Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Клинико-фармакологический мониторинг безопасности лекарственных средств

На правах рукописи

КОЧКИНА ЕЛЕНА ОЛЕГОВНА

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИИ МОНИТОРИНГ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

14.03.06 — фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

13 МАЙ 2015

005568419

Улан-Удэ-2015

005568419

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Убеева Ираида Поликарповна - доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты:

Шурыгина Юлия Юрьевна - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Восточно-Сибирский государственный университет технологий и управления» Министерства образования и науки РФ / кафедра «Социальные технологии», заведующий

Доржиев Александр Михайлович - кандидат медицинских наук, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Бурятский республиканский клинический онкологический диспансер» Министерства здравоохранения Республики Бурятия / отделение анестезиологии и реанимации, врач анестезиолог-реаниматолог

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ

Защита состоится «22» мая 2015 года в 17.00 часов на заседании диссертационного совета ДМ 003.028.02 при ФГБУН «Институт общей и экспериментальной биологии» СО РАН по адресу: 670047, г. Улан-Удэ, ул. Сахьяновой, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке Бурятского научного центра СО РАН и на сайте ИОЭБ СО РАН: http://igeb.ru

Автореферат разослан «17» апреля 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор биологических наук, доцент

В.Б. Хобракова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние годы осложнения лекарственной терапии все больше осознается как чрезвычайно важная проблема, имеющая медицинский, социальный и финансовый аспект (Астахова A.B. и др., 1997; Иванова ,Н.В., 2004; Архипов В.В., 2008; Muehlberger N., 1997). Улучшение качества оказания медицинской помощи относится к основным задачам здравоохранения на современном этапе его развития.

Для предупреждения лекарственных осложнений во многих странах организованы специальные центры по контролю безопасности лекарств. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в рамках международной программы проводит мониторинг по безопасности лекарственных средств, в которой участвуют более 100 стран. В базе данных ВОЗ имеется около 5 млн. сообщений о неблагоприятных побочных реакциях (НПР) на прием лекарственных препаратов.

Мониторинг безопасности лекарственных препаратов является динамичной научно-клинической областью медицинских знаний; играет важную роль в решении задач, возникающих в результате постоянного увеличения ассортимента лекарственных препаратов, при применении которых нередко возникают побочные реакции (Астахова A.B., 1997, 2000; Клевцова JL, 2003; Косенко В.В., 2009; Окунь Т.В. и др., 2011; Хохлов А.Л. и др., 2011; Костылева М.Н., 2014; Paulsen-Sorman U., 2000).

В соответствии с частью 3 ст. 64 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 26.08.2010 № 757н «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций (HP), непредвиденных HP при применении лекарственных препаратов для медицинского применения», лекарственные препараты, находящиеся в обращении на территории Российской Федерации, подлежат мониторингу безопасности в целях выявления возможных негативных последствий их применения, предупреждения пациентов и их защиты от применения таких препаратов.

Научные исследования, связанные с проблемами качества ЛС и их безопасного применения, осуществляются в РФ по различным аспектам (Жоров Б.М., 2006; Демиденко М.П., 2008; Желудков М.М. и др., 2008; Кайшева Н.Ш. и др., 2009; Юргель Н.В., 2009; Давыдова К., 2010; Завидова С.С. и др., 2010; Косенко В.В., 2010; Решетько О.В., 2010; Отделенов A.B., 2013; Трешутин В.А. и др., 2013). Значительное внимание в отечественных исследованиях уделяется разработке механизмов контроля использования лекарств (Выровщикова A.B. и др., 2003; Хабриев Р.У. и др., 2003, 2005; Викторов А.П., 2007; Демиденко М.П., 2008; Болл C.B., 2010). Актуальным представляется разработка алгоритмов взаимодействия участников системы контроля за безопасностью фармакотерапии (Внукова В.А., 2005; Болл C.B., 2007, 2008, 2010; Бунятин Н.Д., 2009; Булатов А.Е., 2010).

В связи с этим, совершенствование системы мониторинга безопасного использования лекарственных препаратов, определение факторов риска осложнений фармакотерапии являются актуальными проблемами, что определило выбор темы, постановку цели и задач настоящей работы.

Цель исследования: проведение клинико-фармакологического мониторинга использования лекарств для повышения безопасности фармакотерапии заболеваний.

Для достижения указанной цели были сформулированы следующие задачи:

1) провести верификацию и анализ сообщений о нежелательных побочных реакциях, выявляемых специалистами медицинских учреждений Иркутской области при использовании лекарственных средств;

2) выявить основные группы лекарственных препаратов, вызывающих нежелательные побочные реакции;

3) изучить основные типы клинических проявлений неблагоприятных лекарственных реакций;

4) установить факторы риска развития неблагоприятного действия лекарственных препаратов;

5) определить частоту и характер ятрогенных осложнений лекарственной терапии и предложить способы их коррекции.

Научная новизна исследования. В работе впервые проведен анализ результатов мониторинга безопасности лекарственных средств, используемых на территории Иркутской области, вариантов клинических проявлений неблагоприятных лекарственных реакций, а также причин их возникновения. Установлено, что частота регистрации проявлений неблагоприятного действия лекарств зависит от групповой принадлежности препаратов и наития факторов риска, а также от активности медицинских специалистов.

Максимальное количество НПР зарегистрировано при использовании антимикробных препаратов и лекарственных средств, влияющих на сердечнососудистую систему. Выявлено, что лекарственные осложнения чаще всего ассоциируются с возрастом, полом, наличием фоновой патологии и сопутствующей фармакотерапией. К ятрогенным дефектам, приводящим к НПР, относятся несоблюдение требований инструкций, полипрагмазия, нарушение схем дозирования в применении лекарственных средств. Дана оценка применения клинико-фармакологического анализа как способа выявления факторов риска и предупреждения лекарственных осложнений.

