Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Рациональная антибактериальная терапия острых кишечных инфекций у детей на примере Дальневосточного федерального округа (фармакоэпидемиологические и фармакоэкономические аспекты, неблагоприятные побоч

На правах рукописи

ГОРБАЧЕВА ЕЛЕНА ВАЛЕНТИНОВНА

РАЦИОНАЛЬНАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ НА ПРИМЕРЕ ДАЛЬНЕВОСТОЧНОГО ФЕДЕРАЛЬНОГО ОКРУГА (ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ, НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ)

14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

19 ДЕК 2013

Волгоград-2014

005544007

005544007

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России и в ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России.

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Петров Владимир Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная ме- Козлов Сергей дицинская академия» Минздрава России. Николаевич

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия имени H.H. Бурденко» Батищева Галина Минздрава России. Александровна

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой детских болезней ГБОУ

ВПО «Волгоградский государственный меди- Малюжинская Наталья цинский университет» Минздрава России. Владимировна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Защита состоится «_»_2014 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при ГБОУ «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России (400131, г. Волгоград, площадь Павших борцов, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Автореферат разослан « »_2013 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор биологических наук

Бугаева Любовь Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы. Острые кишечные инфекции (ОКИ) продолжают занимать ведущее место в инфекционной патологии детского возраста, уступая по массовости и экономическому ущербу только острым респираторным заболеваниям и гриппу (Онищенко Г.Г., 2008; Милютина Л.Н. и соавт., 2008; Лобзин 10.В. и 'соавт., 2010). В Российской Федерации наблюдается устойчивая тенденция к росту заболеваемости ОКИ, вызванных установленными и неустановленными возбудителями со средним ежегодным темпом прироста 7% и 6%, соответственно (Онищенко Г.Г., 2010).

Вопросы рациональной этиотропной терапии ОКИ остаются одной из актуальных проблем педиатрии до настоящего времени (Новокшонов A.A., 2008). В связи с распространением в последние два десятилетия среди энтеробактерий множественноустойчивых штаммов, антибактериальная терапия (AT) кишечных инфекций является трудной задачей, особенно при лечении традиционными антибиотиками (Кафтырева Л.А. и соавт., 2009). В этой связи, нерациональное применение антибиотиков является фактором риска развития антибиотико-резистентности, повышения стоимости лечения и риском развития неблагоприятных побочных реакций (НПР) (Захаренко С. М., 2009; Костюкевич О. И., 2009; Кафтырева Л.А. и соавт., 2010).

Между тем, отличия фармакотерапии ОКИ, практикуемой в клинических условиях, диктует необходимость проведения фармакоэпидемиологических исследований, направленных на получение данных о реальной практике применения антимикробных препаратов (АМП) (Грекова А. И. и соавт., 2007; Захаренко С.М., 2009).

В настоящее время особую актуальность приобрела проблема оптимизации расходов в здравоохранении (Петров В.И., 2011). С точки зрения экономики, затраты на проведение AT составляют от 30% до 50% бюджета лечебных учреждений. Рациональное использование AT с позиции как клинической, так и экономической эффективности может привести к существенной экономии средств, что особенно важно при ограниченных ресурсах здравоохранения (Ко-пылова И. и соавт.. 2011; Vlahovic-Palcevski V., 2007). Однако, клинико-экономических исследований, посвященных фармакоэкономической оценке АМП, используемых при лечении острых бактериальных кишечных инфекций (ОБКИ) крайне мало (Суладзе А.Г., 2009).

Побочные эффекты лекарственных средств (ЛС), в связи с ростом их потребления, становятся все более серьезной проблемой здравоохранения и

общества в целом. Результаты фармакоэпидемиологических исследований, проведенных за последние годы, позволяют говорить о том, что недооценка и запоздалое решение этой проблемы чревато развитием самых серьезных осложнений (Астахова A.B. и соавт., 2008; Зырянов С.К. и соавт., 2008). Несмотря на большое количество публикаций по побочным эффектам JIC в последнее время, необходимо отметь достаточно ограниченную информацию о характере и частоте развития НИР у детей на территории России (Овчинникова Е.А., 2003; Костылева М.Н. и соавт., 2011).

Помимо клинических и социальных последствий, НПР влекут за собой серьезные экономические затраты. Экономически развитые страны тратят на коррекцию осложнений, связанных с применением лекарств до 15-20% своих расходов на здравоохранение (Герасимов В.Б., 2005).

Одной из наиболее важных причин существования межиндивидуальных различий в эффектах JIC является генетическое многообразие лекарственного метаболизма. Наследственно обусловленный метаболический статус человека может определять вероятность возникновения, характер и тяжесть различной патологии. Одним из факторов прогнозирования течения различных заболеваний может быть N-ацетилирование (Кукес В.Г. и соавт.. 2008; Сычев Д.А., 2011; Khalili Н„ 2010; Swen J. J. et al.. 2011).

Вполне вероятно, что проведение комплексного фармакоэпидемиологи-ческого, фармакоэкономического исследования позволит получить объективные данные о существующей реальной практике лечения ОКИ у детей и оптимизировать фармакотерапию этой нозологии в Дальневосточном регионе.

Цель исследования: Оптимизировать антибактериальную терапию у детей с острыми кишечными инфекциями в Дальневосточном федеральном округе на основании выявления региональной резистентности возбудителей ОКИ, фармакоэпидемиологического, фармакоэкономического анализа, изучения профиля неблагоприятных побочных реакций и способов их коррекции.

Задачи исследования:

1. Провести исследования по выявлению резистентности к антибактериальным препаратам возбудителей ОКИ у детей в Дальневосточном федеральном округе.

2. Установить частоту применения, соответствие показаний к назначению и рациональность выбора АМП имеющимся рекомендациям, а также оценить эффективность применения антибактериальных препаратов у детей с ОКИ.

3. Изучить представления населения и медицинских работников об антибактериальных препаратах и их применении для лечения ОКИ у детей.

4. Выполнить сравнительный фармакоэкономический анализ используемых схем АТ у детей с ОКИ.

5. Изучить частоту развития, формы тяжести и клинические проявления НПР у детей с ОКИ, получающих антибактериальные препараты.

6. Разработать рациональные схемы терапии НПР на антибактериальные препараты у детей с ОКИ.

7. Провести сравнительный анализ течения шигеллеза у детей в зависимости от типа ацетилирования.

Научная новизна

■ Впервые проведено ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование лечения ОКИ у детей в стационаре и амбулаторно-поликлинических условиях для оценки объективных данных о реально практикующихся режимах АТ острой кишечной инфекции у детей региона и ее соответствие международным и отечественным рекомендациям.

■ Впервые в условиях Дальневосточного региона проведено социологическое исследование мнений субъектов обращения лекарственных средств в отношении выбора антибактериальных препаратов (АБП) для лечения ОКИ и определены факторы, влияющие на этот выбор, а так же изучены различия в их использовании.

■ Впервые проведен анализ частоты, клинических проявлений НПР на АБП у детей при ОКИ в Дальневосточном федеральном округе (ДФО), на основании проведенного фармакоэкономического анализа разработаны оптимальные схемы применения лекарственных препаратов по коррекции осложнений.

■ Впервые выполнен анализ стоимость/эффективность для наиболее распространённых в регионе схем антибактериальной терапии ОКИ у детей и установлен оптимальный режим терапии среднетяжелых форм ОКИ.

■ Впервые оценена взаимосвязь между фенотипом ацетилирования и клиническим течением шигеллеза у детей.

Научно-практпческая ценность исследования н внедрение результатов в практику

Результаты оценки уровня качества и безопасности фармакотерапии АМП при ОКИ у детей с точки зрения имеющихся рекомендаций, а так же результаты фармакоэпидемиологических и фармакоэкономических исследований

являются основой для разработки и внедрения региональных рекомендаций по эффективной фармакотерапии ОКИ у детей. Результаты социологического исследования определили факторы, влияющие на выбор АМП медицинских работников и родителей детей, больных ОКИ, что позволило сделать вывод о преобладающих представлениях и ошибках при лечении ОКИ у детей. Результаты исследования внедрены в практическую работу врачей КГБУЗ «Детская инфекционная клиническая больница» им. А.К. Пиотровича, г.Хабаровск. Полученные данные используются в учебном процессе кафедры фармакологии и клинической фармакологии, кафедры детских инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Дальневосточный медицинский университет» Минздрава России. Разработано и внедрено учебное пособие с грифом УМО по клинической фармакологии для студентов лечебного и педиатрического факультетов «Безопасность лекарственных средств» (Е.В. Горбачева, Л.И. Венцова, Хабаровск, 2012 г.). Разработаны и внедрены методические рекомендации для специалистов здравоохранения (врачей педиатров, инфекционистов, семейных врачей, клинических ординаторов, интернов) «Выбор антимикробных препаратов при лечении острых бактериальных кишечных инфекций у детей» (Е.В. Горбачева, В.П. Молочный, Хабаровск, 2013 г.).

Основные положения, выносимые на защиту

1. На основании данных о региональной резистентности представителей семейства Enterobacteriaceae (Shigella spp., S.enteritidis, Proteus spp., Enterobacter spp.) обоснован выбор антимикробных препаратов (цефтриаксон, цефотаксим, амикацин) для проведения стартовой эмпирической терапии ОКИ у детей Дальневосточного региона.

2. В лечебно-профилактических учреждениях ДФО выявлены различия в подходах к назначению АМП и избыточное их применение при лечении ОКИ у детей.

3. Проведённое анкетирование среди педиатров и фармацевтических работников ДФО показало недостаточный уровень подготовки по вопросам антибактериальной терапии ОКИ у детей, несоответствие выбора АМП имеющимся рекомендациям по лечению ОКИ у детей, что отражается на качестве терапии, провоцирует самолечение.

4. В результате фармакоэкономического анализа, проведённого в ДФО, установлено, что наиболее экономически оптимальной схемой AT для лечения ОКИ у детей является применение цефтриаксона, амикацина, цефотаксима и использование режима ступенчатой антибактериальной терапии.

5. Среди осложнений АТ у детей с ОКИ наиболее часто регистрируются аллергические реакции (НПР - «тип В»), в раннем возрасте, в большей степени обусловлены применением цефалоспоринов.

Апробация работы

По результатам диссертации опубликовано 37 печатных работ, из них 16 - в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки России.

