Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Мониторинг неблагоприятных побочных реакций лекарственных препаратов в амбулаторно-поликлиническом учреждении на современном этапе

На прав

дписи

Цветов Виталий Михайлович

МОНИТОРИНГ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В АМБУЛАТОРНО-ПОЛИКЛИНИЧЕСКОМ УЧРЕЖДЕНИИ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ

14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

IС4130

Челябинск - 2007

003174130

Работа выполнена на кафедре профессиональной патологии и клинической фармакологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Кетова Галина Григорьевна

Кузин Анатолий Иванович

Юшков Владимир Викторович

Ведущая организация ГОУ ВПО «Московская медицинская академия имени И М Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « 7- » 2007 года в - часов на за-

седании диссертационного совета Д 208 117 03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», по адресу 454092, г Челябинск, ул Воровского, 64

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан « ^ » а^/ ^ _2007 года

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук,

профессор Телешева Л.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАК1ЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблемы, возникающие ири использовании лекарственных средств (ЛС), могут быть весьма разнообразными Они отличаются фармакологическими и патогенетическими механизмами развития в эпидемиологическом и юридическом отношении, а также могут иметь различные последствия Развитая система фармаконад-зора заинтересована в изучении неблагоприятных побочных эффектов и лекарственных взаимодействий как проблем, касающихся неэффективности лекарств, их фальсификации, развития пристрастия или передозировки, так и нерационального использования В России система фармаконадзора только формируется В этих условиях чрезвычайно актуальным является использование рациональных методологических приемов и классификаций при оценке побочных эффектов Оценка безопасности лекарственных средств является чрезвычайно важной проблемой для практической медицины Своевременное выявление неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств и проведение соответствующих мероприятий, направленных на их предупреждение, в значительной степени будут способствовать повышению качества проводимого лечения и позволят избежать развития тяжелых, иногда фатальных, побочных реакций лекарственной терапии (Астахова А В , Лепахин В К , 2004) Углубляет проблему постоянное внедрение в медицинскую практику большого числа лекарственных препаратов Так же актуальность проблемы связана с появлением на фармацевтическом рынке лекарственных препаратов, обладающих высокой биологической активностью, сенсибилизацией населения биологическими и химическими веществами, нерациональным использованием ЛС, медицинскими ошибками и применением некачественных препаратов Количество смертей, связанных с применением лекарств во всем мире исчисляется сотнями тысяч, в высокоразвитых странах побочные действия лекарств занимают 4-6 место в структуре причин смертности (Lazarou J, Pomeranz В , 1998) Статистика свидетельствует о том, что миллионы людей получают тяжелые, подчас необратимые осложнения лекарственной терапии Анализ проведенных в последние годы фармакоэпидемиологических исследований убедительно свидетельствует о том, что безопасность лекарств становится не только проблемой национальной безопасности отдельных стран, но перерастает в серьезную глобальную проблему (Мелихов О Г, 2003) Побочные действия могут возникать при приеме любых ЛС Проблема побочных действий ЛС является не только медицинской проблемой, но и серьезной экономической Так, затраты, связанные с лекарственными осложнениями, составляют в разных странах от 5 до 17% от общих затрат на здравоохранение (Kelly М at al, 2006) Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют 2,5-28 % от общего числа госпитализированных пациентов (Герасимов В Б , Ягудина Р И , 2006). Считается, что 2-3% в общей иопуляции людей страдают от побочных эффектов лекарств (Shear N Н, Del Rosso J Q , Phillips E et al, 2000) В связи с лекари венными осложнениями госпитализируются 15-30% больных в США (Kane-Gill S at al, 2006), а причиной продления сроков госпитализации побочные реакции являются у 10% больных (Alan J Forster et al, 2004) Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) постоянно уделяет большое внимание этой чрезвычайно актуальной проблеме ВОЗ координирует и поддерживает деятельность национальных центров по контролю безопасности лекарств 65 различных стран, участвующих в Международной программе по мониторингу лекарств (Wiholm В Е, Olsson S , 2000) В декабре 1997 года Российская Федерация стала полноправным участником этой программы Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств Министерства здравоохранения Российской Федерации начал активное сотрудничество с центром ВОЗ, в базе данных которого имеется более трех миллионов сообщений о побочных действиях лекарств (Астахова А В , Лепахин В К , 2004)

Ii

Цель исследования

Изучить уровень распространенности неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в амбулаторно-поликлиническом учреждении и разработать методики их мониторинга на современном эгапе

Задачи исследования

1 Изучить уровень информированности о нежелательных побочных реакциях на лекарственные средства медицинских, фармацевтических работников и студентов медицинского ВУЗа

2 Разработать алгоритм адресного выявления ожидаемых неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств на примере антигипертензивной группы у пациентов амбулаторно-поликлинического учреждения

3 Создать алгоритм и компьютерную программу анализа наличия неблагоприятных побочных реакций вследствие взаимодействий лекарственных средств и апробировать данную методику на примере антигипертензивных препаратов

4 Разработать и апробировать универсальную систему управления базами данных для сбора информации о побочном действии лекарств методом спонтанных сообщений

5 Разработать систему мониторинга неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в амбулаторно-поликлиническом учреждении

Научная новизна

Впервые проанализирован уровень информированности медицинских и фармацевтических работников о неблагоприятных побочных реакциях на лекарственные средства. Создан, апробирован алгоритм и компьютерная программа мониторинга неблагоприятных побочных реакций (НПР) вследствие взаимодействия лекарственных препаратов Проведен анализ и выявлено наличие влияния неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств вследствие взаимодействия на частоту госпитализаций пациентов Разработана и внедрена методика адресного мониторинга ожидаемых неблагоприятных побочных реакций в условиях амбулаторно-поликлинического звена Апробирована инновация метода спонтанных сообщений с использованием современных компьютерных технологий Проанализировано положительное влияние внедрения инновации метода спонтанных сообщений на сбор и анализ данных о неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств

Практическая значимость

На основании исследования проведен анализ знаний медицинских и фармацевтических работников, разработаны и внедрены новые методики мониторинга неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства с использованием современных технологий в амбулаторно-поликлинической службе Разработан и апробирован метод адресного выявления неблагоприятных побочных реакций у пациентов поликлиники Впервые предложен относительный коэффициент вероятности возникновения неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства при адресном анкетировании Показана эффективность мониторинга неблагоприятных побочных реакций вследствие взаимодействия лекарственных препаратов в виде снижения госпитализаций пациентов, у которых было наличие ожидаемых побочных реакций Внедрение компьютерной программы по сбору информации о неблагоприятных побочных реакциях методом спонтанных сообщений позволило оптимизировать метод и использовать его для ускорения отправки информации в областной, федеральный центры и создания собственной региональной базы данных побочных реакций Все данные о мониторинге неблагоприятных

побочных реакций, полученные в настоящем исследовании, могут лечь в основу оптимизации рациональной фармакотерапии в амбулаторно-поликлиническом звене Российской Федерации Создание единои унифицированной базы данных неблагоприятных побочных реакций позволит использовать опыт врачей других регионов для снижения частоты неблагоприятных побочных реакций лекарств

Положения, выносимые на защиту

1 Анкетирование медицинских и фармацевтических работников выявило низкий уровень информированности по проблемам неблагоприятных побочных реакций лекарственных препаратов

2 Метод адресного анкетирования позволяет выявить препараты, характеризующиеся наибольшим коэффициентом вероятности возникновения неблагоприятных побочных реакций внутри фармакологических групп

3 Созданная компьютерная программа по выявлению ожидаемых неблагоприятных побочных реакций вследствие взаимодействия позволяет предотвратить назначение нерациональных комбинаций ЛС и как следствие уменьшить частоту госпитализаций

4 Разработанные методы мониторинга неблагоприятных побочных реакций позволяют улучшить систему фармаконадзора в амбулаторно-поликлиническом учреждении

Апробация работы

Положения диссертации доложены и обсуждены на конференции «Безопасность лекарственных средств», г Челябинск 2005, Х111 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», г Москва, 2006 год, V международном конгрессе «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения», г Хабаровск, 2006 г, Мед-фармконвенции-2006, г Челябинск, Медфармконвенции-2007, г Самара

