Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Сравнительные фармакодинамические свойства гидрофильных и липофильных ингибиторов антиотензинпревращающего фермента при хронической сердечной недостаточности (экспериментальное исследование)

На правах рукописи

Л/г

МИЛАКОВА Наталья Евгеньевна

СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГИДРОФИЛЬНЫХ И ЛИПОФИЛЬНЫХ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕШИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.25 - ФАРМАКОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск-2005

Работа выполнена на кафедре фармакологии ГОУ ВПО Ярославская государственная медицинская академия Федерального Агентства по Здравоохранению и Социальному Развитию Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Федоров Владимир Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Филиппенко Николай Григорьевич

доктор медицинских наук,

профессор Ивашев Михаил Николаевичи

Ведущая организация: ГОУ ВПО РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РОСЗДРАВА

Защита состоится « ^А-Л£. 2005 г. в часов

на заседании диссертационного совета К 208 039 01 при ГОСУДАРСТВЕННОМ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОМ УЧРЕЖДЕНИИ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ КУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (305401, г. Курск, ул.К.Маркса, 3).

С диссер!ацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ РОСЗДРАВА

Авторефера! разослан « 2005 г

Ученый секретарь диссертационного совета

Ä 3 iï^fr

^ ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), являясь исходом большинства сердечно-сосудистых заболеваний, характеризуется высокой распространенностью, неуклонным ростом числа новых случаев заболевания, высоким уровнем инвалидное ги и смертности больных [Беленков Ю.Н , Мареев В.Ю., 2000; Горбачев В.В , 1999; Коули А.Д., Ольбинская Л.И., Сизова Ж M , 2001; Преображенский Д.В.и др.,2002]. Согласно данным эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН [Мареев В.Ю. и др, 2003], проведенного на репрезентативной популяционной выборке Европейской части России, распространенность больных с симптомами ХСН, соответс гвующим тяжелым стадиям заболевания, составляет 2,3%, а легким в 4 раза больше - 9,4%.

Прогноз при хронической сердечной недостаточное! и остается крайне серьезным независимо от ее этиологии Ежегодная смертность у больных с ХСН составляет 15-20%, пятилетняя выживаемость составляет 25% у мужчин и 38% у женщин [Ольбинская Л.И., Игнатенко С Б., 2000; Терещенко С.Н., 2002; Massie ВМ., 1998; Vasan R.S. et al. 1999].

Лечение больных с ХСН представляет собой одну из актуальных и наиболее сложных задач современной кардиологии . Опираясь на результаты рандомизированных плацебоконтролируемых многоцентровых исследований активности и безопасности лекарственных средств, были разработаны протоколы и стандарты ведения больных с ХСН, в которые в число препаратов первого ряда были включены ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы и сердечные гликозиды [Национальные рекомендации по диагностке и лечению ХСН, 2003].

Ингибиторы АПФ. благодаря высокой эффективности, способности улучшать качество и прогноз жизни больных и малому числу побочных реакций, заслуженно занимают первую позицию среди препаратов, используемых в лечении больных с ХСН любой тяжест и [Сидоренко Б.А, Преображенский Д.В., 2001 ; Packer M, Cohn J N. 1999] В мноючисленных мио-гоцентровых плацебоконтролируемых клинических исследованиях (CONSENSUS, NETWORK, ELITE II, FAMIS, FEST FACET, TRACE, GLSSI 3) докаjana способность ингибиторов АПФ улучшать качество жизни и снижать смертность больных с ХСН.

Группа ингибиторов АПФ не является однородной различают 2 больших класса липофильные и гидрофильные препараты, куда входят и активные лекарства и пролекарсгва В то же время, в доступных литературных источниках отсутствуют сведения о влиянии фармакокине гических

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

. I 1 ■

параметров на фармакодинамические свойства препаратов при ХСН, что делас! актуальным сравнение влияния липо- и гидрофильных ингибиторов ЛПФ на сосюяние юрмонально-медиаторных систем, обмен липи-дов, выживаемость и продолжительность жизни при моделировании хронической сердечной недостаточности у лабораторных животных.

В России наиболее часто используемым ингибитором АПФ является эналаприл, который представлен на фармацевтическом рынке более чем 20 производителями. В ряде исследований по терапии артериальной ги-пертензии [Недогода и др , 2000; Сулейманов С Ш и др 2004] было показано, что различные дженерики эналаприла обладают неодинаковой фар-макотерапевтической эффективностью. Поэтому для оптимизации терапии ХСН целесообразно проведение исследования сравнительной активности эналаприлов различных производителей на модели экспериментальной хронической сердечной недостаточности.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Сравнить терапевтическую эффективность и безопасность применения ингибиторов АПФ различных классов (квинаприл, эналаприл, каптоп-рил, лизиноприл) и эналаприла разных производителей (ренитек, энап. эднит, энам, рениприл, эналаприл-Органика) на модели экспериментальной ХСН.

ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить влияние ингибиторов АПФ различных классов (квинаприл, эналаприл, каптоприл лизиноприл) на выживаемость белых крыс в условиях экспериментальной хронической сердечной недостаточности.

2. Определить влияние эналаприла разных производителей (ренитек, энап, эднит, энам, рениприл. эналаприл-Органика) на выживаемость белых крыс в условиях экспериментальной хронической сердечной недостаточности

3 Оценить влияние ингибиторов АПФ различных классов и эналаприла разных производителей на смертность, динамику веса, весовой коэффициент сердца, и биохимические показатели (содержание адреналина, норадрсналина, дофамина, гистамина, серотонина, 11-ОКС в крови, сердце, коре головного мозга, липидный спектр плазмы) интактных животных

4 Оценить влияние ингибиторов АПФ различных классов и эналапри-та разных производителей на смертность, динамику веса, весовой коэффициент сердца, и биохимические показатели (содержание ачреиалина норадрсналина, дофамина, гистамина, серотонина, 11-ОКС в крови сердце, коре го ювного мояа, липидный спектр плазмы) при эксперимента™, ной хронической сердечной недостаточное!и у белых крыс

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено сравнительное исследование ингибиторов АИФ, различных по фармакокинетическим свойствам, а также эналаприлов разных производителей в эксперименте на интактных животных и на модели ХСН Показано, что лишь применение липофильных квинаприла, эналап-рила и, в меньшей степени, каптоприла, но не гидрофильного лизинопри-ла, способствует увеличению выживаемости и продолжительности жизни подопытных животных с экспериментальной ХСН. Из шести изученных эналаприлов терапевтической эффективностью при ХСН обладали рени-тек, эднит и энап. Введение энама, рениприла и эналаприла-Органика не способствовало повышению выживаемости крыс. Все исследуемые ингибиторы АПФ снижали уровень гипертрофии миокарда' наибольшей ак-I ивностью обладал квинаприл, наименьшей - лизиноприл. Из исследуемых эналаприлов положительный эффект отсутствовал только у энама.

Терапевтическая эффективность ингибиторов АПФ при ХСН связана прежде всею с их способностью к регуляции нарушенных функций кор-тико-адреналовой и симпато-адреналовой систем и, в меньшей степени, системы гистамин/серотонин Наибольшей нормализующей активностью обладал липофильный квинаприл, наименьшей гидрофильный лизиноприл. В исследовании было определено, что липофильные иш ибиторы АПФ (квинаприл, эналаприл) в большей степени уменьшали выраженность дис-липидемиии, характерной для ХСН, чем гидрофильный лжиноприл. Из изученных эналаприлов ренитек, энап и эднит обладали высокой способностью к нормализации активности САС и липидного обмена в условиях сердечной недостаточности; »нам, рениприл и эналаприл - органика имели низкую нормализирующую активность.

