Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Состояние органов-мишеней и качество жизни больных постинфарктной сердечной недостаточностью в процессе лечения [В]-адреноблокаторами

РУБЕШ ИРИНА ПЕТРОВНА

СОСТОЯНИЕ ОРГАНОТ-МИШЕНЕЙ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ПОСТИНФАРКТНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ Р-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ

14.00.06. - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь, 2009 0034607 18

003460718

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера" Росздрава

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии №1 ГОУ ВПО "Пермская государственная медицинская академия им. акад.

Е.А. Вагнера" Росздрава Некрутенко Людмила Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии ГОУ ВПО "Кировская государственная медицинская

академия" Росздрава Соловьев Олег Владимирович

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии педиатрического и стоматологического факультетов ГОУ ВПО "Пермская государственная медицинская академия

им. акад. Е.А. Вагнера" Росздрава Козиолова Наталья Андреевна

Ведущая организация ГОУ ВПО "Уральская государственная медицинская академия" Росздрава

Защита состоится « » 200 года в часов на заседании диссертационного совета Д при ГОУ ВПО "ПГМА им. акад. Е.А.Вагнера" Росздрава по

адресу: г. Пермь, ул. Куйбышева, 39.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "ПГМА им. акад. Е.А.Вагнера" Росздрава по адресу: Пермь, ул. Коммунистическая, 26.

Автореферат разослан « » 200 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии №2 с курсом ВПТ ГОУ ВПО "Пермская государственная медицинская академия

им. акад. Е.А. Вагнера" Росздрава Щекотов Владимир Валерьевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на достижения последних десятилетий в области изучения хронической сердечной недостаточности (ХСН), этот синдром, по-прежнему, остается самым частым, тяжелым и прогностически неблагоприятным осложнением многих заболеваний сердечнососудистой системы. Более десяти лет, прошедшие с тех пор, как Е. Bonneaux et al. обосновали концепцию надвигающейся эпидемии ХСН, подтвердили этот пессимистический прогноз. Сегодня проблеме декомпенсации сердечной деятельности уделяется повышенное внимание. Это обусловлено тремя основными причинами: 1) неуклонным ростом заболеваемости ХСН; 2) сохраняющейся высокой смертностью и частотой инвалидизации, несмотря на достигнутые в терапии успехи; 3) крайне высокой стоимостью лечения больных в фазе декомпенсации. По данным мировой статистики, распространенность хронической недостаточности кровообращения достигла 1-2% (Ю.Н. Беленков, 2002), а в России таких больных, по разным данным, от 8,1 до 14,5 млн. человек (Ф.Т. Агеев, 2004; И.В. Фомин, 2006). Прогноз для жизни пациентов, по-прежнему, остается неблагоприятным. Так, в США за последние два с половиной десятилетия абсолютная смертность увеличилась на 135%, выживаемость в течение первого года сопоставима с таковой у онкологических больных (26-29%), а пятилетняя выживаемость не превышает 50% (М.О. Даниелян, 2001; К.К. Но, 1993). ХСН занимает также ведущие позиции в структуре инвалидизации. Обращает внимание и проблема роста затрат на лечение декомпенсации сердечной деятельности: экономический ущерб во многих государствах составляет до 1-2% бюджетных средств здравоохранения (American Heart Association, 2005). Таким образом очевидно, что лечебно-диагностические мероприятия при ХСН требуют существенной оптимизации.

Не вызывает сомнений тот факт, что наряду с хронической нейрогуморальной активацией (Г.П. Арутюнов, 2001; Ю.М. Лопатин, 2002), важнейшим патогенетическим фактором, способствующим прогрессированию сердечной недостаточности, является дисфункция эндотелиального монослоя (Ю.Н. Беленков, 2002, Ю.А. Карпов, 2002). Нарушение работы основного "дирижера" сердечно-сосудистой системы - эндотелия - запускает и замыкает сердечно-сосудистый континуум, который приводит к повреждению основных органов-мишеней, коими являются головной мозг, миокард, крупные сосуды, почки и система микроциркуляции. А это, в свою очередь, определяет прогноз для жизни больных ХСН. В связи с этим первостепенное значение приобретает выявление и коррекция признаков повреждения этих стратегически важных органов.

В настоящее время включение ß-адреноблокаторов в состав комплексной терапии недостаточности кровообращения является облигатным, и "голосовать сердцем" пациентам уже не приходится. В частности, результаты крупных многоцентровых исследований (COPERNICUS, CAPRICORN, MERIT-HF, CIBIS-II) продемонстрировали безопасность, терапевтическую /Ii

/

прогностическую ценность таких Р-адреноблокаторов, как карведилол, метопролола сукцинат и бисопролол. Но влияние этих препаратов на состояние эндотелиального монослоя и органов-мишеней на сегодняшний день изучено недостаточно.

Изложенное выше определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: в сравнительном аспекте изучить влияние карведилола и метопролола тартрат в программной терапии ХСН постинфарктного генеза на состояние жизненно важных органов-мишеней, качество жизни и толерантность к физическим нагрузкам.

Задачи:

1) оценить качество жизни и уровень толерантности к физическим нагрузкам у пациентов с хронической декомпенсацией сердечной деятельности;

2) представить характеристику состояния основных органов-мишеней (миокард, почки, головной мозг, крупные сосуды) в условиях постинфарктной ХСН;

3) изучить функциональное состояние эндотелиального монослоя при хронической недостаточности кровообращения;

4) исследовать влияние адреноблокаторов на качество жизни, толерантность к физическим нагрузкам и клиническое состояние больных сердечной недостаточностью;

5) провести сравнительную оценку органопротективных эффектов карведилола и метопролола тартрат в составе комплексной терапии постинфарктной недостаточности кровообращения;

6) в сравнительном аспекте представить динамику функционального состояния эндотелиального монослоя в условиях терапии ХСН с использованием карведилола и метопролола тартрат.

Научная новизна. Впервые произведена комплексная оценка состояния органов-мишеней в условиях ХСН постинфарктного генеза.

Впервые при постинфарктной недостаточности кровообращения проведена сравнительная оценка влияния неселективного Р-адреноблокатора третьего поколения с периферическим вазодилатирующим и антиоксидантным действием карведилола и селективного Р-адреноблокатора второго поколения метопролола тартрат на состояние таких стратегически важных органов, как почки, головной мозг, крупные сосуды, эндотелиальный монослой.

Впервые в сравнительном аспекте представлены гемодинамические эффекты карведилола и метопролола тартрат на 5-й день лечения и после 4-месячной комплексной терапии нормотензивных пациентов с ХСН.

Практическая значимость работы. Результаты проведенных исследований непосредственно относятся к практической медицине. Для комплексной оценки состояния органов-мишеней при ХСН предложено использование простых в исполнении, легковоспроизводимых, неинвазивных методик, в том числе эхокардиография, дуплексное сканирование сонных артерий, исследование сосудов глазного дна, определение уровня микроальбуминурии и ристомицин-кофакторной активности фактора Виллебранда.

Характер поражения стратегически важных органов-мишеней позволяет расценивать ХСН как системную патологию, что, безусловно, требует должного внимания и коррекции.

Изучение особенностей воздействия карведилола и метопролола тартрат на состояние органов-мишеней, гемодинамические параметры и качество жизни больных ХСН обеспечивает индивидуальный подход в лечении. Схожие гемодинамические эффекты изучавшихся в данной работе Р-блокаторов при более выраженных органопротективных свойствах, присущих карведилолу, позволяют признать его препаратом выбора для включения в комплексную терапию постинфарктной сердечной недостаточности.