Основные положения работы представлены на Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 2010, 2011, 2012); «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва 2006, 2009, 2011); научно-практической конференции с международным участием, просвещенной 70-летию Хабаровского края «Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона» (Хабаровск 2008); научно-практической конференции «Организация лекарственного обеспечения рациональной фармакотерапии в условиях реализации национального проекта в Дальневосточном федеральном округе» (Хабаровск 2008); научно-практической конференции «Актуальные вопросы эпидемиологии, клиники и лечения острых кишечных инфекций» (Хабаровск 2010); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы педиатрии» (Якутск 2011); межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы педиатрии» (Калининград 2011); научно-практической конференции «Эффективные образовательные технологии для повышения качества фармацевтической помощи населению Дальневосточного федерального округа» (Хабаровск 2012); Всероссийского ежегодного конгресса «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург 2012).

Структура и объем работы

Материалы диссертации изложены на 373 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, материалы и методы, шесть глав собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы и приложения. Список литературы представлен 323 отечественными и 223 зарубежными источниками. Работа включает 63 таблицы и иллюстрирована 44 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы н методы исследования. В соответствии с поставленными целью и задачами в работе были выполнены следующие исследования: фарма-

коэпидемиологическое, фармакоэкономическое, фармакогенетическое, клиническое, бактериологическое, социологическое и статистический анализ. Выполнение работы осуществлялось согласно отраслевому стандарту по клинико-экономическим исследованиям, изложенному в приказе №163 Минздрава России от 25.05.2002.

Методы бактериологического исследования. В рамках первого этапа работы явилось изучение структуры возбудителей ОБКИ и определение их чувствительности к АБП. Для составления паспорта резистентности микроорганизмов, вызывающих ОКИ у детей, была проведена выкопировка данных из журнала бактериологических исследований КГБУЗ «Детская инфекционная клиническая больница» им. А.К. Пиотровича, г. Хабаровска за 2007-2009 гг. и историй болезни МУЗ «Инфекционная больница» г. Благовещенска; МУЗ «Инфекционная больница» г. Биробиджана; МУЗ «Инфекционная больница» г. Комсомольска - на - Амуре и инфекционного отделения МУ «Детская городская клиническая больница №2» г. Якутска. Изоляты выделены от больных детей с ОКИ, исследование проводилось до начала AT на базе бактериологических лабораторий выше указанных стационаров. Всего оценено 993 изолята Enterobacteriaceae spp.. Входе работы было исследовано 64 культуры Shigella, среди которых были выделены S.flexneri (54) S.sonnei (10); 205 культур Salmonella enteritidis; 295 изолятов Proteus, среди которых в большинстве случаев выделен P.mirabilis (203) и в остальных случаях P.vulgaris (92); 429 изолятов Enterobacter, представленных E.aerogenes (240). E.gergovia (78), E.cloacae (111).

Все бактериологические исследования сочетались с определением чувствительности к АМП. Определение чувствительности проводили диско-диффузионным методом с использованием стандартных дисков производства «Санкт-Петербургского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии имени Пастера», в соответствии с методическими рекомендациями (Методические указания МУК 4.2.1890-04; утвержденные главным санитарным врачом РФ Г.Г.Онищенко, 2004).

Методы фармакоэпидемиологического исследования. Следующим этапом работы было проведение многоцентрового ретроспективного описательного фармакоэпидемиологического исследования по анализу AT при ОКИ. Исследования проводились на базе инфекционных стационаров городов Хабаровска, Благовещенска, Биробиджана, Комсомольска - на - Амуре и Якутска, а также детских поликлиник №1, №17, № 24 г. Хабаровска за 2009-2010 годы.

Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе исследования были проанализированы истории болезни (п=2083) и амбулаторные карты детей (п=128), больных кишечными инфекциями в возрасте от 1 месяца до 14 лет включительно. На втором этапе исследования проведена целенаправленная выборка историй болезни детей с подтвержденным бактериологическим диагнозом «шигеллез» (п=2б4), «сальмонеллез» (п=229), «энтеробактериоз» (п=205), «протеоз» (п=142) для оценки эффективности проводимой АТ.

Амбулаторные карты и истории болезни для включения в исследование по оценки АТ отбирались в соответствии со следующими критериями: наличие подтвержденного заключительного диагноза у пациента, наличие данных о АМП, применение АМП не менее 3-х дней подряд. Оценка АТ включала анализ частоты назначения АМП, правильность дозирования, методов введения препаратов, эффективность и продолжительность терапии. Учитывали зарегистрированные НПР на АМП в историях болезни.

На каждый случай изучавшихся инфекций заполнялись специально разработанные индивидуальные регистрационные карты, в которых указывались демографические данные пациента, лекарственный анамнез, назначавшийся АМП, режим его применения, длительность АТ и критерии ее эффективности. В качестве критерия эффективности АТ при ОКИ использовали клинические показатели: купирование лихорадки (к концу 3 суток), купирование интоксикационного и диарейпого синдромов (к концу 3 суток), исчезновение патологических примесей в стуле (к концу 3 суток); лабораторные — нормализация показателей гемограммы и копрограммы (к концу 6 суток), отрицательные результаты бактериологических посевов кала на кишечную группу бактерий после проведенного первого курса АТ, а также отсутствие назначения дополнительного курса АТ. За единицу критерия эффективности был взят процент выздоровевших больных, отвечающих критериям эффективности лечения.

Одновременно, в целях разработки мер, направленных на оптимизацию применения АМП, а также выделение устойчивых типов промежуточных потребителей конкретного АМП при лечении ОБКИ в условиях реальной практики, а также факторов, влияющих на данный выбор, нами было изучено мнение врачей инфекционистов и педиатров (п=128), а так же сотрудников аптечных учреждений различных форм собственности (п=129).

Проведено описательное фармакоэпидемиологическое исследование предпочтений врачей при назначении АТ для лечения ОКИ. По специально разработанной анкете опрошено 128 врачей в 2010-2011гг. Респонденты были

из медицинских учреждений ДФО и включали в себя г.Хабаровск, г.Якутск, Хабаровский край, Амурская область, Еврейская автономная область (ЕАО), Сахалинская область, Приморский край. В анкетировании участвовали 59 инфекционистов и 69 педиатров. Анкета содержала как закрытые, так и открытые вопросы и состояла из частей, включающих характеристику респондента (специальность, место работы (стационар, поликлиника), длительность работы по специальности, наличие квалификационной категории) и отношение респондентов к рациональности выбора АМП, об особенностях использования ими АМП для лечения ОКИ, выявление факторов, влияющих на выбор АМП. Анкетирование было анонимным и проводилось посредством собственноручного заполнения анкеты, после устного информирования о цели анкетирования, получая от них информированного согласие на участие в исследовании. Основными задачами этой части работы являлись изучение структуры врачебных назначений АМП и соответствие назначаемой AT имеющимся рекомендациям (Клинические рекомендации по диагностике и лечению ОКИ у детей. 2006, ESPGHAN Report, 2008).

Важным фактором нерационального использования АМП могут быть рекомендации фармацевтических работников, работающих в аптеках, пациентам, обращающимся к ним по поводу признаков инфекционного заболевания. Аналогичное по дизайну исследование, как и в случае, анкетирование врачей, предполагавшее изучение влияния аптечных работников на выбор АМП при терапии ОКИ, включало в себя анонимное и добровольное анкетирование провизоров и фармацевтов.

Участникам представляли устную информацию о цели анкетирования, получая от них информированное согласие на участие в исследование, которое проводилось в 2010-2011гг. В опросе приняли участие 129 фармацевтических работников первого стола, среди которых было 57 (44,2%) провизоров и 72 (55,8%) фармацевта. Респонденты были из аптечных учреждений ДФО и включали в себя г. Хабаровск, г. Якутск, Хабаровский край, Амурская область, ЕАО, Сахалинская область, Приморский край, Камчатская область, Магаданская область. Опрос аптечных работников проводился но специально разработанной анкете, которая включала в себя вопросы, как о респонденте (провизор или фармацевт, возраст, длительность работы по специальности), так и вопросы, связанные с безрецептурным отпуском АМП, выявление конкретных АМП, рекомендуемых аптечными работниками по лечению ОКИ, а также выявление факторов влияющих на отпуск АМП.

Для изучения мотивации населения при покупке и применении антибактериальных препаратов для лечения ОКИ в территориях Дальнего Востока России в течение 2010-2011 гг. был проведен анализ мнений потребителей, в частности родителей детей, заболевших ОКИ, о доступности АМП, выявление факторов, влияющих на выбор АМП. Кроме того, изучена структура реально используемых респондентами АМП, для лечения кишечных инфекций. Проведен анализ субъективной оценки родителей детей, заболевших ОКИ, относительно эффективности и побочных эффектов получаемой ими АТ, а также наличие АМП в домашней аптечке. В исследовании приняли участие родители детей (п=296), больных кишечными инфекциями, которые обратились за консультативной помощью к инфекционистам или находились на лечение в профильном стационаре. Большинство респондентов проживали в г.Хабаровске (71,2%) и в Хабаровском крае (26,4%), единичное количество анкетируемых проживали в Приморском крае, ЕАО и Сахалинской области. Дизайн исследования носил характер описательного фармакоэпидемиологического исследования. Участников включали в исследование с предоставлением устной информации о цели анкетирования и получения от них информированного согласия на участие в исследование. Опрос проводился с помощью специально разработанной, оригинальной анкеты, которая включала в себя социально-демографические данные (возраст, пол, образование), так и вопросы об используемых респондентами АМП у заболевших детей при ОКИ. Анкета содержала вопрос об отношении респондентов к вопросам самолечения АМП, а также о точке зрения родителей в отношении эффективности и безопасности АМП при лечении ОКИ.

Параллельно проводилось анонимное анкетирование, касаясь вопросов НПР на ЛС среди врачей (п=195) и аптечных работников первого стола (п=129). Дизайн исследования носил характер описательного фармакоэпидемиологического исследования. Участников включали в исследование с предоставлением устной информации о цели анкетирования и получения от них информированного согласия на участие в исследование, которое проводилось в 2010-2011гг. Респонденты были из медицинских учреждений г. Хабаровска, г. Якутска, Хабаровского края, Амурской области. Сахалинской области, Приморского края. Анкета включала в себя вопросы информированности по проблеме безопасности, определения частоты встречаемости с НПР в практической деятельности, осведомленности по правовым вопросам контроля безопасности ЛС, возможность и желание специалистов сотрудничать с клиническими фармакологами в программах мониторинга безопасности применения ЛС; анкеты второй группы

респондентов дополнительно включали в себя вопросы частоты замены лекарственных препаратов, при отпуске их пациентам и выявление групп ЛС, которые чаще всего отпускают фармацевтические работники по коррекции НПР.