Выявлен возможный дополнительный терапевтический механизм в действии ингибиторов АПФ при ХСН - центральный, связанный с нормализацией обмена дофамина, гистамина и сероюнина в ЦНС.

Показано, ч го 60-дневное введение ингибиторов АПФ интактным крысам не приводит к изменению их морфологических и биохимических показателей. Исключение составляет применение квинаприла и эналаприла (ренитек. эднит, энап), коюрые достоверно снижали у интактных крыс атерогеннос1ь плазмы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ

Анализ фармакоюрапевтической эффективности ингибиторов АПФ различных классов и разных производи! с чей позволяет рекомендовать для терапии ХСН липофильные препараты (квинаприл, эналаприл) с длительным действием, из шести и ¡ученных на модели экспериментальной ХСН эналаприлов (ренитек, энап, эднит. энам, рениприл и эналаприл-Органи-

ка) эффективными оказались эталонный ренитек и дженерические эднит и энаи В целом, проведенное исследование должно способствовать оптимизации терапии ХСН в клинических условиях.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы и положения диссертации представлены и доложены на научных конференциях Ярославской I осударственной медицинской академии 2002, 2003 гг, X, XI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство». Москва, 2003,2004 гг; IV Российском национальном конгрессе кардиологов ВНОК, Москва, 2003 гг.., XI Международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации», г. Москва, 2003 г, Конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии», г. Санкт-Петербург, 2003 I., IV Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», г Москва, 2003 г; II съезде Российского Научного Общества фармакологов, I. Москва, 2003 г.; Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств», г Пермь 2004 г

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 17 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 116 страницах и включает следующие разделы. введение, обзор литературы, описание материалов и методов, 3 главы с изложением результатов собственных исследований, заключение, выводы, список литературы в котором содержтся 137 отечественных и 109 зарубежных источников; проиллюстрирована 33 [аблицами и 14 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В работе использовались беспородные взрослые живошые 537 белых крыс-самцов весом 180-2001. Колебания веса живо1 ных одной I руппы были в пределах 10-20 I С лабораторными животными рабо1али в соогвегствии с тействующими «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных»

При определении дозы препараюв для крыс учи швали коэффициент пересчет 5,9, предложенный проф. ТА Гуськовой [1990]

Хроническая сердечная недостаточность по тотальному типу моделировалась введением силиконовою масла из расчел а 1 5 мл/100 г веса в каждую плевральную полос 1Ь по модифицированному методу Н Н Пятницкого и Ю А. Ьлинкова (1970) Через 30 дней в каждую плевральную полос 1ь вводилось еще по 1 мл маета на 100 1 веса крысы Применение препараюв начиналось через 1 сутки после второй иньекции масла 1 раз в 30 дней животных взвешивали

Таблица 1

Хараюеристика ингибиторов АПФ, выбранных для исследования

Препарат Индекс липофильности активной формы (Сидоренко Доза мг/кг I орговое наименование (фирма)

Квинаприл 1,422 2,5 мг/кг Аккупро (Pfizer)

Эналаприл 0,108 2.5 мг/кг Ренитек (Merck Sharp&Dohme), Эднит (Gedeon Richter), Энап (KRKA), Энач (Dr Reddy's Laboratories). Рениприл (ICN) Эналаприл (Органика)

Каптоприл 0,079 10 мг/кг Капотен (Bristol-Myers Squibb)

Лизиноприл -2,439 2.5 мг/кг Диротон (Gedeon Richter)

При развитии ХСН у белых крыс снижался ударный и минутный выброс сердца, повышалось ОПСС. снижалась толерантность к физической нагрузке; в миокарде, печени и легких формировались i истоморфологи-ческие признаки ютальной сердечной недостаточности [Федоров В Н., 1999, Смирнова О.В., 2002; Сидоров A.B., 2004].

Изучение биохимических показателей осуществлялось при помощи спеьгрофлюориметрических (спектрофлюориметр «Hitachi» MPF-4) и колориметрических (фотоэлекфо колориметр КФК-2-УХЛ 4,2) методов. Для исследования у крыс брали кровь, сердце, кор\. юловпого мозга Определяли концентрацию АД, НА, ДА [Осинская В О., 1977]. 11 -ОКС [Колб В.Г.. Камышников В С., 1982, Панков Ю.А. и др . 19731, ГТ и СТ[Лаборатор-ные методы исследования в клинике, ¡987. Мещерякова С А , Герасимова Ц И , 1974] Вычисляли коэффициенты ЛД/НА («адреналиновый» коэффициент); (АД111 А)/ДА («дофаминовый» коэффициент); ГТ/'СТ. В плазме крови определяли конценграцию ОХС. ХС ЛПВП и ЛПНП, ТАГ и соответственно ЛПОНП. Рассчитывали коэффициент атерогенносги плазмы [Камышников B.C., 2003; Окороков А.Н , 2002].

Все вычисления производились на персональном компьгспере по программе «Биостатисшка» в Windows - ME Количество определений каждого показателя в различных опытах составляло от 8-22 Для межгруппо-выч сравнений исполыовался критерий t Стьюдепта (при наличии нормальною распрелеления) и непараметрический критерий Уилкоксона (при его 01сутствии). для множественных сравнений использовался критерий

Стьюдента с поправкой Бопферрони Различия считали достоверными при р<0,05 Использовался х-квадрат [Глани С , 1999] РЕЗУЛЬТА ТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение влияния ингибиторов АПФ различных классов на продолжительность жизни крыс с экспериментальной ХСН показало, что шестимесячную выживаемость животных достоверно в 1,7-2,7 раза повышали каптоп-рил, квинаприл и эналаприл (ренитек), но не лизиноприл При введении кви-наприла и эналаприла 10% животных переживали годовой рубеж (рис. 1).

Влияние терапии ингибиторами АПФ различных классов на выживаемость крыс с ХСН (%)

Рис 1 * - достоверная разница с группой контроля (р^0,05) Длительное! ь жизни животных достоверно удлиняли вновь лишь квинаприл и эналаприл на 57 и 41% соответственно (рис. 2).

Анализируя полученные данные, можно предположить, что введение животным гидрофильною ингибиюра АПФ лизиноприла не оказало существенного влияния на течение ХСН, так как препарат не повышал выживаемости и длительносш живни подопытных животных

Каптоприл и эналаприл практически в одинаковой степени способствовали увеличению 6-месячной выживаемости крыс, однако только па фоне введения эналаприла имело место досговерное повышение продолжи [ель-нос-] и. причем часть животных (10%) жило более года Таким образом, оба препарата, хо гя и обладают практически одинаковой степенью (средней выраженности) липофильносги, однако отличаются по терапевжчес-кой эффективности при экспериментальной ХСН Возможно, это связано с рамичиями в их фармакокинетике, в частности с продолжительностью их действия у каптоприла 8 часов, а у эналаприла 20-24 часа

Наибольшей терапевтической >ффекшвностью при экспериментальной ХСН у крыс обладал липофильный квинаприл он в большей с (еиени, чем прочие препараты, повышал как выживаемость животных, так и про-

Влияние терапии ингибиторами АПФ различных классов на продолжительность жизни крыс с ХСН (дни)

50

100

150

200

250

300 350 дни

Рис 2 * - достоверная репница с группой контроля (р<0,05)

должительность их жизни, причем достоверная разница наблюдалась не только в отношении контроля, но гру пп животных, которым вводили ли ш-ноприл и каптоприл.