Внедрение результатов в исследовательскую практику

Основные результаты исследования, полученные при выполнении настоящей работы, послужили основанием для создания авторских компьютерных программ по мониторингу неблагоприятных побочных реакций следствие взаимодействия лекарственных препаратов и по ЛВС-УЕМ анализу Авторская компьютерная программа по мониторингу неблагоприятных побочных реакций вследствие взаимодействия лекарственных препаратов используется в работе аптеки ООО ТФК «Бизнес Сфера» г II Тагил, поликлинике № 1 Клиники ГОУ ВПО «ЧечГМА Росздрава», Курганской областной детской больницы имени Красного креста Адресное анкетирование используется в работе Челябинского регионального центра по изучению побочных действий лекарств, поликлинике № 1 Клиники ГОУ ВПО «ЧелГМА Росздрава» Результаты настоящего исследования внедрены в учебную работу на кафедре проф патологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО «ЧелГМА Росздрава», кафедре клинической фармакологии ГОУ ВПО «ТтомГМА Росздрава», кафедре фармации ФПК и ППС ГОУ ВПО «ТюмГМА Росздрава»

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 148 листах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы Диссертация ичлюстрирована 35 таблицами и 35 рисунками Список литературы содержит 229 источников, из которых 69 опубликовано в отечественных и 160 - в зарубежных изданиях

Содержание работы Материалы и методы исследования

Данное исследование выполнено в период с 2004 по 2007 годы на кафедре профессиональной патологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО «ЧелГМА Росздрава» на клинической базе, расположенной в поликлинике № 1 Клиники ГОУ ВПО «ЧелГМА Росздрава» По состоянию на 2007 год количество прикрепленного населения составляло 44310 человек, включая отдельные категории граждан, имеющих право на государственную социальную помощь в виде набора социальных услуг (федеральные льготники) в количестве 2512 человек (по состоянию на май 2007г ) Из них было обслужено в 2006 году 1874 человека

В ходе исследования производилась выкопировка данных из следующей медицинской документации

Учетная форма N 025/у-04 «Медицинская карта амбулаторного больного», Учетная форма N 030-П/у «Паспорт врачебного участка граждан, имеющих право на получение набора социальных услуг»

Учетная форма N 030-Р/у «Сведения о лекарственных средствах, выписанных и отпущенных гражданам, имеющим право на получение набора социальных услуг»

Форма N 148-1/у-06(л) «Рецептурный бланк» Журнал госпитализаций Исследование включала этапы, указанные на рисунке 1

Информационная поддержка ocymeci вилась с использованием системы управления базами данных MySQL Использовался дистрибыотив за версией 4 0 27, распространяемый по лицензии GPL, то есть, бесплатно (Попь Дюбуа, 2004) В роли программной оболочки выступала программа phpmyadmin версии 2 92 - rcl (http //wwwphp-myadmmnet), так же распространяемой по лицензии GPL При выборке, анализе, сортировке использовался универсальный язык запросов SQL (Structured Query Language от англ - язык структурированных запросов) Полученные в исследовании результаты были обработаны программной разработкой «Биостатистика», написанной Stanton F Glantz Статистические расчеты долей проводились методами статистики с использованием /-критерия Для выяснения корреляционных зависимостей между изучаемыми признаками применяли построение корреляционных матриц с расчетом коэффициента корреляции Спирмена (i) Различия считались достоверными при р<0,05

Результаты проведенных исследований

1. Уровень информированности о неблагоприятных побочных реакциях

В период с октября 2004 по июль 2005 года было проведено анкетирование (опрос) фармацевтических работников (провизоров, фармацевтов), врачей Челябинска и Челябинской области, а так же студентов IV-VI курсов ГОУ ВПО «ЧелГМА Росздрава» по специально разработанным анкетам

Уровень информированности фармацевтических работников

Проанализировано 148 анкет фармацевтических работников аптек г Челябинска и Челябинской области 99 анкетируемых работали в г Челябинске, 49 в Челябинской области Четвертая часть (25,7%) всех респондентов работает в частных аптеках и аптечных пунктах Большинство анкетируемых имели стаж работы более 10 лет (81,9%) При анализе информированности о НИР выявлены следующие особенности Почти все респонденты (95,3%) знакомы с термином «нежелательные побочные реакции», но 57,1% не знают, что работа по выявлению этих реакций ведется в региональном центре по изучению побочных действий лекарств На вопрос о необходимости предупреждения покупателей о возможных НИР при продаже лекарственных препаратов положительно ответило 83,2% опрошенных, остальные 16,8% считают, что предупреждать не обязательно Около 2/3 фармацевтических работников дшот покупателям рекомендации при выборе конкретных лекарственных средств Большинство респондентов осведомлены о возможности развития неблагоприятных побочных реакций при приеме трав и биологически активных добавок, и каждый десятый думает, чю на биологические активные добавки пет НПР По мнению 6,7% респондентов, фитопрепараты не имеют побочных действий Подавляющее большинство (96,7%) анкетируемых активно интересуется информацией о побочных действиях препаратов, которые имеются в продаже, и все опрошенные знают, что одна и та же субстанция может продаваться под разными торговыми наименованиями Более половины (58,4%) фармацевтических работников стараются выставить на полки брендовые препараты, которые не все i да являются безрецептурными Известно, что добросовестность фирмы-пропзводителя определяется, в частности, полнотой отражения в инструкции возможных НГ1Р на препарат Но с этим согласны только 53,0% опрошенных 20,1% респондентов утверждают, что чем меньше в инструкции указано ППР, тем лучше препарат Остальные 26,9% затруднились с ответом на этот вопрос Довольно большой процент респондентов (85,2%) продает антибактериальные препараты без рецепта врача Это имеет прогностически негативные последствия, т к этот класс препаратов стоит на первом месте по частоте развития НГ1Р при их приеме

Используя эти препараты, пациент самостоятельно подвергает себя риску получить ту или иную НИР.

Фармацевтические работники довольно позитивно относятся к информации, посвященной фармаконадзору. 97,3% респондентов высоко оценивают необходимость получения сведений о НИР в виде конференций, семинаров, а 89,9% считают нужным проводить учет и анализ по выявленным НИР. Только 17,4% опрошенных знают о существовании регионального центра по изучению побочных действий лекарств.

Уровень информированности врачей

Анализу подверглась 131 анкета врачей различных специальностей, проживающих з г. Челябинске и Челябинской области. 92,4% опрошенных сталкивались с НПР в своей практике, из них 53,7% врачей проживали в г. Челябинске, а 46,3% - в области. При этом 74,4% врачей, наблюдавших НПР имели стаж работы более 10 лет. Это свидетельствует о том, что врачи с большим стажем работы являются более опытными в верификации НПР, и эта особенность не зависит от оснащенности больницы.

Респонденты указывали группы препаратов, на которые чаще всего, с их точки зрения, (и с которыми они чаще встречались) бывают HHP. Первые три места занимают группы препаратов, вызывающих НГ1Р, вошли антибактериальные средства (71,8%), нестероидные противовоспалительные средства (37,4%) и антигипертензивные (26,0%). При этом антибактериальная группа была лидирующая. Среди клинических проявлений НПР врачи, в первую очередь, отмечают кожные проявления — 65,7%. Полиорганные реакции наблюдали 18 человек (13,7%). Процентное соотношение проявлений представлено на рисунке 2.

□ ЖКТ

□ ссс

■ Кожи и ЦНС @ мвс

□ Органов дыхания В Крови

□ Полиорганные реакции

0 20 40 60 80

Рис. 2. Структура НПР в соответствии с поражением органов по наблюдениям респондентов.