Практическая значимость. Полученные в ходе диссертационного исследования данные позволяют повысить эффективность фармакотерапии с ограничением факторов риска развития НПР. Результаты исследований могут использоваться в качестве предикторов ответа на проведение фармакотерапии с учетом полиморбидного фона, возраста пациента, состояния функционирования органов метаболизма и экскреции, формы и периода заболевания, особенностей взаимодействия лекарств.

Применение рекомендованных информативных факторов риска позволит прогнозировать исход фармакотерапии, повысить эффективность и безопасность

4

лечения. Разработанные и внедренные алгоритмы взаимодействия участников системы контроля будут способствовать внедрению современных стандартов лечения и повышению качества медицинской помощи.

Внедрение результатов исследования. Рекомендации, разработанные на основании данных, полученных в ходе диссертационного исследования, используются в научной работе и учебном процессе на кафедрах клинической фармакологии, терапии и кардиологии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования; в лечебно-диагностическом процессе в Клиническом госпитале ветеранов войн города Иркутска, клинике Иркутского научного центра СО РАМН, Городской больнице №5 города Братска.

Положения, выносимые на защиту:

1. Частота НПР зависит от наличия факторов риска, направленность и выраженность которых определяются формой, тяжестью заболевания, преморбид-ным фоном, сопутствующей патологией, изменением функционирования органов метаболизма и экскреции, взаимодействием лекарств.

2. Комплексный клинико-фармакологический анализ развития НПР представляет ценную информацию для предупреждения и коррекции возможных токсических эффектов фармакотерапии.

3. Подготовка специалистов по вопросам мониторинга безопасности лекарственных препаратов будет способствовать повышению их активности и уменьшению числа врачебных ошибок.

Методы исследований:

1) сбор, регистрация, систематизация и анализ спонтанных сообщений о НПР на лекарственные средства;

2) активный мониторинг безопасности и эффективности лекарственных средств;

3) определение исходов терапии при назначении лекарственных средств по незарегистрированным показаниям;

4) проведение ретропроспективного документального анализа;

5) использование математическо-статистических методов на основе программного обеспечения Microsoft Office Excel, Statistica (версия 6.1.).

Объект исследования. Карты-извещения о неблагоприятных побочных реакциях на лекарственные средства.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: всероссийской конференции «Человек и здоровье» (Иркутск, 2011); областной научно-практической конференции неврологов (Иркутск, 2011); всероссийских конференциях и симпозиумах по актуальным проблемам клинической фармакологии (Москва, 2011; Новосибирск, 2012; Санкт-Петербург, 2012); научно-практической междисциплинарной областной конференции, посвященной юбилею С.П. Боткина, «Актуапьные вопросы врачебной практики» (Иркутск, 2012); краевом научно-образовательном семинаре «День против боли. Рациональная фармакотерапия» (Красноярск, 2013); республиканской конференции терапевтов и геронтологов (Улан-Удэ, 2012, 2014); заседаниях Ассоциации клинических фармакологов Иркутской области (Иркутск, 2013,

2014); научно-практической конференции с международным участием «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» (Москва, 2014).

Личный вклад автора. Автором лично проведено планирование работы, поиск и анализ литературы по указанной проблеме, сбор данных по НПР, формирование базы данных и их статистическая обработка, анализ результатов, написание статей и тезисов, оформление диссертации.

Связь задач исследований с проблемным планом НИР. Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии ГБОУ ДПО ИГМАПО Министерства Здравоохранения и социального развития РФ в соответствии с комплексной научной программой «Мониторинг безопасности лекарственных средств» (№ регистрации 01201460243).

Публикации по теме диссертации. Результаты исследований опубликованы в 18 научных работах, из которых 7 - в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследований, глав, отражающих результаты собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 219 источников (168 - отечественных; 51 - зарубежный). Работа иллюстрирована 17 рисунками и 14 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

В работе использовались методы документального, сравнительного, статистического, логического и системного анализа данных. Были исследованы механизмы взаимодействия структур, контролирующих использование лекарственных препаратов, с фармацевтическими и медицинскими организациями области.

Для достижения цели и решения поставленных задач были определены следующие объекты исследования:

- нормативно-правовая база, регламентирующая деятельность по мониторингу безопасности лекарственных средств (JIC);

- карты извещения на НПР ЛС;

- результаты анкетирования с оценкой мнения медицинских специалистов о качестве и переносимости лекарственных средств;

- материалы информационного взаимодействия в системе обеспечения качества ЛС.

Использованы отчётные данные по информированию об изъятии выявленных недоброкачественных и фальсифицированных лекарственных средств.

Исследование проведено на базе Регионального центра мониторинга безопасности лекарственных средств Иркутской области (РЦМБЛС), который был создан в 2009 году и функционирует под руководством управления Росздрав-надзора по Иркутской области (руководитель - Н.П. Ледяева) в составе Центра контроля качества и сертификации лекарственных средств Иркутской области

6

(ЦККиСЛС, директор - Т.В. Окунь), одновременно являющихся базой для практических занятий кафедры клинической фармакологии (заведующий -профессор Н.В. Верлан) ИГМАПО (ректор - профессор В.В. Шпрах).

Проанализировано 798 сообщений о НПР, зарегистрированных у больных, получавших лечение в медицинских учреждениях Иркутской области. Использованы методы активного мониторинга и регистрации спонтанных сообщений.