Положения, выносимые на защиту

1. Ремоделирование сердца при синдроме постинфарктной ХСН проявляется гипертрофией миокарда левого желудочка преимущественно по эксцентрическому типу и увеличением левого предсердия, сопровождающимися существенным угнетением насосной функции левого желудочка. Четырехмесячная комплексная терапия ХСН с включением (3-адреноблокаторов способствует значимому обратному ремоделированию левого желудочка, более выраженному при использовании карведилола в сравнении с метопрололом тартрат. Наряду с этим карведилол способствует существенному уменьшению полости расширенного левого предсердия.

2. Хроническая недостаточность кровообращения постинфарктного генеза характеризуется поражением таких стратегически важных органов, как почки, крупные артерии, сосуды головного мозга и эндотелиальный монослой. При этом органопротективное влияние карведилола на состояние этих органов-мишеней существенно превосходит возможности метопролола.

3. Хроническая декомпенсация сердечной деятельности обусловливает существенное снижение качества жизни больных и толерантности их к физическим нагрузкам. Карведилол и метопролол в составе программной терапии ХСН в равной степени позитивно влияют на клинические проявления сердечной недостаточности и толерантность пациентов к физическим нагрузкам. Оптимизирующее влияние карведилола на качество жизни существенно превосходит возможности метопролола гартарт.

4. Включение карведилола и метопролола в состав программной терапии ХСН без артериальной гипертензии (АГ) на начальном этапе сопровождается сопоставимой умеренной депрессией гемодинамических параметров, не достигающей критических значений при соблюдении правил медленной титрации Р-блокаторов.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения Пермской ордена «Знак Почета» краевой клинической больницы. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре госпитальной терапии № 1 ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е. А. Вагнера» Росздрава.

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера» Росздрава, номер государственной регистрации 01.2.00305520.

Апробация работы. Апробация работы проведена на совместном заседании научного координационного совета по кардиологии и терапии кафедр госпитальной терапии № 1, госпитальной терапии № 2 с курсом ВПТ ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера» Росздрава «16» декабря 2008 года (протокол № 8).

Основные положения диссертации представлены на заседаниях Ассоциации врачей терапевтического профиля Пермского края (Пермь, 2006-2007 гг.), научных сессиях ПГМА (2006-2007 гг.).

Публикации. Основные положения диссертации представлены в 11 научных работах, в т.ч. 2 статьи в журналах, входящих в список рекомендованных ВАК.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автор лично осуществляла отбор пациентов в исследование, проводила анкетирование, назначала необходимые обследования, проводила анализ результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, сбор и систематизацию полученного клинического материала с составлением статистических таблиц и статистической обработкой результатов.

Структура и объем работы. Диссертация представляет рукопись на русском языке объемом 145 страниц машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 167 источников, из которых 89 зарубежных. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 38 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Дизайн настоящего исследования определялся поставленной целью и задачами, в соответствии с которыми были установлены следующие критерии включения в исследование:

1) возраст пациента определялся диапазоном от 40 до 70 лет;

2) наличие в анамнезе инфаркта миокарда любой локализации, давностью не менее 6 месяцев;

3) признаки имеющейся у пациента клинически выраженной ХСН второго или третьего функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA);

4) письменное согласие пациента на участие в исследовании.

Пациент исключался из исследования в случае:

1) несоответствия критериям включения;

2) наличия гиперчувствительности к карведилолу, метопрололу или другим ß-адреноблокаторам;

3) наличия у пациента такой сопутствующей патологии, как хронические обструктивные заболевания легких, атриовентрикулярная блокада II-III

степени, синдром слабости синусного узла, артериальная гипертензия, сахарный диабет, тяжелая печеночная патология (гиперферментемия, превышающая нормальные показатели трансаминаз в 2 раза и более), выраженная почечная недостаточность (уровень креатинина сыворотки более 250 мкмоль/л), воспалительные заболевания почек и/или мочевыводящих путей, неопластический процесс любой локализации;

4) клинически значимая брадикардия (частота сердечных сокращений (ЧСС) менее 50 в 1 мин.), гипотония (при систолическом артериальном давлении (АД) менее 90 мм рт.ст.);

5) беременность и период лактации;

6) любое другое патологическое состояние, требующее дополнительной терапии, которая может представлять риск для пациента или противоречить целям исследования.

Исследование было открытым, проспективным.

В соответствии с дизайном обследовано 60 пациентов со стабильным течением ХСН II-III ФК NYHA, развившейся вследствие постинфарктного кардиосклероза. Клиническая характеристика пациентов в зависимости от принимаемого ß-адреноблокатора представлена в таблице 1.

Группа практически здоровых по эхокардиографическим показателям, уровню микроальбуминурии (МАУ) и соотношению артерий и вен глазного дна представляет 25 человек, по значению толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий (ТИМ ОСА) - 28, а по уровню фактора Виллебранда (FW) - 50 обследованных.

Все пациенты, включенные в исследование, прошли общеклиническое обследование. Для верификации перенесенного инфаркта миокарда и ХСН использовался целенаправленный анамнез, ретроспективные данные лабораторно-инструментальных исследований (биохимического анализа крови, электрокардиографии, рентгенологического и ультразвукового методов диагностики).

Качество жизни пациентов оценивалось с помощью опросника Миннесотского университета, разработанного специально для больных с ХСН T.Rector, J.Cohn (MLHFQ). Результат оценивали по сумме баллов, при этом наилучшему качеству жизни соответствует 0, а наихудшему — 105 баллов.

Для оценки толерантности к физическим нагрузкам использовался тест с 6-минутной ходьбой по горизонтальной поверхности.

Более точное определение степени тяжести проявлений недостаточности кровообращения осуществлялось с помощью балльной шкалы оценки клинического состояния при ХСН (ШОКС) в модификации В.Ю. Мареева (2000 г.), каждый из пунктов которой, очевидно (и доказано) влияет на прогноз пациентов с ХСН и результаты терапии.

Исследование функционального состояния миокарда, его структурно-геометрических показателей проводилось при помощи эхокардиографии на аппарате "ENVISOR HDC" (фирма "Philips", Япония), датчиком с частотой 3,74

Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование

показатель 1 группа (карведилол) 2 группа (метопролол) Р

Количество больных 30 30

Возраст, годы 58,7±1,7 62,47±1,17 0,18

Пол Женский Мужской 30% (п=9) 70% (п=21) 36,67% (п=11) 63,33% (п=19) 0,66

Давность ХСН, годы 5,43±0,94 5,0±0,96 0,74

Количество инфарктов миокарда 1,67±0,17 1,87±0Д2 0,16

Средний ФК ХСН 2,6±0,09 2,57±0,09 0,82

Тяжесть ХСН (ШОКС), баллы 4,07±0,64 3,37±0,52 0,38

Индекс массы тела, кг/м 26,38±0,89 26,1±0,74 0,92

Курение 56,7% (п=17) 50% (п=15) 0,66

ФВ ЛЖ, % 45,81±2,81 50,65±3,67 0,44

Количество больных, принимавших ингибиторы АПФ 93,3% (п=28) 86,7% (п=26) 0,66

диуретики 43,3% (п=13) 26,7% (п=8) 0,27

сердечные гликозиды 46,7% (п=14) 36,7% (п=11) 0,51

верошпирон 56,7% (п=17) 63,3% (п=19) 0,6

нитраты 40% (п=12) 50% (п=15) 0,51

аспирин 86,7% (п=26) 86,7% (п=26) 1,0

МГц. Использовались стандартные позиции. В М- и В-модальных режимах (одномерная и двухмерная эхокардиография соответственно) и допплеровском режиме оценивались следующие показатели:

• структурные: корень аорты (КА), см; переднезадний конечный диастолический размер левого предсердия (ЛП), см; конечный диастолический размер правого желудочка (ПЖ), см; переднезадний конечный диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ), см; переднезадний конечный систолический размер левого желудочка (КСР ЛЖ), см; конечный диастолический объем левого желудочка (КДО ЛЖ), см3; конечный систолический объем левого желудочка (КСО ЛЖ), см3; толщина задней стенки левого желудочка в диастолу (ЗСЛЖ), см; толщина межжелудочковой перегородки в диастолу (МЖП), см; масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ), г; индекс ММЛЖ (ИММ ЛЖ), г/м2; относительная толщина стенок левого желудочка (ОТС ЛЖ); индекс КДО ЛЖ, см3/м2;

• функциональные: ударный объем левого желудочка (УО ЛЖ), см3; фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), %; контрактильность миокарда левого желудочка (КМ ЛЖ), %;

• состояние клапанов и клапанный кровоток.

