Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительные аспекты применения метопролола тартрата и карведилола в лечении инфаркта миокарда, осложненного систолической дисфункцией левого желудочка

На правах рукописи

РЕЙТБЛАТ ОЛЕГ МАРКОВИЧ

СРАВНИТЕЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТОПРОЛОЛА ТАРТРАТА И КАРВЕДИЛОЛА В ЛЕЧЕНИИ ИНФАРКТА МИОКАРДА, ОСЛОЖНЕННОГО СИСТОЛИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

14.00 06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученной степени кандидата медицинских наук

¡1111111

003161422

Тюмень 2007

Работа выполнена в Филиале научно-исследовательского института кардиологии Томского научного центра Сибирского отделе ¡шя РАМН «Тюменский кардиологический центр»

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Сергей Васильевич Шалаев

Сергей Михайлович Кляшев

доктор медицинских наук, профессор

Николай Андреевич Грацианский

Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится «12» ноября 2007 года в

часов на заседании диссертационного совета Д 208 101 01 при ГОУ ВПО «Тюл? енская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (625023, г Тюмерь, ул Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии

Автореферат разослан «_» октября 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор О И Фролова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Притом, что болезни, приводящие к развитию хронической сердечной недостаточности (ХСН), многочисленны и разнообразны, финальный итог для всех один - декомпенсация сердечной деятельности (Ю Н Беленков, 2006) Несмотря на очевидные в последние десятилетия успехи в области изучения патогенеза и поиска эффективных путей лечения, ХСН по-прежнему остается одним из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы (Л в С1е1апё, 2003) В последнее время хроническая сердечная недостаточность стала важнейшей эпидемиологической и социальной проблемой. ХСН характеризуется высоким показателем смертности, по некоторым данным, превышающим таковой при онкологических заболеваниях (М НоБЬухта и соавт, 2003) Заболеваемость ХСН в большинстве промышленно развитых стран мира в последние годы неуклонно увеличивается (В Ю Мареев, 2005) Доказано, что в наши дни именно ИБС является самой частой причиной развития ХСН (Е Вгаип\уа1с1, 2001) Интегральным показателем, отражающим степень дисфункции ЛЖ при ИМ, является ФВЛЖ Снижение ФВЛЖ нередко первоначально проявляется бессимптомной дисфункцией ЛЖ, осложняющей течение острого ИМ, в дальнейшем трансформируется в клинически выраженную, обуславливая низкое качество жизни и отягощая прогноз пациентов с ХСН Смертность среди пациентов с низкой ФВЛЖ существенно выше по сравнению с остальными больными Следовательно, качественная диагностика начальных стадий СН у пациентов, перенесших ИМ, имеет огромное значение для практической медицины, поскольку именно на этом этапе болезни можно наиболее эффективно добиться обратимости нарушений гемодинамики с помощью дифференцированной фармакотерапии

Нарушение сегментарной сократимости миокарда при ИБС может быть обусловлена не только некрозом или рубцовым поражением В тех случаях, когда диссенергия носит обратимый характер, причиной ее возникновения служит ишемия или гипоксия миокарда Состояние потенциально обратимой миокардиальной дисфункции получили название "гибернации" и "оглушенности" миокарда

Длившееся в течение 6 месяцев наблюдение за пациентами, перенесшими ИМ, позволило сделать в исследовании Ю.А Васюк и соавт (2001) вывод о более благоприятном протекании процессов постинфарктного ремо-делирования при условии сохранения жизнеспособности дисфункционального миокарда Оценка жизнеспособности пораженного миокарда имеет особое значение у больных с выраженной дисфункцией ЛЖ и недостаточностью кровообращения Лечебные мероприятия у таких больных включают медикаментозную терапию, эндоваскулярную или хирургическую ревасуля-ризацию и трансплантацию сердца Оценка жизнеспособности миокарда на основании сочетания ультразвукового и радионуклидного методов, несомненно, показана прежде всего больным с выраженным (ФВЛЖ < 45%)