Для определения причинно-следственной связи «лекарство-НПР» проводили клинико-фармакологический анализ с целью получения доказательств причастности конкретного препарата к возникшим у больного осложнениям, связанным с фармакотерапией.

Критериями установления достоверной причинно-следственной связи служили:

• клинический случай (включая изменения лабораторных тестов), который возник в достоверной временной связи с назначением лекарства и который не может быть объяснен сопутствующими заболеваниями или действием других ЛС и химических веществ;

• наличие клинически достоверного ответа на отмену и возобновление события при попытке назначить препарат повторно;

• случай должен быть определен фармакологически или феноменологически.

Причинно-следственная связь не подлежала оценке классификации при наличии следующих критериев:

• сообщение о неблагоприятной реакции не может быть оценено из-за недостаточности информации или противоречивости данных; не может быть дополнено или верифицировано;

• случай неблагоприятного эффекта может быть обусловлен уже известным фармакологическим или аллергическим действием одного из подозреваемых ЛС или химических соединений.

Для определения степени достоверности причинно-следственной связи между возникшей реакцией и принимаемым пациентом лекарственным препаратом использовали шкалу Наранжо (таблица 1).

Категории степеней достоверности взаимосвязи «НПР - лекарство» по шкале Наранжо в результате ответов на 10 вопросов определялись как:

• определенная (клинические проявления НПР, нарушения лабораторных показателей возникают в период приема препарата, не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов. Проявления НПР регрессируют после отмены лекарства и возникают вновь при повторном назначении препарата) - 9 баллов и более;

• вероятная (клинические проявления НПР, нарушения лабораторных показателей связаны по времени с приемом лекарства, но вряд ли имеют отношение к сопутствующим заболеваниям или другим факторам и регрессируют с отменой препарата. Ответная реакция на повторное назначение препарата неизвестна) - 5-8 баллов;

• возможная (клинические проявления НПР, нарушения лабораторных показателей, отнесенные к НПР, трудно оценивать; необходимы дополнительные данные для оценки или же эти данные в настоящее время анализируются) — 1-4 балла;

• сомнительная (клинические проявления НПР, нарушения лабораторных показателей, отнесенные к НПР, трудно оценивать; необходимы дополнительные данные для оценки или же эти данные в настоящее время анализируются) -О и менее баллов.

Таблица 1 - Шкала Наранжо

Вопросы Да Нет Неизв естно

1. Были ли ранее достоверные сообщения об этой НПР? +1 0 0

2. НПР возникла после введения (приема) подозреваемого лекарства? +2 -1 0

3. Улучшилось ли состояние больного (проявления НПР) после прекращения приема препарата или после введения специфического антидота? + 1 0 0

4. Возобновилась ли НПР после повторного введения препарата? +2 -1 0

5. Есть ли еще причины (кроме подозреваемого лекарства), которые могли бы вызвать НПР? -1 +2 0

6. Было ли лекарство обнаружено в крови (или других жидкостях) в концентрациях, известных как токсические? + 1 0 0

7. Была ли НПР более тяжелой после увеличения дозы и менее тяжелой после ее уменьшения? + 1 0 0

8. Отмечал ли больной аналогичную реакцию на то же или подобное лекарство при прежних его приемах? + 1 0 0

9. Была ли НПР подтверждена объективно? + 1 0 0

10. Отмечалось ли повторение НПР после назначения плацебо? -1 +1 0

При получении сообщений о летальных исходах и других серьезных (угроза жизни, госпитализация или ее продление, стойкая или выраженная нетрудоспособность/инвалидность, развитие врожденных аномалий, другие клинически значимые события) и непредвиденных (неотраженных в инструкции по медицинскому применению лекарственного средств) НПР на лекарственные препараты информация о них направлялась в территориальное управление Росздрав-надзора по Иркутской области, с заключением клинического фармаколога и в Федеральный Центр по web-интефейсу, не позднее 1 рабочего дня с момента ее поступления. При получении дополнительных данных о развитии серьезных НПР действия проводились по той же схеме. Результаты анализа обрабатывали с помощью методов вариационной статистики с использованием программы Statistica Release 6.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Данные мониторинга безопасности лекарственных средств и их оценка

Ретроспективное исследование выполнялось в течение 5 лет в РЦМБЛС Иркутской области. Анализировались карты-извещения НПР (798), поступившие из медицинских учреждений Иркутской области.

Как следует из данных, приведенных в таблице 2, вызывают неблагоприятные реакции, в преобладающем числе случаев, препараты следующих групп: средства для профилактики и лечения инфекций, действующие на сердечнососудистую систему, противоэпилептические, цитостатики, а также лекарства, в механизме действия которых отмечен метаболический компонент.

Таблица 2 - Структура фармакотерапевтических групп лекарственных средств, при использовании которых зарегистрированы неблагоприятные побочные реакции______п

№ Фармакотерапевтическая группа Количество наблюдений (п)

2009 2010 2011 2012 2013 Итого

1. Средства для профилактики и лечения инфекций 4 23 15 52 78 172

2. Средства с иммунотропным действием 1 11 9 7 16 44

3. Средства для лечения сердечнососудистой системы 1 13 28 40 34 116

4. Средства для лечения заболеваний ЖКТ 1 6 2 9 12 30

5. Средства, влияющие на ЦНС 1 6 24 8 4 43

6. Цитосгатические средства 0 11 5 10 29 55

7. Средства с противовоспалительным действием 2 7 12 10 6 37

8. Средства с метаболическим действием 3 13 18 13 9 56

9. Средства, влияющие на кровь 1 4 9 9 13 36

10. Противоэпилептические средства 0 0 29 19 16 64

11. Прочие 1 1 11 15 45 73

Всего 15 95 162 192 262 726

Примечание - Здесь и далее: ЖКТ - желудочно-кишечный такт; ЦНС - центральная

нервная система.