Расчетные формулы и клинико-физиологическое значение некоторых из приведенных изучаемых нами показателей представлены ниже:

Конечный диастолический объем левого желудочка (см3) рассчитывался по формуле L.E. Teicholz et al. (1976 г.): V = 7 / [2,4 + (D / 10)] * (D / 10)3; где V - объем левого желудочка во время систолы или диастолы (КСО или КДО ЛЖ), D - переднезадний размер ЛЖ в систолу или диастолу соответственно (КСР или КДР ЛЖ).

Ударный объем левого желудочка (см3) вычисляли как разность конечного диастолического и конечного систолического объемов: УО = КДО -КСО.

Отношение ударного объема к конечному диастолическому объему левого желудочка в процентном соотношении представляет собой фракцию выброса: ФВ ЛЖ = (КДО - КСО) * 100% / КДО. Аналогично, контрактильность миокарда левого желудочка (%) - это отношение разности размеров левого желудочка в диастолу и систолу к конечному диастолическому размеру левого желудочка: КМ ЛЖ = (КДР - КСР) * 100% / КДР.

Относительная толщина стенок левого желудочка рассчитывалась по формуле: ОТС ЛЖ = (МЖП + ЗСЛЖ) / КДР ЛЖ. За превышение нормальной ОТС принимались значения 0,45 и более.

Индекс КДО левого желудочка (см3/м2) вычислялся как отношение конечного диастолического объема к площади поверхности тела.

Массу миокарда левого желудочка (г) рассчитывали по формуле: ММЛЖ = 0,8 * [1,04 * (КДР ЛЖ + ЗСЛЖ + МЖП)3 - (КДР ЛЖ)3] + 0,6.

Индекс ММЛЖ (ИММ ЛЖ), г/м2 определялся как отношение массы миокарда левого желудочка к площади поверхности тела: ИММ ЛЖ = ММЛЖ / ППТ, где ППТ - площадь поверхности тела, рассчитанная по формуле Костефф: ППТ = (4Р + 7) / (Р + 90), где Р - масса тела (кг). Согласно данным Фрамингемского исследования, гипертрофию миокарда ЛЖ верифицировали в том случае, если ИММ ЛЖ превышал у женщин 100 г/м2, а у мужчин - 131 г/м2.

Структурное ремоделирование сосудистой стенки определялось по результатам измерения толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ТИМ ОСА) методом ультразвукового дуплексного сканирования в В-модальном режиме на аппарате "ENVISOR HDC" (фирма "Philips", Япония), линейным датчиком с частотой 5,5-7,5 МГц. Измерение ТИМ общей сонной артерии проводилось по стандартной методике на 1,0-1,5 см проксимальнее ее бифуркации по задней (по отношению к датчику) стенке артерии, в фазу диастолы.

Состояние сосудов головного мозга косвенно оценивалось по соотношению диаметров артерий и вен глазного дна, визуализировавшихся при проведении врачом-офтальмологом обратной офтальмоскопии. В норме соотношение диаметров этих сосудов на глазном дне составляет 2 : 3 (0,67). Уменьшение этой величины может свидетельствовать о ремоделировании сосудов микроциркуляторного русла (спазм артерий и венозное полнокровие).

Состояние почки как органа-мишени и функция эндотелиального монослоя определялись по уровню микроальбуминурии (МАУ) методом иммуноферментного анализа. Для полуколичественной экспресс-оценки уровня альбумина в моче использовались тест-полоски "Micral-test" (фирма "Roche").

Функциональное состояние эндотелиального монослоя оценивалось также по ристомицин-кофакторной активности фактора Виллебранда (FW), определявшейся микроскопическим методом в модификации Л.П. Папаян (1982 г.).

В течение 4 месяцев пациенты амбулаторно получали в дополнение к назначенному ранее, базисному лечению ХСН и ИБС ß-адреноблокаторы -неселективный, с периферическим вазодилатирующим, антиоксидантным и антипролиферативным действием карведилол (основная группа обследуемых) или селективный метопролола тартрат (группа сравнения). Карведилол (фирма "Макиз-фарма", Россия) и метопролола тартрат (эгилок ретард, фирма "Эгис", Венгрия) назначались открытым способом без применения плацебо. Использовались дозы ß-блокаторов, которые были определены как эффективные в крупных многоцентровых исследованиях (уровень доказательности "А"). Дозы ß-блокаторов титровались пошагово: с 6,25 мг в сутки до максимально переносимой дозы, составившей 12,5-50 мг в сутки (43,11±1,84 мг в сутки) для карведилола при двукратном приеме; с 12,5 до 50200 мг в сутки (124,17±6,94 мг в сутки) для эгилока ретард при двукратном приеме.

Статистический анализ материала проведен при помощи программных пакетов "Statistica 6.0", "Biostat". При обработке материала использованы преимущественно непараметрические методы. Для анализа различий повторных измерений применялся парный критерий Уилкоксона, для сравнения показателей двух групп - критерий Манна-Уитни. Связь признаков оценивалась при помощи регрессионного анализа с определением ранговой корреляции Спирмена. Определение различий качественных признаков проводилась с помощью точного критерия Фишера и у\ В качестве теста для средних при сравнении полученных данных с показателями здоровых применялся однофакторный дисперсионный анализ. Нулевая гипотеза отклонялась, различия между выборками считались статистическими достоверными при значении альфа-ошибки менее 0,05. Средние выборочные значения количественных признаков приведены в тексте в виде М±ш, где М -среднее значение, m - стандартная ошибка среднего значения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

В изучаемой когорте пациентов качество жизни согласно опроснику Миннесотского университета, толерантность к физическим нагрузкам по результатам 6-минутного теста и клиническое состояние пациентов, оценивавшееся в баллах по ШОКС, значимо усугублялись при прогрессировании ХСН от второго функционального класса к третьему (рис. 1).

ипфк

В III ФК

качество жизни 6-мин. тест тяжесть ХСН (р=0,002*) (р=<|,000003-) (ШОКС)

(р=0,000001*)

примечание: * - достоверность различий показателей среди пациентов со II и с III ФК ХСН (р<0,05)

Рис. 1. Показатели качества жизни и клинического состояния пациентов в зависимости от ФК ХСН

Ремоделирование сердца у больных с постинфарктной ХСН II-III ФК без АГ представлено увеличением левых отделов сердца (табл. 2). При этом гипертрофия левого желудочка, диагностированная у 81,7% пациентов, развивалась преимущественно по эксцентрическому типу, что характерно для перегрузки сердца объемом в рамках застойных явлений при сердечной недостаточности. Статистический анализ продемонстрировал прямую зависимость процессов ремоделирования миокарда как от тяжести ХСН (табл. 3), так и от ее давности (прямая корреляция между ИММ ЛЖ и давностью ХСН -R=0,31, р=0,02).