Методы фармакоэкономического анализа. Работа выполнена в дизайне ретроспективного исследования. При этом использовалась база данных аптеки КГБУЗ «Детская инфекционная клиническая больница» им. А.К. Пиотровича, г. Хабаровска за 2010 г. По базе данных определялась закупочная цена на каждый препарат. Сведения о потреблении ЛС были получены из документации по финансово-материальному учету аптеки. На основе обработанной информации был составлен список потребляемых ЛС в отделении острых кишечных инфекций.

Для объективизации полученных данных о медикаментозной терапии ОКИ, был проведен анализ существующей практики применения медикаментов. С этой целью использовался метод - АВС-анализ, УЕМ-анализ. Кроме того, проведен анализ различных схем АТ у больных с ОКИ, методом «минимизации затрат» и «затраты-эффективность». В исследование были включены 318 историй болезни пациентов, госпитализированных в отделение острых кишечных инфекций по поводу ОБКИ, из которых 96 истории болезни были больных с сальмонеллезом, 110 - шигеллезом, 56 - протеозом и 56 - энтеробактерио-зом. Все больные были со среднетяжелой формой заболевания. Критериями исключения было развитие побочных эффектов во время проводимой терапии. Используемый в клинико-экономическом анализе критерий эффективности был процент выздоровевших больных.

Учитывали прямые медицинские затраты. В качестве прямых медицинских затрат принимали расходы связанные со стоимостью основной АТ и расходным материалом при проведении инъекций, стоимостью дополнительной АТ, назначенной в связи с неэффективностью основной АТ и стоимости пребывания больного в инфекционном стационаре. В стоимость пребывания больного ребенка в инфекционном стационаре были учтены расходы на 1 койко-день на медикаменты и перевязочные средства, которые были взяты из тарифов медицинских услуг, утвержденных Хабаровским краевым фондом обязательного медицинского страхования за 2010 г. Все больные получали одинаковую сопутствующую терапию в виде оральной регидратации, биопрепаратов и ферментов, поэтому решено было не учитывать стоимость сопутствующей терапии при проведении расчетов.

Анализ «минимизации затрат». Для оценки экономической эффективности применения АМП использовался метод «минимизации затрат» в случае одинаковой эффективности, но различной стоимости AT. При проведении расчетов использовали только разницу в показателях прямых затрат первого и второго вмешательства.

Анализ «затраты-эффектнвность». Данный вид фармакоэкономическо-го анализа использовался в случае различной эффективности AT. При его проведении для каждого варианта AT рассчитывалось соотношение затраты/эффективность по формуле: СЕА = DC / Ef где: СЕА - соотношение затра-ты-эффективпость (затраты, приходящиеся на единицу эффективности); DC-прямые затраты (direct costs) - (стоимость курсового лечения); Ef - эффективность лечения (effectiveness). В качестве показателя эффективности лечения был взят процент выздоровевших больных. Наименьшее значение соотношения затраты/эффективность с фармакоэкономической точки зрения позиционировалось как наиболее предпочтительное.

В том случае, когда более эффективный метод являлся более дорогим, и выявить четко доминантный метод лечения не удавалось, проводился инкрементальный анализ (с определением показателя приращения). Итогом анализа была стоимость дополнительной единицы конечного результата лечения. При анализе приращений эффективности затрат разница между издержками двух рассматриваемых способов лечения делилась на разницу в их эффективности. Расчет показателя приращения эффективности затрат (CERincr) производили по формуле: CERi„cr=DCi - DC2 / Eft - Ef2, где CERillcr- показатель, демонстрирующий, каких дополнительных вложений требует достижение одной дополнительной единицы эффективности при использовании более эффективной технологии.

Методика, определения фенотипа ацетилнрования. Ацетиляторный статус определен у 145 детей, больных шигеллезом. Изучение типа ацетилнрования, было выполнено в дизайне проспективного исследования. Фенотип аце-тилирования определялся с помощью пробы суточной экскреции неизмененного изониазида с мочой по общепринятой методике Воленберга в модификации Гребенника [Гребенник Л.И. 1965] на кафедре фармакологии и клинической фармакологии ГВОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России. Для определения скорости инактивации изониазида, измеряли концентрацию его в моче после однократного приема препарата внутрь в дозе 10 мкг/кг. Пациента считали «быстрым ацетилятором» при

выделении с мочой менее 12,9% от принятой дозы изониазида; при выделении >12,9%-«медленным ацетилятором».

Методы диагностики неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства. Диагностика НПР была основана на сборе лекарственного анамнеза, клинических проявлений и выявление причинно-следственных связей от момента применения лекарственных препаратов. Определяли степень достоверности причинно-следственной связи «лекарство - НПР», предложенной ВОЗ, в основе которого лежит алгоритм С.A. Naranjo (Naranjo С.А. 1981). Проведен ретроспективный анализ зарегистрированных НПР (п=106) на АМП в историях болезни, больных с ОКИ.

Методы лабораторной диагностики. Лабораторные исследования, которые включали в себя определение ряда биохимических параметров, проводились у 145 детей, больных шигеллезом, с установленным фенотипом ацетили-рования и были выполнены в дизайне проспективного исследования. Для уточнения функционального состояния печени и почек, органов, которым отводится основная роль в биотрансформации ЛС, было исследовано ряд биохимических показателей: определение общего белка, общего билирубина, глюкозы, мочевины, остаточного азота, креатинина, трансаминаз (АЛАТ, АСАТ), тимоловой пробы, молочной кислоты.

Методы статистической обработки данных. На всех этапах работы осуществлялся статистический анализ полученных результатов. Для этого использовались различные методы описательной и аналитической статистики. Практически для всех сравниваемых групповых показателей использовалось их выражение в виде средних арифметических значений (М) и стандартных ошибок средних арифметических (m) по каждой из сравниваемых групп с определением статистической значимости различия показателей (М±т). В случае если показатели были представлены в %, например, при расчете доли ЛС в общем объеме использованных АМП, показатель m рассчитывался как стандартная ошибка доли, т.е. стандартная ошибка среднего значения относительных величин (долей). Для оценки статистической значимости различий сравниваемых показателей двух групп использовался t-критерий Стьюдента (Student). Результаты считали статистически достоверными при уровне р<0,05. Качественные признаки анализировались с помощью непараметрического метода %2. Оценка корреляции осуществлялась методом квадратов Пирсона (г). Корреляцию считали достоверной при р<0,05. Вычисления производились на ПЭВМ в операционной системе Windows ХР с использованием пакета программ Microsoft Office

(Excel, Word) и применением пакета прикладных программ «STATISTICA» (версия 6.0).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты изучения антибиотикорезистентности энтеробактерий.

Изучение этиологической структуры ОБКИ позволяет утверждать, что в последние годы в ДФО. наряду с выделением основных патогенных возбудителей (Shigella spp. и Salmonella spp.), отмечается стабильно высокая заболеваемость кишечными инфекциями, вызванными условно-патогенной микрофлорой (УПМ) (рис.1).

Р. aernginos Klebsiella 1,5% а 6 7%

£п""'ш 2-1 % ' __- Citrobacter 5,7%

Providentia ¡¡gl ГШц^. ' Salmonella spp.

'■8% /"XllÄli* 13,7%

spp. 42,4%

Shigella spp.

Proteus spp. 21,8%

Рисунок 1. Частота выделения основных возбудителей ОБКИ у детей в 20072009 гг. в г. Хабаровске.

Поскольку ОКИ у детей, вызванные УПМ нередко протекают в виде ин-вазивной диареи, то согласно имеющимся рекомендациям в этом случае показано назначение AT (Клинические рекомендации по диагностике и лечению ОКИ у детей, 2006). В связи, с чем оценка резистентности энтеробактерий как патогенных, так и условно-патогенных, для принятия решения о закупке необходимых АМП является обязательным.

Установлена высокая резистентность штаммов Shigella spp. к рифампи-ЦИНу _ 77.8%. амоксициллину - 66.6%, цефазолину - 43,6%, цефиксиму -41,5%, хлорамфениколу - 31,3%, фуразолидону - 26,7% и цефотаксиму -22,2%. Удельный вес резистентных к аминогликозидам изолятов Shigella spp. составил для гентамицина - 17,6%, для амикацина - 18,2%. При этом отмечена низкая резистентность к цефтазидиму - 7,7% и отсутствие таковой к цефтриак-сону, ципрофлоксацину и меропенему.

У циркулирующих в регионе изолятов S.enteritidis, также, как и у шигелл, обнаружена достаточно высокая резистентность к хлорамфениколу - 36,1%,

цефазолину - 28,1% и фуразолидону - 24,4%. Практически все штаммы S.enteritidis устойчивы к рифампицину - 94,1%. Между тем, S.enteritidis сохраняет низкую резистентность к амоксициллину - 6,9% и цефалоспоринам третьего поколения. Так, резистентность к цефотаксиму и цефтазидиму составила- 9,1±2,2%, цефиксиму - 17,5±2,7%, к цефтриаксону достоверно еще ниже - 2,2% (р<0,05). Установлено, что антибиотикорезистентность штаммов S.enteritidis к амикацину была - 4,5±1,5%, что значительно меньше, чем устойчивость к гентамицину - 12,1±2,4% (р<0,05). Резистентность к ципрофлокса-цину составила 4,5%. Не выявлено ни одного резистентного штамма S.enteritidis к меропенему.

При исследовании антибиотикорезистентности штаммов Proteus spp. установлено, что не выделено ни одного штамма, который бы обладал абсолютной чувствительностью к АМП. Выявлен достаточно высокий уровень резистентности к фуразолидону - 54,2%. цефиксиму - 41.7%. хлорамфениколу -41,1%, цефазолину - 31,1%, амоксициллину - 27,8%, гентамицину - 27,4%, амикацину — 26,6%. Выделены резистентные штаммы Proteus spp. к ципроф-локсацину - 17,5%. Изоляты Proteus spp. сохраняют низкий уровень резистентности к цефотаксиму (10,4%), цефтриаксону (10,6%), цефтазидиму (14,3%), меропенему (8,6%).

