Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Сравнительный анализ эффективности методов выявления неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в Российской Федерации в современных условиях

На правах рукописи

СТУРОВ Николай Владимирович

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОДОВ ВЫЯВЛЕНИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 2 АП Р 2С39

Москва - 2009

003466317

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский Университет дружбы народов»

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук, профессор ГОУ ВПО «Российский Университет дружбы народов»

А ЛггЛ№ППП А П и л

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ГОУ ВПО «Российский Университет дружбы народов»

Кобалава Жанна Давидовна

доктор медицинских наук,

профессор ГОУ ВПО «Московский Государственный Медико-стоматологический Университет Росздрава» Прохорович Елена Адамовна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждении высшего профессионального образования «Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова Росздрава»

Защита диссертации состоится «/п» 2009 года в 13 часов на заседа-

нии диссертационного совета Д 212.203.18 при ГОУ ВПО «Российский Университет дружбы народов» по адресу: 117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского Университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).

Автореферат разослан «. 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Огурцов П.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Рост потребления лекарственных средств (JIC) создает целый комплекс проблем, связанных с безопасностью пациентов. Неблагоприятные побочные реакции (НПР) имеют негативные медицинские, социальные и экономические последствия. Так, согласно исследованию Lazarou J.et al. (1998), НПР занимают в США 4-6 место среди причин смерти после сердечно-сосудистых заболеваний, травматизма и несчастных случаев, а также онкологической патологии. Больные с НПР составляют 10-20% от общего числа стационарных пациентов (Астахова A.B., Лепахин В.К., 2004; Lazarou J. et al., 1998; Davies E.C. et al., 2006; Davies E.C. et al., 2009).

Факт регистрации JIC не является гарантией его безопасности. В дорегист-рационных клинических испытаниях безопасность JIC изучается на очень oipa-ниченном числе лиц (до 3000 человек), прошедших строгий отбор (Berlin J.A. et al., 2008), поэтому к моменту выхода на фармацевтический рынок в инструкцию по применению вносятся наиболее часто возникающие НПР. Некоторые осложнения (включая серьезные и летальные) могут быть выявлены только после появления препарата на фармацевтическом рынке и при его широком использовании (Strom B.L., 1994; Martin К. et al., 2004).

Мониторинг безопасности в пострегистрационном периоде требуется так же при применении давно известных JIC, поскольку новые медикаментозные осложнения могут быть обнаружены в отдаленные сроки от момента появления JIC. Кроме того, при применении JIC могут возникать проблемы, связанные с их недостаточной терапевтической эффективностью (Probyn A.J., 2004; Ver-santvoort С. et al., 2008).

Необходимость выявления и изучения НПР, возникающих при широком применении JIC, послужила причиной создания в большинстве стран мира государственных органов фармаконадзора (организаций по контролю безопасности JIC). В нашей стране функция фармаконадзора возложена на Федеральный центр мониторинга безопасности JIC Росздравнадзора, который был воссоздан относительно недавно - в октябре 2007 года. Одной из основных задач Федерального центра считается организация работы по выявлению НПР с использованием специальных методов, к числу которых относятся метод спонтанных сообщений (МСС), активный мониторинг НПР в стационаре и ретроспективный анализ медицинской документации с целью выявления НПР.

МСС является основным в работе служб фармаконадзора во всех странах и основывается на получении от работников здравоохранения (на условиях конфиденциальности) сообщений о подозреваемой связи негативных изменений в состоянии больных с принимаемым JIC (Royer R.J., 1997; Edwards I.R., Aronson J.K., 2000). Метод позволяет выявлять многие НПР, в том числе редкие, ранее неизвестные, серьезные и жизнеугрожающие.

Активный мониторинг НПР в стационаре подразумевает получение и анализ всей информации о больных, находящихся на лечении в стационаре или отдельно взятом отделении (Hurwitz N., Wade O.L., 1969; Mackay F.J., 1998;

Thürmann P.A., 2001). Метод является трудоемким, ограничен во времени и требует привлечения высококвалифицированных специалистов. К наиболее значимым преимуществам метода относится возможность получения достоверных данных о связи НПР с препаратом и определения соотношения числа больных с НПР с общим числом пациентов, получающих лечение.

Ретроспективный анализ подразумевает работу в архиве медицинского учреждения с целью активного выявления НПР. Исследователь может выявить зафиксированные в документации НПР при повторных обращениях, а также характерные лекарственно-обусловленные изменения в лабораторных показателях. На современном этапе подобные исследования особо важны в амбулаторных учреждениях, поскольку проблемы НПР в этом секторе здравоохранения наименее изучены, а заболеваемость, связанная с НПР, постоянно растет (Hutchinson Т.А. et al., 1986; Hanion J.T. et al., 1997; Gandhi Т.К. et al„ 2000; Passarelli M.C. et al., 2005).

В диссертации приведены результаты изучения эффективности МСС, ретроспективного анализа и активного мониторинга НПР в стационаре в современных условиях и определены основные направления работы по повышению эффективности перечисленных методов выявления медикаментозных осложнений, что должно способствовать совершенствованию системы фармаконадзора.

Цель и задачи исследования

Целью исследования явилось совершенствование работы по выявлению НПР в условиях современной системы фармаконадзора на основании результатов анализа особенностей, информационной значимости и сравнения данных, полученных с помощью различных методов регистрации НПР на JIC в постмаркетинговом периоде (периоде их широкого использования в медицинской практике).

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести анализ, изучить особенности и информационную значимость данных о НПР, полученных методом спонтанных сообщений.

2. Провести ретроспективный анализ амбулаторных карт с целью выявления НПР в условиях амбулаторного лечебно-профилактического учреждения, изучить особенности данных о НПР, полученных этим методом.

3. Провести активный мониторинг НПР в терапевтическом отделении городской многопрофильной клинической больницы, изучить особенности полученных данных о НПР.