Сократимость миокарда характеризовалась значимым в сравнении с группой практически здоровых снижением показателей ФВ и УО ЛЖ (табл. 2), демонстрирующим систолическую несостоятельность левого желудочка. При этом выявлено, что сократимость левого желудочка обратно коррелирует со степенью его гипертрофии (ФВ и ИММ ЛЖ - R=-0,37, р=0,004), что обусловлено нарастающей "жесткостью" гипертрофированного миокарда как за счет изменения архитектоники стенок сердца, так и сниженной способности каждого кардиомиоцита к расслаблению и последующему сокращению вследствие перегрузки ионами кальция.

Микроальбуминурия, отражавшая состояние микроциркуляторного русла, почки и эндотелиального монослоя, была выявлена у 96,7% больных ХСН, а средний уровень ее существенно превышал таковой у практически здоровых (табл. 4) и коррелировал с тяжестью клинических проявлений декомпенсации сердечной деятельности, выраженной в баллах по ШОКС (R=0,28, р=0,03).

Средний уровень также представлявший функциональное состояние эндотелия в исследуемой когорте, соответствовал нормальному диапазону, но существенно превышал этот показатель в группе практически здоровых (р>0,001) (табл. 4).

Таблица 2. Результаты оценки структурно-функционального состояния миокарда у больных ХСН постинфарктного генеза и здоровых лиц

Показатель Пациенты с ХСН (п=60) Здоровые (п=25) Р

КА, см 3,43±0,056 2,52±0,21 0,000*

МЖП, см 1,31±0,034 0,94±0,02 0,000*

ЗСЛЖ, см 1,21±0,027 0,94±0,02 0,000*

КСР ЛЖ, см 4,13±0,14 3,74±0,12 0,095

КСО ЛЖ, см3 83,79±6,61 39,35±3,27 0,000*

КДР ЛЖ, см 5,49±0,11 5,37±0,18 0,56

КДО ЛЖ, см3 151,66±6,91 130,41±4,26 0,059

ММ ЛЖ, г 307,84±16,02 162,7±4,42 0,000*

ИММ ЛЖ, г/м2 169,48±8,69 91,5±4,05 0,000*

УОЛЖ, см3 67,87±3,25 91,06±3,72 0,000*

ФВ ЛЖ, % 48,23±2,31 69,83±0,54 0,000*

примечание: * - достоверность различий показателей больных и здоровых (р<0,05)

Артериальное ремоделирование при анализе показателя ТИМ ОСА характеризовалось значимым его увеличением в сравнении с группой практически здоровых (табл. 4). Учитывая, что средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 60,6± 1,05 лет, а также то, что субстратом для развития ХСН в нашей работе явился постинфарктный кардиосклероз, можно предположить, что ремоделирование крупных артерий во многом связано с развитием атеросклеротического процесса. В то же время токсическое и вазаконстрикторное действие катехоламинов, активация тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, эндотелиальная дисфункция, увеличение синтеза провоспалительных цитокинов, активация ростовых факторов и оксидативный стресс, облигатные при ХСН - это триггеры ремоделирования артерий с развитием гиперплазии их интимы и медии.

В исследуемой когорте пациентов выявлено значительное снижение соотношения диаметров артерий и вен глазного дна в сравнении с группой практически здоровых (табл. 4). То есть на фоне хронической декомпенсации сердечной деятельности артерии спазмируются вследствие гиперкатехоламинемии, а вены расширяются как проявление застоя. Состояние сосудов глазного дна значимо усугублялось при нарастании ФК ХСН (р=0,01), что, вероятно, обусловлено выраженностью застойного компонента.

Таблица 3. Эхокардиографические показатели в зависимости от ФК ХСН

Показатель II ФК III ФК

(п=25) (п=35) Р

КА, см 3,47±0,1 3,41±0,07 0,65

ЛП, см 4,1±0,1 4,29±0,08 0,09

ПЖ, см 2,43±0,1 2,64±0,07 0,14

КСР ЛЖ, см 3,58±0,17 4,53±0,19 0,002*

КСО ЛЖ, см3 58,4±6,99 101,93±9,07 0,002*

КДР ЛЖ, см 5,02±0,14 5,82±0,14 0,0002*

КДО ЛЖ, см3 122,7±8,16 172,35±8,84 0,0002*

МЖП, см 1,2±0,04 1,39±0,05 0,008*

ЗСЛЖ, см 1,17±0,04 1,25±0,04 0,11

ОТС ЛЖ 0,48±0,02 0,46±0,02 0,43

ММ ЛЖ, г 241,35±18,23 355,33±20,89 0,000004*

ИММ ЛЖ, г/м2 133,76±9,43 194,99±11,57 0,00001*

УО ЛЖ, см3 64,3±6,4 70,41±3,2 0,14

КМ ЛЖ, % 28,78±2,47 23,33±1,75 0,13

ФВ ЛЖ, % 53,17±3,69 44,7±2,85 0,1

примечание: * - достоверность различий показателей среди пациентов со II и с III ФК ХСН (р<0,05)

Таблица 4. Результаты оценки структурно-функционального состояния органов-мишеней у больных ХСН и здоровых лиц

Показатель Пациенты с ХСН п=60 Здоровые** Р

Величина ТИМ ОСА, мм 1,1±0,03 0,69±0,01 0,000*

Артерии/вены гл. дна 0,45±0,01 0,61±0,011 0,000*

МАУ, мг/л 123,25±13,9 15,7±3,24 0,000*

% 110,42±2,95 87,9±3,03 0,000*

примечание: * - достоверность различий показателей больных и здоровых (р<0,05); ** группа практически здоровых по

ТИМ ОСА представлена 28 пациентами, по уровню МАУ и показателю соотношения диаметров артерий и вен глазного дна - 25 лицами, по уровню Р\У - 50 наблюдаемыми.

Таким образом, ХСН - это синдром с генерализованным поражением таких жизненно важных органов-мишеней, как сердце, мозг, почки, периферические сосуды и эндотелиальный монослой.

Оценка влияния проводимого лечения на структурно-функциональное состояние миокарда продемонстрировала, что и карведилол, и метопролол в составе программной терапии ХСН в той или иной степени способствуют обратному ремоделированию левого желудочка со значимым уменьшением степени его гипертрофии (табл. 5). Однако при сравнении дельт изучаемых показателей отмечено, что органопротективное влияние на миокард карведилола существенно превышало эффекты метопролола как в отношении гипертрофированного миокарда левого желудочка, так и увеличенного левого предсердия (табл. 6). Немаловажен и тот факт, что кардиопротективное действие карведилола не зависело от исходной степени тяжести декомпенсации сердечной деятельности, тогда как метопролол был менее эффективен у пациентов с III ФК ХСН в сравнении со II ФК (табл. 7). Эти результаты согласуются с данными исследования COPERNICUS, доказавшего эффективность карведилола именно для пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью.