При изучении антибиотикорезистентности изолятов Enterobacter spp. установлена высокая резистентность к цефиксиму - 55,3%. фуразолидону -40,5%, хлорамфениколу - 31,5%, цефазолину - 30,9%, и амоксициллину -30,1%. Полученные данные позволяют говорить о неоднородности популяции Enterobacter spp. по отношению к аминогликозидным производным. Так резистентность к гентамицину составила - 26,5±3,4%, к амикацину - 17,2±2,9% (р<0,05). Среди Enterobacter spp. выявлены штаммы, имеющие резистентность к ципрофлоксацину — 12,8%. Штаммы Enterobacter spp. сохраняют низкую резистентность к таким препаратам как: цефотаксим - 10,7±1,7%, цефтриаксон -5,8±1,2%, цефтазидим - 2,2±0,5%. Не выявлено изолятов энтеробактерий резистентных к меропенему.

Результаты ретроспективного описательного фармакоэпидемиологиче-ского исследования.

Проведенный ретроспективный анализ врачебных назначений в территориях ДФО позволил установить, что абсолютное большинство больных детей с

ОКИ получали АМП. Антибактериальная терапия в амбулаторно-поликлинических условиях проводилась в 83,6% случаях, а при госпитализации в стационар - 76.1%. В инфекционных стационарах АТ проводилась при легкой форме заболевания у 56,2% пациентов, среднетяжелой - 74,8% и тяжелой -86,2%. Выявлено необоснованно широкое назначение АМП, так у трети больных в стационарах (32.3%) и более чем у половины детей в амбулаторно-поликлинических условиях (66,4%) отсутствовали показания к назначению АМП, так как препараты использовались для лечения легких форм заболевания или при вирусной этиологии кишечной инфекции, что не соответствует имеющимся рекомендациям (Клинические рекомендации по диагностике и лечению ОКИ у детей, 2006).

Как показали исследования, в условиях стационара наиболее часто при стартовой АТ использовался парентеральный путь введения АМП - 55,5%, преимущественно внутримышечный (90,6%), в 44,4% случаях препараты назначались внутрь и только в единичных случаях (0,1%) ректально. В амбулаторно-поликлинических условиях в подавляющем большинстве у 102 (95,3%) пациентов педиатры применяли АМП для пероралыюго применения и в остальных случаях - 5 (4,7%) для парентерального введения.

Обращает на себя внимание различия в подходах к назначению АМП. Так, в качестве стартовой эмпирической терапии кишечных инфекций у детей, находящихся на лечении стационаре, использовалось 8 групп АМП. Между тем, выбор врачами в стационаре в качестве стартовой АТ этих групп препаратов за исключением нифуроксазида и гентамицина, не отвечает имеющимся отечественным рекомендациям (Клинические рекомендации по диагностике и лечению ОКИ у детей, 2006). С наибольшей частотой назначались препараты классов нитрофуранов, аминогликозидов и цефалоспоринов (табл. 1).

Среди нитрофуранов чаще всего использовался фуразолидон. Особенно широко он применялся в инфекционных стационарах Хабаровска и Якутска (табл. 2).

Группа аминогликозидов была представлена всего двумя препаратами -гентамицином и амикацином. Ведущим АМП для лечения ОКИ у детей считался амикацин, гентамицин использовался значительно реже (табл.1), занимая лидирующее место только в Биробиджане (табл. 2).

Самой многочисленной в структуре назначений была группа цефалоспо-ринов. Из этой группы использовалось 6 препаратов, среди которых в большинстве случаев (76,5%) назначались представители третьей генерации и в остальных случаях препарат первого поколения - цефазолин (табл.1).

Таблица 1

Частота и структура назначений различных АМП у детей с ОКИ (%)

Нитрофураны 36,3% (601/1654)

Фуразолидон 85,7

Нифуроксазид 14.3

Лминогликозиды 28,8% (477/1654)

Амикацин 95.8

Гентамицин 4.2

Цес Ьалоспорины 26,5% (438/1654)

Цефотаксим 64.4

Цефазолин 23,5

Цефтриаксон 9,4

Цефиксим 1.4

Цефоперазон 0.9 •

Цефтазидим 0.5

Амфениколы 4,2% (70/1654)

Хлорамфеникол 100

Прочие антибактериальные препараты 2,2% (37/1654)

Рифампицин 91,9

Метронидазол 8,1

Хинолоны/Фторхинолоны 1,6% (27/1654)

Ципрофлоксацин 74,1

Невиграмон 25,9

Пенициллины широкого спектра 0,2% (3/1654)

Амоксициллин 100

Оксихинолины 0,1% (1/1654)

Нитроксолин 100

Среди цефалоспоринов третьего поколения наибольшую приверженность врачи показали к цефотаксиму, который особенно часто назначался в стационарах Благовещенска и Якутска. Цефтриаксон применяли значительно реже, чаще всего в Благовещенске и реже всего в Хабаровске. Рекомендации о назначении перорального цефалоспорина - цефиксима - при ОКИ у детей встречались среди врачебных назначений всего лишь в единичных случаях. Также редко использовались цефоперазон и цефтазидим (табл. 1, 2).

Частота назначений хлорамфеникола не превышала 4,2%. Данный препарат встречался в назначениях врачей Хабаровска и Якутска (табл. 1, 2).

В группу «прочие АМП», которые использовались в небольшом числе наблюдений, вошли рифампицин и метронидазол. Чаще всего в качестве стар-

товой терапии применялся рифампиции, особенно в Комсомольске - на - Аму' ре (табл. 1, 2).

Таблица 2

Частота назначений АМП при лечении ОКИ у детей в стационарах ДФО (%)

Препарат Всего (п=1654) 1 (п=43) 11 (п=141) III (п=51) IV (п=1341) V (п=78)

Фуразолидон 31,1 9,3 - 9,8 36,3 24,4

Амикацнн 27.6 9,4 2,1 - 33,4 2,6

Цефотакснм 17.0 20,9 43,9 5,9 13,3 38,5

Цефазолин 6,2 2,3 - 1,9 7,3 3,8

Нифуроксазид 5-2 - 38,3 1,9 2,2 1,3

Хлорамфеникол 4,2 - - - 4,7 10,3

Цефтриаксон 2.5 4,7 9.3 5,9 1,6 3,8

Рифампицин 2,1 6,9 - 60,8 - -

Ципрофлоксацин 1,3 - 2,1 13,8 0,5 2,6

Гентамицин 1,2 46,5 - - - -

Цефиксим 0,4 - - - 0,4 -

Невиграмон 0,4 - - - - 8,9

Амоксициллин 0,2 - - - 0,2 -

Цефоперазон 0,2 - 2,9 - - -

Метронндазол 0,2 - - - - 3,8

Нитроксолин 0,1 - - - 0,1 -

Цефтазидпм 0,1 - 1,4 - - -

Примечание: I - Биробиджан, II - Благовещенск, III — Комсомольск - на - Амуре, IV— Хабаровск, V-Якутск.

В структуре хинолонов/фторхинолонов назначались ципрофлоксацин и невиграмон. Применение ципрофлоксацина зарегистрировано во всех стационарах, кроме Биробиджана (табл. 1, 2). Данный препарат имеет возрастные ограничения, которые указаны в инструкции по его медицинскому применению и поэтому не является стартовым АМП в педиатрической практике по лечению ОКИ, может использоваться только в качестве резерва при неэффективности стандартных схем антибактериальной терапии, полирезистентности возбудителей инфекции (Клинические рекомендации по диагностике и лечению ОКИ у детей, 2006).

Как оказалось, из группы пенициллинов широкого спектра действия инфекционисты назначали только амоксициллин (0,2%). Из группы оксихиноли-нов однократно использовался нитроксолин (0,1%) в Хабаровске (табл. 1, 2).

В результате проведенного исследования, установлено, что педиатры в амбулаторно-поликлинических условиях чаще всего использовали нифурокса-зид - 71,0%. Другой представитель группы нитрофуранов - фуразолидон применялся значительно реже - 8,4%. Оказалось неожиданным, что в ряде амбулаторных карт (4,7%) было назначение гентамицина внутрь. У ряда больных

(7,5%) отмечено назначение цефалоспоринов, таких как: цефазолин, це-фотакеим, цефиксим. Из группы пенициллинов широкого спектра действия педиатры назначали амоксициллин (4,7%), амоксициллин/клавуланат (3,8%). В единичных случаях использовался (0,9%) хлорамфеникол.

Основываясь на рекомендациях ВОЗ и Европейского протокола лечения ОКИ (ЕЭРОНАМ, 2008) стоит отметить, что удельный вес неправильно выбранных АМП в качестве стартовой терапии в стационарных условиях доходил до 73,3±1,1%, а в амбулаторной практике достоверно еще выше - 94,4±2,2% (р<0,05).

Из всех проанализированных историй болезни (п=2083), установлено, что большинство детей - 2049 (98,4%), получали АТ в качестве одного препарата и меньшее количество пациентов комбинированную терапию - 34 (1,6%). Удивительно, но только в 11,8% случаях комбинированная АТ проводилась при тяжелой форме заболевания и в остальных случаях (88,2%) врачами назначалась при установлении среднетяжелой формы заболевания. Анализируя использовавшиеся комбинации АБП, следует признать, что они не соответствуют существующим рекомендациям лечения ОКИ, основу которых составляет монотерапия (Клинические рекомендации по диагностике и лечению ОКИ у детей, 2006).

Используемая комбинированная АТ, чаще всего была представлена в виде сочетания цефотаксима и фуразолидона. Применение комбинированной АТ не только не повышало ее эффективность (46%), но и удлиняло сроки госпитализации пациентов с 6,7±0,2 дней до 7,3±0,5 дней (р<0,05).

Проведенный анализ АТ при ОКИ выявил, что при лечении у детей саль-монеллеза, шигеллеза, протеоза и энтеробактериоза АБП назначались всем больным в случае инвазивного характера диареи, в том числе и при легких формах заболевания, что не противоречит имеющимся рекомендациям. В качестве стартовой АТ инфекционисты при лечении сальмонеллеза чаще отдавали предпочтение в назначении амикацину (24,5%), цефотаксиму (18,6%) и с одинаковой частотой (14,1%) - хлорамфениколу и фуразолидону.