Влияние терапии препаратами эналаприла различных производителей на выживаемость крыс с ХСН (%)

— Ренитек, Merck Sharp & Dohme

— Энап, KRKA

— Эднит, Richter Gedeon Энам, Dr Reddy's

— Рениприл, ICN Эналаприл, Органика

— Контроль

6 месяцев лечения 12 месяцев лечения

Рис 3 * - достоверная разница с группой контроля (р^О.ОЗ) Исследование шести эиалаприлов разных производителей показа по (рис. 3 и 4), что все исследуемые препараты эналаприла можно разделить на 2 группы I препараты, не оказывающие влияния на течение экспериментальной ХСН у крыс (энам, рениприл и эналаприл); 2 препа-ра)ы, обладающие значимой терапевтической эффективностью (ренитек, эднит и энап).

Исследуемые параметры (выживаемость и продолжительность жизни крыс) при введении рениприла и эналаприла (Органика) практ ически не отличались от таковых контрольной группы На фоне применения шама состояние животных но сравнению с контролем даже несколько ухудшалось- ни одно из них не перешло через 6-месячный рубеж эксперимента

В случае терапии экспериментальной ХСН у крыс ренитеком, «щитом и энапом, можно отметить следу ющее 1 все они достоверно повышали 6-месячную выживаемость животных, причем часть животных (10-20%) жили более года, 2. достоверно удлиняли продолжительность жизни (на 41 -58%) крыс но сравнению как с контролем, так и с группами животных, которым применяли энам, рениприл и эпалаприл (Органика), 3 между самими исследуемыми препаратами статистических различий выявлено не было

Влияние терапии препарами эналаприла различных производителей на продолжительность жизни крыс с ХСН (дни)

Энап, KRKA

Эднит, Richter Gedeon

Ренитек, MS&D 230

261+21 245+19* t18 *

Эналаприл, Органика,

Энам, Dr. Reddy's

17' ±21 РеНиприл, )CN 162+20 123+15 163+22

Контроль

О

50

100

150

200

250

300 350 дни

Рис 4 * - достоверная разница с группой контроля (f0,05) Безопасность и нужная направленность действия использованных ингибиторов АПФ была дополнительно подтверждена на интактных животных Исследование лизиноприла, каптоприла, квинаприла и шести эналап-рилов (ренитек, жам, эднит, энам, рениприл и эналаприл-Орг аника) на интактных белых крысах показало, что при 60-дневном введении они не оказывали существенного влияния на смертность животных, динамику веса их тела, весовой коэффициент сердца и изучаемые биохимические показатели адреналин, норадреналин. дофамин, 11 -ОКС, общий ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНГТ, ХС ЛПОНП, триглицериды, коэффициент атерогенности плазмы, «дофаминовый» и «адреналиновый» кеэфициенты

Лишь при испоияовании квинаприла в крови имело место тостоверное по отношению к интактному контролю снижение концентрации НА (на 3 5%). а в крови и сердце - повышение содержания ДА (на 37 и 35% соответственно) Квинаприл, ренитек энап и эднит способствовали достоверному снижению коэффициента алерогенности плазмы примерно в 1 ^ раза

При экспериментальной ХСН смертность животных ja 90 дней опыта достоверно уве шчилась по сравнению с иптактными крысами с 2 5% до 20,7% Наиботее эффективно снижал смертность подопытных животных квинаприл (п 2 7 раза), затем следовал эналаприл (уменьшение детальности в 2 paja) и практически равнозначной активностью облалати тизиноп-

рил и каптоприл' на фоне их приема выживаемость крыс увеличилась в 1.4 и 1,5 раза. Однако, только при введении квинаприла смертность крыс стала достоверно ниже, чем в контрольной группе

Использование в терапии ХСН эналаприлов разных производи!елей показало, что терапевтическая эффективность ренитека, эднита, энапа была наибольшей и практически равнозначной" они снижали летальность крыс в 2,0, 1,8 и 1,7 раза соответственно, при введении рениприла выживаемость животных повысилась в 1,5 раза, в то же время энам и эналаприл-Орг аника положительного влияния на смертность крыс не оказывали.

Динамика веса крыс с ХСН практически не отличалась от интактной группы к 60 дню эксперимен га, но достоверно возрастала к концу третьего месяца опыта. При введении ингибиторов АПФ различных классов и жалаприлов разных производителей вес животных не имел достоверных отличий от здоровых животных.

У животных, имевших ХСН, отмечалось достоверное увеличение весового коэффициента сердца на 14% по сравнению с интактными, что является отражением гипертрофии миокарда в условиях сердечной недостаточности.

Все исследуемые препараты ингибиторов АПФ различных классов достоверно снижали значение весовою коэффициента сердца по отношению к контролю на 9-15%. Наибольшей скоростью в нормализации данного показателя обладал квинаприл. наименьшей - лизиноприл, причем между группами квинаприла и лизиноприла наблюдалась достоверная разница Также, пять эналаприлов из шести (ренитек, эднит, энап, рениприл и эналаприл-Органика) достоверно снижали весовой коэффициент сердца на 9-13%. не эффективным было применение лишь энама

При экспериментальной ХСН имело место выраженное нарушение баланса КА во всех изучаемых тканях Так. повышение в плазме крови уровня норадреналина в 1,8 раза свидетельствует о гиперактивации меди-аторного отдела САС, а возрастание в крови содержания адреналина в 1,5 раза - о напряжении ее гормонального звена Повышение содержания адреналина и норадреналина в крови было неравномерным, на что указывает снижение коэффициента АД/НА на 20%

На фоне ХСН в крови определялось выраженное падение как концентрации дофамина на 40%, так и повышение в 2,5 раза коэффициента (АД+НА)/ДА, что говорит о преобладающем влиянии ваюконстриктор-ных катехоламинов над вазодилятирующими

В сердце при ХСН имело место падение концентрации норадреналина и дофамина на 31% и 30% и одновременно с этим нарастание содержания адреналина в 1 9 раза Повышение здесь содержания АД связывают с воз-

росшей способное 1ью декомпенсированною сердца захватывать экстра-кардиальный ЛД из крови [Карсанов, 2002] Об уменьшении активности норадреналинергической и дофаминергической медиаторных систем в миокарде на фоне ХСН свидетельствует также увеличение коэффициентов АД/НА и (АД+НА)/ДА в 2.5 и 2,1 раза. Между тем, основная роль в функционировании адренергических структур сердца принадлежит именно норадреналину и дофамину [Хрусталев О.А , 1978].

Динамика уровня катехоламииов в плазме крови у крыс с ХСН при лечении ингибиторами АПФ разных классов (в % по отношению к ин гактным)

-60

Каптоприл Эналаприл Квинаприл

Рис 5 * - достоверная ратица с интактной группой (р<0,05), ** достоверная разница с группой контроля (ХСН без лечения) (р<0,05), Инт - уровень КА в группе интактных крыс (принят за 0% условная норма).

Таким образом, у животных с экспериментальной патоло! ией на периферии наблюдалось превышение активности гуморального (адреналово-го) звена над нервным звеном САС и снижалась роль дофаминергических влияний В миокарде происходило истощение запасов норадреналина и дофамина на фоне повышения количества адреналина.

В КБП моз1 а больных крыс отмечалось достоверное повышение уровня ДА на 28%.