Таблица 5. Динамика структурно-функциональных показателей состояния миокарда на фоне 4-месячной терапии с включением р-адреноблокаторов

Показатель Группы обследованных Исходно На фоне 4-мес. терапии Р2

КА, см карведилол метопролол Pi * 3,44±0,08 3,42±0,08 0,97 3,35±0,07 3,41 ±0,08 0,42 0,09 0,55

ЛП, см карведилол метопролол Pi 4,25±0,1 4,17±0,08 0,48 4,0±0,09 4,11±0,07 0,42 0,0001' 0,17

ПЖ, см карведилол метопролол Pi 2,5±0,08 2,6±0,09 0,28 2,5±0,09 2,51±0,08 0,62 0,97 0,03*

КСР ЛЖ, см карведилол метопролол Pi 4,25±0,2 4,01 ±0,21 0,37 4,03±0,17 3,95±0,2 0,6 0,0007* 0,05*

КСО ЛЖ, см3 карведилол метопролол Pi 88,17±9,15 79,42±9,64 0,37 76,76±7,38 75,33±8,64 0,6 0,0006* 0,057

КДР ЛЖ, см карведилол метопролол Pi 5,53±0,17 5,44±0,15 0,7 5,33±0,15 5,39±0,13 0,97 0,0006* 0,31

КДО ЛЖ, см3 карведилол метопролол Pi 155,22±10,55 148,1±9,05 0,7 141,95±8,8 143,84±7,87 0,97 0,0005* 0,19

МЖП, см карведилол 1,33±0,05 1,21±0,04 0,002*

метопролол 1,3±0,05 1,24±0,04 0,042'

Р1 0,8 0,54

карведилол 1,24±0,04 1,16±0,05 0,007*

ЗСЛЖ, см метопролол 1,19±0,03 1,17±0,03 0,17

Р\ 0,7 0,45

карведилол 0,48±0,02 0,45±0,02 0,032'

ОТС ЛЖ метопролол 0,47±0,03 0,46±0,02 0,27

Р1 0,98 0,92

карведилол 320,5±26,69 272,09±21,9 0,0008*

ММЛЖ, г метопролол 295,17±17,9 273,85±13,44 0,041*

Р1 0,64 0,36

карведилол 174,62± 14,31 150,27±11,69 0,001*

ИММЛЖ, г/м2 метопролол 164,34±10,03 152,92±7,25 0,08

Р1 0,96 0,27

карведилол 67,05±5,16 65,18±4,65 0,18

УО ЛЖ, см3 метопролол 68,68±4,03 68,51 ±4,43 0,94

Р1 0,43 0,38

карведилол 23,81±1,78 24,94±1,7 0,19

КМ ЛЖ, % метопролол 27,39±2,35 27,56±2,3 0,52

Р1 0,43 0,47

карведилол 45,81±2,81 47,87±2,66 0,13

ФВ ЛЖ, % метопролол 50,65±3,67 51,01±3,67 0,49

Р1 0,44 0,48

примечание: * - достоверность различий показателей (р<0,05); ** р! характеризует достоверность различий показателей первой и второй групп;

р2 отражает уровень достоверности различий внутри группы исходно и после 4-месячной терапии.

Программная терапия с включением как карведилола, так и метопролола способствовала существенной оптимизиции функции эндотелиального монослоя и почек, что проявлялось значимым снижением микроальбуминурии - биомаркера этих органов-мишеней (табл. 8). Однако, сравнение дельт МАУ в изучаемых группах, выявило их значимое различие (р=0,006) (рис. 2), что представляет более существенное протективное влияние на эндотелий и почки карведилола по сравнению с метопрололом. Уровень фактора Виллебранда как в основной, так и в группе сравнения имел тенденцию к снижению (р=0,053 и р=0,073 соответственно).

Обратное ремоделирование крупных артерий, определявшееся достоверным уменьшением ТИМ ОСА в обеих группах (табл. 8), при оценке дельт в большей степени было выражено у больных, принимающих карведилол (р=0,027) (рис. 2).

Таблица 6. Влияние программной терапии ХСН с включением адреноблокаторов на динамику структурно-функциональных показателей состояния миокарда

Д показателя, % Группа карведилола Группа метопролола Р

КА -2,12±1,66 -0,32±0,8 0,04*

ЛП -5,54±0,98 -1,05±0,97 0,0015*

ПЖ 1,05±3,16 -3,07±1,74 0,56

КСРЛЖ -4,55±1,23 -0,64±1,62 0,098

КСОЛЖ -9,68±2,69 0,0008±4,43 0,098

КДРЛЖ -3,31±0,87 -0,71±1,07 0,13

КДОЛЖ -7,13±1,96 -1,09±2,52 0,12

МЖП -7,61±2,4 -3,92±1,86 0,064

зслж -5,14±3,3 -1,87±1,25 0,01*

отслж -2,94±3,23 -2,12±1,52 0,19

ммлж -13,44±3,45 -4,64±2,71 0,015"

иммлж -11,96±3,49 -4,25±2,77 0,026*

УО лж -0,53±4,06 -0,18±2,91 0,49

км лж 8,59±4,9 1,22±2,05 0,48

ФВ лж 7,54±4,34 0,99±1,7 0,42

примечание: * - достоверность различий между дельтами показателей в группах карведилола и метопролола (р<0,05)

Таблица 7. Корреляционный анализ влияния степени тяжести ХСН на динамику эхокардиографических показателей

Д показателя ФК ХСН до начала лечения Д ФК ХСН

Группа карведилола Гру метоп] ппа эолола Группа карведилола Гру метощ ппа золола

Я Р II Р Я Р Я Р

Д КСО ЛЖ 0,09 0,7 -0,21 0,27 -0,1 0,56 -0,13 0,5

Д КДОЛЖ 0,06 0,76 -0,42 0,02* 0,26 0,16 -0,16 0,41

ДМЖП -0,05 0,79 -0,16 0,41 0,46 0,01* -0,09 0,63

Д ЗСЛЖ 0,05 0,79 0,08 0,67 0,41 0,02* 0,06 0,75

ДММ ЛЖ 0,04 0,85 -0,36 0,049* 0,55 0,002* -0,17 0,36

Д ИММ ЛЖ 0,06 0,74 -0,36 0,049* 0,6 0,0005* -0,19 0,32

ДУО ЛЖ 0,17 0,38 -0,5 0,005* 0,53 0,003* -0,16 0,38

ДФВ лж 0,1 0,59 -0,28 0,14 0,54 0,002* -0,08 0,68

примечание: * - достоверность взаимосвязи показателей (р<0,05)

Состояние сосудов головного мозга на фоне программной терапии с включением карведилола характеризовалось существенным увеличением

Таблица 8. Динамика состояния органов-мишеней на фоне 4-месячной терапии с включением (З-адреноблокаторов

Показатель Группы обследованных Исходно На фоне 4-мес. терапии Р2

Величина ТИМ ОСА, мм карведилол метопролол Р| * 1,08±0,05 1,13±0,04 0,47 0,95±0,04 1,09±0,04 0,019* 0,0001* 0,047*

Артерии/вены гл. дна карведилол метопролол Р1 0,46±0,02 0,45±0,02 0,52 0,58±0,02 0,49±0,02 0,13 0,0001* 0,29

МАУ, мг/л карведилол метопролол Р1 129,83±20,5 116,67±19,07 0,52 61,33±11,47 81,33±12,51 0,14 0,00002* 0,014*

Р\У, % карведилол метопролол Р1 110,93±3,74 109,9±4,63 0,22 102,93±3,0 99,57±2,31 0,96 0,053 0,073

примечание: * - достоверность различий показателей (р<0,05); ** р! характеризует достоверность различий показателей первой и второй групп;

р2 отражает уровень достоверности различий внутри группы исходно и после 4-месячной терапии.