Низкая эффективность при лечении сальмонеллеза у детей зарегистрирована при использовании гентамицина, хлорамфеникола, фуразолидона, цефазо-лина, рифампицина в связи с широкой циркуляцией в регионе резистентных к этим препаратам штаммов сальмонелл. Наибольшая эффективность отмечена у цефтриаксона, цефоперазона, ципрофлоксацина, цефотаксима и амикацина (табл.3).

Таблица 3

Эффективность АМП при лечении ОБКИ у детей (% выздоровления)

Препарат Сальмо- Шигеллез Шигеллез Протеоз Энтеробак-

неллез Зонне Флекснера териоз

Цефтриаксон 100 100 100 99 100

Цефоперазон 100 - - - -

Ципрофлоксацин 100 100 100 - -

Цефотаксим 94 90 90 97 100

Амикацин 86 86 84 90 85

Гентамицин 67 67 42 - -

Хлорамфеникол 59 85 86 80 100

Цефазолин 57 0 0 55 92

Фуразолидон 50 67 70 70 68

Рифампицин 42 67 50 - -

Нифуроксазид - - - 86 75

У детей, госпитализированных в стационары ДФО по поводу острой дизентерией, независимо от вида шигеллеза, примерно с одинаковой частотой, в качестве стартовой АТ наиболее часто применялся амикацин (19.9-26.8%), хлорамфеникол (25,0-26,2%) и цефотаксим (15,4-20,9%). Кроме того, установлено, что при шигеллезе Флекснера специалисты отдавали предпочтение в назначении фуразолидону (12,0%), ципрофлоксацину (7,9%). нифуроксазиду (5,2%), а при шигеллезе Зонне - цефтриаксону (7,7%) и с одинаковой частотой (5,8%) рифампицину, цефазолину.

При оценке эффективности применяемых АМП для лечения острой дизентерии, независимо от вида шигеллеза наибольшая эффективность АТ зарегистрирована при использовании в лечении ципрофлоксацина. цефтриаксоиа, хлорамфеникола и цефотаксима. Наименьшая эффективность отмечалась при использовании гентамицина, особенно при лечении дизентерии, вызванной ши-геллой Флекснера (42%), эффективность амикацина составила 86% при шигеллезе Зонне и 84% соответственно - Флекснера. Кроме того, отмечена низкая эффективность при лечении острой дизентерии фуразолидоном (67-70%). Выбор рифампицина в качестве стартовой терапии не рационален, и эффективность его была низкой при различных видах шигеллеза. Полностью отсутствовал эффект при назначении цефазолина, который не является препаратом выбора при лечении острой дизентерии (табл. 3).

Как показали проведённые исследования, в качестве стартовой АТ у детей с кишечными инфекциями, вызванными УПМ (протеоз и энтеробактериоз),

наиболее часто инфекционисты назначали группу цефалоспоринов (34,7%), нитрофуранов (33,2%) и аминогликозидов - 27,1%.

У детей с ОКИ вызванной УПМ (протеоз и энтеробактериоз) наибольшая эффективность зарегистрирована при использовании цефтриаксона, цефотак-сима, хлорамфеникола, амикацина, нифуроксазида. Отмечена низкая эффективность фуразолидона при лечении энтеробактериоза и цефазолина при терапии протеоза (табл. 3).

При назначении высокоэффективных препаратов в качестве стартовой AT нормализация лабораторных показателей происходила в среднем на 1-2 дня раньше, чем при использовании низкоэффективных АМП. Так, например, у детей с сальмонеллезом при применении цефотаксима, ципрофлоксацина и амикацина длительность пребывания в стационаре составила в среднем 7,5±0,5 дней, что достоверно меньше, по сравнению с больными, которые получали фуразолидон (8,0±0,7 дней), гентамицин (8,2±1,1 дней), хлорамфеникол (8,4±0.4 дней), цефазолин (9,1±1,5 дней), рифампицин (12,4±1,2 дней).

Оценка знаний медицинских работников отечественных рекомендаций по лечению ОКИ у детей, их приверженность к выбору различных АМП, является важным фактором проведения рациональной AT, от которой зависит результат лечения больного. Проведенное анкетирование среди врачей показало, что только в 42,9±4,5% случаев инфекционисты правильно ответили на поставленные вопросы, касаясь выбора АБП при проведении стартовой терапии ОКИ. Уровень подготовки по данной проблеме педиатров был достоверно ниже, всего 22,2±4,1% (р<0,05).

В качестве стартовой терапии ОКИ инфекционисты в большинстве случаев выбирали нифуроксазид (26,8%), фуразолидон (20,3%), ципрофлоксацин (20,0%); педиатры - нифуроксазид (42,5%), фуразолидон (25,2%), амоксицил-лин/клавуланат (7,9%).

Между тем при анкетировании установлено, что врачи редко выбирали аминогликозиды (5,4%) и цефалоспорины (3,8%), в то время как в реальных практических условиях эти препараты чаще всего использовались при лечении ОКИ.

Анализ проведенного анкетирования выявил, что педиатры (40,2±4,5%) практически в два раза чаще, чем инфекционисты (25,7±4,1%) выбирали для

проведения антибактериальной терапии ОКИ устаревшие или токсичные препараты (хлорамфеникол, фталилсульфатиазол, ко-тримоксазол, ампициллин, фуразолидон, рифампицин, ципрофлоксацин) которые не могут использоваться у детей при проведении стартовой АТ при ОКИ (р<0,05).

Для большинства инфекционистов и педиатров, наиболее важными факторами при выборе АМП для лечения ОКИ у детей, является свой предшествующий опыт применения препарата, так примерно одинаково считают инфекционисты (33,6%) и педиатры (30,3%). Следующим фактором для инфекционистов (29,9%) и в большей степени для педиатров (33,3%) является безопасность АМП, используемого при лечении ОКИ у больного ребенка.

Проведенный опрос среди 129 фармацевтических работников первого стола установил, что только каждый третий провизор (36,2%), и каждый второй фармацевт (56,2%) отпускает АМП по лечению ОКИ у населения по рецепту врача, во всех остальных случаях они могут продать АБП без рецепта.

В единичных случаях 4,0% провизоры и 6,8% фармацевты считают, что рекомендовать АМП по лечению ОКИ может только врач и в своей работе они советуют больному обратиться за консультацией к специалисту. Все остальные респонденты рекомендуют и отпускают АМП, если больной предъявляет жалобы на диарею, лихорадку, боли в животе.

Особенности рекомендаций аптечных работников по выбору ими АМП по лечению ОКИ отдаленно напоминали структуру назначений врачей. Так, практически в половине случаев провизоры (50,5%) и фармацевты (46,7%) рекомендовали группу нитрофуранов.

При анализе опрошенных аптечных работников, было установлено, что практически с одинаковой частотой, как провизоры (63,6%), так и фармацевты (65,3%) выбирали АМП не входящие в имеющиеся рекомендации к использованию при лечении ОКИ (хлорамфеникол, ко-тримоксазол, тетрациклин, фталилсульфатиазол). Также как и для врачей, для большинства сотрудников аптечных учреждений, наиболее важными факторами при выборе АМП для отпуска по лечению ОКИ, является свой предшествующий опыт работы, однако фармацевты (33,3±4.3%) достоверно чаще чем провизоры (18,2±3,9%) считают предшествующий опыт рекомендаций наиболее важным фактором при отпуске ими АМП для лечения острой кишечной инфекции (р<0,001, критерий -/С).

Следующим немаловажным фактором при отпуске АМП, для аптечных работников, также как и для врачей является безопасность ЛС, который они отпускают больному, так практически одинаково считают провизоры (29,3%) и фармацевты (25,2%).

Как оказалось стоимость АБП достоверно чаще влияет на рекомендации провизоров (19,2±3,9%), в сравнении с фармацевтами - 8,9±2,6% (р<0,001, критерий х2).

В целом необходимо отметить, что только 13,2% провизоров и 11,7% фармацевтов показали удовлетворительные знания по вопросам применения АМП по лечению ОКИ, следовательно, назначение этой группы препаратов возможно только после консультации специалистов.

Проводимое анкетирование родителей детей (п=296), больных ОКИ, которые обратились за консультативной помощью к инфекционистам или находились на лечение в профильном стационаре, средний возраст респондентов составил 29,2±0,3 лет, продемонстрировало низкие знания населения о причинах возникновения ОКИ. Основная часть родителей - 65,9% считают, что лечение ОКИ у ребенка невозможно без приема антибиотиков.

В подавляющем большинстве случаев (83,9%) население принимает АМП самостоятельно для лечения кишечных инфекций. При этом наиболее часто (82,3%) использовались устаревшие, токсичные, малоэффективные АМП, не рекомендованные для лечения при данной патологии (тетрациклин, хлорамфеникол, ампициллин, фуразолидон, фталилсульфатиазол, ко-тримоксазол). У 84,8% населения в домашней аптечке находятся АМП, при этом в подавляющем большинстве зарегистрировано наличие хлорамфеникола (26,6%), ко-тримоксазола (11,3%), тетрациклина (10,5%), фуразолидона (8,2%). Несмотря на то, что по опросам родителей для них мнение врача является наиболее важным фактором при выборе и назначении АМП для больного ребенка, однако в жизни 14,5% родителей использовали АМП у ребенка самостоятельно из домашней аптечки при симптомах ОКИ.

Результаты фармакоэкономического исследования.

После проведенного АВС-анализа установлено, что в группе «А» оказалось 25.01% АМП от всех наименований ЛС закупленных в отделении; в группе «В» - 18.75%; в группе «С» - 20,01%). В структуре затрат на фармакотера-

пию расходы на АМ11 составляют 20,03% от общих затрат на ЛС по отделению острых кишечных инфекций в КГБУЗ «Детская инфекционная клиническая больница» им. А.К. Пиотровича, г. Хабаровска, что позволяет сделать вывод о достаточно частом применении данной группы препаратов. Лидирующее место принадлежит цефотакеиму, так в общей структуре затрат расходы на его приобретение составляют 47,55% от всех расходов на АМП.

Проведенный фармакоэкономический анализ «затраты-эффективность» показал, что в случае, когда за критерий эффективности был выбран процент выздоровевших больных, то наибольший он оказался при использовании цеф-триаксона, цефотаксима, амикацина. Поскольку назначение высокоэффективных препаратов не требовало дополнительной АТ, не удлиняло время пребывания больного в стационаре, то соответственно коэффициент «затраты-эффективность» (СЕК) был наименьший при применении цефтриаксона, цефотаксима, амикацина. а более предпочтительное значение соотношения затрат и эффективности отмечалось у цефтриаксона, так как СЕЯ при его применении составил 782,76 руб. на 1 выздоровевшего больного (рис.2).