снижением глобальной сократимости ЛЖ, т к только наличие гиберни-рованного миокарда оправдывает мероприятия по его реваскуляриза-ции

Достижения современной медицины в области фармакотерапии ХСН предоставляют врачу большой выбор лекарственных средств С изменением взглядов на патогенез ХСН изменилась и фармакотерапевтическая тактика лечения заболевания (JIИ Ольбинская и соавт, 2006) Развитие молекулярной медицины и биологии позволяет совершенствовать фармакотерапию этого тяжелого заболевания, создавая препараты с принципиально новыми механизмами действия Если раньше основным арсеналом кардиологов в лечении ХСН были диуретические лекарственные средства и сердечные гликозиды, а впоследствии периферические вазодилататоры, то в настоящее вредр основное место отводится модуляторам гормональных и иммунных систем (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента - АПФ, ß-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов ангиотензина II, антагонисты эндотелиновых рецепторов и др) (Б А Сидоренко и соавт 2005) Изменение взглядов на патогенез ХСН привело к пересмотру возможностей использования ß-адреноблокаторов при данной патологии (JIИ Ольбинская и соавт, 2000, 2001)

На данный момент применение ß-адреноблокаторов в лечении систолической дисфункции ЛЖ и СН, обусловлено с позиции "доказательной медицины" - CAPRICORN, CHAPS, CIBIS II, MERIT-HF, US Carvedilol Heart Failure Study Group, PRECISE, MOCHA, COPERNICUS, COMET, CHRISTMAS, EFICAT Доказано, что применение ß-адреноблокаторов может приводить к обратному развитию дилатации левого желудочка (ЛЖ) или по меньшей мере замедлять ее развитие Высказано множество предположений о механизмах действия ß-адреноблокаторов на процессы ремоделирования ЛЖ у больных с ХСН, однако этот вопрос до конца не изучен Известно, что периферическая вазоконстрикция приводит к прогрессированию ХСН, что способствовало созданию ß-адреноблокаторов с агадреноблокирующим действием, исключающих участие симпатической нервной системы в процессе вазоконстрикции

Таким образом, представлены данные определяют целесообразность проведения сравнительного исследования карведилола и метопролола тар-трата при систолической дисфункции ЛЖ, обусловленной ИМ и оценки их эффективности в зависимости от жизнеспособности миокарда

Цель исследования: при проспективном (12-недельном) наблюдении больных с постинфарктной систолической дисфункцией ЛЖ оценить эффективность влияния блокатора ßb ß2 рецепторов, имеющего дополнительное а |-блокирующее действие карведилола и ßi- селективного блокатора метопролола тартрата на клиническое течение СН, глобальную сократимость, некоторые параметры ремоделирования и локальные нарушения перфузии в зависимости от жизнеспособности миокарда

Задачи исследования 1 В условиях 12-недельного наблюдения провести оценку влияния метопролола тартрата в сравнении с карведилолом на выраженность клинических симптомов СН и сократительную функцию ЛЖ у больных ИМ

2. Среди больных с левожелудочковой дисфункцией (при оценке на 3-7 сутки заболевания) изучить жизнеспособность дисфункционального миокарда в периинфарктной зоне

3 Изучить влияние потенциально жизнеспособного миокарда на сократительную функцию ЛЖ в процессе 12-недельной терапии метопролола тартратом и карведилолом у пациентов с постинфарктной левожелудочковой дисфункцией

4 В условиях 12-недельного наблюдения больных ИМ с систолической дисфункцией ЛЖ изучить симптомы СН, течение процессов ремоделирования и локальные нарушения перфузии миокарда в зависимости от его жизнеспособности

5 У больных ИМ с признаками жизнеспособности миокарда и без таковых в течение 12 недель наблюдения оценить эффективность метопролола тартрата и карведилола в отношении течения процессов ремоделирования ЛЖ