р=0,027* гл. дна, р=0,023*

примечание: достоверность различий между группами карведилола и метопролола (р<0,005)

СЗ группа карведилола ■ группа метопролола

Рис. 2. Влияние программной терапии ХСН с включением адреноблокаторов на динамику состояния органов-мишеней

соотношения диаметров артерий и вен глазного дна: диаметр спазмированных артерий увеличился вследствие коррекции гиперкатехоламинемии, а вены сузились из-за уменьшения застойных явлений на глазном дне. В группе метопролола значимой оптимизации состояния сосудистого региона сетчатки не выявлено (табл. 8).

Результаты оценки клинического состояния больных постинфарктной ХСН 4-месячной комплексной терапии продемонстрировали в равной степени существенное увеличение толерантности к физическим нагрузкам и уменьшение степени тяжести сердечной недостаточности, выраженной в баллах по ШОКС, в группах карведилола и метопролола (табл. 9). В соответствии с изменениями в состоянии больных в обеих группах наметилась отчетливая положительная динамика в отношении функционального класса сердечной недостаточности, которая выражалась в уменьшении доли III ФК за счет перехода пациентов во II и даже I ФК ХСН. В то же время качество жизни в большей степени оптимизировала терапия с включением карведилола (при сравнении дельт р=0,006), что, по-видимому, связано с более выраженными органопротективными свойствами этого препарата.

Таблица 9. Влияние комплексной терапии с включением Р-блокаторов на качество жизни и клиническое состояние больных ХСН

Показатель Группы обследованных Исходно На фоне 4-месячной терапии Р2

ФКХСН Карведилол Метопролол Р| ' 2,6±0,09 2,57±0,09 0,82 2,1±0,11 2,1±0,1 0,98 0,0007* 0,001*

6-минутный тест, м Карведилол Метопролол Р1 244,8±20,6 227,4±16,9 0,52 301,4±16,3 268,5±14,2 0,17 0,00001* 0,002*

Качество жизни (МЬНР(2), баллы Карведилол Метопролол Р1 44,9±4,1 35,0±2,8 0,11 35,8±3,3 31,8±2,6 0,41 0,000006* 0,04'

Тяжесть ХСН (ШОКС), баллы Карведилол Метопролол Р. 4,1 ±0,6 3,4±0,5 0,38 2,73±0,4 2,2±0,4 0,22 0,0002* 0,0002*

примечание: * - достоверность различий показателей (р<0,05); ** Р1 характеризует достоверность различий показателей первой и второй групп;

р2 отражает уровень достоверности различий внутри группы исходно и после 4-месячной терапии.

Влияние карведилола и метопролола на гемодинамические параметры, оценивавшиеся как на 5-ый день после назначения р-блокаторов, так и после 4-месячной терапии, было сопоставимым и характеризовалось умеренным снижением ЧСС и артериального давления, особенно выраженным в первые дни лечения (рис. 3, рис. 4). При этом четкое соблюдение правил медленной титрации адреноблокаторов позволило избежать критического "падения" гемодинамических показателей у больных ХСН без артериальной гипертонии.

140 120 100 80 60 40 20 0

'достоверность различий в сравнении с исходным этапом (р<0,01) "достоверность различий в сравнении с 5-ым днем терапии (р<0,01)

__124,2

"»•77,8=

72*"

-А 68,9"

на исходном этапе на 5-ый деньтерапии на фоне 4-мес. терапии

САД —ДАД -*—ЧСС

Рис. 3. Динамика гемодинамических показателей на фоне комплексной терапии с включением карведилола

140 120

127,2

113,3*

-119,3**—

к78,5=

и.70'. =Г73,7"

Я"76'1— ■a,■67,7•— А 70,5**

на исходном этапе на 5-ый деньтерапии на фоне 4-мес. терапии

'достоверность различий в сравнении с исходным этапом (р0,01) "достоверность различий в сравнении с 5-ым днем терапии (р<0,01)

САД——ДАД-

Рис. 4. Динамика гемодинамических показателей на фоне комплексной терапии с включением метопролола

Таким образом, схожие гемодинамические эффекты изучаемых р-блокаторов при более выраженных органопротективных свойствах карведилола позволяют, по нашему мнению, признать его препаратом выбора для

включения в комплексную терапию постинфарктной сердечной недостаточности.

ВЫВОДЫ

1. Ремоделирование сердца при синдроме постинфарктной ХСН проявляется гипертрофией миокарда левого желудочка преимущественно по эксцентрическому типу, увеличением левого предсердия и существенной депрессией насосной функции ЛЖ.

2. Хроническая недостаточность кровообращения постинфарктного генеза характеризуется поражением таких стратегически важных органов-мишеней, как почки, крупные артерии, сосуды головного мозга и эндотелиальный монослой.

3. Включение блокаторов адренергических рецепторов в состав комплексной терапии постинфарктной сердечной недостаточности способствует процессам обратного ремоделирования сердца, что проявляется уменьшением степени гипертрофии ЛЖ. Карведилол в большей степени, чем метопролол реализует обратное ремоделирование как левого желудочка, так и левого предсердия. Эффективность карведилола не зависит от исходной степени тяжести сердечной недостаточности, тогда как метопролол менее эффективен при III ФК в сравнении со II ФК ХСН.

4. Органопротективное влияние карведилола на состояние почек, крупных артерий, сосудов головного мозга и эндотелиальный монослой при хронической декомпенсации сердечной деятельности существенно превосходит возможности метопролола.

5. Изучавшиеся в данном исследовании адреноблокаторы в равной степени позитивно влияют на клинические проявления ХСН и толерантность пациентов к физическим нагрузкам, но карведилол, в отличие от метопролола, в большей степени оптимизирует качество жизни пациентов, что, вероятно, обусловлено его приоритетными органопротективными свойствами.

6. Включение карведилола и метопролола в состав программной терапии ХСН без АГ на начальном этапе сопровождается умеренным сопоставимым угнетением гемодинамических параметров, не достигающих критических значений при соблюдении правил медленной титрации Р-блокаторов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с постинфарктной ХСН в качестве обязательного компонента обследования должны быть включены определение толерантности к физическим нагрузкам с помощью 6-минутного теста и оценка качества жизни, позволяющие оценить как тяжесть клинических проявлений декомпенсации сердечной деятельности, так и динамику их на фоне лечения.

2. При ХСН постинфарктного генеза представляется необходимой оценка состояния стратегически важных органов-мишеней, определяющего прогноз для этой когорты пациентов. С этой целью оправдано использование

эхокардиографии, дуплексного сканирования сонных артерий, исследование сосудов глазного дна, определение уровня микроальбуминурии и ристомицин-кофакторной активности фактора Виллебранда.

3. Карведилол в составе программной терапии ХСН в большей степени, чем метопролол оптимизирует функциональные показатели эндотелия, способствует процессам обратного ремоделирования миокарда, мозга, сосудистой стенки и почек, что делает перспективным его использование с органопротективной целью. Описанные изменения протекают на фоне значимого улучшения качества жизни и повышения толерантности к физическим нагрузкам, что также следует учитывать при выборе адекватной терапии.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рубеш И.П. Влияние программной терапии с включением карведилола на состояние органов-мишеней и качество жизни больных хронической сердечной недостаточностью / Рубеш И.П., Некрутенко Л.А., Агафонов A.B., Ларина Ю.В. // Юбилейная научная сессия ПГМА: Сб. материалов. -Пермь, 2006.-С. 31-32.

2. Ларина Ю.В. Возможности коррекции дисфункции системы гемостаза в процессе программной терапии с включением карведилола у больных хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза / Ларина Ю.В., Некрутенко Л.А., Рубеш И.П., Агафонов A.B. // Юбилейная научная сессия ПГМА: Сб. материалов. - Пермь, 2006. - С. 24-25.