60-дневное применение ингибиторов АПФ различных классов в той или иной степени оказывало нормализующий эффект на содержание КА в тканях (рис. 5 и 6) В крови больных животных только квинаприл и эналаприл способствовали нормализации всех исследуемых параметров ка-техоламинового обмена: концентрации АД (снижение на 25-36%), НА (снижение на 30-36%), ДА (повышение в 1,5-2 раза), коэффициента (НА+АД)/ ДА Каптоприл досюверно уменьшал на 23% содержание ПА. Введение лизиноприла и каптоприла достоверно по отношению к контролю снижало па 33-34% показатели «дофаминового» коэффициента, однако они оставались в 1,6 выше (р- 0,05) цифр интактного контроля

В миокарде под влиянием ингибиюров АПФ различных классов происходит повышение функциональною шачения НА и ДА по отношению к

%

100 80 60 40 20 Инт -20 -40 -60

Динамика уровня катехоламинов в миокарде у крыс с ХСН при лечении иш ибиторами АПФ разных классов (в % по отношению к интактным)

* □ адреналин

■ норадреналин

■ дофамин

**

* * ** * ** **

ви ' НИ 1 Пи

¡¡я

контроль Лизиноприл Каптоприл Эналаприл Квинаприл

Рис 6 * - достоверная разница с интактной группой (р<0,05), ** - достоверная разница с группой контроля (ХСН без лечения) (р^0,05), Инт - уровень К А в группе иигактных крыс (принят за 0% -условная норма).

АД. Все исследуемые препараты оказывали нормализующее влияние на содержание АД в сердце, снижая здесь содержание биогенного амина на 34-43%. Уровень НА в сердце больных крыс достоверно повышался (на 32-36%) только при использовании эналаприла и квинаприла. Единственным препаратом, нормализующим уровень ДА в миокарде (повышение в 1,5 раза) был квинаприл. Активизация дофаминергических структур сердца при ХСН является положительной реакцией, так как дофамин, возбуждая О! -рецепторы сердца, приводит к положительному инотропному эф-фекгу без влияния на ЧСС и без повышения потребности сердца в кислороде [Сер1еев П.В., Валеева Л А., Шимановский Н.Л., 1998, Сергеев П.В.. Шимановский Н.Л.. Петров, 1999].

Все изучаемые препараты оказывали в миокарде положительное влияние на динамику коэффициента АД/НА. который снижался на 38-58% Однако только введение эналаприла и квинаприла вызывало нормализацию данного показателя Нормализация «дофаминового» коэффициента в миокарде крыс с ХСН наблюдалась лишь при введении квинаприла.

При экспериментальной ХСН липофильные ингибиторы АПФ, но не гидрофильный лизиноприл. нормалиювали в КЫ1 юловного мозга уровень ДА. в среднем его концсжрация снижалась на 15-21%

Рассматривая влияние шести эналаприлов разных производителей на обмен катехоламинов в условиях экспериментальной ХСН, можно выделит ь две группы препаратов, различающихся по терапевтической активности Первая группа препаратов (ренитек, энап и эднит) обладает высокой способное I ью к нормализации активности САС в устовиях сердечной недоста-

точности, препараты второй группы (энам. рениприл и эналаприл-Органи-ка) обладают относительно низкой нормализирующей активностью (рис 7).

Динамика концентрации норадреналина плазмы крови у крыс с ХСН при лечении препаратами эиалаприла различных производителей (в % по отношению к интактным) % 80 70 60 50 40 30 20 10 Инт

Рис 7 * - достоверная разница с интактной группой (р<0,05), ** - достоверная разница с группой контроля (ХСН без лечения) (р<0,05),

• - достоверная разница с группой ренитека (р^0,05) Инт уровень НА в группе ишакгных крыс (принят за 0% - условная норма)

Так, только использование ренитека, энаиа и эднита приводило к нормализации в крови у больных животных всех исследуемых параметров обмена катехоламинов' уровень АД снижался на 21-32%, НА - на 30-33%, содержание ДА повышалось на 43-58%, а «дофаминовый« коэффициент уменьшался практически в 2 paja Из остальных препаратов достоверное понижение концентрации АД в крови вызывал только рениприл (-26%), а коэффициента (АД~НА)/ДА на 32% рениприл и эналаприл-Органика

В миокарде ренитек, энап и эднит способствовали нормализации концентрации АД (в среднем она снижалась на 28-42%), НА (повышение на 32-41 %) и «адреналинового» коэффициента, показатели коюрого уменьшались в 2-2,5 раза Уровень ДА в сердце достоверно по отношению к котролю повышал только эднит (на 40%), он же и способствовал нормализации «дофаминового» коэффициента. Энам и эналаприл-Органика способствовали повышению в миокарде уровня НА на 20-25% и снижали коэффициент АД/НА на 26-30%, рениприл нормализовал в сердце концентрацию АД и понижал на 30 и 25% значения «адреналинового» и «дофаминового» показателей

В КБП головного мозга все исследуемые препараты способствовали нормали¡ации уровня ДА

Со тержание i ¡-OKC в крови крыс с ХСН достоверно увеличивалось в 2,4 раза Это в определенной С1епени можно считать компенсаторной реак-

*

1

*

- i ; ¡¿j *

ш

Щ ** **

_ _ 1 г _

- ■ , _ .V. ......,

Контроль! Энам |Рениприл |Эналаприт) Ренитек ¡ Эднит | Энап

цисй. так как 1люкокортикоиды стимулируют синтез миокардиальных белков и увеличивают содержание кальция в кардиомиоцитах, способствуя повышению насосной функции сердца. С другой стороны, обладая минерало-кортикоидной активностью, они повышают и уровень натрия, и объем циркулирующей крови, стимулируют синтез АПФ в сосудистой стенке, а также потенцируют действие катехоламинов на тонус сосудов [Ка гцунг Б Г, 1998] Применение лизиноприла и каптонрила существенно не влияло на концентрацию 11-ОКС в крови Введение эналаприла снижало ее на 30% (р^О.05), однако она оставалась достоверно более высокой (в 1,6 раза), чем у здоровых крыс. Только использование квинаприла нормализовало у крыс с ХСН уровень 11 -ОКС в крови

Рассматривая влияние эналаприлов разных производителей на глюко-коргикоидную активность крови в условии ХСН, можно увидеть, что ре-нитек, энап. эднит рениприл и эналаприл-Органика практически в одинаковой степени (на 25-35%) способствовали снижению уровня 11-ОКС в крови больных крыс, энам не оказывал положительного влияния на динамику исследуемого показателя.

У больных животных при экспериментальной ХСН ошечалась тенденция к повышению в крови концентрации ГТ и С Г на 37 и 21% и в сердце -ГТ на 41% Наблюдалось достоверное повышение CT в миокарде на 19% и ГТ в головном мозге на 51% при одновременном снижении концен фации CT в коре больших полушарий крыс на 18%. Коэффициент Г'Г/СТ повышался в мозге крыс с ХСН на 114%

Гистамин способствует снижению пред- и постнагрузки на миокард, через Нг-рецепторы оказывает положительное инотропное и дромотроп-ное действие. Аритмогенное и коагулокнное действие FT. а также его способность к усилению проницаемое г и капиллярной С!енки снижаю! его позитивную роль [CcpieeB П В , Валеева JI А., 1999, Е В Храпова, 1988] Повышение активное i и серотонинергических систем можно считать патогенеiически неблагоприятным фактом в рашитии и прогрессирова-нии ХСН CT стимулирует активность РААС, синтез иноко- и минерало-корт икоидов. повышает активность свертывающей системы крови и является отним иi ¡веньев патогенеза эндотелиальной дисфункции [Сергеев П В Шимановский Н Л , Петров В И , 1999].