4. На основании полученных результатов и их сравнения подготовить рекомендации по совершенствованию работы, направленной на выявление НПР, и по повышению качества получаемой информации о НПР.

Научная новизна

В исследовании впервые:

-в современных условиях оценена эффективность метода спонтанпых сообщений и выявлены особенности информации, содержащейся в картах-извещениях о НПР;

—показана высокая эффективность метода активного мониторинга 1ПТР в условиях городской многопрофильной клинической больницы;

—установлена низкая информативность метода ретроспективного анализа амбулаторных карт с целью выявления НПР, проведенного в амбулаторном лечебно-профилактическом учреждении;

- определены основные направления работы по повышению эффективности методов выявления НПР в условиях современной системы фармако-надзора.

Практическая ценность работы

1. Выявлены информационные и организационные недостатки, которые отрицательно сказываются на работе по фармаконадзору в амбулаторном и стационарном звеньях здравоохранения.

2. Обоснована необходимость повышения информированности работников здравоохранения о проблеме безопасности ЛС.

3. Предложены рекомендации по повышению качества получаемой информации о НПР при использовании в работе по фармаконадзору метода спонтанных сообщений, активного мониторинга НПР в стационаре и ретроспективного анализа амбулаторных карт.

4. Материалы диссертации использованы при разработке методических рекомендаций для работников здравоохранения по организационным и научно-практическим вопросам фармаконадзора, а также при создании учебно-методического комплекса «Разработка методов изучения и профилактики осложнений фармакотерапии» на кафедре общей и клинической фармакологии Российского Университета дружбы народов.

5. Результаты исследования учтены при создании информационных писем Росздравнадзора № 01И-455/08 от 22.07.2008 г. «О проведении мониторинга безопасности лекарственных средств»; 01И-653/08 от 7.10.2008 «О Положении о Региональном центре мониторинга безопасности лекарственных средств».

6. Результаты исследования использованы при разработке базы данных НПР в Федеральном центре мониторинга безопасности ЛС.

Положения, выносимые на защиту

1. Установлено, что основная часть спонтанных сообщений касается НПР иммунно-аллергического генеза.

2. Показано, что для повышения эффективности метода спонтанных сообщений необходима единая форма карты-извещения о НПР, которая должна содержать наиболее подробную информацию о больном, развившемся

лекарственном осложнении, подозреваемом ЛС, особенностях анамнеза, сопутствующих заболеваниях, других принимаемых ЛС и результатах дополнительных исследований.

3. Установлено, что метод активного мониторинга НПР в стационаре позволяет получать наиболее полную и достоверную информацию о подозреваемых НИР, а также является наиболее информативным в выявлении случаев недостаточного терапевтического эффекта препаратов.

4. Продемонстрировано, что с помощью метода активного мониторинга НПР в стационаре можно определять соотношение числа пациентов с НПР на препараты, назначенные амбулаторно или стационарно, с общим числом больных группы наблюдения.

5. Показано, что с помощью метода активного мониторинга возможна регистрация НПР на ЛС, принимаемые без назначения врача, и выявление больных, у которых НПР явилась причиной госпитализации.

6. Установлено, что ретроспективный анализ амбулаторных карт в настоящее время не может рассматриваться в качестве источника информации о НПР, поскольку врачи не отражают вопросы безопасности ЛС в медицинской документации.

7. Подтверждена необходимость повышения информированности работников здравоохранения в вопросах безопасности лекарственных средств.

Апробация работы

Отдельные фрагменты и результаты диссертационной работы были доложены на П Международной конференции «Патофизиология и современная медицина» (г. Москва, 2004 г.); III Международной конференции «Болезни цивилизации в аспекте учения В.И. Вернадского» (г. Москва, 2005 г.); ХШ Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2006 г.); Ш Конгрессе с международным участием «Российский медицинский форум» (г. Москва, 2008 г.).

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 11 работ, в том числе 4 научные статьи, из них 3 - в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 18 отечественных и 119 зарубежных источников, двух приложений, изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы и 4 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Проведенное исследование эффективности методов выявления НПР на JIC в постмаркетинговом периоде можно разделить на 4 этапа.

Первый этап заключался в сборе карт-извещений о НПР из региональных центров. Сообщения проходили стандартную процедуру регистрации, верификации, первичного анализа и определения информационной ценности. Затем полученные сведения вносились в специально созданную с помощью программы Microsoft Access 2003 базу данных.

На втором этапе был проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт с целью выявления НПР в лечебно-профилактическом учреждении амбулаторного звена. Этот этап работы прошел в рамках крупного фармакоэпиде-миологического исследования, проводившегося силами сотрудников кафедры общей и клинической фармакологии Российского Университета дружбы народов на базе одного из амбулаторных учреждений г. Москвы с апреля по ноябрь 2007 года (руководитель исследования профессор Фитилёв С.Б.). Всего в ходе исследования было проанализировано 6000 амбулаторных карт больных.

На третьем этапе был проведен активный мониторинг НПР в стационаре на базе терапевтического отделения одной из городских клинических больниц г. Москвы. На протяжении исследования (14 дней) исследователю был обеспечен доступ ко всем больным и медицинской документации. За время исследования было проанализировано 164 истории болезни. В качестве медикаментозных осложнений рассматривались все неблагоприятные изменения в состоянии больного, в том числе изменения в лабораторных показателях, которые затем обсуждались с лечащим врачом пациента.

Четвертый этап заключался в анализе полученных данных. Каждая из трех частей базы данных была статистически обработана с использованием стандартного пакета программ Statistica 6.0 и MS Excel 2003. Для качественных данных определялась доля (в процентах) от общего числа случаев, для количественных - среднее арифметическое, стандартное отклонение, медиана, минимальное и максимальное значения, а также верхний (75 %) и нижний квартиль (25%). Помимо этого, применялся корреляционный анализ, анализ качественных признаков («хи-квадрат» Пирсона), оценивалась достоверность различий между парными независимыми выборками с использованием критерия Стью-дента. Различия считались достоверными при р<0,05.