В связи с тем, что не было выявлено доминантной альтернативы при применении фуразолидона и нифуроксазида, для их сравнения был осуществлен инкрементальный анализ. В результате проведения инкрементального анализа было получено, что стоимость дополнительной единицы конечного результата по проценту повышения выздоровевших больных при лечении нифу-роксазидом по сравнению с фуразолидоном составляет 5,70 руб.

нифуроксазид £ хлорамфеникол 2 = 3 фуразолидон £ с "25 амикацин и а 5" н цефтриаксон Р цефотаксим

я ' .......1

О 400 800 1200 1600

СЕ1* (руб./1 выздоровевшего больного)

Рисунок 2. Коэффициент «затраты-эффективность» схем антибактериальной терапии ОБКИ у детей (руб./1 выздоровевшего больного).

Самый высокий уровень расходов на проведение АТ кишечных инфекций у детей наблюдался при назначении комбинированной АТ, в сочетании це-фотаксима и фуразолидона. Учитывая низкую эффективность данной комбинации (46%). увеличение СЕИ до 2603.13 (руб./1 выздоровевшего больного), данный вид комбинированной АТ не может быть рекомендован.

Между тем, как показали исследования, использование режима ступенчатой АТ при лечении ОБКИ у детей, когда стартовым препаратом назначался цефотаксим в течение 3-х дней, с последующим переходом на пероральный прием препарата цефиксим - 4 дня продемонстрировало не только высокую эффективность такой схемы АТ, но и уменьшение финансовых затрат, так как расходы были на 40.1% ниже, чем в группе детей получающих традиционную АТ цефотаксимом в течение 7 дней (рис.3).

1000 900 800 -700 600 500 400 300 200 100 0

910.21

545,12

ув ВЦ

1! Н ШШр дддЦ

271,25

|'затраты, руб

ступенчатая терапия цефиксим цефотаксим

Рисунок 3. Стоимость различных схем АТ у детей с ОБКИ.

Результаты исследования НПР на А МП у детей.

В результате проведенного анкетирования, о проблеме безопасности проводимой фармакотерапии, среди медицинских работников, было установлено, что в структуре лекарственных препаратов, на которые они наблюдают развитие НПР. лидирующее место принадлежит АМП (58,5%). Среди зарегистрированных НПР респонденты чаще всего отмечают АР, которые связаны с применением АМП и нестероидных противовоспалительных препаратов.

Среди лекарственных препаратов, которые вызвали развитие НПР у детей получавших лечение в инфекционном стационаре, в подавляющем большинстве были АМП (82.1%).

Несмотря на широкое использование в стационаре для лечения детей с ОКИ нитрофуранов, аминогликозидов и цефалоспоринов. выявлено, что среди антибиотиков, которые вызвали развитие НПР, в подавляющем большинстве были цефалоспорины (31Л±4,5%) и амфениколы (21,7±4,0%). Частота развития

НПР на нитрофураны составила 20,8±3,9%, аминогликозиды - 8,5±2,7%, в то время как при назначении рифампицина нежелательные реакции зарегистрированы у 13,2±3,3% больных. В единичных случаях НПР наблюдались при использовании метронидазола (1,9%) и ципрофлоксацина (2.8%).

Из 106 проанализированных историй болезни, в которых зарегистрированы НПР на АМП, выявлено, что наиболее часто встречались АР - 64 (60,4%) и дисбиотические реакции на АМП - 17 (16,1%) (рис.4).

лейкопения 9,4%

дисбиотические__

реакцгш 16,1%

аллергические реакцгш 60.4%

га стропнт е стина льный синдром 11

Рисунок 4. Структура НПР на фоне приема АМП.

В большинстве случаев проявления АР чаще всего были обусловлены применением различных препаратов группы цефалоспоринов; дисбиотические реакции с одинаковой частотой встречались при лечении цефотаксимом, ри-фампицином, хлорамфениколом; в то время как лейкопения зарегистрирована только на фоне терапии хлорамфениколом, артралгия при использовании ципрофлоксацина (табл.4).

Таблица 4

Частота встречаемости НПР на фоне приема АМП у больных с ОКИ.

Проявления НПР Препараты, которые чаще всего вызвали НПР

Аллергические реакции (п=64) цефотаксим - 12 (18,8%), цефазолин - 12 (18.8%), фуразолидон -1 1 (17,2%), рифампицин - 7 (10,9%), нифуроксазид - 7 (10,9%), хлорамфеникол - 6 (9,4%), амикацин - 5 (7,8%), цефтриаксон - 2 (3,1%), метронидазол - 2 (3,1%)

Дисбиотические реакции (п=17) цефотаксим - 5 (29,4%), рифампицин - 4 (23,5%), хлорамфеникол -4 (23,5%), цефазолин-2 (11,8%), амикацин -2 (11,8%)

Гастроинтестинальный синдром (п=]2) фуразолидон - 3 (25,0%), рифампицин - 3 (25,0%), хлорамфеникол - 3 (25,0%), ципрофлоксацин - 2 (16,7%), нифуроксазид - 1 (8,3%)

Лейкопения (п=10) хлорамфеникол - 100%

Протеинурия (п=2) амикацин - 100%

Артралгия (п=1) цнпрофлоксацин - 100%

Для детей характерно, что НПР в среднем развивались в первые два дня (2,0±0,2) использования препаратов и сохранялись в течение 3-х дней (3,2±0,3). НПР чаще возникают у детей раннего возраста (средний возраст 2,6±0,46 лет).

Лечение осложнений НПР в инфекционном стационаре было направлено в большей степени на купирование аллергических и дисбиотических реакций, как наиболее часто возникающих. При лечении дисбиотических реакций применялась терапия препаратами, нормализующих микрофлору кишечника -«Линекс» (ЬЕК с1с/, Словения), или «Бифиформ» (Реггоьап, Дания), или «Хилак-форте» (\lerckle, Германия). При использовании биопрепаратов эффективность их, то есть купирование диарейного синдрома у них была одинаковой. Курс лечения составил 2.6±0,2 дней. Поэтому в данном случае использовался фармако-экономического анализ «минимизации затрат». В результате установлено, что при лечении осложнений АТ у детей в виде дисбиотических реакциях со стороны кишечника экономично использовать препарат «Хилак-форте» (табл.5).

Таблица 5

Затраты на препараты нормализующие микрофлору кишечника при лечении

дисбиотических реакций.

Препарат Режим дозирования Стоимость упаковки Стоимость 1-годня лечения Стоимость курса лечения

«Линекс» капе. №16 1 капе. 3 раза в день 116 руб. 09 коп. 21 руб. 77 коп. 56 руб. 59 коп.

«Бифиформ» капе. №30 I капе. 2 раза в день 200 руб. 01 коп. 13 руб. 33 коп. 34 руб. 67 коп.

«Хилак-форте» 100 мл во флаконе 30 капель 3 раза в день 132 руб. 5 руб. 94 коп. 15 руб. 44 коп.

Кроме того, проведен анализ стоимости затрат на лечение АР у 54 детей при ОКИ на введение АМП (цефазолин, цефотаксим, фуразолидон, нифуроксазид, хлорамфеникол). Оценка тяжести клинических проявлений АР у детей проводилась по следующим критериям: при легкой форме - у ребенка отмечались единичные высыпания на туловище и конечностях в виде мелкой розовой пятнистой сыпи, при этом медикаментозная терапия по коррекции возникшего осложнения не проводилась. При среднетяжелой форме АР - сыпь была обильная, пятнисто-папулезная, больному назначались Н,-гистаминоблокаторы. Тяжелая форма АР была установлена при описании у больного токсико-аллергической реакции.

При анализе осложнений фармакотерапии, установлено, что у 5 (9,3%) детей зарегистрирована легкая форма АР; у 42 (77,8%) - среднетяжелая форма;

у 7 (12,9%) больных имела место тяжелая форма АР на введение цефотакеима и цефазолина.

Выбор препаратов для купирования АР зависел от формы тяжести АР, лекарственной формы препарата и наличия JTC в стационаре. При необходимости медикаментозной коррекции АР обнаружено, что с наибольшей частотой (58,5%) использовались Hi-гистаминоблокаторы первого поколения -Хлоропирамин (Супрастин Egis Pharmaceuticals Ltd, Венгрия), Хифенадин (<Фенкарол Olainfarm AS, Латвия), у остальных детей применялись препараты второго поколения - Цетиризин (Зиртек UCB Farchim S.A., Швейцария), Парлазин (Egis Pharmaceuticals Ltd, Венгрия).

Схемы назначения лечения АР включали в себя: при зарегистрированной средиетяжелой форме - «Супрастин» внутрь, или «Фенкарол», или «Парлазин», или «Зиртек». Между тем, согласно имеющимся рекомендациям в качестве стартовой терапии для купирования острой АР должны использоваться препараты первого поколения, а затем в продолжение лечения применяться представители Нггистаминоблокаторов второго поколения (Аллергология и иммунология. Клинические рекомендации для педиатров, 2008).

В качестве критерия эффективности был принят процент больных, у которых наблюдалось клиническое выздоровление, то есть исчезновение сыпи к концу третьего дня на фоне проводимой терапии.

В тех случаях, когда у ребенка использовались препараты «Фенкарол» и «Супрастин», установлено, что коэффициент затратной эффективности оказался наименьшим у «Фенкарола» (6,71 руб./1 больного с клиническим выздоровлением), поэтому его использовать более предпочтительно, по сравнению с «Супрастином» - 7.03 (табл.6).

Таблица 6

Расчет «затраты-зффективность» при лечении АР среднетяжелой формы».

Препарат Режим дозирования Стоимость курса лечения Эффективность (% KB) Коэффициент «затраты-эффективность»

«Фенкарол» 25мг, №20 По 5 мг 3 раза в день 5 руб. 03 коп. 75% 6,71

«Супрастин» 25мг, №20 По 5 мг 3 раза в день 4 руб. 99 коп 71% 7,03

Примечание: КВ - клиническое «ызОоровление.

Учитывая, что при назначении препаратов «Парлазин», «Зиртек», эффективность была одинаковой, то для расчета стоимости лечения применялся метод фармакоэкономического анализа «анализ минимизации затрат». При лечении среднетяжелой формы АР, препаратом выбора может быть

зо

«Парлазин», так как по результатам расчетов «минимизации затрат»

наименьшей оказалась его стоимость лечения (табл.7).