Под во ¡действием ингибиторов АПФ различных классов содержание ГТ, CI и показатели коэффициента ГТ/СТ в крови снижались и приближались по СЕоему значению к уровню интактного контроля В сердце только при использовании квинаприла и энатаприла наблюталось тостовср-ное уменьшение концентрации CT па 19-24% Показатели коэффициента Г'Г/СТ в миокарде под влиянием изучаемых лекарств существенно не изменялись

В КЬГТ головного мозга (рис 8) квинаприл и эналаприл в большей степени, каптоприл в меньшей степени способствовали нормализации содержания ГТ Водорастворимый лизиноприл не оказывал существенного влияния на динамику содержания ГТ в головном мозю Лизиноприл, каптоприл и эналаприл практически не изменяли концентрацию СТ в КБП больных крыс, квинаприл умеренно ее повышал на 38%. Лизиноприл не изменял, а остальные препараты нормализовали коэффициент П/СТ.

Динамика уровня гистамина и серотонина в коре головного мозга у крыс с ХСН при лечении ингибиторами % АПФ разных классов (в % по отношению к интактным) 120100806040 20 Инт -20

* и гистамин В серотонин

*

1 **

*1 ** *

* ■ , г-ш ,

н т

контроль Лизиноприл Каптоприл Эналаприл Квинаприл

Рас 8 *- достоверная разница с интактной группой (р^0,05), ** - достоверная разница с группой контроля (ХСН без лечения) (р<0,05) Инт-уровень аминов в группе интактных крыс (принятза 0% - условная норма)

Исследуемые эналаприлы вне зависимости от места производства качественно и количественно сходно влияли на обмен ГТ и СТ у крыс при ХСН Под их воздействием в крови и сердце наблюдалась тенденция к снижению концентрации ГТ и СТ. В КБП головною мозга все исследуемые препараты способствовали дос юверному снижению уровня ГТ па 38 51% без шачимого изменения концентрации СТ, вследствие чего происходила нормализация коэффициента ГТ/СТ.

В условиях экспериментальной ХСН в крови крыс происходило существенное нар> шение липидного обмена, сопровождавшееся повышением уровня общею ХС на 50%. в основном за сче г холестерина ЛПНП (+120%), возрастанием концентрации ТГ (+25%) что закономерно увеличивало степень атерогенности плазмы в 1,8 раза.

В нашем исследовании назначение лабораторным животным с ХСН ингибиторов АПФ уменьшало выраженность дислипидемиии. Введение лизиноприла, каптоприла, эналаприла и квинаприла больным крысам приводило к качественно схожим, но отличным количественно, изменениям пока)а1елсй липидною обмена в эксперименте наблюдалась нормализация или тенденция к нормализации уровня общею холестерина в основ-

ном за счет наиболее атерогенной фракции липонротеидов ЛП11П, количество ХС в ЛПВП имело 1енденцию к повышению Все )то способствовало снижению атерогенности плазмы крови

Липидный спектр (мМоль/л) и коэффициент атерогенности плазмы крови у крыс с ХСН при лечении разными иАПФ

3,0

интэктные контроль Лизиноприл Каптолрил Эналаприл Квинаприл Рис 9 *- достоверная разница с интактной группой (р<0,05); ** - достоверная разница с группой контроля (ХСП без печения) (р^О, 05); # - достоверная разница с группой ренитека (р<0,05)

Коэффициент атерогенности (Ка) указан в выносках над рядами данных Анализируя действие отдельных препаратов (рис. 9), можно отметить, что только в случае введения квинаприла в крови наблюдалась нормализация содержания общего ХС (-20%), при использовании прочих препаратов имела место лишь тенденция к его снижению на 6-13%. Снижение холестерина ЛПНП под влиянием каптоприла происходило на 17%, лизиноприла на 25%, эналаприла - 29% и квинаприла - 41%. На содержание ТГ и ХС ЛПОНП исследуемые препараты существенного влияния не оказывали, ХС ЛПВП достоверно (на 37%) повышал только квинаприл Все используемые препараты достоверно на 21-47% снижали агерогенность плазмы, но только при введении эналаприла и квинаприла происходила ее нормализация

Исследование показало, что значимой способностью к нормализации липиднот обмена при ХСН из шести изученых эналаприлов обладали только ренитек, энит и энап, которые показали примерно равнозначную активность Только они (а не энам. рениприл и эналаприл-Органика) достоверно снижали у больных крыс уровень общего ХС на 13-17%, ХС ЛПНП - на 21-35% и способствовали нормализации коэффициента атерогеннос-1И плазмы (он снижался относительно контроля на 35-41%), (рис 10)

В результате анализа данных, полученных в ходе исследования, выяв-тен возможный дополнительный терапевтический механизм в действии ингибиторов АПФ при ХСН - центральный, связанный с нормали ¡ацией обмена моноаминов в ЦНС На фоне ХСН у лабораторных животных в

Липидный спектр (мМоль/л) и коэффициент атерогенност и плазмы крови у крыс с ХСН при лечении разными препаратами эналаприла

лпонп

интактныё контроль Ренитек

Эналаприй Эднит Рениприл

Рис 10. * - достоверная разница с иптактной группой (р^0,05), ** - достоверная разница с группой контроля (ХСН без лечения) (Р'-'0,05), и достоверная разница с группой ренитека (р^О, 05)

Коэффициент атерогенности (Ка) указан в выносках над рядами данных головном мозге имеет место повышение концентрации НА, ДА, ГТ и снижение уровня СТ, что свидетельствует о превалировании возбудительных процессов над тормозными [Сергеев, Шимановский. 1996] и, по-видимому, является одним из факторов прогрессирования заболевания Ингибиторы АПФ при экспериментальной ХСН оптимизируют обмен норадрена-лина, дофамина, гистамина и серотонина, однако данный механизм характерен только для липофильных соединений. Именно липофильные ингибиторы АПФ, но не гидрофильный лизиноприл, нормализовали в КБП головною мозга уровень ДА и ГТ Это же относится и к коэффициентам ГТ/'СГ, СНА-ДА )/С I и (НЛ +ДА41 Г)/СТ, показывающим соотношение активностей в ЦНС между возбуждающими и тормозными моноаминами 1 (ормализация медиаторного баланса в ЦНС благоприятно отражается на функционировании вегеташвных центров и. следовательно, на работе внутренних органов и систем органов, включая и сердечно-сосудистую систему. Это замедляет прогрессирование патологического процесса и способствуй улучшению прогноза жизни, что и подтверждается результатами проведенных экспериментов

В целом, анализируя полученный материал по влиянию исследуемых лекарственных веществ на выживаемость, продолжительность жизни, обмен катехоламинов. 11-ОКС. 1 I, СТ и липидов у крыс с экспериментальной ХСН можно сказать, чю терапев!ическая эффективность ингибиторов АПФ зависит от физико-химических свойств (липофильные препараты более акшвны. чем гидрофильные), длительности действия и. по-видимому, от 1е\нологии изготовления конкретных препараюв

Таблица 2

Влияние ингибиторов АПФ различных классов на динамику показателей (мкг/г) биогенных аминов в головном мозге

Показатели в мтогс

1 руши 11А М гг СТ гт/ст НА ДД/СТ КА4 П7П

Интактные 0,362 0,504 0,338 0,377 0,90 2,30 3.32

Кон фОЛЬ 0,431 0636* 0,604* 0311* 1,94* 3,43* 5.37*

Квинаприл 0 370 0,501** 0,343** 0,428** 080** 2,04** _ 2.86**

Эналаприл 0,364 0,571 0,359** 0,366 0,99** 2,55** 3,45**

Каптоприл 0,345 0,563 0,450*/** 0,384 4,17** 2,36** 3,54**

Лимноприл 0,415 0,644* 0,530 * 0,340 1,56* 3,11* 4,67*

* - достоверная разница (р<0,05) с интактной группой, ** - достоверная разница (р-^0,05) с контрольной группой

ВЫВОДЫ

1 Липофильные ингибиторы АПФ квинаприл, эналаприл и каитоирил. но не I идрофильный лизиноприл, увеличивают выживаемость и продолжительность жизни у крыс при экспериментальной хронической сердечной недостаточности.