Вьивление НПР с помощью активного мониторинга и ретроспективного анализа проводились с разрешения руководителей медицинских учреждений и с соблюдением условий конфиденциальности. Материалы диссертационной работы и опубликованные данные не содержат информации о медицинских учреждениях, личности пациентов и лечащих врачей.

Результаты исследования и их обсуждение С помощью МСС с апреля 2004 г. по октябрь 2007 г. была получена информация о 1482 случаях НПР, общая характеристика которых представлена в таблице 1. Количество полученных извещений о НПР оказалось низким. В сообщениях присутствовала информация о побочных реакциях на 514 ЛС разных торговых наименований, содержащих 370 действующих веществ (по международному непатентованному названию). В качестве подозреваемых ЛС во всех случаях выступали препараты, давно присутствующие на рынке. Наибольшее число сообщений пришлось на противомикробные ЛС (32,59%), ЛС для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (16,13%), нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и ненаркотические анальгетики (14,44%).

Таблица 1

Общая характеристика спонтанных сообщений о НПР

Параметры Значения Доля от общего числа спонтанных сообщений

Общее число сообщений 1482 100%

Число НПР (разных симптомов и синдромов) 2116 -

Число подозреваемых ЛС в одном сообщении 1 ЛС 1444 97,44%

2 ЛС 35 2,36%

зле 3 0,2%

Число сообщений о серьезных НПР 855 57,70 %

Число сообщений о НПР на ЛС, которые отпускаются без рецепта врача* 127 8,57%

Вакцины и сыворотки 29 1,96 %

Число БАД 7 0,47 %

Гомеопатические средства 4 0,27%

В 27,32% спонтанных сообщений НПР были зарегистрированы у мужчин, в 71,8% - у женщин, в 0,88% пол пациента указан не был. Возрастно-половая характеристика пациентов по данным спонтанных сообщений приведена на рисунке 1.

В 70,64% карт-извещений сообщалось о НПР типа В (осложнениях имму-ноаллергической природы), основную долю которых составили кожные высыпания и зуд (43,25%), однако встречались и такие тяжелые реакции, как анафилактический шок (5,87%), отек Квинке (16,94%), токсидермии (1,48%) (подробнее см. табл. 2). Перечисленные НПР характеризуются яркой клинической картиной и быстротой развития, что помогает в их верификации.

80 и старше 64 - 79 лет 48 - 63 года 32 - 47 лет 16-31 год 1 -15 лет до 1 года

■ мужчины Ш женщины

Рис. 1 Распределение спонтанных сообщений относительно возраста и дола пациентов с подозреваемыми НИР (Примечание. На рисунке приведены доли сообщений в процентах, относительно общего их числа).

О НИР типа А (связанных с фармакологическими свойствами ЛС) сообщалось в 28,34% карт-извещений. К побочным реакциям этого типа в основном относились случаи органотоксичности (в том числе гепатотоксичность -1,15% сообщений, нефротоксичность - 1,82% сообщений, лейкопения и агра-нулоцитоз - 1,15% сообщений) и усиления основного терапевтического эффекта. На отсутствие ожидаемого терапевтического эффекта указывалось в 13 случаях.

Обратило на себя внимание низкое качество информации, содержащейся в спонтанных сообщениях. Так, 10,12% карт-извещений не содержали полноценного описания НПР, в 7,15% карт не было сведений о показаниях к назначению ЛС. В 56,75% сообщений присутствовали указания на сроки назначения ЛС, данные о реакции пациента на повторное назначение ЛС присутствовали только в 33,87% случаев. Сведения о сопутствующих назначениях имелись в 62,96% карт-извещений.

Так же было установлено, что в обращении одновременно присутствует несколько форм карт-извещений о НПР, различающихся по объему вносимой в них информации. В некоторых из них отсутствовали необходимые блоки вопросов для установления степени достоверности причинно-следственной связи (СД ПСС) между развившейся НПР и подозреваемым ЛС, что, наряду с низким качеством заполнения карт-извещений, понижало информационную ценность сообщений (см. рис. 2). В спонтанных сообщениях с низкой информационной ценностью (0-1 балл) СД ПСС оказалась неклассифицируемой (16,53%) или сомнительной (2,9%), что делало бессмысленным их научный анализ.

Таблица 2

Клиническая картина серьезных НПР, по данным спонтанных _ _ ____сообщений

Клиническая картина НПР Число спонтанных сообщений (% от общего числа сообщений) Число смертельных случаев

Отек ЬСвинке 251 (16,94%) 0

Анафилактический шок 87 (5,87%) 7

Токсидермии 22(1,48%) 1

Лейкопения и агранулоцитоз 17 (1,15%) 2

Тяжелые аллергические реакции с кожными высыпаниями, зудом, лихорадкой 153 (10,32%) 0

Артериальная гипотензия, коллапс, потеря сознания 52 (3.51%) 0

Затруднение дыхания, бронхоспазм 106 (7,15%) 1

Судорожный синдром 17(1,15%) 0

Геморрагический синдром 20 (1,35%) 1

Гепатотоксичиость 17 (1,15%) 1

Нарушение функции почек 27 (1,82%) 0

Другое 87 (5,87%) 7

Итого: 856 (57,76%) 20

Как видно из рис. 2, более информативными оказались карты-извещения, в которых имелись ответы на вопросы, необходимые для определения СД ПСС. При этом решающее значение в ее определении имели указания на возобновление НПР после повторного назначения ЛС или на аналогичную НПР в анамнезе. СД ПСС была расценена как вероятная в 54,86% сообщений, как возможная - в 25,64%, как определенная - в 0,07%.