6 Среди пациентов, перенесших ИМ, в процессе 12-нецельной терапии оценить влияние метопролола тартрата в сравнении с карведилолом на уровень перфузии в дисфункциональном миокарде в зависимости от его жизнеспособности

Научная новизна. Обнаружено, что у больных ИМ, осложнившимся развитием систолической дисфункцией, применение карведилола в течение последующих 12-и недель по сравнению с метопролола тартратом в большей степени влияет на регрессию клинического течения СН Установлено позитивное сопоставимое с метопролола тартратом влияние карведилола на глобальную совратительную функцию ЛЖ При этом отмечена лучшая переносимость и меньшая частота отмены карведилола вследствие развития побочных эффектов по отношению к метопролола тартрату По данным однофо-тонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с "тТс-технетрилом с НТГ установлено, что у 57% больных ИМ, осложненным систолической дисфункцией ЛЖ (при оценке на 3-7 сутки заболевания), дисфункциональный миокард сохраняет признаки жизнеспособности В процессе 12-недельного наблюдения продемонстрирована взаимосвязь присутствия жизнеспособного миокарда в дисфункциональных сегментах ЛЖ с регрессией клинических симптомов СН, благоприятными процессами постинфарктного ремоделирования, улучшением процессов локальной перфузии в дисси-нергичном миокарде

Среди больных с признаками жизнеспособности дисфункционального миокарда впервые показано сопоставимое с метопролола тартратом влияние карведилола на уровень локальной перфузии в гипоперфузируе-

Внедрение в практику. Результаты работы используются на практике в отделении неотложной кардиологии Филиала научно-исследовательского института кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН - Тюменском кардиологическом центре, в лекционном материале, на семинарских и практических занятиях со студентами VI курса, клиническими ординаторами и врачами, проходящими обучение на кафедре кардиологии ФПК и ППС ТюмГМА

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на I научно- практической конференции "Клинические наблюдения интернов, ординаторов и аспирантов" (Тюмень, июня 2004г.), ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 25-26 ноября 2004г ), I съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 9 июня 2005г) Апробация диссертации состоялась 19 сентября 2007 года на заседания межлабораторного семинара филиала Государственного учреждения Научно-исследовательского института кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук «Тюменский кардиологический центр»

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ в отечественной печати, в том числе 1 статья в рецензируемом медицинском журнале

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 121 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 рисунками и 16 таблицами Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций В списке литературы приведено 256 источников, из них 116 отечественных и 140 зарубежных авторов

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Организация и протокол исследования Исследование являлось открытым сравнительным рандомизированным проспективным наблюдением больных, перенесших ИМ Критериями включения были: возраст <76 лет, 2-5 сутки от начала острого периода ИМ, ФВЛЖ < 45%. Критерии исключения наличие диагностированной онкологической патологии, заболеваний почек с выраженной ХПН, болезней крови и кроветворных органов, кардиомиопатий, броннхоспазма, атриовентрикулярных блокад II-III степени, острой левожелудочковой недостаточности, ЧСС менее 60 в минуту, устойчивой гипотензии (САД < 90 мм рт ст), повышенной чувст-

-7-

вительности к РФП - "Тс-технетрилу, анамнестическое указание на непереносимость Р-блокаторов Включенные, согласно вышеизложенным критериям, в исследование 84 больных были рандомизированы в две группы 1 группа получала терапию блокатором (Зь р2 рецепторов, имеющего дополнительное а]-блокирующее действие карведилолом - 3,125-50 мг/сут. (п=33), 2 группа принимала Р,- селективный блокатор метопроло-ла тартрат в суточной дозе 6,25-100 мг (п=51) (рис 1)

Из них у 46 больных (у 30 и 16 в группе метопролола и карведилола соответственно) был проведен анализ перфузии ЛЖ с оценкой жизнеспособности миокарда в участках с локальными ее нарушениями (на 37 и 5-9 сутки заболевания) На 10-е сутки ИМ оценивали тяжесть проявлений СН по классификации (КУНА), а также проводился тест шестиминутной ходьбы (ТШХ)

МЕТОПРОЛОЛА ТАРТРАТ (п=51)

эхо-кг

(11=68)

ТШХ (п=68)

ОЭКТ (п=37)

2-5 сутки 2-9 сутки 10 сутки 3 месяца 3 месяца

наблюдения

Рис 1 Протокол исследования.