3. Рубеш И.П. Влияние программной терапии с использованием карведилола на состояние органов-мишеней и качество жизни больных хронической сердечной недостаточностью / Рубеш И.П., Некрутенко Л.А., Агафонов A.B., Ларина Ю.В. // Российский национальный конгресс кардиологов: Сб. материалов. - Москва, 2006. - С. 317-318.

4. Ларина Ю.В. Влияние программной терапии с включением карведилола на функцию системы гемостаза и проходимость венозного коллектора нижних конечностей у больных хронической сердечной недостаточностью / Ларина Ю.В., Некрутенко Л.А., Рубеш И.П., Агафонов A.B. // Российский национальный конгресс кардиологов: Сб. материалов. - Москва, 2006. - С. 210-211.

5. Рубеш И.П. Состояние органов-мишеней у больных хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза в процессе комплексной терапии с включением карведилола / Рубеш И.П., Некрутенко Л.А., Ларина Ю.В., Агафонов A.B. // XIV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Сб. материалов. -Москва, 2007.-С. 314-315.

6. Ларина Ю.В. Состояние системы гемостаза у больных хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза в процессе комплексной терапии с включением карведилола / Ларина Ю.В.,

Некрутенко Л.А., Рубеш И.П. // XIV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Сб. материалов. - Москва, 2007. - С. 298.

7. Рубеш И.П. Влияние программной терапии с использованием ß-адреноблокаторов на состояние органов-мишеней и качество жизни больных хронической сердечной недостаточностью / Рубеш И.П., Некрутенко Л.А., Агафонов A.B., Ларина Ю.В. // Российский национальный конгресс кардиологов: Сб. материалов. — Москва, 2007. -С. 265.

8. Ларина Ю.В. Влияние программной терапии с использованием ß-адреноблокаторов на функцию системы гемостаза больных хронической сердечной недостаточностью / Ларина Ю.В., Некрутенко Л.А., Туев A.B., Рубеш И.П. // Российский национальный конгресс кардиологов: Сб. материалов. - Москва, 2007. - С. 177.

9. Рубеш И.П. Состояние органов-мишеней у больных хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза в процессе комплексной терапии с включением ß-адреноблокаторов / Рубеш И.П., Некрутенко Л.А., Туев A.B., Ларина Ю.В. // Научно-практическая конференция, посвященная 175 летию Пермской краевой клинической больницы: Сб. материалов. - Пермь, 2008. - С. 71-73.

Ю.Рубеш И.П. Состояние органов-мишеней у больных хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза в процессе комплексной терапии с включением ß-адреноблокаторов / Рубеш И.П., Некрутенко Л.А., Туев A.B., Ларина Ю.В., Агафонов A.B. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - №4. - С. 59-63.

П.Ларина Ю.В. Возможности профилактики тромботических событий у больных хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза в процессе программной терапии с включением ß-адреноблокаторов различных классов / Ларина Ю.В., Некрутенко Л.А., Туев A.B., Агафонов A.B., Рубеш И.П. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. -№7. - С. 98-103.

Подписано в печать 26.12.2008. Формат 60x90/16.

Набор компьютерный. Усл.печл. 1. _Тираж 100 экз. Заказ № 230/2008._

Отпечатано в типографии «Пресстайм» Адрес: 614025, г. Пермь, ул. Героев Хасана, 105

Несмотря на достижения последних десятилетий в области изучения хронической сердечной недостаточности, этот синдром, по-прежнему, остается самым частым, тяжелым и прогностически неблагоприятным осложнением многих заболеваний сердечно-сосудистой системы. Более десяти лет, прошедшие с тех пор, как Е. Bonneaux et al. [53] обосновали концепцию надвигающейся эпидемии ХСН, подтвердили этот пессимистический прогноз. Сегодня проблеме декомпенсации сердечной деятельности уделяется повышенное внимание. Это обусловлено тремя основными причинами: 1) неуклонным ростом заболеваемости ХСН; 2) сохраняющейся высокой смертностью и частотой инвалидизации, несмотря на достигнутые в терапии успехи; 3) крайне высокой стоимостью лечения больных в фазе декомпенсации [11]. По данным мировой статистики, распространенность хронической недостаточности кровообращения достигла 1-2% [11, 99], а в России таких больных, по разным данным, от 8,1 до 14,5 млн. человек и более [3, 75]. Прогноз для жизни пациентов, по-прежнему, остается неблагоприятным. Так, в США за последние два с половиной десятилетия абсолютная смертность увеличилась на 135%, выживаемость в течение первого года сопоставима с таковой у онкологических больных (26-29%), а пятилетняя выживаемость не превышает 50% [76, 115]. ХСН занимает также ведущие позиции в структуре инвалидизации [14]. Обращает внимание и проблема роста затрат на лечение декомпенсации сердечной деятельности: экономический ущерб во многих государствах составляет до 1-2% бюджетных средств здравоохранения [72, 79, 140]. Таким образом очевидно, что лечебно-диагностические мероприятия при ХСН требуют существенной оптимизации.

В свете современной миокардиальной концепции, сердечная недостаточность характеризуется ремоделированием как миокарда, так и других стратегически важных органов и систем (головной мозг, крупные сосуды, почки и система микроциркуляции), что обусловлено как перманентной гиперактивацией нейрогуморальных систем [37, 53], так и эндотелиальной дисфункцией [11, 32, 50]. А это, в свою очередь, определяет прогноз для жизни больных ХСН. В связи с этим при сердечной недостаточности первостепенное значение приобретает выявление и коррекция признаков повреждения этих органов.

В настоящее время включение {3-адреноблокаторов в состав комплексной терапии недостаточности кровообращения является облигатным [16, 60, 69], и "голосовать сердцем" пациентам уже не приходится. В частности, результаты крупных многоцентровых исследований (COPERNICUS, CAPRICORN, MERIT-HF, CIBIS-II, COMET) продемонстрировали безопасность, терапевтическую и прогностическую ценность таких (3-адреноблокаторов, как карведилол, метопролола сукцинат и бисопролол [68, 122, 123, 137, 159]. Но влияние этих препаратов на состояние эндотелиального монослоя и вовлеченных в патологический процесс внутренних органов на сегодняшний день изучено недостаточно.

Изложенное выше определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель: в сравнительном аспекте изучить влияние карведилола и других (3-адреноблокаторов, используемых в реальной клинической практике, в составе программной терапии ХСН постинфарктного генеза на состояние стратегически важных внутренних органов, качество жизни и толерантность пациентов к физическим нагрузкам.

Задачи исследования:

1) оценить качество жизни и уровень толерантности к физическим нагрузкам у пациентов с хронической декомпенсацией сердечной деятельности;

2) представить характеристику состояния стратегически важных внутренних органов (миокард, почки, головной мозг, крупные сосуды, система микроциркуляции) в условиях постинфарктной ХСН;

3) изучить функциональное состояние эндотелиального монослоя при хронической недостаточности кровообращения;

4) исследовать влияние p-адреноблокаторов на качество жизни, толерантность к физическим нагрузкам и клиническое состояние больных сердечной недостаточностью;

5) провести сравнительную оценку органопротективных эффектов карведилола и других Р-адреноблокаторов, используемых в реальной клинической практике, в составе комплексной терапии постинфарктной недостаточности кровообращения;

6) в сравнительном аспекте представить динамику функционального состояния эндотелиального монослоя в условиях терапии ХСН с использованием карведилола и других p-блокаторов, используемых в реальной клинической практике.

Научная новизна. Впервые произведена комплексная оценка состояния стратегически важных внутренних органов в условиях ХСН постинфарктного генеза.