Таким образом, для повышения информационной ценности спонтанных сообщений целесообразно утвервдение единой формы карты-извещения о НПР, которая должна содержать наиболее полную информацию о больном, развившейся НПР, подозреваемом ЛС, всех других принимаемых ЛС, факторах риска развития НПР, контактных данных отправителя.

Поскольку спонтанные сообщения не содержали сведений о НПР на ЛС, которые недавно появились на рынке, целесообразно введение специальной

маркировки па упаковке и/или специальных указаний во вкладыше-инструкции, информирующих работника здравоохранения о том, что препарат является новым и необходимо сообщать обо всех НПР, которые возникают при его использовании. В качестве критерия «нового ЛС», согласно опыту некоторых стран с развитой системой фармаконадзора, можно использовать факт присутствия препарата на рынке менее 5 лет.

Рис. 2. Оценка информационной ценности спонтанных сообщений по балльной шкале.

При проведении ретроспективного анализа было установлено, что аспекты безопасности ЛС практически не находят отражения в медицинской документации: информация о НПР содержалась только в 0,68% амбулаторных карт.

Спектр подозреваемых ЛС определялся кардиологическим профилем учреждения. Из 41 НПР 75,6% относились к типу А (чаще развивались в результате приема блокаторов кальциевых каналов), 24,4% - к типу В (чаще развивались на фоне приема ингибиторов АПФ). Все выявленные НПР оказались предсказуемыми (ожидаемыми). Степень предотвратимости НПР ни в одном случае оценить не удалось.

92,68% выявленных НПР были расценены как несерьезные, 7,32% - как серьезные по клинической картине (отек Квинке, геморрагический синдром, атриовентрикулярная блокада). СД ПСС в 40 случаях (97,56%) была расценена как возможная, в 1 случае (2,44%) - как вероятная.

За время проведения активного мониторинга НПР в общетерапевтическом отделении стационарное лечение прошли 164 пациента, средний возраст составил 58,7-67,0 лет. Всего было выявлено 42 случая осложнений, связанных с приемом Л С, из которых 32 (76,2%) пришлось на НПР типа А, 7 (16,7%) - на НПР типа В, 3 (7,1%) — на отсутствие желаемого терапевтического эффекта. Информация об осложнениях, связанных с приемом ЛС, была получена из 34 историй болезней, т.е. из каждой шестой.

Высокая выявляемость НПР и высокое качество полученной информации объяснялось тем, что исследователю был обеспечен доступ ко всей медицинской документации, а также предоставлена возможность осмотра больных, обсуждения их состояния с лечащими врачами, назначения дополнительных исследований с целью верификации НПР. Важно отметить, что в случае возникновения НПР на амбулаторно назначенное ЛС осматривалась упаковка препарата, фиксировались торговое наименование подозреваемого ЛС, наименование фирмы-производителя, серия и номер партии, срок годности.

При проведении исследования было зарегистрировано 8 случаев серьезных НПР (17,95% от общего числа выявленных случаев), два из которых (1,22%) могли явиться причиной госпитализации (см. табл. 3).

Таблица 3

Серьезные НПР, выявленные в ходе активного мониторинга

Название ЛС Краткое описание НПР сдпсс

Пентоксифиллин диспепсия, кровотечение из носа, обратимая потеря слуха возможная

Ацетилсалициловая кислота медикаментозный гепатит вероятная

Сульперазон выраженная диарея, стойкая гипокалиемия вероятная

Прокаин Артериальная гипотензия, коллапс, лекарственная непереносимость вероятная

Энап Н (эналаприл + гидрохлортиазид) подагрический артрит возможная

Никошпан (дротаверин + никотиновая кислота) отек Квинке вероятная

Каптоприл приступы удушья, сухой кашель, односторонний плевральный выпот возможная

Ншроглицерип коллапс, потеря сознания возможная

У 10,37% пациентов развились IIIIP на JIC, назначенные в стационаре. Основная часть этих осложнений была вызвана приемом J1C для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, как правило, генерических препаратов эналаприла и каптоприла.

У 7,93% пациентов были выявлены НПР, развившиеся в результате приема амбулаторно назначенных JIC. Как правило, это были JIC, назначенные врачом поликлиники для регулярного приема. НПР при самостоятельном приеме JIC были выявлены у 7 пациентов (4,72%).

Вопросы безопасности препаратов полностью не отражались в описательной части историй болезней: в качестве НПР врачами были зафиксированы 16 случаев (38,10%) из всех выявленных.

При работе с медицинской документацией было отмечено, что, назначая препарат, врачи во многих случаях использовали широко известное торговое название JIC (например, «капотен», «энап», «трентал» и т.п.). Однако указанные в истории болезни торговые наименования ЛС в стационаре отсутствовали, и больные получали генерические аналоги препаратов других производителей. Таким образом, пациент получал не тот препарат, который был указан в листе назначений.

Исходя из этого, с целью совершенствования контроля эффективности и безопасности ЛС в историях болезней, амбулаторных картах и другой медицинской документации целесообразно указывать одновременно торговое и международное непатентованное названия ЛС, которые назначены пациенту. Так же необходимо указывать причины отмены ЛС и/или замены их на другие ЛС.

Результаты проведенного исследования говорят о необходимости принятия мер, направленных на выполнение ст. 41 Федерального закона "О лекарственных средствах" от 22.06.1998 г., в которой прописана обязанность субъектов обращения ЛС сообщать о случаях НПР и об особенностях взаимодействия ЛС. Прежде всего, к таким мерам относится повышение уровня знаний медицинских работников по фармаконадзору за счет образовательных программ. Представляется рациональным введение карты-извещения о НПР в качестве обязательного приложения к амбулаторным картам и историям болезней, что должно способствовать повышению сообщаемости о НПР.