Проспективное наблюдение за пациентами длилось в течение 3 месяцев В соответствии с протоколом исследования осмотры проводили исходно, а затем дважды в месяц При этом осуществлялся контроль за клиническими симптомами СН (наличие одышки при физической активности и в покое, хрипов в легких, отеков нижних конечностей), определялась переносимость и гемодинамическая эффективность исследуемых препаратов К концу 3-х месячного наблюдения проводили повторную оценку клинических симптомов СН, ТШХ, сократительной функции ЛЖ, размеров полостей сердца, уровня миокардиальной перфузии в дисфункциональных сегментах с исходным ее нарушением В процессе проспективного наблюдения больных в течение 12-й недель учитывали случаи непереносимости исследуемого препарата, проведения больному операции реваскуляризации ТБКА, развития нефатального ИМ, фатальной ИМ, сер-

дечной смерти вследствие повторного фатального ИМ, а также случай острой левожелудочковой недостаточности

Методы специальных исследований. Оценку глобальной сократимости ЛЖ и размеров полостей сердца методом двухмерной ЭХОКГ в покое на эхокамере «General Electric- Logicbook» (США) Расчет ФВЛЖ выполнялся по формуле ФВ = КДО-КСО/КДОхЮО% Для оценки мио-кардиальной перфузии ЛЖ применялась ОЭКТ с 99шТс -технетрилом («Диамед», Москва) Исходное исследование перфузии миокарда осуществляли в покое, затем после сублингвального приема 0,5 мг НТГ, заключительное только в покое Регистрацию изображений осуществляли на ротационной гамма-камере «0mega-500» (фирма «Technicare», США), результаты обрабатывались с помощью программы «Сцинти-216» (версия 6) НПО «Гелмос» (г Москва). Анализ локальных нарушений перфузии миокарда ЛЖ осуществлялся в баллах, где: 1 - нормальная перфузия с захватом изотопа более 75% от максимального включения в миокард, 2- умеренные нарушения перфузии с включением 50-75% изотопа в миокард, 3- значительные нарушения перфузии с включением менее 50% изотопа, 4-крайне выраженные нарушения перфузии с захватом менее 25% изотопа, по данным ОЭКТ Для каждого больного рассчитывали ИНПМ как соотношение суммы баллов анализируемых сегментов к общему их количеству

На основании сцинтиграфической картины осуществлялась топическая диагностика гипоперфузируемого участка сердечной мышцы с определением количества сегментов, в которых в процентах оценивалось накопление 99шТс-технетрила К сцинтиграфическим критериям ЖМ относили следующие 1) наличие в одном из срезов не менее двух последовательных сегментов с включением "тТс-технетрила в миокард на 51-60% после сублингвального приема НТГ, 2) наличие в одном из срезов не менее одного сегмента с включением 99шТс-технетрила в миокард более, чем на 60%, локализованного рядом с каким-либо из предыдущих, после сублингвального приема НТГ

Исходная характеристика больных. Среди больных включенных в настоящее исследование, большинство составляли мужчины (81%), средний возраст 56,5 лет У 60,7% больных, Передняя локализация ИМ встречалась у 51 (60,7%), нижняя локализация ИМ у 32 (38,1%), у одного пациента высокий боковой ИМ (1,2%) У каждого 3 больного ИМ развился в рамках ВВС, у остальной половины пациентов ему предшествовали приступы стенокардии в течение трех и более месяцев При поступлении в стационар СН по классификации Killip 1-65, II-13, III-6 АГ в качестве сопутствующей патологии была отмечена у 81% больных Тромболи-тическая терапия в первые 6 часов развития ИМ была проведена 48 пациентам Первичная ангиопластика в первые 6 часов развития ИМ была проведена 6 пациентам Пролонгированные нитраты получало почти 99%