56,5% врачей сталкивалось в своей практике с тяжелыми НПР, повлекшими за собой отмену препарата и дополнительное лечение. 26,0% врачей встречалось в своей практике с серьезными побочными действиями лекарств, которые потребовали госпитализации пациента, вызвали угрожающее жизни состояние или закончились смертью больного. При этом среди препаратов, приведших к выше перечисленным ситуациям, на первом месте оказались антибактериальные препараты (46,2%), так как прием антибактериальных препаратов чаще всего провоцирует развитие побочных действий лекарств. В группе антибактериальных препаратов лидирующую позицию занимает пеницилли-

новый ряд - 56,5% Среди нестероидных противовоспалительных средств более всего НПР было зарегистрировано при приеме ацетилсалициловой кислоты (31,3%) Из средств, применяемых в кардиологической практике, список возглавляет группа ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (66,7%) Полученные данные требуют о г врача особой настороженности при назначении препаратов из вышеперечисленных групп, а также подтверждают необходимость проведения скрининга НПР Врачи считают выявление побочных эффектов своим профессиональным долгом, но многие не сообщают о них 82,4% опрошенных знают, что регистрирование НПР в документации (медицинская карта амбулаторного больного, медицинская карта стационарного больного) обязательно Причем 9 опрошенных (6,8%) не делали этого никогда Четверть респондентов (27,5%) знают о существовании регионального центра но изучению побочных действии лекарств, но сообщают информацию о выявленных неблагоприятных реакциях только в 9,2% случаях Как оказалось, не все врачи считают, что НПР является серьезной пробтемои Только 74,8% опрошенных уделяет этой задаче повышенное внимание 6,1% врачей утверждает, что побочные действия лекарств вообще не являются проблемой медицины Каждый пятый (19,1%) респондент затруднился с ответом на вопрос о проблеме побочных действий лекарств Многие (85,5%) врачи осознают, что работа по выявлению НПР должна вестись постоянно Более 2/3 (84,7%) врачей нуждаются в информации о НГ1Р в виде конференций, семинаров, симпозиумов и лекций Таким образом, многие врачи недооценивают проблему, связанную с неблагоприятными побочными реакциями, вне зависимости от специальности (г = +0,24) и места работы (г = +0,37), так как корреляционная зависимость была слабая

Уровень информированности студентов

На базе Челябинской государственной медицинской академии проведено анкетирование 166 студентов 4-6 курсов Из них 10,6% до поступления в высшее учебное заведение получили базовое медицинское образование 71,1% студентов уже сталкивалось с неблагоприятными побочными реакциями в том или ином проявлении На адресный вопрос, касающимся конкретных знаний о НПР правильно ответили 92,2% На этот же вопрос, заданный врачам, правильно ответили только 46,0% респондентов, что указывает на лучшие знания студентов о НПР Интересно распределились места медицинских справочников, которым доверяют студенты при поиске сведений о побочных действиях лекарственных средств Более половины (53,6%) респондентов отдали свои голоса справочнику Vidal, из них 24,6% доверяют только ему На втором месте стоит инструкция к препарату Ей доверяют 40,4% Это вызывает озабоченность, так как справочник Vidal — эта торговая марка и редакционный совет этого справочника помещает в него только коммерческие статьи фирм-производителей Достоверность этой информации, особенно касающийся НПР невысока На третьем месте по степени доверия к информации находится справочник лекарственных средств под редакцией М Д Машковского, ему доверяет только 15,1% студентов Мы также просили студентов указать самостоятельно, какими источниками они пользуются для поиска НПР кроме указанных выше К таким источникам прибегает только 10% студентов, наиболее популярными являются регистр лекарственных средств (PJTC) и поиск информации в Интернете Никто из респондентов не упомянул о Государственном реестре лекарственных средств, который в нашей стране является официальным юридическим справочником о ЛС В анкете присутствовали вопросы из базисной фармакологии Так, о знании термина биоэквивалентность правильно ответили только 37,3% студентов На вопрос о группе ципрофлоксацина, правильно ответили, что он относиться к группе фторхинолонов - 76,5% Ошиблись в определении группы этого антибактериального препарата 23,5% студентов, ответив, что это

препарат из группы цефалоспоринов Проверка знаний студентов понятия НИР показала, что более 2/3 опрошенных (87,4%) указали правильно, что аспирин чаще провоцирует язвообразование в желудочно-кишечном тракте, чем анальгин и парацетамол, причем имеется связь с учебным курсом (г = +0,74)

Таким образом, можно сделать вывод о лучшей теоретической подготовке студентов связанных с проблемами неблагоприятных побочных реакций ЛС Врачи и фармацевтические работники уступают им в этом Настораживает то, что у практиков (врачи и фармацевтические работники) идет недопонимание проблем мониторинга и последствий, связанных с НПР в современной клинической практике Учитывая это, нами было решено проанкетировать пациентов на предмет наличия у них НПР на ЛС, которые хорошо известны, и описаны в литературе, то есть ожидаемы И так же выяснить соблюдение пациентами рекомендаций врача при приеме препаратов (комплаентность)

2. Адресное выявление ожидаемых неблагоприятных побочных реакций

Адресное выявление ожидаемых НПР было проведено у пациентов, относящихся к отдельным категориям граждан, имеющих право на государственную социальную помощь в виде набора социальных услуг Далее этот контингент будет именоваться кратко - федеральные льготники (Федеральный закон от 22 августа 2004 г N 122-ФЗ) Данные пациенты были выбраны вследствие их организованности и постоянного посещения ими поликлиники не менее одного раза в месяц, включая выписку по федеральной программе рецептов на лекарственные препараты

К критериям включения респондентов были отнесены

1) возраст не старше 65 лет,

2) наличие данных пациентов в списке федеральных льготников в течение первых трех кварталов 2006 года,

3) посещение поликлиники с частотой не менее 3 раз за квартал,

Все пациенты, принявшие участие в исследовании, проходили анкетирование добровольно, были осведомлены о целях и задачах исследования На вопросы респонденты отвечали самостоятельно, в случае затруднения при трактовке вопросов, исследователи помогали анкетируемому, чтобы избежать двойственности ответов. Анкеты были составлены индивидуально для каждого пациента и распечатывались в его присутствии Данная методика получила название адресного анкетирования неблагоприятных побочных реакций Фармакологические препараты, применяемые на современном этапе развития медицинской науки, имеют различные неблагоприятные побочные реакции, мы говорим об известных и задокументированых реакциях Такие реакции по классификации ВОЗ называются "Ожидаемые" (Астахова А В , Лепахин В К, 2004) Информация об ожидаемых неблагоприятных побочных реакциях содержится в типовой клинико-фармакологической статье (ТКФС) Они опубликованы во втором гоме Государственного реестра лекарственных средств При проведении исследования использованы данные Государственного реестра лекарственных средств выпуска 2006 года (по состоянию на 1 января 2006 года) Приведенные в реестре ожидаемые побочные эффекты на прием лекарственных средств, вошли в состав разработанной базы данных Под оптимизированную базу данных на языке Паскаль было написана компьютерная программа Учитывая, что база данных федеральных льготников и выписанных им рецептов ведется в Клинике ГОУ ВПО «ЧелГМА Росздрава» с 2005 года, компьютерная программа была интегрирована с этой базой При согласии пациента на проведение анкетирования и соответствии его критериям пациент разыскивался в базе данных федеральных льготников, и далее на бумажный носитель выводилась информация в виде двух анкет Анкета №1 содержала пять вопросов Первый вопрос касался ознакомления пациента с инструкцией к препа-

рату до употребления лекарственного препарата Второй вопрос был разбит на две части, и в них была затронута проблема соблюдения предписаний врача по употреблению лекарственных средств Первая часть касалась соблюдения кратности приема, а вторая -правильности приема по отношению к пище Эти два подвопроса, так же как и третий, можно было отнести к критерию соблюдения комштаенса В третьем спрашивалось «Забываете ли вы принимать препараты в нужное время1?» Предпоследний содержал вопрос об употреблении лекарственных препаратов самостоятельно, без назначения лечащими врачами И в ответе на последний вопрос респонденты вписывали самостоятельно, на какие препараты у них были неблагоприятные побочные реакции Вторая анкета на бумажном носителе продолжалась сразу за первой и в самом начале содержала инструкцию по ее заполнению с дополнительным поясняющим листком Сделано это с целью ознакомления с методикой и в дальнейшем правильной трактовкой причинно-следственной связи неблагоприятной побочной реакции Определение степени достоверности причинно-следственной связи «лекарство-НПР» предполагает проведение анализа причастности конкретного препарата к возникновению побочных действий, связанных с фармакотерапией Для проведения данного исследования была использована методика, разработанная для стран Европейского союза и именуемая как «АВО» А - мы определили как ответ № 2, т е сообщения содержат достаточные доказательства причинно-следственной связи для того, чтобы считать ее правдоподобной, вероятной В — как ответ № 1 сообщения содержат достаточно информации, чтобы признать возможность причинно-следственной связи, то есть она не невозможна и не невероятна, хотя эта связь не определена и может быть даже сомнительной, например, из-за недостаточности доказательств или наличия других объяснений, отсутствия данных Под критерий О (ноль) отнесли варианты, которые не попали в ответы № 1 и № 2 сообщения, в которых причинно-следственная связь по каким-либо причинам не подлежит оценке (противоречивые данные или их отсутствие и др ) Таким образом, вторая анкета содержала только те препараты из группы антигипертензивиых, которые пациент получил и принимал за последние три месяца, и не содержала другие - не принимаемые Искомая анкета состояла из двухколоночного списка препаратов с неблагоприятными побочными действиями на этот препарат и (слева от них) двух квадратиков (ответ № 1 и № 2), один из которых пациент должен был отметить галочкой, указывая на наличие причинно-следственной связи конкретного побочного действия при использовании конкретного препарата Если пациент сомневался, или таких клинических проявлении у него не было, то он не заполнял ни один из двух квадратиков л переходил к следующему побочному действию