ВЫВОДЫ

1. Основная часть медикаментозных осложнений, которые были выявлены методом спонтанных сообщений, представляла собой НПР типа В, которые клинически проявлялись реакциями гиперчувствительности, в том числе такими серьезными, как анафилактический шок, отек Квинке, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона.

2. Наибольшее число извещений, полученных методом спонтанных сообщений, касалось подозреваемых НПР, вызванных: противомикробными ЛС; ЛС для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы; нестеро-

идными противовоспалительными средствами и ненаркотическими анальгетиками.

3. Верификация и анализ НПР были затруднены из-за низкого качества спонтанных сообщений и наличия в обращении одновременно нескольких форм карт-извещений о НПР, различающихся по объему вносимой в них информации.

4. Ретроспективный анализ не может в настоящее время рассматриваться в качестве достоверного источника сведений о НПР, поскольку медицинская документация практически не содержит необходимой информации о переносимости и безопасности ЛС.

5. Метод активного мониторинга НПР в стационаре обеспечил получение наиболее полных, качественных и достоверных данных о медикаментозных осложнениях, что было обусловлено доступом исследователя к медицинской документации, возможностью осмотра и опроса больных, обсуждения их состояния с лечащими врачами, назначения дополнительных исследований для верификации НПР.

6. Метод активного мониторинга оказался наиболее информативным из изученных в выявлении НПР типа А (т.е. связанных с фармакологическими свойствами препаратов) и случаев недостаточности ожидаемого терапевтического эффекта ЛС.

7. Методом активного мониторинга у 10,37% больных были выявлены НПР на стационарно назначенные ЛС, у 7,93% больных - на амбулаторно назначенные ЛС; у 4,27% больных были выявлены НПР, которые развились в результате самостоятельного приема ЛС; у 1,22% больных НПР явились одной из причин госпитализации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью повышения качества спонтанных сообщений целесообразно утверждение единой формы карты-извещения о подозреваемой НПР, которая должна содержать наиболее полную информацию о больном, развившейся НПР, подозреваемом ЛС, всех других принимаемых ЛС, факторах риска развития НПР, контактных данных отправителя.

2. Для совершенствования ретроспективного анализа медицинской документации с целью выявления НПР в историях болезней, амбулаторных картах целесообразно указывать одновременно торговое и международное непатентованное названия ЛС, которые назначены пациенту.

3. Для упрощения верификации НПР при работе с медицинской документацией врачам рекомендуется указывать причины отмены ЛС, их замены на аналогичные ЛС или ЛС других фармакологических групп.

4. Для повышения активности медицинских работников в области фармако-надзора необходимо принятие комплекса мер, направленных на выполнение статьи 41 Федерального закона "О лекарственных средствах" от 22 июня 1998 г., в которой прописана «обязанность субъектов обращения лекарственных средств сообщать о случаях побочных действий и об осо-

бенностях взаимодействия лекарственных средств с другими лекарственными средствами». К таким мерам могут быть отнесены:

- внедрение в программу обучения медицинских работников вопросов безопасности JIC и фармаконадзора;

- предоставление более широкой информации по фармаконадзору работникам здравоохранения;

- привлечение к работе по фармаконадзору организаторов здравоохранения;

- повышение мотивации медицинских работников путем учета их работы по фармаконадзору при прохождении аттестации.

5. С целью совершенствования системы фармаконадзора целесообразно рекомендовать Министерству здравоохранения и социального развития РФ утвердить карту-извещение о НПР в качестве учетной формы и приложения к амбулаторным картам и историям болезней.

ПЕРЕЧЕНЬ ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Стуров Н.В., Илларионова Т.С, Коровякова Э.А. и др. Эналаприл: возможно ли повышение артериального давления после приема препарата? // Патофизиология и современная медицина: Мат-лы Второй междунар. конф. -М.: Изд-во РУДН, 2004. - С. 355-358.

2. Стуров Н.В., Чельцов В.В., Илларионова Т.С. Неблагоприятные побочные реакции после приема лекарств как проблема современной медицины // Успехи совр. естествозн. (Медицинские, социальные и экономические проблемы сохранения здоровья населения: Мат-лы 1П науч. конф. с междунар. участ.). - 2005. - № 8. - С. 92-93.

3. Стуров Н.В., Чельцов В.В., Илларионова Т.С. и др. Фармаконадзор и контроль неблагоприятных побочных реакций // Успехи совр. естествозн. (Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии: Мат-лы конф.). - 2005. - № 8. - С. 93-94.

4. Стуров Н.В., Чельцов В.В., Илларионова Т.С. Неблагоприятные побочные реакции после приема лекарств как проблема современной медицины. Фармаконадзор // Болезни цивилизации в аспекте учения В.И. Вернадского: Мат-лы Третьей междунар. конф. - М.: Изд-во РУДН, 2005. - С. 307310.

5. Стуров Н.В., Астахова A.B., Илларионова Т.С. Влияние метамизола и ме-тамизолсодержащих комбинированных препаратов на кровь // Человек и лекарство: сб. мат-лов ХШ Росс. нац. конгр. - М., 2006. - С. 592.

6. Лепахин В.К. Безопасность лекарственных средств / В.К. Лепахин, A.B. Астахова, В.В. Чельцов, Н.В. Стуров, Т.С. Илларионова // Вестник РУДН (серия Медицина). - 2006. - № 2 (34). - С.67-71.

7. Стуров Н.В., Лепахин В.К., Астахова A.B. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств: основные методы регистрации и их сравнение // Антибиотики и химиотерапия. - 2007. - Т. 52, № 11-12. - С. 41-45.

8. Лепахин В.К., Стуров Н.В., Астахова A.B. Методы выявления и регистрации неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в период их широкого применения // Трудный пациент. - 2008. - Т. 6, № 8. - С. 42-46.

9. Лепахин В.К., Стуров Н.В., Астахова A.B. Сравнительный анализ методов регистрации неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств // Клиническая фармакология и терапия. - 2008. - № 5. - С 49-53.