2. Из шее ги исследуемых препаратов эналаприла разных производителей (эталонный ренитек и дженерические энап, эднит, энам, рениприл. эналаприл-Органика) только ренитек, энап. эднит увеличивают выживаемость и продолжительность жизни у крыс при экспериментальной хронической сердечной недостаточности Все три препарата обладают равнозначной эффект ивностью

3 Лизиноприл, каптоприл, квинаприл и шесть исследуемых эналапри-лов при 60-лневном введении ингактным белым крысам не оказывали существенною в шяния на смертность. динамику веса тела, весовой коэффициент сердца и динамику показателей гормонально-медиаторного к липидного обмена Исключение составляют квинаприл и эналаприл, снижающие атерогенность плазмы животных в 1, 5 раза

4 Квинаприл, ренитек, эднит. энап и, в меньшей степени, капюприл при экспериментальной хронической сердечной недостаточности препят-ст вовали формированию гормонально-медиаторного дисбаланса (прежде всего со стороны кортико-симпато-адреналовой системы) и уменьшали степень типертрофии миокарда Влияние лизиноприла. энама. рениприла и энатаприла-Органика на биохимические показатели, нарушенные при хронической сердечной недостаточности, было невыраженным

5 Липофильные квинаприл, эналаприл и каптоприл. но не I идрофильный лизииоприл, при экспериментальной хронической сердечной недо-

статочности способствуют нормализации обмена дофамина, гистамина и серотонина в структурах головного мозга

6 На фоне исходной дислипидемии при хронической сердечной недостаточности квинаприл, ренитек, эднит, энап, в меньшей степени каптоп-рил и лизиноприл (но не энам, ренинрил и эналаприл-Органика) снижали уровень холестерина в ЛПНП и повышали в ЛПВП, уменьшая степень атерогенности плазмы крови.

7 На основе данных по выживаемости животных, степени гипертрофии миокарда и нормализации биохимических показателей, выстраивается следующий ряд эффект ивности ингибиторов АПФ при терапии экспериментальной хронической сердечной недостаточности, квинаприл > ренитек, эднит, энап -- каптоприл > лизиноприл. Энам. рениприл и эналаприл-Органика не рекомендуются к использованию в лечении данного заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССРЕТАЦИИ

1. Влияние изолированного введения бета-блокаторов и иш ибиторов АПФ, и их комбинации на активность симпатоадреналовой системы при экспериментальной сердечной недостаточности у крыс, осложнённой ги-перхолестеринемией / Н Н Осипова, А Л Хохлов Н Е Милакова и др // Статья в сборнике материалов межд. сими. «Доказательная медицина -основа современного здравоохранения»,-2002. - Хабаровск - С 38-41.

2 Повышение адаптивных возможностей недостаточного сердца под влиянием ингибиторов АПФ / Н Е.Милакова, А.Л. Хохлов. В Н.Федоров и др //Статья в сборнике материаловXI межд. Сим «Эколого-физиологиче-ские проблемы адаптации». 2003. - М., - С 357-358.

3. Адаптирующее влияние изолированного введения бета-блокаторов и ингибиюров АПФ и их комбинации на активность симпато-адреналовой системы при экспериментальной хронической сердечной недостаточности у крыс, осложненной гиперхолесгеринемией/ П Н Осипова, АЛ. Хохлов, Н Е Милакова и др // Материалы XI международного симпозиума «Эколо-го-физиологические проблемы адаптации». - 2003. - М., - С 395-396.

4 Бета-блокаторы и ингибиторы АПФ в терапии экспериментальной сердечной недостаточности / Н.Е.Милакова. А А. Раков, О.В Смирнова и др// Тез докл X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство». - 2003 - Москва. - С. 634.

5. Терапевтическая активность эналаприлов ра:ных производителей при экспериментальной хронической сердечной недостаточноеIи / Н Ь Милакова, А.А Раков, О В Смирнова и др.//Чез докл X Российском национальном кошрессе «Человек и лекарство» -2003 -Москва - С 635

6 Ингибиторы АПФ и бет-блокаюры в терапии хронической сердечной недоааточноаи Н.Е Милакова, А А Раков. О В. Смирнова и др. //

Тез докл 2-го съезда Российского Научного Общества Фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии» - 2003 - Москва - С 104

7 К моделировании! хронической сердечной недостаточности у крыс/ Н Е.Милакова. В.Н Федоров. О В Смирнова и др. // Тез докл 2-го съезда Российского Научного Общества Фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии». - 2003. - Москва. - С 104.

8 Терапевтическая эффективность традиционных и нетрадитшошгых лекарственных средств при хронической сердечной недостаточности (ХСН)/А.В-Сидоров, Н Е Милакова, О.В Смирнова и др // Труды 4 Междун. Науч -пракг. конф «Здоровье и образование в XXI веке» -2003 - Москва -С. 192-193

9 Моделирование хронической сердечной недостаточности на мелких лабораторных животных (крысы) / А В.Смирнов, Н.Е.Милакова, О В. Данилова и др // Материалы Российского Национального Конгресса кардиологов «От исследований к стандартам лечения» - 2003. - М., Приложение к журн. «Кардиоваскулярная терапия и профилактика»,- 2003 - Т.2, №3 - С. 97.

10. Эналаприлы различных производителей в терапии ХСН и в эксперименте / Н Е Милакова, А.В Смирнов, H.H. Осипова и др. // Материалы Российского Национального Конгресса кардиологов «Ог исследований к стандартам лечения» - 2003. - М., Приложение к журн. «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» - 2003 - Т2, №3 - С 213.

11 Игибиторы AI 1Ф и бета-блокаторы в терапии хронической сердечной недостаточности (экспериментальное исследование) / А.В.Аршинов. Н.Е.Милакова, В Н. Федоров и др /' Материалы Российского Национального Конгресса кардиологов «От исследований к стандартм лечения» -2003. - М., Приложение к журн «Кардиоваскулярная терапия и профилактика»,- 2003 - Т.2, №3 - С 241.

12 Терапия хронической сердечной недостаточности (ХСН) традиционными и нетрадиционными лекарственными средствами (эксперимен-1альное исследование) / Н.Е Милакова, А.Л Хохлов. В.Н Федоров и др. '/ Материалы X съезда медицинских и фармацевжческих работников Ярославской обл «Актуальные проблемы здравоохранения Ярославской области» - 2003. - Ярославль. - С 131-133

П Ингибиторы АПФ в терапии хронической сердечной недостаточности (экспериментальное исследование)' Н Е Милакова Ч Материалы X съез1а медицинских и фармацевтических работников Ярославской обл «Актуальные проблемы здравоохранения Ярославской области» 2003 -Ярославль - С 137-139.

14 Бета-б юкаторы и ингибиюры ажиогензинпревращающего фермента в терапии хронической серлечной недостаточности (экспериментальное исследование) > Н F Митакова, А Л Хохлов О В Трофимова и др /'

Материалы Конгр. Ассоциации кардиологов с гран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» -2003. - СПб. Приложение к журн «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» - 2003 - Т. 1. С. 216.