Лекарственные средства распределялись в группы, в большинстве своем, соответствующие классификации лекарственных препаратов в Государственном Реестре лекарственных средств 2001 года.

На рисунке I показана динамика количества НПР за период наблюдения. По сравнению с 2009 г. количество сообщений о лекарственных осложнениях фармакотерапии. зарегистрированных в медицинских учреждениях области, в 2013 году увеличилось более чем в 17 раз.

2013г.

----

2012 г.

2010г. 2011г.

2009г.

ЕШИК

Рисунок 1 -Динамика количества неблагоприятных побочных реакций за период наблюдения (абс. значения).

При детализации структуры лекарственно-ассоциированных осложнений терапии по верифицированным критериям регистрации выявлено значимое увеличение активности специалистов по регистрации сообщений на средства для лечения и профилактики инфекций и препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (рисунок 2). На эти две группы лекарств поступило 40% сообщений о НПР.

2009г.

201 0г.

201 1г.

201 2г.

2013г.

□Средства для профилактики и лечения инфекций ШСредства для лечения сердеч но-с осуд истой системы □ Цитостатические средства □Средства с метаболическим действием ИПротивоэпилептические средства

Рисунок 2 -Сравнительная характеристика данных по частоте неблагоприятных побочных реакций (абс. значения) за период наблюдения.

Отдельной оценке подвергались случаи отсутствия ожидаемого терапевтического эффекта на назначенный препарат. Было зарегистрировано 182 таких извещений. В своих наблюдениях специалисты сообщали об отсутствии эффекта при использовании гипотензивных средств, противоглаукомных, противо-паркинсонических препаратов и лекарств, предназначенных для лечения брон-хообструктивного синдрома.

С учетом данных 2014 года, из 798 извещений о неблагоприятных побочных реакциях, 2/3 (533) были представлены извещениями о НПР, возникших у женщин, 265 (33%) - у мужчин. Средний возраст составил 51,4±0,8 года (у мужчин - 47,4±1,5; у женщин - 53,4±0,9; р<0.05). Наибольшее количество НПР зарегистрировано у больных в возрасте от 21 года до 78 лет (82,3%), при этом относительная частота НПР в возрастных группах до 20 и 36-56 лет была выше у мужчин, а в возрасте 57-78 лет - у женщин (рисунок 3).

Рисунок 3 — Сравнительная характеристика данных по частоте неблагоприятных побочных реакций (%) в разных возрастных группах.

Примечание: М-мужчины; Ж — женщины.

Среди ЛС, ставших причиной НПР, у пациентов старшей возрастной группы лидирующее место занимают сердечно-сосудистые препараты, на втором месте - антимикробные ЛС, на третьем - противоглаукомные препараты.

Наличие фоновых заболеваний зарегистрировано в 195 извещениях (24,4%). Структура сопутствующей патологии отражена на рисунке 4. В этом разделе не выявлено данных по тендерным различиям, за исключением более высокой частоты хронической обструктивной болезни легких у мужчин (1,9% и 0,2% соответственно; р<0,05) и сахарного диабета у женщин (3,9% и 2,8% соответственно; р<0,05).

При анализе заполнения карт-извещений отмечено, что специалисты отмечали наличие у больных нескольких заболеваний. Структура фоновой патологии представлена в таблице 3 и на рисунке 4.

До 5 ! лет

■М

21-35 36-56 57-70 71-78 79-81

14,3% 29,8% 18,9% 13,2% 3,4%

1 5,6% 24,8% 28,7% 16,3% 3,2%

Таблица 3 - Структура наиболее значимой сопутствующей патологии (%)

Фоновые заболевания Мужчины Женщины

Абс. число % %С Абс. число % %С

Онкология 1 0,4 0.9 4 0,8 1,9

Хроническая обструктивная болезнь легких 5 1.9 4.7 1 0,2 0,5

Хронический бронхит 2 0,8 1,9 2 0,4 0,9

Инфаркт миокарда с хронической сердечной недостаточностью 7 2,6 6,6 14 2,6 6,6

Ишемическая болезнь сердца 11 4,2 10,4 26 4,9 12,3

Артериальная гипертензия 25 9,4 23,6 51 9,5 24,2

Болезнь почек 18 6,8 17.0 30 5,6 14,2

Примечание:

1 % - по отношению к общему количеству пациентов каждого пола;

2 % С - в структуре фоновых заболеваний.

Рисунок 4 — Общее соотношение фоновых заболеваний при наличии у больных неблагоприятных побочных реакций.

Примечание: ХСН — хроническая сердечная недостаточность.

Наличие аллергического анамнеза было отмечено в 164 (20,6%) извещениях, несколько чаще - у женщин (22,5% и 16,6% соответственно; р<0, 05). У 126 (88,7%) пациентов отмечена лекарственная аллергия на один препарат (антибактериальные или гипотензивные средства). При детализации сопутствующих факторов возникновения НПР установлено, что длительность приема лекарств (зарегистрирована у 25,3% женщин и у 16,5% мужчин) значимого влияния не имела (таблица 4).