При постинфарктной недостаточности кровообращения проведена сравнительная оценка влияния неселективного p-адреноблокатора третьего поколения с периферическим вазодилатирующим и антиоксидантным действием карведилола и других p-блокаторов, используемых в реальной клинической практике, на состояние таких внутренних органов, как почки, головной мозг, крупные сосуды, система микроциркуляции, эндотелиальный монослой.

Полученные данные позволили сформулировать концепцию, согласно которой можно обосновать необходимость органопротективной стратегии в лечении ХСН для органов-мишеней, которыми являются сердце, головной мозг, крупные сосуды, почки, система микроциркуляции, эндотелиальный монослой.

Практическая значимость работы. Результаты проведенных исследований непосредственно относятся к практической медицине. Для комплексной оценки состояния заинтересованных внутренних органов при ХСН предложено использование простых в исполнении, легковоспроизводимых, неинвазивных методик, в том числе дуплексное сканирование сонных артерий, исследование сосудов глазного дна, определение уровня микроальбуминурии и ристомицин-кофакторной активности фактора Виллебранда.

Характер поражения стратегически важных внутренних органов позволяет расценивать ХСН как системную патологию, что, безусловно, требует должного внимания и коррекции.

Изучение особенностей воздействия карведилола в сравнении с другими p-блокаторами, используемыми в реальной клинической практике, на состояние стратегически важных органов, гемодинамические параметры и качество жизни больных ХСН обеспечивает индивидуальный подход в лечении. Схожие гемодинамические эффекты изучавшихся в данной работе Р-адреноблокаторов при более выраженных органопротективных свойствах, присущих карведилолу, позволяют признать его препаратом выбора для включения в комплексную терапию постинфарктной сердечной недостаточности.

Положения, выносимые на защиту 1) Ремоделирование сердца при синдроме постинфарктной ХСН проявляется гипертрофией миокарда левого желудочка преимущественно по эксцентрическому типу и увеличением левого предсердия, что сопровождается существенным угнетением насосной функции левого желудочка. Четырехмесячная комплексная терапия ХСН с включением р-адреноблокаторов способствует значимому обратному ремоделированию левого желудочка, более выраженному при лечении карведилолом в сравнении с p-блокаторами, реально применяемыми в клинической практике. Наряду с этим карведилол способствует существенному уменьшению полости расширенного левого предсердия.

2) Хроническая недостаточность кровообращения постинфарктного генеза характеризуется поражением таких стратегически важных органов, как почки, головной мозг, крупные сосуды, система микроциркуляции и эндотелиальный монослой. При этом органопротективное влияние карведилола существенно превосходит возможности других Р-адреноблокаторов, используемых в реальной клинической практике.

3) Хроническая декомпенсация сердечной деятельности обусловливает значимое снижение качества жизни больных и толерантности их к физическим нагрузкам. Оптимизирующее влияние карведилола на качество жизни существенно превосходит возможности других Р-блокаторов, используемых в реальной клинической практике.

4) Включение изучавшихся в данном исследовании Р-адреноблокаторов в состав программной терапии ХСН без артериальной гипертензии (АГ) на начальном этапе сопровождается сопоставимой умеренной депрессией гемодинамических параметров, не достигающей критических значений при соблюдении правил медленной титрации этих препаратов.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения Пермской ордена «Знак Почета» краевой клинической больницы. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре госпитальной терапии № 1 ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е. А. Вагнера» Росздрава.

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е. А. Вагнера» Росздрава, номер государственной регистрации 01.2.00305520.

Апробация работы. Апробация работы проведена на совместном заседании научного координационного совета по кардиологии и терапии кафедр госпитальной терапии № 1, госпитальной терапии № 2 с курсом ВПТ

ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера» Росздрава «16» декабря 2008 года (протокол № 8).

Основные положения диссертации представлены на заседаниях Ассоциации врачей терапевтического профиля Пермского края (Пермь, 2006-2007гг.), научных сессиях ПГМА (2006-2007 гг.).

Публикации. Основные положения диссертации представлены в 11 научных работах, в том числе 2 статьи в журналах, входящих в список рекомендованных ВАК.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автор лично осуществляла отбор пациентов в исследование, проводила анкетирование, назначала необходимые обследования, проводила анализ результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, сбор и систематизацию полученного клинического материала с составлением статистических таблиц и статистической обработкой результатов.

Структура и объем работы. Диссертация представляет рукопись на русском языке объемом 150 страниц машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 167 источников, из которых 89 зарубежных. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 38 рисунками.

выводы

1. Ремоделирование сердца при синдроме постинфарктной ХСН проявляется гипертрофией миокарда левого желудочка преимущественно по эксцентрическому типу, увеличением левого предсердия и существенной депрессией насосной функции ЛЖ.

2. Хроническая недостаточность кровообращения постинфарктного генеза характеризуется поражением таких стратегически важных органов-мишеней, как почки, крупные артерии, сосуды головного мозга, система микроциркуляции и эндотелиальный монослой.

3. Включение p-адреноблокаторов в состав комплексной терапии постинфарктной сердечной недостаточности способствует процессам обратного ремоделироваиия сердца, что проявляется уменьшением степени гипертрофии ЛЖ. Карведилол в большей степени, чем применяемый часто в реальной клинической практике метопролола тартрат реализует обратное ремоделирование как левого желудочка, так и левого предсердия. Эффективность карведилола не зависит от исходной степени тяжести сердечной недостаточности, тогда как метопролола тартрат менее эффективен при III ФК в сравнении со II ФК ХСН.

4. Органопротективное влияние карведилола на состояние головного мозга, крупных сосдов, почек, систему микроциркуляции и эндотелиальный монослой при хронической декомпенсации сердечной деятельности существенно превосходит возможности метопролола тартрат, часто используемого в реальной клинической практике.

5. Изучавшиеся в данном исследовании Р-адреноблокаторы в равной степени позитивно влияют на клинические проявления ХСН и толерантность пациентов к физическим нагрузкам, но карведилол в большей степени оптимизирует качество жизни пациентов, что, вероятно, обусловлено его приоритетными органопротективными свойствами.

6. Включение р-блокаторов в состав программной терапии ХСН без АГ на начальном этапе сопровождается умеренным сопоставимым угнетением гемодинамических параметров, не достигающих критических значений при соблюдении правил медленной титрации препаратов этой группы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с постинфарктной ХСН в качестве обязательного компонента обследования должна быть включена оценка качества жизни, позволяющая оценить как тяжесть клинических проявлений декомпенсации сердечной деятельности, так и динамику их на фоне лечения.

2. При ХСН постинфарктного генеза представляется необходимой оценка состояния стратегически важных органов-мишеней, определяющего прогноз для этой когорты пациентов. С этой целью оправдано использование дуплексного сканирования сонных артерий, исследование сосудов глазного дна, определение уровня микроальбуминурии и ристомицин-кофакторной активности фактора Виллебранда.

3. Карведилол в составе программной терапии ХСН в большей степени, чем метопролола тартрат оптимизирует функциональные показатели эндотелия, способствует процессам обратного ремоделирования миокарда, мозга, сосудистой стенки и почек, что делает перспективным его использование с органопротективной целью. Описанные изменения протекают на фоне значимого улучшения качества жизни и повышения толерантности к физическим нагрузкам, что также следует учитывать при выборе адекватной терапии. Полученные данные еще раз подтверждают целесообразность применения при ХСН карведилола, одобренного с позиций доказательной медицины, и невозможность использования метопролола тартрат, не доказавшего свою эффективность при сердечной недостаточности.