАМН В.В. Серова.

По теме диссертации опубликовано 8 работ.

ВЫВОДЫ:

1. У больных АИГ выявляется широкий спектр внепеченочных поражений, развивающихся одновременно или последовательно: суставной синдром (45%), лихорадка (41%),эндокринные нарушения (33%), кожный синдром (30%), болевой абдоминальный синдром (29%), тиреоидит (26%), синдром Шегрена (21%), мышечный синдром (18%), поражение почек (16%), лимфаденопатия (11%), поражение легких (10%), неврологические нарушения (10%), воспалительное заболевание кишечника (5,5%), криоглобулинемия (15%); у большинства (87%) больных наблюдается сочетание нескольких внепеченочных поражений, наиболее частыми являются сочетание лихорадки, суставного и кожного синдрома, а также суставного, мышечного синдрома, лихорадки и тиреоидита. У половины больных АИГ (53%) системные внепеченочные проявления являются первыми и преобладающими на протяжении ряда лет, что наряду с длительным бессимптомным течением является причиной поздней диагностики АИГ.

2. Риск развития внепеченочных проявлений при АИГ зависит от возраста больного (старше 34 лет), длительности болезни (более 5 лет), стадии поражения печени (наличие признаков цирроза), при этом внепеченочные проявления, наличие РФ и антител к ДНК в сыворотке крови являются независимым фактором риска неблагоприятного прогноза.

3. Независимо от наличия или отсутствия внепеченочных проявлений выявляются нарастание уровней ACT, АЛТ (100%) и широкий спектр иммунологических лабораторных изменений: (51%); анемия (27,4%)г тромбоцитопения (22%), лейкопения (19,2%). Антитела к антигенам вируса гепатита В выявлены у 22% больных, анти-HCV и HCV RNA - у 10%. Смешанная криоглобулинемия обнаружена у 9 больных, у 4 из них выявлены сывороточные маркеры HCV инфекции, у 2 - маркеры HBV инфекции в прошлом.

4. Морфологическое исследование ткани печени является важным в распознавании АИГ, идентификации его вариантных форм (АИГ/ХВГ, АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ) как при наличии внепеченочных проявлений, так и при их отсутствии.

5. Наличие сходных внепеченочных проявлений делает необходимым проведение дифференциального диагноза АИГ и ХВГ с аутоиммунными признаками, а также АИГ и его вариантных форм (АИГ/ХВГ, АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ).

6. При лечении иммуносупрессантами больных АИГ (как с наличием сывороточных маркеров HBV и HCV, так и с их отсутствием) получены положительные результаты в отношении печеночного процесса (улучшение у 22%, ремиссия у 78%) и большинства внепеченочных поражений (лихорадка, лимфаденопатия, суставной, мышечный, кожный синдромы, поражение почек, полиневропатия болевой абдоминальный синдром). При вариантной форме АИГ/ПСХ улучшение достигнуто у 2 больных. Для мониторинга эффективности иммуносупрессивной терапии важное значение имеет положительная динамика иммунологических показателей и исчезновение криоглобулинемии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. При распознавании АИГ необходимо учитывать выявление разнообразных внепеченочных поражений (суставной синдром, лихорадка, эндокринные нарушения, кожный синдром, болевой абдоминальный синдром , тиреоидит, синдром Шегрена, мышечный синдром, поражение почек, лимфаденопатия, поражение легких, неврологические нарушения, воспалительное заболевание кишечника, криоглобулинемия) и иммунологических сдвигов в сыворотке крови (гипергаммаглобулинемия, повышение уровня IgG, наличие в сыворотке крови ANA, SMA, LKM1, антител к ДНК, положительный РФ; положительный ЛЕ-клеточный тест). Таким больным необходимо обследование, направленное на диагностику возможного АИГ.

2. При проведении дифференциального диагноза необходимо исключить болезнь Вильсона-Коновалова (особенно у больных в возрасте до 40 лет), хронический вирусный гепатит, а также другие аутоиммунные заболевания печени, такие как аутоиммунный холангит, первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит, при вовлечении в процесс почек - также системную красную волчанку.

3. При обследовании больных АИГ и динамическом наблюдении за ними необходим учет факторов риска развития системных проявлений данного заболевания печени., в первую очередь наличие других внепеченочных проявлений, а также ревматоидного фактора и антител к ДНК в сыворотке крови).

4. Больным с внепеченочными проявлениями при АИГ необходимо назначение иммуносупрессивной терапии, для оценки эффективности которой важное значение имеют уменьшение и/или исчезновение этих проявлений, положительная динамика иммунологических показателей и исчезновение криоглобулинемии.