Данные были обработаны в соответствии с задачами исследования, и были составлены сводные таблицы ППР конкретных международных непатентованных наименований (МИН)

Данная авторская методика была названа «Методика адресного анкетирования» Этапы методики

- составление базы данных ожидаемых НПР ЛС из Государственного реестра ЛС,

- распечатка анкет (в присутствии респондента) с указанием только принимаемых пациентом препаратов и перечислением их НПР с выделением места для указания двух вариантов ответа,

- распечатка пояснительного листа с комментариями ответов № 1 и № 2 (расшифрованы выше по тексту),

- заполнение анкеты пациентом под контролем исследователей,

- обработка результатов

В пользу выбранной методики говорит простота ее выполнения, а так же затруднительность ответа на все вопросы опросников (алгоритмы Naranjo С и Karch F ), которые рассчитаны на обнаружение только конкретной связи одной НПР на прием одного лекарственною средства А методика адресного анкетирования позволяет проверить НПР всех принимаемых препаратов

Анализу подверглись 72 анкеты Из первой части анкет выяснено, что 72,2% пациентов всегда чи1ают инструкцию к препаратам, остальная треть (27,8%) только иногда Из анкет видно, что все пациенты соблюдают или стараются соблюдать рекомендации врача по кратности приема препаратов и подавляющее большинство из них (97,2%) принимают препараты в соответствии с приемом пищи

Можно сделать вывод, что в подавляющем большинстве пациенты выполняют рекомендации врачей В своей анкете 34 (47,2%) из 72 пациентов упомянули о возникающих побочных действиях лекарств, отвечая на вопрос № 5, в котором вписывались все лекарственные препараты, при применении которых возникали НПР Это почти половина всех респондентов

Анализируя вторую часть анкеты, в которой пациенты самостоятельно проставляли категории достоверности, согласно классификации Европейского Союза, данные представлены в табл 1

Таблица 1

Сводная таблица количества пациентов, которым назначали антигипертензивные

препараты, в разрезе наличия или отсутствия НПР (категория А + категория В по классификации ABQ)

Препарат Количество пациентов, которым были назначены приведенные препараты

Нет НПР (кол-во пациентов) Есть НПР (кол-во пациентов) / % НПР ВСЕГО пациентов

Бисопролол 14 20/58,82 34

Эналаприт 6 22 / 78,57 28

Метопро юл 10 12 / 54,54 22

Амлодипин 12 10/45,45 22

Периндоприл 12 6/33,33 18

Лизиноприл 10 2 /16,66 12

Гидрохлоротиазид 8 4/33,33 12

Лозартан 6 2/25 8

Карведилол 0 6/100 6

Каптоприл 2 4 / 66,66 6

Нифедипин 4 0/0 4

Верапзми [ 2 2/50 4

Бетаксолол 0 2/100 2

Из табл 1 видно, что чаще всего назначали бисопролол, реже всего бетаксолол Но более всего, в абсолютных числах, было неблагоприятных побочных реакций на препарат энадаприд (22 случая) Такие данные трудно интерпретировать, т к в этой таблице приведено только абсолютное количество пациентов, которым были назначены препараты, и абсолютное количество отмеченных НПР на эти препараты, причем без выделений категорий ABO Но нас интересуют только НПР на лекарственные препараты с доказанной причинно-следственной связью (Г1СС) «лекарство - НПР», поэтому из всех случаев проявлений НПР нужно выделить только с достаточной связью (категория А) Например, на препарат бисопролол было выявлено 40 случаев НПР, из них 16 - достаточно доказательств причинно-следственной связи и 24 - причинно-следственная связь имеется, но доказательства этой связи не достаточны Таким образом, у 34 пациентов было 40 случаев возникновения НПР Следует обратить внимание, что по данной методике мы не выделяем тяжесть проявления НПР на препарат, т к в Государственном рее-

стре они не указаны А по условиям составления анкет за основу был взят именно он Далее, количество случаев категории А, как сообщений с достаточной причинно следственной связью «1ГПР - лекарство», разделено на общее количество пациентов, принимающих этот лекарственный препарат (табл 2) В результате деления полученная цифра названа как «коэффициент вероятности возникновения неблагоприятных побочных реакций» При анализе учитывалось, что у одного лекарственного препарата, принятого одним пациентом, может быть несколько проявлений побочного действия категории А Поэтому некоторые цифры потучилнсь больше единицы Большее значение коэффициента указывает па большую вероятность возникновения НПР при приеме препарата Значение коэффициента, равного единице, - вероятность возникновения одной ожидаемой неблагоприятной побочной реакции на искомый препарат Изолированно относительные цифры, полученные в результате исследования, интерпретировать нельзя Это возможно при комплексном анализе отдельных терапевтических групп препаратов (например, антигипертензивные), и говорят они только о большей или меньшей вероятности возникновения неблагоприятной реакции категории А внутри исследуемой группы Например, метопролол в группе антигипертепзивных лекарственных средств является препаратом с самым большим показателем Если сравнить внутри группы, то получится, что вероятность возникновения побочной реакции категории А у верапамила больше, чем у эналаприла, примерно в два раза (2 / 1,07 2), хотя при обзоре абсолютных чисел эналаприл был на первом месте

Таблица 2

Отношение количества случаев НПР категории А к количеству пациентов,

Препарат Пациенты НПР категории А Результат деления

Бнсопролол 34 16 0,47

Эналапрнл 28 30 1,07

Метопролот 22 56 2,54

Амлодипин 22 4 0,18

Периндоприл 18 6 0,33

Лнзшюприл 12 & 0,66

Гидрохлпротиазид 12 0 0

Лозарган 8 0 0

Карведилол 6 10 1,66

Каптоприл 6 14 2,33

Нифедипин 4 0 0

Верапамил 4 8 2,00

Бетаксолол 2 0 0

Таким образом, комплаенс пациентов оказался высок, а реальные проявления известных неблагоприятных побочных реакций (ожидаемых), по мнению самих пациентов, - на достаточно большом уровне, что обязательно нужно учитывать при назначении терапии При оценке адресной анкеты нами предложен расчетный коэффициент, по которому мы можем сравнивать безопасность лекарственных средств Учитывая, что чаще всего пациентам приходится принимать лекарственные препараты не только из одной группы, а лечиться не только у одного специалиста (с разными диагнозами), решено оцепить влияние политерапии на возникновение НПР вследствие взаимодействия лекарственных препаратов

3. Ретроспективный мониторинг НПР вследствие взаимодействий лекарственных

препаратов

За 2006 год в поликлинике, обслуживающей 1874 пациента льготной категории, было выписано 52144 рецепта, из них 47172 рецепта было обслужено в аптеке Таким образом, пациентами были получены 90,5% выписанных препаратов О выписанных и отпущенных препаратах информация была взята из программы «Lgotnik» (авторская разработка)

Учитывая высокую частоту встречаемости сердечно-сосудистых заболеваний, в частности артериальной гипертензии (ill, llO), стоящей на первом месте среди других но-зологий у пациентов поликлиники № 1, что совпадает с официальными статистическими данными по России (Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2002 год, 2004), были проанализированы взаимодействия антигипер-тензивных препаратов с другими назначенными чекарственными препаратами по отпущенным рецептам

Мониторингом таких взаимодействий на стационарном и амбулаторно-поликлиническом этапах заниматься очень трудно Сложность заключается не в отсутствии такой информации (она в достаточном количестве), а в механизме поиска взаимодействий Дело в том, что клиницист не имеет достаточного количества времени для поиска взаимодействий, используя информацию из медицинских справочников, так как на осмотр и заполнение карты амбулаторного больного он имеет только 15-20 минут

Количество ожидаемых взаимодействий зависит от числа назначенных препаратов Если назначено три препарата, то между ними будет три взаимодействия, если пять, то уже десять При условии, что два препарата могут взаимодействовать только один раз, математически это описывается формулой комбинаторики

С =---

п — число препаратов, m — коэффициент комбинаторики,

Так как в нашей математической модели препараты могут взаимодействовать только один раз, причем в любом направлении (1 2 будет одинаково, что и 2 1), то ж в формуле будет всегда 2 Поэтому, заменяя п числом препаратов, вы получите количество потенциальных взаимодействий