10. Стуров КВ., Лепахин В.К., Илларионова Т.С. Регистрация и анализ частоты побочного действия лекарств в стационаре И Молекулярная медицина и биобезопасность: сб. тезисов V междунар. конф. в рамках Ш конгр. с меж-дунар. уч. «Российский медицинский форум». - М.: Изд-во «МДВ», 2008. -С. 96-97.

11. Стуров Н.В., Лепахин В.К., Романова О.Л. Сравнение методов регистрации побочных реакций // Молекулярная медицина и биобезопасность: сб. тезисов V междунар. конф. в рамках III конгр. с междунар. уч. «Российский медицинский форум». - М.: Изд-во «МДВ», 2008. - С. 97-98.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЛС - лекарственное средство

МСС - метод спонтанных сообщений

НПР - неблагоприятная побочная реакция

СД ПСС - степень достоверности причинно-следственной связи

Стуров Николай Владимирович (Россия)

«Сравнительный анализ эффективности методов выявления неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в Российской Федерации в современных условиях»

В работе проведен анализ эффективности метода спонтанных сообщений, ретроспективного анализа амбулаторных карт с целью выявления неблагоприятных побочных реакций (НПР) и активного мониторинга НПР в стационаре. Осуществлена обработка и анализ спонтанных сообщений о НПР, полученных за 3 года, в соответствии с международными требованиями, выявлены современные особенности содержащейся в них информации. В работе установлены причины низкой эффективности метода спонтанных сообщений и низкого качества информации, получаемой в спонтанных сообщениях. Установлено, что ретроспективный анализ не может в настоящее время рассматриваться в качестве источника информации о НПР. Показано, что наиболее полную и качественную информацию о НПР позволяет получать метод активного мониторинга НПР в стационаре. На основании полученных данных предложены основные направления работы по повышению эффективности методов выявления НПР в условиях современной системы фармаконадзора.

Sturov Nikolay V.

«Comparative analysis of the effectiveness of methods for detecting adverse drug reactions in Russian Federation in the present circumstances»

The paper analyzed the effectiveness of the spontaneous reporting, retrospective analysis of out-patient charts to identify the adverse drug reactions (ADRs) and the active monitoring of ADRs in the hospital. Held processing and analysis of spontaneous reports of the NDP received over 3 years, in accordance with international requirements, identified the modem features of the information contained therein. The paper identified the causes of low efficiency of spontaneous reports and the poor quality of information from spontaneous reports. It. was found that retrospective analysis can not currently be considered as a source of information about ADRs. Shown that the most comprehensive and qualitative information on ADRs provides a method of active monitoring of ADRs in the hospital. On the basis of the data suggested the main lines of work to improve the effectiveness of methods for ADRs' detecting in the current system of pharmacovigilance.

Стуров Николай Владимирович

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 11.03.2009 г. Формат 60x90,1/16. Объем 1.25 пл. Тираж 110 экз. Заказ №589

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Краснопрудная, вл. 13. т. (499) 264-30-73 www.firmablok.ru

Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций.

Актуальность исследованияРост потребления лекарственных средств (ЛС) создает целый комплекс проблем, связанных с безопасностью пациентов. Неблагоприятные побочные реакции (НИР) имеют негативные медицинские, социальные и экономические последствия. Так, согласно исследованию Lazarou J. et al. (1998), НПР занимают в США 4-6 место среди причин смерти после сердечно-сосудистых заболеваний, травматизма и несчастных случаев, а также онкологической патологии. Больные с НПР составляют 10-20% от общего числа стационарных пациентов (Астахова А.В., Лепахин В.К., 2004; Lazarou J. et al., 1998; Davies E.C. et al., 2006; Davies E.C. et al., 2009).

Факт регистрации ЛС не является гарантией его безопасности. В ограниченных по времени дорегистрационных испытаниях препарат получает небольшое число респондентов (до 3000 человек) (Berlin J.A. et al., 2008), поэтому к моменту выхода на фармацевтический рынок в инструкцию по применению вносится информация лишь о наиболее часто возникающих НПР. Некоторые осложнения (включая редкие, серьёзные и летальные) зачастую выявляются только после появления препарата на фармацевтическом рынке и при его широком использовании (Strom B.L., 1994; Martin К. et al., 2004).

Мониторинг безопасности в пострегистрационном периоде требуется так же в отношении давно известных ЛС, поскольку ценная информация о медикаментозных осложнениях может быть получена в отдаленные сроки от момента появления препарата. Кроме того, при применении ЛС могут возникать проблемы, связанные с их недостаточной терапевтической эффективностью (Probyn A.J., 2004; Versantvoort С. et al., 2008).

Необходимость выявления и изучения НПР, возникающих при широком применении ЛС, послужила причиной создания в большинстве стран мира государственных органов фармаконадзора (организаций по контролю безопасности ЛС). В нашей стране функция фармаконадзора возложена на Федеральный центр мониторинга безопасности ЛС Росздравнадзора, который был воссоздан5относительно недавно - в октябре 2007 года. Одной из основных задач Федерального центра считается организация работы по выявлению HI IP с использованием специальных методов, к числу которых относятся метод спонтанных сообщений (МСС), активный мониторинг НПР в стационаре и ретроспективный анализ медицинской документации с целью выявления НПР.

МСС является основным в работе служб фармаконадзора во всех странах и основывается на получении от работников здравоохранения (на условиях конфиденциальности) сообщений о подозреваемой связи негативных изменений в состоянии больных с получаемыми препаратами (Royer R.J., 1997; Edwards I.R., Aronson J.K., 2000). Метод позволяет выявлять многие HI IP, в том числе редкие, ранее неизвестные, серьезные и жизнеугрожающие.