Таблица 7

_Расчет «минимизации затрат» при лечении АР среднетяжелой формы.

Препарат Режим дозирования Стоимость упаковки Стоимость 1-годня лечения Стоимость курса лечения

«Парлазин» 10 мг в 1 мл, 10 мл 5 капель 2 раза в день 112 руб. 21 коп 5 руб.61 коп. 16 руб. 83 коп.

«Зиртек» 10 мг в 1 мл, 10 мл 5 капель 2 раза в день 254 руб. 84 коп 12 руб. 74 коп. 38 руб. 23 коп.

Наибольшие затраты связаны с лечением тяжелой формы АР, которая включала в себя проведение инфузионной терапии, глюкокортикоидов, Н|-гистаминоблокаторов и адсорбентов. Общая стоимость лечения АР тяжелой формы составила 148 руб. 92 коп. и обходится более чем в десять раз дороже по сравнению с лечением АР средней степени тяжести. Следует отметить, что в схемах лечения тяжелой формы АР у детей использовался активированный уголь, который из всех энтеросорбентов не является препаратом выбора и не входит в имеющиеся клинические рекомендации, поскольку обладает низкой сорбционной ёмкостью, повышенной травматичностью частичек для слизистой оболочки желудка и кишечника (Аллергология и иммунология. Клинические

рекомендации для педиатров, 2008) (табл.8).

Таблица 8

_Стоимость лечения АР тяжелой формы. _

Препараты и изделия медицинского значения Стоимость 1-го дня лечения Стоимость 2-го дня лечения Стоимость 3-го дня лечения Стоимость 4-го дня лечения

Раствор глюкозы 10% -200 мл. 18 руб. 47 коп. 18 руб. 47 коп. — -

Раствор хлорида натрия 0,9%-200 мл. 19 руб. 88 коп. 19 руб. 88 коп. — —

«Преднпзолон» 25мг. - 1 мл. № 50 14 руб. 50 коп. 14 руб. 50 коп. — —

«Супрастнн» 2% - 1 мл, № 5 6 руб. 89 коп. 6 руб. 89 коп. 6 руб. 89 коп. —

«Супрастин» 25мг. № 20 - — — 1 руб. 67 коп.

«Активированный уголь» 0.25 гр № 10 42 коп. 42 коп. 42 коп. 42 коп.

Система для ннфузи-онного введения 4 руб. 70 коп. 4 руб. 70 коп. - —

Шпрмц, 2 мл 3 руб. 92 коп. 3 руб. 92 коп. 1 руб. 96 коп. -

Итого: 68 руб. 78 коп. 68 руб. 78 коп. 9 руб. 27 коп. 2 руб. 09 коп.

Всего: 148 руб. 92 коп.

Результаты фармакогенетического исследования.

Высокая заболеваемость и повсеместная распространенность острых кишечных инфекций заставляет искать новые возможности прогнозирования течения данных заболеваний. В структуре ОКИ у детей острая дизентерия нередко протекает тяжело, с угрозой летального исхода, что требует своевременной диагностики заболевания и определения правильной тактики ведения больного.

Ацетиляторный статус определен у 145 детей, больных шигеллезом. Установлено, что среди детей, больных шигеллезом, чаще встречаются «быстрые ацетиляторы» (58,1%). В группе «медленных ацетиляторов» преобладают тяжелые формы болезни, вызванные штаммом Флекснер 2а. У «быстрых ацетиляторов» чаще регистрируется легкая форма заболевания. У больных с быстрым фенотипом ацетилирования продолжительность интоксикационного, колитического и диарейного синдромов, а также нормализация лабораторных показателей происходят на 1,5-2 дня раньше, чем у «медленных ацетиляторов».

ВЫВОДЫ

1. Изоляты семейства Enterobacteriaceae (Shigella spp. и Salmonella spp., Proleus spp., Enterobacter spp.) циркулирующие в регионе устойчивы к препаратам: рифампицин, хлорамфеникол, цефазолин, фуразолидон. Все изоляты (кроме S.enteritidis) обладают высокой резистентностью к амоксициллину. Высокая чувствительность энтеробактерий отмечена к цефалоспоринам третьего поколения для парентерального применения, амикацину, ципрофлоксацину, меропенему.

2. Большинство детей в ДФО при ОКИ получают антибактериальную терапию - 76,1% в инфекционных стационарах и 83,6% в амбулаторно-поликлинических условиях. При этом у 32,3% детей в стационаре и у 66,4% детей в амбулаторно-поликлинических условиях отсутствуют показания к назначению антимикробных препаратов. Между специалистами установлены различия в структуре назначения АМП для проведения стартовой антибактериальной терапии. У госпитализированных детей в ДФО наиболее часто используется фуразолидон (31,1%), амикацин (27,6%), цефотаксим (17,0%), а в амбулаторной практике - нифуроксазид (71,0%).

3. При лечении ОКИ у большинства детей отмечена высокая клиническая эффективность цефтриаксона, цефотаксима, амикацина. При назначении этих препаратов в качестве стартовой антибиотикотерапии нормализация лабораторных показателей происходит на 1-2 дня раньше, чем при использовании

низкоэффективных АМП (цефазолин, гентамицин, рифампицин, фуразоли-дон), что также сокращает время пребывания больного в стационаре.

4. Анализ мнений респондентов, имеющих медицинское образование, показал низкий уровень подготовки по вопросам антибактериальной терапии ОКИ, что отражается в избыточном использовании АМП, нерациональном выборе препаратов.

5. Результаты анкетирования населения выявили высокий процент самолечения АМП при ОКИ (83,9%). При этом 14,5% родителей детей больных ОКИ самостоятельно без назначения специалиста применяют АМП из домашней аптечки у ребенка при симптомах кишечной инфекции. Наиболее часто (82,3%) используются АМП (тетрациклин, хлорамфеникол, ампициллин, фуразоли-дон, фталилсульфатиазол, ко-тримоксазол).

6. Проведенный АВС-анализ в инфекционном стационаре выявил, что в структуре затрат на фармакотерапию расходы на АМП составляют 20,03% от общих затрат на ЛС по отделению острых кишечных инфекций. Среди АМП коэффициент «затраты-эффективность» наиболее низким был при использовании цефтриаксона - 782,76 руб. на 1 выздоровевшего больного. Самый высокий СЕЯ был при назначении комбинированной антибактериальной терапии - 2603,13 руб. на 1 выздоровевшего больного. Использование режима ступенчатой антибактериальной терапии при лечении ОКИ у детей приводит к уменьшению финансовых затрат на 40,1%.

7. Анализ анкетирования свидетельствует, что в структуре лекарственных препаратов, на которые медицинские работники наблюдают развитие НПР, лидирующее место принадлежит АМП (58,5%).

8. Для детей характерно, что НПР в среднем развиваются в первые два дня использования антибактериальных препаратов и сохраняются в течение 3-х дней. НПР чаще возникают у детей раннего возраста, наиболее часто регистрируются аллергические реакции, среднетяжелые формы.

9. Развитие НПР у госпитализированных детей чаще связано с применением цефалоспоринов - 31,1%. В структуре побочных действий АМП наиболее часто встречаются АР и дисбиотические осложнения.

10. Проведенный фармакоэкономический анализ «минимизации затрат» показал, что при лечении осложнений антибиотикотерапии в виде дисбиотиче-ских реакциях препарат выбора «Хилак-форте».

11. Среди детей больных шигеллезом чаще встречаются «быстрые ацетилято-ры» (58.1%). В группе «медленных ацетиляторов» преобладают тяжелые формы заболевания, при этом продолжительность клинических симптомов и

нормализация лабораторных показателей происходит достоверно позже, что является прогностическим критерием тяжелого течения острой дизентерии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для осуществления рациональной стартовой антибактериальной терапии ОБКИ у детей необходим постоянный мониторинг патогенных знтеробакте-рий (Shigella spp., Salmonella spp.) и наиболее часто встречаемых возбудителей ОКИ у детей, вызванных УПМ (Proteus spp., Enterobacter spp.) к используемым АМП. Вследствие высокой резистентности изолятов семейства Enterobacteriaceae к рифампицину, хлорамфениколу, цефазолину, фуразоли-дону, они не должны использоваться у детей в качестве стартовой антибио-тикотерапии.

2. В качестве стартовой эмпирической терапии ОБКИ у детей при инвазивном варианте диареи могут использоваться цефтриаксон, цефотаксим. амикацин.

3. Низкий уровень знаний по вопросам применения АМП при лечении ОКИ среди медицинских работников позволяет определить главные методические направления работы по вопросам рациональной AT. Необходимо проводить образовательные программы для врачей и аптечных работников на постдипломном уровне повышения квалификации по вопросам рационального выбора АМП при ОКИ, информационную работу среди населения об антибиотиках.

4. Для оптимизации лекарственного обеспечения отделения острых кишечных инфекций рекомендуется ежегодное проведение ABC. VEN-анализа. а также анализа «минимизации затрат» и «затраты-эффективноеть» при изменении формулярного списка.

5. Использование режима ступенчатой AT у детей при ОКИ когда стартовым препаратом назначается цефотаксим, с последующим переходом на перо-ральный прием препарата цефиксим позволяет уменьшить финансовые затраты.

6. Детям, заболевшим шигеллезом, с целью прогнозирования клинического течения заболевания, необходимо проводить исследование ацетиляторного статуса.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Горбачева, Е.В. Особенности клинического течении шнгеллезов н оптимизация проводимой фармакотерапии у детей с различным типом ацетилированпя / Е.В. Горбачева, С.Ш.Сулей,1панов // Дальневосточный медицинский журнал. - № 4. - 2005. - С. 33-37.

2. Горбачева, Е.В. К вопросу безопасности фармакотерапии в педиатрической практике / Е.В. Горбачева // Клиническая фармакология и терапия. - №6. - 2009. - С.56-57.

3. Горбачева, Е.В. Нежелательные побочные реакции лекарственных средств как причина госпитализации детей с острыми инфекционными заболеваниями / Е.В. Горбачева // Дальневосточный медицинский журнал. -№ 2. — 2009. - С. 94-96.

4 Горбачева, Е.В. Фармакоэпидемиологический анализ нежелательных побочных реакций лекарственных средств у детей при инфекционных заболеваниях / Е.В. Горбачева, O.A. Локалова // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - .V16. - 2010. - С. 106-109.