1337 (71,3%) пациентам было выписано более 12 препаратов в год (более одного в месяц), из них 514 пациентов наблюдались по поводу артериальной гипертензии Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов «Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии» (2004 г ), лечение артериальной гипертензии требует постоянного приема лекарственных средств, поэтому были проанализированы взаимодействия внутри одного месяца

Для анализа была создана компьютерная npoi рамма, которая анализировала взаимодействия между препаратами, назначенными одному конкретному пациенту в рамках одного месяца Всемирная организация здравоохранения в свое время, создала модульную базу данных ВОЗ по взаимодействию лекарственных средств (находится в свободном доступе в сети Интернет) В ней размещено порядка 2600 сигнатур взаимодействий Она была взята за основу, переведена на компьютерный язык базы данных, дописан алгоритм анализа взаимодействий между препаратами, полученными в результате выписки рецептов федеральным льготникам Известных сигнатур взаимодействий на настоящий момент более двух тысяч шестьсот Согласно поставленной задаче по ретроспективному мониторингу взаимодействий антигипертензивных препаратов, мы дополнили ее сигнатурами препаратов из стандарта медицинской помощи больным артериальной

гипертонией (приказ № 254 Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 22 ноября 2004 г) После добавтения сигнатур из типовых клинико-фармакологических статей Государственного реестра лекарственных средств получено 3828 взаимодействий Основной модуль алгоритма и базы данных сигнатур взаимодействий был воплощен в авторски разработанную компьютерную программу «Ыегасйоп» Данная программа создана в помощь практикующему врачу, находится в свободном доступе в сети Интернет

В базе данных сигнатур взаимодействий присутствуют не только названия препаратов, но и групп препаратов Поэтому первый этап алгоритма включал нормализацию базы данных сигнатур, которая заключалась в том, что вместо группы препаратов вставлялись международное непатентованное наименование препаратов Второй этап алгоритма, был основным В начале выбирался препарат № 1 из сигнатур взаимодействия, затем первый пациент из базы данных выписанных рецептов и отправлялся запрос в базу данных «1^от1к» на все полученные препараты в рамках 2006 года Далее анализировались данные о приеме препаратов пациентами в каждый конкретный месяц года Алгоритм запрашивал препарат № 2 из сигнатур взаимодействия и искал присутствие этого препарата в рамках месяца Если алгоритм находил, что два эти препарата присутствуют в одном месяце у одного пациента, то он помещал новую запись в специально созданную базу данных (итоговую) При составлении алгоритма учитывался факт, что взаимодействие у одною и гого же пациента препарата № 1 и препарата № 2, как и препарата № 2 и № 1, будут одинаковыми Поэтому второе взаимодействие (№ 2 + № 1) уже не вносилось в итоговую таблицу

В эффектах взаимодействий антигипертензивиых препаратов есть и потенциально опасные для пациентов Это - усиленный миорелаксирующий эффект, антагонизм по гипогликемическому действию Из кардиотропных эффектов - усиление брадикардии, АУ блокада, остановка сердца и сердечная недостаточность Многие из этих эффектов обусловлены повышением содержания калия в крови

После проведения анализа 47172 рецептов были получены данные, представленные в табл 3 (выборочно восемь позиций)

Таблица 3

Описание взаимодействия Количество совпадений

1 Ослабпенне гипотензивного эффекта 6201

2 У суп бтение брадикардии, АУ блокады, остановки сердца и СН 1128

3 Уветичение развития нарушения АУ проводимости 893

4 Повышение развития риска гипокалиемии 273

5 Усиление возможного гипогликемнческого эффектга 243

6 Антагонизм по диуретическому эффекту 144

7 У силенре эффекта дигоьсина 141

8 Развитие аритмии по типу «пирует» 136

Общее количество совпадений составляло 20944, из них 17610 совпадений, в составе которых был хотя бы один препарат из аптигипертензивной группы При группировке совпадении по пациентам получается, что хотя бы одно не рациональное взаимодействие в рамках одного календарного года наблюдалось у 1502 респондентов, что составляет 80,2% от всех федеральных льготников, а у 832 (44,4%) пациентов хотя бы одно взаимодействие наблюдается ежемесячно

Были учтены ожидаемые побочные эффекты вследствие взаимодействия лекарственных препаратов в организме человека С точки зрения математической статистики развитие НПР следует рассматривать как процесс Но более значимым для пациента и

врача является не процесс, а его результат Для оценки результата была выбрана конечная точка госпитализация, а при анализе была выдвинута гипотеза «наличие ожидаемых НПР при приеме ЛС не влияет на увеличение госпитализаций»

628 пациентов льготной категории граждан было госпитализировано в круглосуточные и дневные стационары хоты бы один раз за 2006 год

Применяя формулу для проверки статистической гипотезы с помощью ъ критерия, получаем

Группа 1 п= 1502 доля 0,3648

Группа 2 п="372 доля 0,215

Разность долей равна 0,1498

Стандартная ошибка разности равна 0,02734

95% доверительный интервал для разности от 0,09622 до 0,2034

г =-5,419, Р< 0,0001

Нахождение результата 5,419 в таблице критических значений г, дает возможность отвергнуть гипотезу С вероятностью 0,95 можно утверждать, что увеличение частоты госпитализаций у пациентов с наличием в анамнезе ожидаемой НПР вследствие взаимодействия происходит от 9,6% до 20,3% Проверка чувствительности критерия (0,961) при таких условиях подтвердило «значимость» критерия

Статистически доказано, что при вводе на амбулаторно-поликлиническом этапе мониторинга лекарственной терапии на предмет наличия ожидаемых неблагоприятных побочных реакций вследствие взаимодействия препаратов позволит уменьшить вероятность госпитализации пациентов до 20,3% Данные мероприятия могут быть осуществимы вводом модуля анализа взаимодействия на этапе выписки рецептов пациентам, или применением компьютерной программы нашей разработки

Применяя адресное анкетирование, можно выяснить ожидаемые НПР ЛС и применить меры по их снижению, включая выяснение потенциально нерациональных взаимодействий При выявлении новых и/или серьезных НПР ЛС с целью учета и регистрации применим метод спонтанных сообщений (СС) Этот метод хорошо зарекомендовал себя в различных странах, включая Российскую Федерацию (Астахова А В , Лепахин В К, 2004) Но метод не лишен недостатков, включая отсутствие составления единой базы данных по всему спектру спонтанных сообщений Данный недостаток было решено преодолеть инновацией метода

4. Спектр НПР, выявленных методом спонтанных сообщений (инновация метода)

Наиболее распространенным в получении информации о НПР является метод спонтанных сообщений (Брайцева Е В , Лепахин В К и соавт, 2007) Согласно методу медицинские работники заполняют специальную карту извещение Извещение разделено на пять основных разделов В первом представлена информация о больном и описание НПР, включая лабораторные показатели Во втором разделе — информация о подозреваемом лекарственном препарате Сопутствующие лекарственные средства и анамнез представлены в разделе номер три Четвертый содержал меры коррекции НПР Другие особенности клиники, лечения, исхода описывались в последнем, пятом разделе

Таким образом, врачи заполняют карту-извещение После заполнения, они должны отправить ее в региональный центр по изучению НПР В случае составления и отправки этой информации на бумажном носителе врач-терапевт или врач-клинический фармаколог не будет иметь своей базы данных побочных действий лекарственных средств в своей больнице, городе, регионе (конечно, если он не продублировал эту информацию)

Нами предложен новый инновационный способ сбора и отправки информации о НПР Это метод спонтанных сообщений, с добавлением компьютерной программы на этапе обработки, анализа и отправки сообщения Данный способ основан на свойстве всемирной сети Интернет — быть всегда доступной То есть предлагаем размещать базу данных НПР в сети Интернет При появлении НПР на лекарственный препарат врачи вводят эту информацию в компьютерную программу Если всемирная сеть доступна на рабочем месге, то можно сразу же синхронизироваться с ней и отправить эту информацию на сервер В том случае, когда нет доступа к сети Интернет на рабочем месте, программу можно запустить из другого места, где есть досгуп (она не «привязана» к конкретному компьютеру) Этот инновационный метод имеет ряд положительных достоинств быстрота заполнения карты-извещения, мгновенная отправка данных па сервер,

при отсутствии доступа в Интернет - распечатка карты-извещения прямо из программы и отправка почтой на бумажном носителе, создание собственной базы данных НПР (больницы, региона и т д ), отсутствие проблемы «последней мили»,