Активный мониторинг Hi IP в стационаре подразумевает получение и анализ всей информации о больных, находящихся на лечении в стационаре или отдельно взятом отделении (Hurwitz N., Wade O.L., 1969; Mackay F.J., 1998; Thurmann P.A., 2001). Метод является дорогостоящим, трудоемким, ограниченным во времени и требует привлечения высококвалифицированных специалистов. К наиболее значимым преимуществам метода относится возможность получения достоверных данных о связи НПР с препаратом и определения соотношения числа больных с НПР с общим числом пациентов, получающих лечение.

Ретроспективный анализ подразумевает выявление НПР в архивной документации медицинского учреждения. Исследователь может выявить побочные эффекты, зафиксированные врачом при повторных обращениях пациента, а также характерные лекарственно-обусловленные изменения в лабораторных показателях. Проведение подобных исследований особенно важно в амбулаторных учреждениях, поскольку наибольшее число пациентов получает медицинскую помощь в этом секторе здравоохранения, а заболеваемость населения, обусловленная побочным действием лекарств, довольно высока (Hutchinson Т.A. et al., 1986; Hanlon J.T. et al., 1997; Lazarou J. et al., 1998; Gandhi Т.К. et al., 2000; Passarelli M.C. et al., 2005).

В диссертации приведены результаты изучения эффективности МСС, ретроспективного анализа и активного мониторинга Hi IP в стационаре в современных условиях и определены основные направления работы по повышению их эффективности, что должно способствовать совершенствованию системы фармаконадзора.

Цель и задачи исследованияЦелью исследования явилось совершенствование работы по выявлению НПР в условиях современной системы фармаконадзора на основании результатов анализа особенностей, информационной значимости и сравнения данных, полученных с помощью различных методов регистрации НПР на JIC в постмаркетинговом периоде (периоде их широкого использования в медицинской практике).

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:1. Провести анализ, изучить особенности и информационную значимость данных о НПР, полученных методом спонтанных сообщений.

2. Провести ретроспективный анализ амбулаторных карт с целью выявления НПР в условиях амбулаторного лечебно-профилактического учреждения, изучить особенности данных о НПР, полученных этим методом.

3. Провести активный мониторинг НПР в терапевтическом отделении городской многопрофильной клинической больницы, изучить особенности полученных данных о НПР.

4. На основании полученных результатов и их сравнения подготовить рекомендации по совершенствованию работы, направленной на выявление НПР, и по повышению качества получаемой информации о НПР.

Научная новизна исследованияВ работе впервые:- в современных условиях оценена эффективность метода спонтанных сообщений и выявлены особенности информации, содержащейся в картах-извещениях о НПР;- показана высокая эффективность метода активного мониторинга НПР в условиях городской многопрофильной клинической больницы;- установлена низкая информативность метода ретроспективного анализа амбулаторных карт с целью выявления НПР, проведенного в амбулаторном лечебно-профилактическом учреждении;- определены основные направления работы по повышению эффективности методов выявления НИР в условиях современной системы фармаконадзора.

Практическая ценность работы1. Выявлены информационные и организационные недостатки, которые отрицательно сказываются на работе по фармаконадзору в амбулаторном и стационарном звеньях здравоохранения.

2. Обоснована необходимость повышения информированности работников здравоохранения о проблеме безопасности JTC.

3. Предложены рекомендации по повышению качества получаемой информации о НПР при использовании в работе по фармаконадзору метода спонтанных сообщений, активного мониторинга НПР в стационаре и ретроспективного анализа амбулаторных карт.

4. Материалы диссертации использованы при разработке методических рекомендаций для работников здравоохранения по организационным и научно-практическим вопросам фармаконадзора, а также при создании учебно-методического комплекса «Разработка методов изучения и профилактики осложнений фармакотерапии» на кафедре общей и клинической фармакологии Российского Университета дружбы народов.

5. Результаты исследования учтены при создании информационных писем Росздравнадзора № 01И-455/08 от 22.07.2008 г. «О проведении мониторинга безопасности лекарственных средств»; 01И-653/08 от 7.10.2008 «О Положении о Региональном центре мониторинга безопасности лекарственных средств».

6. Результаты исследования использованы при разработке базы данных НПР в Федеральном центре мониторинга безопасности JIC.

VI. выводы

1. Основная часть медикаментозных осложнений, которые были выявлены методом спонтанных сообщений, представляла собой НПР типа В, которые клинически проявлялись реакциями гиперчувствительности, в том числе такими серьезными, как анафилактический шок, отек Квинке, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона.

2. Наибольшее число извещений, полученных методом спонтанных сообщений, касалось подозреваемых НПР, вызванных: противомикробными ЛС; ЛС для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы; нестероидными противовоспалительными средствами и ненаркотическими анальгетиками.

3. Верификация и анализ НПР были затруднены из-за низкого качества спонтанных сообщений и наличия в обращении одновременно нескольких форм карт-извещений о НПР, различающихся по объему вносимой в них информации.

4. Ретроспективный анализ не может в настоящее время рассматриваться в качестве достоверного источника сведений о НПР, поскольку медицинская документация практически не содержит необходимой информации о переносимости и безопасности ЛС.

5. Метод активного мониторинга НПР в стационаре обеспечил получение наиболее полных, качественных и достоверных данных о медикаментозных осложнениях, что было обусловлено доступом исследователя к медицинской документации, возможностью осмотра и опроса больных, обсуждения их состояния с лечащими врачами, назначения дополнительных исследований для верификации НПР.

6. Метод активного мониторинга оказался наиболее информативным из изученных в выявлении НПР типа А (т.е. связанных с фармакодинамическими свойствами препаратов) и случаев недостаточности ожидаемого терапевтического эффекта JIC.

7. Методом активного мониторинга НПР на стационарно назначенные JIC были выявлены у 10,37% больных, на амбулаторно назначенные JIC - у 7,93% больных; у 4,27% больных были выявлены НИР, которые развились в результате самостоятельного приема ЛС; у 1,22% больных НПР явились одной из причин госпитализации.