ХСН; 6,6%

Прочие (<3%); 24,6%

Ботезни почек; 15,1%

Болезни печени; 6,3%

Анемия; 3,8%-

Ишемическая

болез«> сердца; 11,7%

Артериаль ная - гипергешия; 1 8£>%

Гипертоничес-— кая болезнь; 5,0%

Сахарный дизбег; 7,6%

Таблица 4 - Характеристика больных с лекарственно-ассоциированными

неблагоприятными побочными реакциями

Признаки Женщины (п=565), абс. число (%) Мужчины (п=231) абс. число (%)

Старшая возрастная группа 314(55,6) 107 (46,3)

Наличие фонового заболевания 383 (67,8) 146 (63,2)*

Лекарственный анамнез 46 (8,1) 25(10,8)*

Длительный прием лекарств 143 (25,3) 38 (16,5)

Многокомпонентная терапия 196 (34,7) 97(41,9)*

Примечание: *- р < 0,05

Из проведенного анкетирования 548 врачей установлено, что только 3,7% специалистов заполняют карты извещения о НПР, 32,5% из них вообще не знают, кому сообщать сведения о выявленных побочных реакциях на назначенные лекарств; остальные врачи делятся подобной информацией в основном с коллегами по работе (63,8%), а также сообщают администрации лечебных учреждений и специалистам больничных аптек. Информация о трактовке специалистами причинно-следственной связи использования лекарств с возникновением осложнений фармакотерапии представлена на рисунке 5.

2009 2010 2011 2012 2013

□ Вероятная □Возможная ВСомнительная ЕШОпределенная

Рисунок 5 -Структура групп неблагоприятных побочных реакций по критериям вероятности причинно-следственной связи.

Распределение и клинические типы неблагоприятных лекарственных

реакций

При изучении распределения клинических вариантов проявлений НПР установлено, что у больных молодого возраста чаще регистрируются кожные реакции, нейротоксичнссть и гематологические осложнения, в старшей возрастной группе преобладают анафилактоидные, фебрильные реакции и органотропные поражения. Изучение особенностей клинических проявлений лекарственно-ассоциированных осложнений фармакотерапии показало, что у части больных наблюдалось несколько типов клинических проявлений НПР.

Среди всех НПР на долю кожных реакций приходилась самая значительная часть осложнений, которые значимо чаще регистрировались при наличии лекарственного анамнеза и полипрагмазии (р<0,05). Затем выявлялись анафилактоидные и сердечно-сосудистые реакции (таблица 5; рисунок 6), частота возникновения которых была в зависимости от тяжести исходного заболевания и наличия фоновой патологии.

Рисунок 6 -Структура неблагоприятных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов различных возрастных групп (абс. число).

[ВДОЗлетР4-17 Б 1&64р>64]

Примечание: АНО - ангионевротический отек; АШ - анафилактический шок; БС -бронхообструктивная симптоматика; ВР - вегетативные реакции; Г'емР - гематологические реакции; ГКП - группа клинических проявлений; ГР - глазные реакции; ЖКР - реакции ЖКТ; ИТР - иммунотропные реакции; КР - кожные реакции; ЛИ - летальный исход; НТ -нейротоксичность; НЭ - неэффективность; ПМК - псевдомембранозный колит: ПТР -психотропные реакции; РМВС - реакции со стороны мочевыделительной системы; РОДА -реакции со стороны опорно-двигательного аппарата; ССР - сердечно-сосудистые реакции; ФР -фебрильные реакции; ЭР - эндокринные реакции; ЭТ- эмбриотоксичносгь.

Таблица 5 - Тендерное распределение групп клинических проявлений

неблагоприятных побочных реакций

№ ГКП Женщины Мужчины

абс.число (%) абс.число (%)

1. ССР 51 (70,8) 21 (29,2)

•2. ЖКР 73 (75,3) 24 (24,7)

3. BP 30 (73,2) 11 (26,8)

4. КР 175 (71,1) 71 (28,9)

5. АШ 7 (46,7) 8 (53,3)

6. ЛИ 4 (57,2) 3 (42,8)

7. ПМК 28 (66,7) 14(33,3)

8. АНО 64 (69,6) 28 (30,4)

9. ФР 31 (64,6) 17(35,4)

10. РОДА 20 (87,0) 3(13,0)

11. БС 33 (80,5) 8(19,5)

12. РМВС 3 (60,0) 2 (40,0)

13. НТ 18 (69,4) 8 (30,8)

14. НЭ 97 (53,3) 85 (46,7)

15. ГР 33 (80,5) 8(19,5)

16. ГемР 4 (30,8) 9 (69,2)

17. ЭР 3 (100,0) 0 (0,0)

18. ИТР 7 (43,8) 9 (56,2)

19. ПТР 8 (66,7) 4 (33,3)

20. ЭТ 1 (100,0) 0 (0,0)

Примечание: АНО - ангионевротический отек; АШ - анафилактический шок; БС -бронхообструктивная симптоматика; BP - вегетативные реакции; ГемР - гематологические реакции; ГКП - фуппа клинических проявлений; ГР - глазные реакции; ЖКР - реакции ЖКТ; ИТР -иммунотропные реакции; КР - кожные реакции; ЛИ - летальный исход; НТ - нейрогоксичносгь; НЭ - неэффективность; ПМК - псевдомембранозный колит, ПТР - психотропные реакции; РМВС -реакции со стороны мочевыделигельной системы; РОДА - реакции со стороны опорно-двигательного аппарата; ССР - сердечно-сосудистые реакции; ФР - фебрильные реакции; ЭР -эндокринные реакции; ЭТ - эмбриотоксичность.