при использовании этого программного продукта всеми региональными центрами — создание Российской базы данных НПР элементы анализа спектра и частоты НПР Программа проста в обращении и не требует значительных ресурсов компьютера Заполнение информации о НПР состоит из четырех частей и не отличается от таковой в стандартном бланке карты-извещения

Программа уже имеет собственные базы данных МКБ, международных непатентованных и торговых наименований С помощью программного продукта, составляется единая база данных неблагоприятных побочных реакций Используя компьютерную программу, все присланные в Челябинский региональный центр по изучению побочных действий лекарственных срсдств карты-извещения за 1998 -2004 гг были введены в базу данных Все карты-извещения, поступившие во время выполнения исследовательской работы (2004-2007), сразу вводились в программу Многие участковые врачи, не имея достаточного времени, не заполняют карту-извещение о выявленном НПР В этом случае исследователи самостоятельно уточняли интересующую информацию и сразу вносили ее в компьютер, что экономило время на заполнение бумажного носителя (карты-извещения) Экспериментальным путем было измерено время, необходимое для заполнения десяти карт-извещений и внесение этой информации в компьютер Время заполнения одной карты составило 13,2±8,24 мин Такой разброс обусловлен тем того, что некоторые карты имели много деталей анамнеза, которые вписывались полностью Те же десять карт были внесены в компьютерную базу данных В итоге, время, затраченное на ввод этой информации, было меньшим 8,5±3,31 мин Из данных замеров времени выполнения видна прямая эффективность ввода информации в компьютерную базу данных В конечном итоге мы получили базу данных неблагоприятных побочных реакций, выявленных методом спонтанных сообщении по данным Челябинского регионального центра по изучению побочных действий лекарств за период с 1998 по 2007 год Таким образом было обработано 279 спонтанных сообщений, поступивших в Челябинский региональный центр, которые обрабатывались программно

При сравнительной оценке причинно-следственной связи серьезных и несерьезных НПР, по данным спонтанных сообщений, выявлена тенденция сравнительно равномерного распределения достоверных, сомнительных и условных связей «ЛС— НПР» Однако

обращает на себя внимание смещение причинно-следственной связи несерьезных НПР в сторону большей достоверности, чем серьезных побочных, эффектов Приведенные результаты определения связи «ЛС-НГ1Р» указывают на высокий потенциал тестирования спонтанных сообщений с помощью алгоритма ВОЗ, учитывающего наиболее важные факторы, составляющие причинность НПР Несмотря на недостатки алгоритма определения причинно-следственной связи ВОЗ, он необходим в рутинной работе анализа спонтанных сообщений Именно знание недостатков алгоритма и высокий показатеть сообщений создают необходимые предпосылки для адекватной и эффективной работы по оценке причинности НПР.

Из 279 спонтанных сообщений о развитии НПР ЛС к анатизу были приняты только 254 сообщения, в которых причинно-следственнои связь «ЛС-НПР» была оценена как достоверная, вероятная, возможная, сомнительная и условная Изучению не подвергались не поддающиеся оценке сообщения

При распределении ЛС, представленных в СС, в соответствии с фармакотерапевти-ческой классификацией, получены следующие результаты максимальное количество сообщений поступило о развитии лекарственных осложнений вследствие применения лекарственных препаратов, оказывающих влияние на функцию сердечно-сосудистои системы (24,7%), антимикробных средств (27,3%), анальгетических и противовоспалительных средств (16,0%) Удельный В(.с осложнений прп антимикробной терапии, составивший 27,3 %, пропорционален частоте применения данных средств в медицинской практике

Среди ЛС, вызвавших осложнения в группе сердечно-сосудистых средств, наибольший удельный вес составили ингибиторы АПФ (21,2%), блокаторы кальциевого канала (16,9%), [¡-блокаторы (15,7%) и вазодилатирующне средства группы нитратов (8,2%)

Изучение распределенич НПР по характеру поражений органов и систем необходимо прежде всего для выяснения представительности метода спонтанных сообщений для оценки фармакоэпидемиологичеекой структуры НПР Для этого проводился анализ доли различных групп НПР в соответствии с поражением органов, а также анализировалась частота развития НПР при использовании различных фармакотерапевтических групп ЛС

При анализе спонтанных сообщений (СС) нами было определено, что часть из них содержит информацию о развитии лекарственных осложнений с поражением нескольких органов 45 СС - одновременно двух систем органов, 12 СС — трех систем органов, 2 СС — 4 Таким образом, 59 СС содержали информацию о развитии НПР с поражением двух и более систем органов Первые четыре места в структуре НПР в соответствии с поражением органов по данным спонтанных сообщений занимают поражения кожи (36,5%), нарушения функции нервной системы и органов чувств (10,2%), поражения ЖКТ (9,6%) и сердечно-сосудистой (8,8%) систем

Метод спонтанных сообщений представляет наибольший интерес в прикладном значении как фармакоэиидемиологический Для опредетения его репрезентативности данные сравнивались с результатами мета-анапиза, включавшего более 121 тыс пациентов гетерогенных групп, проводившемся по 11 исследованиям безопасности лекарственной терапии на базе стационаров США, Австралии, Франции, Ирана и РФ (Кагуапа-гА Р, Wmtersteln А 0 , 2003) Данные НПР ЛС по характеру поражений, полученные в нашем исследовании, имеют ту же частоту, что и итоги подобных исследований

Необходимо добавить, что в связи с большой трудоемкостью и значительными затратами времени на процесс статистической обработки сигналов вручную существует явная необходимость компьютеризированного подхода к данной работе на уровне Федерального центра по изучению побочных действий ЛС (Овчинникова Е А, 2004) Метод спонтанных сообщений, являясь малозатратным, охватывающим лекарственную терапию в поликлиниках и при самостоятельном выборе ЛС пациентами, отражающим применение всех групп ЛС и развитие чюбых лекарственных осложнений, может быть неоценимым подспорьем при выявлении недостатков в сфере использования ЛС Наш опыт показывает, чю ввод программного обеспечения на этапах первичной регистрации спонтанных сообщений ускоряет ввод данных, и способствует созданию базы данных, как на региональном, так и на федеральном уровне Это значительно облегчает обработку и сохранение этих данных При сборе данных спонтанных сообщений федеральным центом и возникновении вопросов интерпретации, при использовании компьютерной программы, возможна «Обратная связь» участников системы Это значительно поднимает ценность метода спонтанных сообщений с инновацией (использование компьютерной программы)

Таким образом, разработанная и внедренная система мониторинга неблагоприятных побочных реакции, позволяющая повысить качество фармаконадзора в учреждениях амбулаторно-поликлинического этапа, представлена на рисунке 3

Фармаконадзор амбулаторно-поликлинического учреждения

Изучение > ровня информированности мед работников

Определение объективной потребности в информации по безопасности лекарств

I I

Адресное выявление ожидаемых НГ1Р на ЛС

Статистические репрезентативные данные о препаратах повышенного риска развития ИПР

Мониторинг НПР вследствие взаимодействия лекарственных препаратов

Выявление ЛС, напботее часто в реальной клинической практике назначаемых нерационально

Сбор спонтанных сообщений (Инновация метода)

Выявление неожиданных серьезных НПР и повышение ожидаемой частоты ожидаемых НПР

& 43, 4а -а

Консультирование медицинских работников на предмет НПР лекарственных препаратов

клиническим фар-мако югом

Ко не)льтировапне пациентов на предмет НПР лекарственных препаратов

Рациональность фармакотерапии при полипрагма-зии

Собственная база данных НПР анализ спектра и частоты НПР отправка данных в Фед центр Оомен информацией об НПР на ЛС с другими регионами

Рис 3 Система фармаконадзора амбулаторно-поликлинического учреждения на современном этапе

Выводы

1 Выявлен низкий уровень информированности о неблагоприятных побочных реакциях у медицинских и фармацевтических работников и студен гов старших курсов медицинского вуза

2 Разработан и апробирован алгоритм адресного выявления ожидаемых неблагоприятных побочных реакций лекарственных препаратов у пациентов амбулаторно-поликлинического звена

3 Алгоритм и авторская компьютерная программа анализа наличия НПР вследствие взаимодействий лекарственных препаратов позволяют предвидеть возникновения ожидаемых НПР и выявить статистически достоверно снижение госпшализации пациентов за счет предупреждения нерациональных клинически значимых взаимодействий (доверительный интервал от 9,6% до 20,3%)