15 Терапевтическая эффективность эналаприла различных производителей при хронической сердечной недостаточности в эксперименте / Н.Е.Милакова, H.H. Смирнов, Е.П. Стовичек и др. // Материалы Конгр. Ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» - 2003. - СПб. Приложение к журн «Кардиоваскулярная терапия и профилактика».- 2003 - Т1. С. 188-189.

16. Влияние эналаприлов различных производителей на выживаемость животных при экспериментальной хронической сердечной недостаточности / Н.Е.Милакова, А.В Сидоров, В В.Катаев и др //Материалы Российской наг/ч.-практ. Конф. «Рациональное использование лекарств» - 2004. Пермь. - С. 90-92

17 Сравнительная терапевтическая активность ингибиторов АПФ при хронической сердечной недостаточности /НЕ Милакова, А. А Раков, В.Н Федоров и др.// Тез докл. XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство». - 2004. - Москва. - С. 374.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

11-оке 11 -оксикортикостероиды

АД адреналин

АПФ ангиотензин-превращающий фермент

AT II ангиотензин II

ГТ гистамин

ДА дофамин

ИБС ишемическая болезнь сердца

Ка коэффициент атерогенности

КА катехоламины

КБП кора больших полушарий

ЛПВП липопро1еиды высокой плотности

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП липопротеиды очень низкой плотности

НА норадреналин

OIICC общее периферическое сопротивление сосудов

РА АС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САС симпатоадреналовая система

CT серотонин

ТГ триацилглицериды

ХС холестерин

ХСН хроническая сердечная недостаючность

цнс центральная нервная система

чсс частом сердечных сокращений

МИЛАКОВА Наталья Евгеньевна

СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГИДРОФИЛЬНЫХ И ЛИПОФИЛЬНЬГХ ИНГИБИТОРОВ

АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОС ТИ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Издательство «Ремдер» ЛР ИД № 06151 от 26 10 2001 г Ярославль, пр-т Октября, 94, оф. 37 !сл /факс (0852) 58-03-49, тел 58-03-48. 73-35-03 E-mail remderiQjyaroslavl ru

Сдано в набор 11 05 2005 Подписано в печать 12 05 2005 Формат 60x90/16 Уел иеч \ 1.0 Бумага офсетная Тираж 100

11 О 8 3 S

РНБ Русский фонд

2006-4 7069

i

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), являясь исходом большинства сердечно-сосудистых заболеваний, относится к одной из актуальных проблем современной кардиологии по причине высокой распространенности, неуклонного роста числа новых случаев заболевания, частых повторных госпитализаций, неудовлетворительного качества лечения, высокого уровня инвалидности и смертности больных, увеличением затрат на лечение [13, 15, 16,27, 38, 54, 81, 84, 85, 90, 94, 101, 135].

Данные мировой статистики свидетельствуют, что в настоящее время распространенность клинически выраженной хронической сердечной недостаточности в общей популяции составляет не менее 1,8-2,0%; среди лиц старше 65 лет частота встречаемости ХСН возрастает до 6-10%. [4, 5, 18, 38, 54, 56, 81, 94, 150, 162, 241]. Число больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка не менее чем в 4 раза превышает число пациентов с клинически выраженной ХСН [27]. За прошедшие 15 лет число госпитализаций с диагнозом ХСН утроилось, а за 40 лет увеличилось в 6 раз [15].

Согласно данным эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН [75], проведенного на репрезентативной популяционной выборке Европейской части России, распространенность больных с симптомами ХСН, соответствующим тяжелым стадиям заболевания, составляет 2,3%, а легким в 4 раза больше — 9,4%.

В Европе на ХСН приходится до 70% всех госпитализаций больных старше 70 лет [101]. В течение 3 месяцев после выписки повторно госпитализируется от 15 до 30% больных с ХСН, причем в половине случаев повторной госпитализации можно избежать при адекватной терапии в амбулаторных условиях [15, 101]. Затраты на лечение ХСН составляют в среднем 1-2% от всех расходов на здравоохранение [93-95, 101, 179]. Прогноз при хронической сердечной недостаточности остается крайне серьезным независимо от ее этиологии. Ежегодная смертность у больных с ХСН составляет

15-20% [1, 5, 38, 119, 168, 169, 194]. Наличие сердечной недостаточности ассоциируется с 4-кратным возрастанием риска летальности по сравнению с сопоставимой по возрасту популяционной группой [125], а риск внезапной смерти при наличии ХСН в 5 раз выше, чем в общей популяции [4, 5, 9, 32, 38, 54, 88, 168]. Пятилетняя выживаемость составляет 25% у мужчин и 38% у женщин, что хуже аналогичного показателя по многим онкологическим заболеваниям [90, 124, 206, 214, 241].

Лечение больных с ХСН представляет собой одну из актуальных и наиболее сложных задач современной кардиологии. Опираясь на результаты рандомизированных гшацебоконтролируемых многоцентровых исследований активности и безопасности лекарственных средств, были разработаны протоколы и стандарты ведения больных с ХСН, в которые в числе препаратов первого ряда были включены ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы и сердечные гликозиды [86, 102, 106, 110, 115, 125].

Ингибиторы АПФ, благодаря высокой эффективности, способности улучшать качество и прогноз жизни больных и малому числу побочных реакций, заслуженно занимают первую позицию среди препаратов, используемых в лечении больных с ХСН любой тяжести [51, 74, 115, 166, 175, 219, 222, 245]. Высокая эффективность ингибиторов АПФ - это результат их нейрЪ-гормонального и гемодинамического действия. Они, с одной стороны, тормозят РААС и симпатическую нервную систему, а с другой - положительно модифицируют гемодииамические нарушения при сердечной недостаточности. Они препятствуют ремоделированию сердца, способствуют увеличению почечного кровотока, диуреза и иатрийуреза. На фоне сердечной недостаточности ингибиторы АПФ выраженно уменьшают количество случаев внезапной аритмической смерти [131].

В многочисленных многоцентровых плацебоконтролируемых клинических исследованиях (CONSENSUS, NETWORK, ELITE II, FAMIS, FEST FACET, TRACE, GISSI 3) доказана способность ингибиторов АПФ улучшать качество жизни и снижать смертность больных с ХСН [74, 141, 163, 208, 223, 224, 227-229, 232, 234, 235]. В данных исследованиях была доказана эффективность и безопасность при ХСН шести ингибиторов АПФ, применяемых в РФ, - каптоприла, эналаприла, фозиноприла, рамиприла, трандолаприла, лизи-ноприла.

Группа ингибиторов АПФ не является однородной: различают 2 больших класса - липофильные и гидрофильные препараты, куда входят и активные лекарства и пролекарства [131]. В то же время, в доступных литературных источниках отсутствуют сведения о влиянии фармакокинетических параметров на фармакодинамические свойства препаратов при ХСН, что делает актуальным сравнение влияния липо- и гидрофильных ингибиторов АПФ на состояние гормонально-медиаторных систем, обмен липидов, выживаемость и продолжительность жизни при моделировании хронической сердечной недостаточности у лабораторных животных.