В результате анализа сообщений о НПР на препараты для профилактики и лечения инфекций установлено, что в 23,9 % всех случаев осложнений такой лекарственной терапии развитие побочных эффектов наблюдалось при назначении антибиотиков широкого спектра действия (препаратов группы цефалоспо-ринов, фторхинолонов и ингибитор-защищённых пенициллинов). Больных пожилого возраста отличает приверженность к некоторым лекарствам, полипраг-мазия, а также выраженная чувствительность к медикаментам (рисунок 7).

Рисунок 7 -Структура неблагоприятных побочных реакций, зарегистрированных у па;

1 циентов

старшей возрастной группы.

Примечание: AHO - ангионевротический отек; АШ - анафилактический шок; БС -бронхообструктивная симптоматика; ВР - вегетативные реакции; ГемР - гематологические реакции; ПСП - группа клинических проявлений; ГР - глазные реакции; ЖКР - реакции ЖКТ; ИГР -иммунотропные реакции; KP - кожные реакции; ЛИ - летальный исход; ИТ - нейротоксичность; НЭ - неэффективность; ПМК - псевдомембранозный колит, ИГР - психотропные реакции; РМВС -реакции со стороны мочевыделительной системы; РОДА - реакции со стороны опорно-двигательного аппарата; ССР - сердечно-сосудистые реакции; ФР - фебрильные реакции; ЭР -эндокринные реакции; ЭТ - эмбриогоксичносгь.

Ятрогенные дефекты и лекарственная патология

В результате анализа 798 сообщений установлено, что на долю сведений о лекарственных осложнениях вследствие врачебных ошибок приходилось 19,2% (п=153). При этом, среди ошибок фармакотерапии ятрогенной природы наиболее часто наблюдались следующие: назначение препаратов без показаний — 24,2%; использование противопоказанных средств - 8,5%; отсутствие в назначениях показанных препаратов - 15,3%; не учитываются результаты взаимодействия лекарств — 35,8%; прочие - 15,7% (назначение при непереносимости лекарственного препарата по анамнестическим данным или при наличии противопоказаний к его применению; дефекты дозирования препарата с превышением суточной дозы; одновременное применение двух и более препаратов одной группы; одновременное применение двух и более препаратов разных групп без учета их взаимодействия).

Максимальное число дефектов (35,8%) выявлено при комбинированной фармакотерапии. Анализ карт НПР показал, что 15% из них содержали информацию о получении больными 12 медикаментов, 35,9% - 9 лекарственных средств одномоментно.

При оценке соблюдения требований инструкций, стандартов фармакотерапии, клинических рекомендаций выявлено, что специалисты не всегда исполь-

16

нэ

19%

ГемР

ГР

ЖКР

9%

AHO 10%

РМВС 1%

ПМК 6%

АШ

ЛИ 1% 1%

зуют ЛС в соответствии с нормативной документацией (таблица 6). Данные, приведенные в таблице б, свидетельствуют, что реже всего дефекты наблюдаются при назначении цитостатиков и противоэпилептических препаратов. Частота рационального назначения лекарственных средств была значимо выше в тех медицинских учреждениях, где консультацию оказывал клинический фармаколог, по сравнению с организациями, в которых не было службы клинической фармакологии (рисунок 8).

Таблица 6 - Соблюдение требований нормативной документации (%) при

Фармакотерапевтическая группа п Соответствие

инстру кции станд арту Рекоменд ациям

Средства для профилактики и лечения инфекций 172 80,0 55,2 75,5

Средства для лечения эпилепсии 64 70,3 Н 85,9

Цитостатики 55 90,9 96,4 100,0

Интерфероны 44 68 Н 79,5

Средства, регулирующие секреторно-моторную функцию желудочно-кишечного тракта 30 80,0 83,3 90,0

Примечание: Н - не для всех заболеваний существуют стандарты.

Рисунок 8 — Сравнение рационального назначения антибиотиков (соответствие стандартам) в медицинских учреждениях.

Таким образом, очевидно, что важными структурными компонентами системы предупреждения лекарственных осложнений, недостаточно реализованными в настоящее время, являются: подготовка специалистов по вопросам рациональной фармакотерапии; внедрение стандартов и протоколов лечения наиболее распространенных заболеваний; наличие в медицинских учреждениях службы клинических фармакологов.

60% 40% 20% 0%

Есть фармаколог

Нет (}армаюлога

О Не рзционалжо

24%

В Рацио нально

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение лекарственно-индуцированных реакций является актуальной проблемой медицинской науки и практического здравоохранения. Это связано с постоянным увеличением количества регистрируемых нежелательных побочных явлений, развивающихся у 2-15% больных, получающих лекарственную терапию (Лепахин В.К. и др., 2013; Костылева М.Н. и др., 2014; Thomas P. et al., 2010).

Внедрение и совершенствование системы мониторинга безопасного использования лекарственных препаратов являются важными факторами повышения качества медицинской помощи. Динамика количества выявленных в медицинских учреждениях Иркутской области НПР за пятилетний период наблюдения свидетельствует о возрастании активности специалистов, но число участников отстает от желаемого.

Осуществление прогноза на переносимость назначенных лекарств представляется сложной задачей. Данные клинико-фармакологического мониторинга свидетельствуют о том, что специалистам следует соблюдать особую осторожность в случаях использования антибактериальных и сердечно-сосудистых препаратов, на которые регистрируется самый высокий процент НПР.

В ряде случаев нежелание специалистов или администрации лечебных учреждений информировать РЦМБЛС о выявленных НПР связано с опасением, что осложнения лекарственной терапии могут быть расценены как последствия врачебной ошибки, что может повлечь за собой юридическую ответственность врача, который назначил лечение.