4 Разработанная и апробированная универсальная система управления базами данных дчя сбора информации о побочном действии чекарственных средств позволяет ускорить сбор и анализ данных, а также создать собственную базу данных на областном, региональном и федеральных уровнях

5 Разработанная и внедренная система мониторинга неблагоприятных побочных реакций (изучение уровня информированности участников системы, адресное анке гирова-ние пациентов, компьютерный мониторинг неблагоприятных побочных реакций вследствие взаимодействия лекарственных препаратов, инновация метода спонтанных сообщений) позволяет оптимизировать фармаконадзор амбулаторно-почиклинических учреждений

Практические рекомендации

1 Полученные в ходе работы данные позволяют рекомендовать высшим медицинским и фармацевтическим учебным заведениям включить в учебную программу преподавания вопросы по фармаконадзору

2 Для оценки безопасности лекарственной терапии рекомендовать органам фарма-конадзора использовать дополнительно, к имеющимся методам изучения НПР, метод адресного выявления ожидаемых неблагоприятных побочпых реакций

3 Рекомендовать использовать в практике врачей и фармацевтических работников мониторинг взаимодействия одновременно назначенных препаратов с использованием компьютерной программы собственной разработки (распространяемой бесплатно на сайте http //tabletka umi ru), что позволит повысить рациональность фармакотерапии ам-булаторно-потиклинического учреждения

4 При составлении базы данных НПР на лекарственные препараты методом спонтанных сообщений рекомендуется использовать апробированную систему управления базами данных, основанную на MySQL сервере, что позволит иметь в своем распоряжении собственный спектр и проявления НПР своего региона, а так же обмен этими данными между всеми участниками системы

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Кетова, Г Г Контроль безопасности лекарственных препаратов / Г Г Кетова, В М Цветов, Е В Полякова // Рациональное использование лекарств материалы Рос науч -практ конф -Пермь, 2004 - С 240-241

2 Цветов, В М Знания фармацевтов вопросов побочных действий лекарств / В М Цветов, Г Г Кетова // Рациональное использование лекарств материалы Рос науч -практ конф -Пермь, 2004 - С 352-353

3 Кетова, Г Г Организация службы контроля безопасности лекарств на региональном уровне / Г Г Кетова, С J1 Кремлев, В М Цветов, Е В Полякова // Безопасность лекарственных препаратов в практической медицине 2-я обл науч - практ конф - Челябинск, 2004 -Вып 2 С 19-23

4 Цветов, В М Уровень знаний о неблагоприятном побочном действии лекарств / В М Цветов, Г Г Кетова // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины материалы науч - практ конф молодых ученых - СПб , 2004 - С 88

5 Кетова, Г Г Система контроля безопасности лекарств на региональном уровне / Г Г Кетова, С JI Кремлев, В М Цветов // Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения тр науч сессии, посвящ 60-летию мед акад - Челябинск, 2004 - С 102-104

6 Цветов, В М Представление о проблеме неблагоприятных побочных действий лекарств у фармацевтических работников / В М Цветов // Клинич фармакология и терапия - 2005 - №4 - С 54-56

7 Цветов, В М Современное представление проблемы побочных действий лекарств / В М Цветов // Клиническая фармакология - от теории к практике Сб науч тр — Ставрополь, 2005 -С 80-82

8 Кремлев, С Л Опыт внедрения инновационной модели медицинского обслуживания льготных категорий граждан в Клинике Челябинской государственной медицинской академии / С JT Кремлев, Г Г Кетова, В М Цветов, Е В Климова, Э В Очеретная, Ю В Астапенкова, 3 Т Салатова // Современные технологии и проблемы поликлинической помощи - Челябинск, 2005 Вып 9 - С 47-49

9 Цветов, В М Уровень знании студентов 4-6 курсов о неблагоприятных побочных реакциях / В М Цветов, Г Г Кетова // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования - Челябинск, 2005 Т2 - С 242

10 Очеретная, Э В Опыт применения программного обеспечения для проведения ABC-VEN анализа / Э В Очеретная, F Г Кетова, В М Цветов // Актуальные про-бтемы внутренних болезней традиционные и психосоматические подходы Материалы межрегион науч -практ конф - Челябинск, 2006 - С 153-155

11 Цветов, В М ABC-VEN анализ в современной клинической практике / В М Цветов, Г Е Кетова, И Н Сычев // V международный конгресс «Доказательная медицина — основа современного здравоохранения» — Хабаровск, 2006 —4 1 - С 155158

12 Цветов, В М Новые технологии в рациональном использовании лекарственных препаратов / В М Цветов, Г Е Кетова, Е В Климова // Russia-China international scientific conference on pharmacology "Fundamental pharmacology and pharmacy-klinical practice" - Пермь, 2006 - С 80-81

13 Цветов, В М Практическое применение инновационной системы организации дополнительного лекарственного обеспечения в поликлинике / В М Цветов, Е Е Кетова, Е В Климова // Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия

материалы первого Сибирского съезда клинических фармакологов - Барнаул, 2006 -С 67-70

14 Очеретная, Э В Автоматизация проведения ABC - VEN анализа в современной практике / Э В Очеретная, В М Цветов // Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия материалы первого Сибирского съезда клинических фармакологов - Барнаул, 2006 - С 37-40

15 Цветов, В М Ретроспективный мониторинг ожидаемых неблагоприятных побочных реакций у пациентов с артериальной гипертензией вследствие взаимодействий лекарственных препаратов / В М Цветов, Г Г Кетова // Мед наука и образование Урала -2007 №3 - С 82-85

На правах рукописи

Цветов Виталий Михайлович

МОНИТОРИНГ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В АМБУЛАТОРНО-ПОЛИКЛИНИЧЕСКОМ УЧРЕЖДЕНИИ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ

14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2007

Гарнитура Times New Roman. Печать RISO.

Отпечатано: Челябинск, типография ЕЕВ

г. Челябипск, ул. Рылеева, 10 телефон 268-17-13 Подписано в печать 26.09.2007г. Формат 60x84 1/16 Объем 1 усл. п л Тираж 100 экз. Зак. № 1258

Актуальность темы. Проблемы, возникающие при использовании лекарственных средств (JIC), могут быть весьма разнообразными. Они отличаются фармакологическими и патогенетическими механизмами развития в эпидемиологическом и юридическом отношении, а также могут иметь различные последствия. Развитая система фармаконадзора заинтересована в изучении неблагоприятных побочных эффектов и лекарственных взаимодействий как проблем, касающихся неэффективности лекарств, их фальсификации, развития пристрастия или передозировки, так и нерационального использования. В России система фармаконадзора только формируется. В этих условиях чрезвычайно актуальным является использование рациональных методологических приемов и классификаций при оценке побочных эффектов. Оценка безопасности лекарственных средств является чрезвычайно важной проблемой для практической медицины (Ушкалова Е.А, 2001). Своевременное выявление неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств и проведение соответствующих мероприятий, направленных на их предупреждение, в значительной степени будут способствовать повышению качества проводимого лечения и позволят избежать развития тяжелых, иногда фатальных, побочных реакций лекарственной терапии (Астахова А.В., Лепахин В.К., 2004). Углубляет проблему постоянное внедрение в медицинскую практику большого числа лекарственных препаратов. Так же актуальность проблемы связана с появлением на фармацевтическом рынке лекарственных препаратов, обладающих высокой биологической активностью, сенсибилизацией населения биологическими и химическими веществами, нерациональным использованием JIC, медицинскими ошибками и применением некачественных препаратов. Количество смертей, связанных с применением лекарств во всем мире исчисляется сотнями тысяч, в высокоразвитых странах побочные действия лекарств занимают 4-6-е место в структуре причин смертности (Lazarou J., Pomeranz В., 1998). Статистика свидетельствует о том, что миллионы людей получают тяжелые, подчас необратимые, осложнения лекарственной терапии. Анализ проведенных в последние годы фарма-коэпидемиологических исследований убедительно свидетельствует о том, что безопасность лекарств становится не только проблемой национальной безопасности отдельных стран, но перерастает в серьезную глобальную проблему (Мелихов О.Г., 2003). Побочные действия могут возникать при приеме любых ЛС. Проблема побочных действий JTC является не только медицинской проблемой, но и серьезной экономической. Так, затраты, связанные с лекарственными осложнениями, составляют в разных странах от 5 до 17% от общих затрат на здравоохранение (Kelly М at al, 2006). Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НИР, составляют 2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов (Герасимов В.Б., Ягудина Р.И., 2006). Считается, что 2-3% в общей популяции людей страдают от побочных эффектов лекарств (Shear N.H., Del Rosso J.Q., Phillips E. et al., 2000). В связи с лекарственными осложнениями госпитализируются 15-30% больных в США (Kane-Gill S at al, 2006), а причиной продления сроков госпитализации побочные реакции являются у 10% больных (Alan J., Forster et al, 2004). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) постоянно уделяет большое внимание этой чрезвычайно актуальной проблеме. ВОЗ координирует и поддерживает деятельность национальных центров по контролю безопасности лекарств 65 различных стран, участвующих в Международной программе по мониторингу лекарств (Wiholm В.Е., Olsson S., 2000). В декабре 1997 года Российская Федерация стала полноправным участником этой программы. Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств Министерства здравоохранения Российской Федерации начал активное сотрудничество с центром ВОЗ, в базе данных которого имеется более трех миллионов сообщений о побочных действиях лекарств (Астахова А.В., Лепахин В.К., 2004).