VII. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью повышения качества спонтанных сообщений рационально утверждение единой формы карты-извещения о подозреваемой НПР, которая должна содержать наиболее полную информацию о больном, развившейся НПР, подозреваемом JIC, всех других принимаемых JIC, факторах риска развития НПР, контактных данных отправителя. В наибольшей степени перечисленным требованиям соответствует развернутая форма карты-извещения, в которую целесообразно внести следующие изменения и дополнения (см. приложение 1):

- информацию о том, что все сообщения о НПР рассматриваются как конфиденциальные и сведения, содержащиеся в них, не могут быть предметом профессионального разбирательства;

- пункт «Подозреваемое JIC назначено» с вариантами ответа: «в стационаре»; «амбулаторно»; «самолечение»;

- пункты, позволяющие указывать, было ли JIC назначено в нужной дозировке и по официально зарегистрированному показанию;

- во избежание дублирования одной и той же информации графу «Другие данные анамнеза» варианты ответа рационально изложить в следующей редакции: «другие заболевания и состояния, которые не были упомянуты выше», «отягощенность аллергологического анамнеза: да / нет», «вредные привычки: курение, злоупотребление алкоголем, наркомания, другое)»;

- в графу «Статус подозреваемого ЛС» добавить вариант ответа «Новое» ЛС».

2. Для совершенствования ретроспективного анализа медицинской документации с целью выявления НПР в историях болезней, амбулаторных картах и другой медицинской документации целесообразно указывать одновременно торговое и международное непатентованное названия ЛС, которые назначены пациенту.

3. Для упрощения верификации НПР при работе с медицинской документацией врачам рекомендуется указывать причины отмены JIC, их замены на аналогичные JIC или JIC других фармакологических групп.

4. Для повышения активности медицинских работников в области фармаконадзора необходимо принятие комплекса мер, направленных на выполнение статьи 41 Федерального закона "О лекарственных средствах" от 22 июня 1998 г., в которой прописана «обязанность субъектов обращения лекарственных средств сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими лекарственными средствами». К таким мерам могут быть отнесены:

-внедрение в программу обучения медицинских работников вопросов безопасности JIC и фармаконадзора; -предоставление более широкой информации по фармаконадзору работникам здравоохранения; -привлечение к работе по фармаконадзору организаторов здравоохранения; -повышение мотивации медицинских работников путем учета их работы по фармаконадзору при прохождении аттестации.

5. С целью совершенствования системы фармаконадзора целесообразно рекомендовать Министерству здравоохранения и социального развития РФ утвердить карту-извещение о НПР в качестве учетной формы и приложения к амбулаторным картам и историям болезней.

VIII. ПЕРЕЧЕНЬ ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ

ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Стуров Н.В., Илларионова Т.С, Коровякова Э.А. и др. Эналаприл: возможно ли повышение артериального давления после приема препарата? // Патофизиология и современная медицина: Мат-лы Второй междунар. конф. - М.: Изд-во РУДН, 2004. - С. 355-358.

2. Стуров Н.В., Чельцов В.В., Илларионова Т.С. Неблагоприятные побочные реакции после приема лекарств как проблема современной медицины // Успехи совр. естествозн. (Медицинские, социальные и экономические проблемы сохранения здоровья населения: Мат-лы III науч. конф. с междунар. участ.). - 2005. -N 8. - С. 92-93.

3. Стуров Н.В., Чельцов В.В., Илларионова Т.С. и др. Фармаконадзор и.контроль неблагоприятных побочных реакций // Успехи совр. естествозн. (Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии: Мат-лы конф.). - 2005. - N 8. - С. 93-94.

4. Стуров Н.В., Чельцов В.В., Илларионова Т.С. Неблагоприятные побочные реакции после приема лекарств как проблема современной медицины. Фармаконадзор // Болезни цивилизации в аспекте учения В.И. Вернадского: Мат-лы Третьей междунар. конф. - М.: Изд-во РУДН, 2005. - С. 307310.

5. Стуров Н.В., Астахова А.В., Илларионова Т.С. Влияние метамизола и ме-тамизолсодержащих комбинированных препаратов на кровь // Человек и лекарство: сб. мат-лов XIII Росс. нац. конгр. - М., 2006. - С. 592.

6. Лепахин В.К Безопасность лекарственных средств / В.К. Лепахин, А.В. Астахова, В.В. Чельцов, Н.В. Стуров, Т.С. Илларионова // Вестник РУДН (серия Медицина). - 2006. - N 2 (34). - С.67-71.

7. Стуров Н.В., Лепахин В.К., Астахова А.В. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств: основные методы регистрации и их сравнение // Антибиотики и химиотерапия. - 2007. - Т. 52, N 11-12. - С. 41-45.

8. Лепахин В.К, Стуров Н.В., Астахова А.В. Методы выявления и регистрации неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в период их широкого применения // Трудный пациент. - 2008. - Т. 6, N 8. -С. 42-46.

9. Лепахин В.К, Стуров Н.В., Астахова А.В. Сравнительный анализ методов регистрации неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств // Клиническая фармакология и терапия. - 2008. - N 5. - С 4953.

10. Стуров Н.В., Лепахин В.К., Илларионова Т. С. Регистрация и анализ частоты побочного действия лекарств в стационаре // Молекулярная медицина и биобезопасность: сб. тезисов V междунар. конф. в рамках III конгр. с междунар. уч. «Российский медицинский форум». - М.: Изд-во «МДВ», 2008. - С. 96-97.

11. Стуров Н.В., Лепахин В.К., Романова О.Л. Сравнение методов регистрации побочных реакций // Молекулярная медицина и биобезопасность: сб. тезисов V междунар. конф. в рамках III конгр. с междунар. уч. «Российский медицинский форум». - М.: Изд-во «МДВ», 2008. - С. 97-98.