Существенными недостатками в назначении лекарственных средств следует считать: отсутствие соблюдения требований по утвержденным Минздравом России федеральных стандартов лечения отдельных групп заболеваний (гастроэнтерологических, пульмонологических, кардиологических и др.); назначение лекарственных препаратов с недоказанной эффективностью; одновременное использование препаратов с однонаправленным терапевтическим эффектом; случаи назначения лекарств при наличии противопоказаний, а также применение несовместимых препаратов; отсутствие возрастной корректировки дозировок лекарственных средств, режимов и способов введения препаратов у пациентов пожилого и, особенно, старческого возраста. Вопросы оптимизации фармакотерапии служат основой научных позиций, широко обсуждаемых в последние годы для улучшения качества медицинской помощи (Бисюк Ю.В. и др., 2007; Викторов А.П., 2007; Старченко A.A. и др. 2008).

Проведение клинико-фармакологического анализа позволяет определить факторы риска развития НПР у конкретных пациентов: отягощенный лекарственный анамнез, сочетанное использование лекарств (кожные проявления), изменение функционального состояния почек, полиморбидность, наличие исходной кардиологической патологии (сердечно-сосудистые проявления).

Для эффективного функционирования всех элементов системы мониторинга безопасности лекарственных средств и повышения качества оказания медицинской помощи нами разработан и внедрен алгоритм взаимодействий, подразумевающий распределение функциональных обязанностей, представленный на рисунке 9, с приложением обязательных условий по проведению безопасной лекарственной терапии, которыми являются: назначение и использование лекарственных средств в строгом соответствии с утвержденной инструкцией по применению (режим дозирования, учет показаний и противопоказаний, соблюдение

разрешенных методов введения и дозирования); учет анамнестических данных о непереносимости лекарственных средств; анализ взаимодействия лекарственных средств при проведении комбинированной фармакотерапии. Соблюдение временных интервалов взаимодействия между участниками системы мониторинга НПР также является необходимым элементом повышения качества медицинской помощи.

Рисунок 9 — Рекомендуемый алгоритм взаимодействия участников системы мониторинга безопасности лекарственных средств.

выводы

1. Установлено, что частота регистрации проявлений нежелательных побочных реакций зависит от групповой принадлежности препаратов: на антимикробные препараты и лекарственные средства, действующие на сердечнососудистую систему, приходится 40% от всех зарегистрированных осложнений фармакотерапии.

2. Выявлено, что к верифицируемым факторам риска развития нежелательных побочных реакций относятся: возраст, пол (2/3 выявленных случаев регистрируется у женщин), полиморбидный фон (чаще патология сердечнососудистой системы), тяжесть исходного заболевания, нарушение функционирования органов метаболизма и экскреции лекарств.

3. По характеру клинических проявлений среди неблагоприятных реакций на медикаментозную терапию преобладают: кожные реакции, осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта и изменения состояния сердечнососудистой системы.

4. Лекарственные осложнения вследствие врачебных ошибок составляют 19,2% от общего количества зарегистрированных нежелательных побочных реакций, что связано в большинстве случаев с отсутствием соблюдения требований инструкций на применение препаратов, нарушениями дозовых режимов и полипрагмазией.

5. Проведение клинико-фармакологического мониторинга лекарственных средств и внедрение разработанного алгоритма взаимодействия участников системы наблюдения способствует уменьшению ятрогенных дефектов фармакотерапии и является информационно-профилактическим методом снижения частоты НПР.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Клинико-фармакологическая оценка лекарственных осложнений фармакотерапии необходима с целью проведения дифференциальной диагностики НПР с фоновыми патологическими состояниями.

2. Использование прогностического заключения (на основе факторов риска) о возможности возникновения НПР является значимым аргументом для проведения безопасной фармакотерапии у пациентов разных возрастных категорий.

3. Информация о данных, полученных в результате мониторинга безопасности ЛС, необходима для уменьшения врачебных ошибок и должна регулярно доводиться до сведения медицинских специалистов.

4. Совершенствование системы мониторинга безопасности ЛС влияет на частоту НПР и повышает качество медицинской помощи.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Верлан, Н.В. Юшнико-экономический анализ как инструмент повышения качества лечения / Н.В. Верлан, E.H. Яворская, Е.О. Кочкина, А.Н. Ковыршина // Вестник Бурятского государственного университета. Серия: Медицина, фармация.-2011.-Вып. 12. - С. 11-13.

2. Верлан, Н.В. Методологические подходы к рациональному лекарственному обеспечению ! Н.В. Верлан, Е.О. Кочкина // Мат-лы Росс, научно-пракг. конф. «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». -Самара,2012.-С. 7-9.

3. Верлан, Н.В. Оптимизация лекарственного обеспечения пациентов с сосудистой церебральной патологией в стационарных условиях / Н.В. Верлан, Е.О. Кочкина, E.H. Яворская // Мат-лы Межд. научно-практ.конф. «Экономика здравоохранения». - Новосибирск, 2012. - С. 165-166.

4. Кочкина, Е.О. Практические аспекты мониторинга безопасности лекарственной терапии / Е.О. Кочкина, Н.В. Верлан // Мат-лы X межрегион, научно-практ. конф. - Иркутск, 2012. - С. 83-86.

5. Верлан, Н.В. Фармако-эпидемиологическая оценка терапии хронической церебральной ишемии / Н.В. Верлан, В.Г. Пустозеров, Л.О.Бессонова, A.A. Ананьев, Е.О. Кочкина // Вестник Бурятского государственного университета. Серия: Медицина, фармация. — 2012. - Вып. 12. — С. 96-98.