Цель исследования

Изучить уровень распространенности неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в амбулаторно-поликлиническом учреждении и разработать методики их мониторинга на современном этапе.

Задачи исследования

1. Изучить уровень информированности о нежелательных побочных реакциях на лекарственные средства медицинских, фармацевтических работников и студентов медицинского вуза.

2. Разработать алгоритм адресного выявления ожидаемых неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств на примере антигипертензив-ной группы у пациентов амбулаторно-поликлинического учреждения.

3. Создать алгоритм и компьютерную программу анализа наличия неблагоприятных побочных реакций вследствие взаимодействий лекарственных средств и апробировать данную методику на примере антигипертензивных препаратов.

4. Разработать и апробировать универсальную систему управления базами данных для сбора информации о побочном действии лекарств методом спонтанных сообщений.

5. Разработать систему мониторинга неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в амбулаторно-поликлиническом учреждении.

Научная новизна

Впервые проанализирован уровень информированности медицинских и фармацевтических работников о неблагоприятных побочных реакциях на лекарственные средства. Создан, апробирован алгоритм и компьютерная программа мониторинга неблагоприятных побочных реакций (HI IP) вследствие взаимодействия лекарственных препаратов. Проведен анализ и выявлено наличие влияния неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств вследствие взаимодействия на частоту госпитализаций пациентов. Разработана и внедрена методика адресного мониторинга ожидаемых неблагоприятных побочных реакций в условиях амбулаторно-поликлинического звена. Апробирована инновация метода спонтанных сообщений с использованием современных компьютерных технологий. Проанализировано положительное влияние внедрения инновации метода спонтанных сообщений на сбор и анализ данных о неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств.

Практическая значимость

На основании исследования проведен анализ знаний медицинских и фармацевтических работников, разработаны и внедрены новые методики мониторинга неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства с использованием современных технологий в амбулаторно-поликлинической службе. Разработан и апробирован метод адресного выявления неблагоприятных побочных реакций у пациентов поликлиники. Впервые предложен относительный коэффициент вероятности возникновения неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства при адресном анкетировании. Показана эффективность мониторинга неблагоприятных побочных реакций вследствие взаимодействия лекарственных препаратов в виде снижения госпитализаций пациентов, у которых было наличие ожидаемых побочных реакций. Внедрение компьютерной программы по сбору информации о неблагоприятных побочных реакциях методом спонтанных сообщений позволило оптимизировать метод и использовать его для ускорения отправки информации в областной, федеральный центры и создания собственной региональной базы данных побочных реакций. Все данные о мониторинге неблагоприятных побочных реакций, полученные в настоящем исследовании, могут лечь в основу оптимизации рациональной фармакотерапии в амбулаторно-поликлиническом звене Российской Федерации. Создание единой унифицированной базы данных неблагоприятных побочных реакций позволит использовать опыт врачей других регионов для снижения частоты неблагоприятных побочных реакций лекарств.

Положения, выносимые на защиту

1. Анкетирование медицинских и фармацевтических работников выявило низкий уровень информированности по проблемам неблагоприятных побочных реакций лекарственных препаратов.

2. Метод адресного анкетирования позволяет выявить препараты, характеризующиеся наибольшим коэффициентом вероятности возникновения неблагоприятных побочных реакций внутри фармакологических групп.

3. Созданная компьютерная программа по выявлению ожидаемых неблагоприятных побочных реакций вследствие взаимодействия позволяет предотвратить назначение нерациональных комбинаций ЛС и как следствие уменьшить частоту госпитализаций.

4. Разработанные методы мониторинга неблагоприятных побочных реакций позволяют улучшить систему фармаконадзора в амбулаторно-поликлиническом учреждении.

Апробация работы

Положения диссертации доложены и обсуждены на конференции «Безопасность лекарственных средств», г. Челябинск 2005; XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва, 2006 год; V международном конгрессе «Доказательная медицина — основа современного здравоохранения», г. Хабаровск, 2006 г.; Медфармконвенции-2006, г. Челябинск; Медфармконвенции-2007, г. Самара.

Внедрение результатов в исследовательскую практику

Основные результаты исследования, полученные при выполнении настоящей работы, послужили основанием для создания авторских компьютерных программ по мониторингу неблагоприятных побочных реакций следствие взаимодействия лекарственных препаратов и по ABC-VEN анализу. Авторская компьютерная программа по мониторингу неблагоприятных побочных реакций вследствие взаимодействия лекарственных препаратов используется в работе аптеки ООО ТФК «Бизнес Сфера» г. Н.Тагил, поликлинике № 1 Клиники ГОУ ВПО «ЧелГМА Росздрава», Курганской областной детской больницы имени Красного Креста. Адресное анкетирование используется в работе Челябинского регионального центра по изучению побочных действий лекарств, поликлинике № 1 Клиники ГОУ ВПО «ЧелГМА Росздрава». Результаты настоящего исследования внедрены в учебную работу на кафедре проф. патологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО «ЧелГМА Росздрава», кафедре клинической фармакологии ГОУ ВПО «ТюмГМА Росздрава», кафедре фармации ФПК и ППС ГОУ ВПО «ТюмГМА Росздрава».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 148 листах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 35 таблицами и 35 рисунками. Список литературы содержит 229 источников, из которых 69 опубликовано в отечественных и 160 - в зарубежных изданиях.

Выводы.

1. Выявлен низкий уровень информированности о неблагоприятных побочных реакциях у медицинских и фармацевтических работников и студентов старших курсов медицинского вуза.

2. Разработан и апробирован алгоритм адресного выявления ожидаемых неблагоприятных побочных реакций лекарственных препаратов у пациентов амбулаторно-поликлинического звена.

3. Алгоритм и авторская компьютерная программа анализа наличия НПР вследствие взаимодействий лекарственных препаратов позволяют предвидеть возникновения ожидаемых НПР и выявить статистически достоверно снижение госпитализации пациентов за счет предупреждения нерациональных клинически значимых взаимодействий (доверительный интервал от 9,6% до 20,3%).

4. Разработанная и апробированная универсальная система управления базами данных для сбора информации о побочном действии лекарственных средств позволяет ускорить сбор и анализ данных, а также создать собственную базу данных на областном, региональном и федеральных уровнях.

5. Разработанная и внедренная система мониторинга неблагоприятных побочных реакций (изучение уровня информированности участников системы, адресное анкетирование пациентов, компьютерный мониторинг неблагоприятных побочных реакций вследствие взаимодействия лекарственных препаратов, инновация метода спонтанных сообщений) позволяет оптимизировать фармаконадзор амбулаторно-поликлинических учреждений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные в ходе работы данные позволяют рекомендовать высшим медицинским и фармацевтическим учебным заведениям включить в учебную программу преподавания вопросы по фармаконадзору.

2. Для оценки безопасности лекарственной терапии рекомендовать органам фармаконадзора использовать дополнительно, к имеющимся методам изучения НПР, метод адресного выявления ожидаемых неблагоприятных побочных реакций.

3. Рекомендовать использовать в практике врачей и фармацевтических работников мониторинг взаимодействия одновременно назначенных препаратов с использованием компьютерной программы собственной разработки (распространяемой бесплатно на сайте http://tabletka.umi.ru), что позволит повысить рациональность фармакотерапии амбулаторно-поликлинического учреждения.

4. При составлении базы данных HI1P на лекарственные препараты методом спонтанных сообщений рекомендуется использовать апробированную систему управления базами данных, основанную на MySQL сервере, что позволит иметь в своем распоряжении собственный спектр и проявления НПР своего региона, а также обмен этими данными между всеми участниками системы.