5 Горбачева, Е.В. Информированность врачей о нежелательных побочных реакциях на лекарственные средства / Е.В. Горбачева, E.H. Шепелева //Дальневосточный медицинский журнал. -№2,- 2010.-С. 97-99.

6. Горбачева, Е.В. К вопросу диагностики осложнений фармакотерапии у детей / Е.В. Горбачева // Клиническая фармакология и терапия. - Том 19. -№6. - 2010. - С. 187-189.

7 Горбачева, Е.В. Диагностика неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства у детей / Е.В. Горбачева, E.H. Копылов, Г.Г. Обухова //Дальневосточный медицинский журнал. 4. - 2010. - С. 103-106.

8 Горбачева, Е.В. Структура назначения и эффективность антимикробных препаратов при острых бактериальных кишечных инфекциях у детей в Хабаровском крае / Е.В. Горбачева // Ремедиум. - №4 (170). -21)11.- С. 157-158.

9 Горбачева, Е.В. Фармакоэпндемнологпческнй анализ использования антимикробных препаратов у детей при острых кишечных инфекциях в Дальневосточном регионе / Е.В. Горбачева // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - № 3 (39). - С. 109-113.

10. Горбачева, Е.В. Региональные аспекты эффективности применения антимикробных препаратов для лечения шнгеллезов у детей / Е.В. Горбачева // Дальневосточный медицинский журнал. - JVa 1. - 2012. - С. 28-30.

11 Горбачева, Е.В. Стоимость лечения осложнений лекарственной аллергии у детей при острых кишечных инфекциях / Е.В. Горбачева // Якутский медицинский журнал. - №1(37). - 2012. - С. 94-97.

12 Горбачева, Е.В. Анализ эффективности применения антимикробных препаратов при лечении сальмонеллезов у детей в Дальневосточном регионе / Е.В. Горбачева // Детские инфекции. -№ 2. — 2012.-С. 48-50.

13 Горбачева, Е.В. Анализ выбора и эффективности применения антимикробных препаратов при острых кишечных инфекциях в практике участкового педиатра г. Хабаровска / Е.В. Горбачева, П.В. Мизанова, О.В. Шевелева и др. // Дальневосточный медицинский журнал. - № 2. -2012.-С. 56-59.

14 Горбачева, Е.В. Фармакоэкономнческий анализ лечения лекарственной аллергии у детей с острой кишечной инфекцией / Е.В. Горбачева // Дальневосточный медицинский журнал. - j\» 3. -2012.-С. 101-103.

15 Горбачева, Е.В. Региональные аспекты использования антнмнкробных препаратов в лечении острых кишечных инфекций у детей / Е.В. Горбачева // Тихоокеанский медицинский журнал. - Л» 4. - 2012. - С. 72-74.

16. Горбачева, Е.В. Сравнительный фармакоэкономнческий анализ применения антимикробных препаратов у детей с острыми бактериальными кншечнымн инфекциями / Е.В. Горбачева // Дальневосточный медицинский журнал. - № 1. - 2013. - С. 88-91.

Статьи н научных сборниках и журналах

17. Горбачева, Е.В. Ступенчатая антибактериальная терапия у детей с острыми кишечными инфекциями / Е.В. Горбачева, О.В. Троян, И.В. Лущекова и др. // «Актуальные вопросы инфекционной патологи» и вакцниопрофилактики у детей». Тез. док. V Российского конгресса детских инфекционистов - Москва, 2006. - С. 48,

18. Горбачева, Е В. Эффективность антибактериальной терапии у больных сальмонеллезом / Л И. За-варцева, В.П. Молочный, Е В. Горбачева и др. // «Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона»: Тез. док. н.-пр. конф. - Хабаровск, 2008. - С. 442-443.

19. Горбачева, Е.В. Антибактериальная терапия у детей с инфекционной патологией в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии / Е.В. Горбачева, Н.В. Аввакумова // «Организация лекарственного обеспечения рациональной фармакотерапии в условиях реализации национального проекта в Дальневосточном федеральном округе»: Тез. док. н.-пр. конф. - Хабаровск, 2008. - С. 27-28.

20. Горбачева, Е.В. Анализ антибактериальной терапии у детей с кишечными инфекциями, вызванными условно-патогенной флорой / Е.В. Горбачева, Л И. Заварцева, О.В. Троян и др. // «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей»: Тез. док. VIII Рос.нац. конгр. -M., 2009. - С. 32-33.

21. Горбачева, Е.В. Диагностика нежелательных побочных реакций у детей в условиях стационара / Е.В. Горбачева// Человек и лекарство: Тез. док. XVII Рос. нац. конгр. - M., 2010, - С. 515.

22. Горбачева, Е.В. Побочные действия лекарственных средств у детей с инфекционными заболеваниями / Е.В. Горбачева // Педиатр. - Том 1, Выпуск 2. -2010. - С. 34-37.

23. Горбачева, Е.В. Резистентность штаммов шигелл и сальмонелл, выделенных от детей в г. Хабаровске, к антимикробным препаратам / Е.В. Горбачева // «Современные проблемы педиатрии»: Тез. док. н.-пр. конф. с межд. участ. - Якутск, 2011. - С. 83-85.

24. Горбачева. Е.В. Фармакоэпидемиологический анализ назначения антимикробных препаратов при лечении острых кишечных инфекций у детей в Хабаровском крае / Е.В. Горбачева, М И. Ершова, Н.В. Козачок// Человек и лекарство: Тез. док. XVIII Рос.нац. конгр. - М.,2011. - С. 526-527.

25. Горбачева, Е.В. Антибиотикорезистентность энтеробактерий, выделенных при острых кишечных инфекциях у детей / Е.В. Горбачева // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - №18. -2011. -С. 95-101.

26. Горбачева, Е.В. Аллергические реакции как проявления неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства / Е.В. Горбачева, А С. Шахнова // «Актуальные вопросы педиатрии»: Тез. док. III межрегиональной н.-пр. конф. с межд. участ. - Калининград, 2011 - С. 147-148.

27. Горбачева, Е.В. Частота применения и эффективность назначения антимикробных препаратов у детей при острых кишечных инфекциях в амбулаторно-поликлинических условиях / Е.В. Горбачева, М.И. Ершова, Е.Б. Каташова // «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей»: Тез. док. X Рос. нац. конгр. - М., 2011. - С. 28-29.

28. Горбачева, Е.В. Врач как пациент - вопросы лекарственной безопасности / Е.В. Горбачева, Е.Н. Шепелева, Е.В. Казакова и др. // Сборник научных работ Федерального государственного учреждения Ордена Красной Звезды «301 ОВКГ ДВО» Минобороны России, 4-й выпуск, г. Хабаровск, 2011 год. - С. 239-243'.

29 Горбачева, Е.В. Факторы, определяющие предпочтения участковых педиатров при лечении детей с острой кишечной инфекцией / Е.В. Горбачева, Г.П. Немеровец, Е.Л. Солопенко и др. // Человек и лекарство: Тез. док. XIX Рос. нац. конгр. - М., 2012. - С. 306.

30. Горбачева, Е.В. Фармакоэпидемиологическое исследование рекомендаций аптечных работников при отпуске антимикробных препаратов при лечении острых кишечных инфекций / Е.В. Горбачева // «Эффективные образовательные технологии для повышения качества фармацевтической помощи населению Дальневосточного федерального округа»: Тез. док. н.-пр. конф. - Хабаровск, 2012. - С. 1721.

31. Горбачева, Е.В. Информированность провизоров и фармацевтов о побочных действиях лекарственных препаратов / Е.В. Горбачева // «Эффективные образовательные технологии для повышения качества фармацевтической помощи населению Дальневосточного федерального округа»: Тез. док, н.-пр. конф. - Хабаровск, 2012. - С. 21-25.

32. Горбачева, Е.В. Антибиотикорезистентность штаммов сальмонелл и анализ стартовой антибактериальной терапии сальмонеллеза у детей в Дальневосточном федеральном округе / Е.В Горбачева «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика»: Тез. док. Всероссийского ежегодного конгресса. - г. Санкт-Петербург, 2012. - С. 147.

33. Горбачева, Е.В. Стартовая антибактериальная терапия при острых кишечных инфекциях у детей в Дальневосточном регионе / Е.В. Горбачева // Журнал инфектологии. - Том 4, № 3. - 2012. - С. 36.

34. Горбачева, Е В. Изучение приверженности родителей детей, больных острой кишечной инфекцией, к применению антимикробных препаратов / Н.В. Горбачева, Л.В. Бутакова // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - № 21. - 2012. - С. 118-121.

35. Горбачева, Н.В. Оценка стартовой антибактериальной терапии у детей прн острых кишечных инфекциях, вызванных условно-патогенной флорой / Е.В. Горбачева, О.В. Троян, О.В. Адмидина и др. // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - № 21. - 2012. - С. 126-131.

36. Горбачева, Е.В. Безопасность лекарственных средств / Е.В. Горбачева, Л.И. Венцова // Учебно-методическое пособие для студентов лечебного и педиатрического факультетов с грифом УМО. -Хабаровск, 2012. - 100 с.

37. Горбачева, Е.В. Выбор антимикробных препаратов при лечении острых бактериальных кишечных инфекций у детей / Е.В. Горбачева, В.П. Молочный // Методические рекомендации для специалистов здравоохранения (врачей педиатров, инфекционистов, семейных врачей, клинических ординаторов, интернов) - Хабаровск, 2013. - 20 с.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИИ

АБП - антибактериальные препараты

АМП - антимикробные препараты

АР - аллергические реакции

АТ - антибактериальная терапия

ДФО - Дальневосточный федеральный округ

ЕАО — Еврейская автономная область

ЛС - лекарственные средства

НПР - неблагоприятные побочные реакции

ОБКИ - острые бактериальные кишечные инфекции

ОКИ - острые кишечные инфекции

УПМ - условно-патогенная микрофлора

СЕК - коэффициент «затраты-эффективность»

Подписано в печать 1.11.2013. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Усл. печ. л. 2,0 Тираж 100 экз. Заказ № 70.

Издательство ГБОУ ВПО ДВГМУ. 680000, г. Хабаровск, ул. Пушкина, 31.

Отпечатано в типографии Издательства ГБОУ ВПО ДВГМУ. 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35.