6. Верлан, Н.В. Оценка фармако-экономических показателей лечения хронической церебральной ишемии в стационарных условиях / Н.В. Верлан, В.Г. Пустозеров, A.A. Ананьев, Е.О. Кочкина // Сибирский медицинский журнал. -2012.-№6,-С. 97-99.

7. Верлан. Н.В. Мониторинг безопасности лекарственных средств / Н.В. Верлан, Е.О. Кочкина, М.В. Рыбалко, H.A. Двойникова. - Иркутск: РИО ГБОУ ДПО ИГМАГЮ, 2012.- 122 с.

8. Верлан, Н.В. Проблемы мониторинга безопасного использования лекарственных средств / Н.В. Верлан, М.В.Рыбалко, H.A. Двойникова, Е.О. Кочкина, E.H. Гуменникова // Сибирский медицинский журнал. - 2013. - №8. - С. 113115.

9. Верлан, Н.В. Актуальные вопросы контроля безопасности фармакотерапии / Н.В. Верлан, Е.О. Кочкина, И.П. Убеева // Вестник Бурятского государственного университета. Серия: Медицина, фармация. - 2013. - Вып. 12. - С. 3-6.

10. Кочкина, Е.О. Мониторинг безопасности при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов: методические рекомендации для врачей / Е.О. Кочкина, И.П. Убеева, Н.В. Верлан. - Иркутск: РИО ГБОУ ДПО ИГ-МАПО, 2014,- 18 с.

11. Верлан, Н.В. Проведение мониторинга безопасности лекарственных средств / Н.В. Верлан, Е.О. Кочкина, H.A. Двойникова, М.В. Рыбалко, A.B. По-падюк // Вестник Бурятского государственного университета. Серия: Медицина, фармация.—2014.—Вып. 12.— С. 13-16.

12. Двойникова, H.A. Технология мониторинга безопасности лекарственных средств в клинической практике / H.A. Двойникова, Н.В. Верлан, Е.О. Кочкина, Т.В. Окунь, О.И. Кольченко // Сибирский медицинский журнал. - 2014. - №6. -С. 103-106.

13. Кочкина, Е.О. Применение антибактериальных препаратов при инфекциях мочевыводящих путей. Вопросы безопасности терапии: методические рекомендации для врачей / Е.О. Кочкина, И.П. Убеева, Н.В. Верлан, A.B. Кочкин. -Иркутск: ГБОУ ДПО ИГМАПО, 2014. - 20 с.

14. Двойникова, H.A. Проблемы лекарственной патологии и врачебные ошибки / H.A. Двойникова, Е.О. Кочкина, Н.В. Верлан // Мат-лы Межд. конгресса по клинической фармакологии и фармакотерапии, посвященного 40-летию с момента публикации доклада исследований группы ВОЗ №446 «Клиническая фармакология: задачи, организация обслуживания и подготовка кадров».-М., 2014.-С. 50-51.

15. Двойникова, H.A. Практические аспекты мониторинга безопасности лекарственной терапии в Иркутской области / H.A. Двойникова, Е.О. Кочкина, Н.В. Верлан, И.О. Бессонова // Мат-лы IV Всеросс. конф. с межд. уч. «Развитие традиционной медицины в России». - Улан-Удэ, 2014. - С. 589-593.

16. Бессонова, JI.O. Эффективность и безопасность бронхолитической терапии больных хронической обструктивной болезнью легких в пожилом возрасте при сочетанной полиорганной патологии / И.О. Бессонова, Н.В. Верлан, С.М. Николаев, Е.О. Кочкина, H.A. Волчкова // Мат-лы XXIV национ. конгресса по болезням органов дыхания». - М., 2014. — С. 248-249.

17. Бессонова, Л.О. Особенности клинического использования свободной комбинации будесонида и формотерола с базисной целью при ХОБЛ у больных старше 70 лет / Л.О. Бессонова, Н.В. Верлан, Е.О. Кочкина, С.М. Николаев, H.A. Волчкова // Мат-лы XXIV национ. конгресса по болезням органов дыхания». -М., 2014.-С. 393-395.

18. Бессонова, Л.О. Формирование профессиональных компетенций при подготовке врача - клинического фармаколога / Л.О. Бессонова, Н.В. Верлан, Е.О. Кочкина // Мат-лы научно-практ. конф. «Система менеджмента качества: опыт и перспективы». — Иркутск, 2014. - С. 150-153.

Список сокращений

AHO - ангионевротический отек; АШ - анафилактический шок; БС — бронхообструктивная симптоматика; ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения; ВР — вегетативные реакции; ГемР — гематологические реакции; ГКП — группа клинических проявлений; ГР — глазные реакции; ЖКР - реакции желудочно-кишечного тракта; ЖКТ - желудочно-кишечный тракт; ИТР - иммунотропные реакции; KP -кожные реакции; ЛИ — летальный исход;; ЛС - лекарственное средство; НПР — неблагоприятная побочная реакция; НТ - нейротоксичность; НЭ - неэффективность; ПМК - псевдомембранозный колит; ПТР - психотропные реакции; РМВС - реакции со стороны мочевыделительной системы; РОДА - реакции со стороны опорно-двигательного аппарата; ССР - сердечно-сосудистые реакции; ФЗ - Федеральный Закон; ФР — фебрильные реакции; ЦНС - центральная нервная система; ЭР - эндокринные реакции; ЭТ — эмбриотоксичность.

Подписано в печать 16.04.2015 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Объем 1,4 печ. л. Тираж 100. Заказ № 15.

Отпечатано в типографии Изд-ва Федерального государственного бюджетного учреждения науки БНЦ СО РАН 670047 г. Улан-Удэ ул. Сахьяновой, 6.