Анализ литературы показал [87, 122], что эналаприл является наиболее часто используемым ингибитором АПФ в России. Известно, что на российском рынке представлено более 20 дженериков эналаприла. В ряде исследований по терапии артериальной гипертензии было показано, что различные дженерики эналаприла обладают неодинаковой фармакотерапевтической эффективностью. Поэтому для оптимизации терапии XCI1, целесообразно проведение исследования сравнительной активности эналаприлов различных производителей на модели экспериментальной хронической сердечной недостаточности. ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Сравнить терапевтическую эффективность и безопасность приема ингибиторов АПФ различных классов (квинаприл, эналаприл, каптоприл, лизино-прил) и эналаприла разных производителей (ренитек, энап, эднит, энам, рени-прил, эналаприл-Органика) на модели экспериментальной ХСН.

ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Определить влияние ингибиторов АПФ различных классов (квинаприл, энала-прил, каптоприл, лизиноприл) на выживаемость белых крыс в условиях экспериментальной хронической сердечной недостаточности.

2. Определить влияние эналаприла разных производителей (ренитек, энап, эднит, энам, рениприл, эналаприл-Органика) на выживаемость белых крыс в условиях экспериментальной хронической сердечной недостаточности.

3. Оценить влияние ингибиторов АПФ различных классов и эналаприла разных производителей на смертность, динамику веса, весовой коэффициент сердца, и биохимические показатели (содержание адреналина, норадреналина, дофамина, гистамина, серотошша, 11-ОКС в крови, сердце, коре головного мозга, липид-ный спектр плазмы) интактных животных.

4. Оценить влияние ингибиторов АПФ различных классов и эналаприла разных производителей на смертность, динамику веса, весовой коэффициент сердца, и биохимические показатели (содержание адреналина, норадреналина, дофамина, гистамина, серотошша, 11-ОКС в крови, сердце, коре головного мозга, липид-ный спектр плазмы) при экспериментальной хронической сердечной недостаточности у белых крыс.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено сравнительное исследование ингибиторов АПФ, различных по фармакокинетическим свойствам, а также эналаприлов разных производителей в эксперименте на интактных животных и на модели ХСН. Показано, что лишь применение липофильных квинаприла, эналаприла и, в меньшей степени, каптоприла, но не гидрофильного лизнноприла способствует увеличению выживаемости и продолжительности жизни подопытных животных с экспериментальной ХСН. Из шести изученных эналаприлов терапевтической эффективностью при ХСН обладали ренитек, эднит и энап. Введение энама, рениприла и эналаприла-Органика не способствовало повышению выживаемости крыс. Все исследуемые ингибиторы АПФ снижали уровень гипертрофии миокарда: наибольшей активностью обладал квинаприл, наименьшей - лизиноприл. Из исследуемых эналаприлов положительный эффект отсутствовал только у энама.

Терапевтическая эффективность ингибиторов АПФ при ХСН "связана прежде всего с их способностью к регуляции нарушенных функций кортико-адреналовой и симпатоадреналовой систем и, в меньшей степени, системы гистамин/серотонин. Наибольшей нормализующей активностью обладал ли-пофильный квинаприл, наименьшей — гидрофильный лизиноприл. В исследовании было определено, что липофильные ингибиторы АПФ (квинаприл, эна-лаприл) в большей степени уменьшали выраженность дислипидемиии, характерной для ХСН, чем гидрофильный лизиноприл. Из изученных эналаприлов ренитек, энап и эднит обладали высокой способностью к нормализации активности САС и липидного обмена в условиях сердечной недостаточности; энам, рениприл и эналаприл-Органика имели низкую нормализирующую активность.

Выявлен возможный дополнительный терапевтический механизм в действии ингибиторов АПФ при ХСН - центральный, связанный с нормализацией обмена дофамина, гистамина и серотонина в ЦНС.

Показано, что 60-дневное введение ингибиторов АПФ интактным крысам не приводит к изменению их морфологических и биохимических показателей. Исключение составляет применение квинаприла и эналаприла (ренитек, эднит, энап), которые достоверно снижали у интактных крыс атерогенность плазмы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Анализ фармакотерапевтической эффективности ингибиторов АПФ различных классов и разных производителей позволяет.рекомендовать для терапии ХСН липофильные препараты (квинаприл, эналаприл) с длительным действием; из шести изученных на модели экспериментальной ХСН эналаприлов (ренитек, энап, эднит, энам, рениприл и эналаприл-Органика) эффективными оказались эталонный ренитек и дженерические эднит и энап. В целом проведенное исследование должно способствовать оптимизации терапии ХСН в клинических условиях. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы и положения диссертации представлены и доложены на научных конференциях Ярославской государственной медицинской академии 2002, 2003 гг.; X, XI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство», Москва, 2003, 2004 гг.; IV Российский национальный конгресс кардиологов ВНОК, Москва, 2003 гг.,; XI Международном симпозиуме "Эколого-физиологические проблемы адаптации", г. Москва, 2003 г.; Конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ "Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии", г. Санкт-Петербург, 2003 г.; IV Международной научно-практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке", г. Москва, 2003 г.; II съезде Российского Научного Общества фармакологов, г. Москва, 2003 г.; Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств», г. Пермь, 2004 г. ПУБЛИКАЦИИ.

По материалам диссертации опубликовано 17 работ. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 115 страницах и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов, 3 главы собственных исследований, заключение, выводы, список литературы в котором содержится 137 отечественных и 109 зарубежных источников; проиллюстрирована 33 таблицами и 14 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Липофильные ингибиторы АПФ квинаприл, эналаприл и каптоприл, но не гидрофильный лизиноприл, увеличивают выживаемость и продолжительность жизни* у крыс при экспериментальной хронической сердечной недостаточности.

2. Из шести исследуемых препаратов эналаприла разных производителей (эталонный ренитек и дженерические энап, эднит, энам, рениприл, эна-лаприл-Органика) только ренитек, энап, эднит увеличивают выживаемость и продолжительность жизни у крыс при экспериментальной хронической сердечной недостаточности. Все три препарата обладают равнозначной эффективностью.

3. Лизиноприл, каптоприл, квинаприл и шесть исследуемых эналаприлов при 60-дневном введении интактным белым крысам не оказывали существенного влияния на смертность, динамику веса тела, весовой коэффициент сердца и динамику показателей гормонально-медиаторного и ли-пидного обмена. Исключение составляют квинаприл и эналаприл, снижающие атерогенность плазмы животных в 1, 5 раза.

4. Квинаприл, ренитек, эднит, энап и, в меньшей степени, каптоприл при экспериментальной хронической сердечной недостаточности препятствовали формированию гормонально-медиаторного дисбаланса (прежде всего со стороны кортико-симпато-адреналовой системы) и уменьшали степень гипертрофии миокарда. Влияние лизиноприла, энама, рениприла и эналаприла-Органика на биохимические показатели, нарушенные при хронической сердечной недостаточности было невыраженным.

5. Липофильные квинаприл, эналаприл и каптоприл, но не гидрофильный лизиноприл, при экспериментальной хронической сердечной недостаточности способствуют нормализации обмена дофамина, гистамина и серотонина в структурах головного мозга.

6. На фоне исходной дислипидемии при хронической сердечной недостаточности квинаприл, ренитек, эднит, энап, в меньшей степени каптоприл и лизиноприл (но не энам, рениприл и эналаприл-Органика) снижали уровень холестерина в J111НП и повышали в ЛПВП, уменьшая степень атерогенности плазмы крови.

7. На основе данных по выживаемости животных, степени гипертрофии миокарда и нормализации биохимических показателей, выстраивается следующий ряд эффективности ингибиторов АПФ при терапии экспериментальной хронической сердечной недостаточности: квинаприл > ренитек, эднит, энап > каптоприл > лизиноприл. Энам, рениприл и эналаприл-Органика не рекомендуются к использованию в лечении данного заболевания.