пациентов, аспирин в дозе 100-325 мг/сутки принимали 97,6% больных, ИАПФ 96,4%, диуретики 77% больных, статины 72,6% больных Характеристика больных ИМ представлена в табл 1

Таблица 1

Исходная клиническая характеристика включенных в

исследование пациентов

Пол (мужчины/женщины) 68/16 (81%/19%)

Возраст, годы 56,5±9,9

Длительность ИБС, годы 4,1±6,1

Стенокардия до развития ИМ в течении 48 (57,1%)

3 и более месяцев

ИМ первый/повторный 60/24 (71,4/28,6%)

Локализация ИМ

передний 51 (60,7%)

нижний 32 (38,1%)

высокий боковой 1 (1,2%)

Тромболитическая терапия 46 (54,8%)

стрептокиназа 1,5 млн Ед 27 (32,2%)

альтеплаза 100 мг 19 (22,6%)

Первичня ангиопластика 8 (9,5%)

ФВ на 2-5 сутки от начала ИМ, % 37,3±3,5 (23-44%)

Сердечная недостаточность по KILLIP

1 65 (77,4%)

11 13 (15,5%)

III 6(7,1%)

Отек легких в остром периоде ИМ 6 (7,1%)

Фибрилляция желудочков 8 (9,5%)

Желудочковая тахикардия 2 (2,4%)

Фибрилляция предсердий 7 (8,3%)

АV-блокада I ст 2 (2,4%)

Тромбэндокардит 3 (3,6%)

Перикардит 23(27,3%)

Ранняя постинфаркгная стенокардия 25 (29,8%)

напряжения 4 (4,8%)

покоя 0

напряжения и покоя 21 (25%)

Сахарный диабет 7 (8,3%)

Артериальная гипертония 68 (81%)

I степень 4 (4,8%)

II степень 26(31%)

III степень 38 (45,2%)

Медикаментозная терапия

пролонгированные нитраты 83 (98,8%)

ИАПФ 81 (96,4%)

аспирин 82 (97,6%)

диуретики 66 (78,6%)

статины | 66 (78,6%)

Методы статистического анализа Анализ данных проводился с использованием статистических пакетов SPSS for Windows (версия 11 5) и STATISTICA 6.0 При создании базы данных применялся редактор электронных таблиц MS Excel 2002 (MS Office XP Professional) Практическое проведение расчетов и теоретическая интерпретация результатов осуществлялись согласно руководству А Бююль и П Цефель Рандомизация пациентов проводилась с помощью процедуры генерации случайных чисел Данные описательной статистики протяженных переменных представлены как М ± SD (среднее ± стандартное отклонение) При сравнении двух независимых групп протяженных переменных использовался U-критерий Манна-Уитни (Mann-Whitney), для оценки динамических изменений внутри групп применялся тест Вилкоксона (Wilcoxon) Данные и результаты при расчете по вышеуказанным непараметрическим тестам представлены как Me (25%-75%) -медиана (интерквартильный интервал 25 процентиль - 75 процен-тиль) Расчет динамических изменений количественных переменных в процентах проводился по формуле [(Ai-Ao)/A0] х 100%, где А0 - исходное значение признака, А] - последующее его значение При сравнении дискретных переменных использовались критерий х2 Пирсона с коррекцией на непрерывность по Йетсу (Yates corrected Chi-squared), двухсторонний точный критерий Фишера (Fisher exact test) Для оценки изменения дискретных переменных в динамике применялся критерий х Мак-Немара (McNemar) Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0 05

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Результаты проспективного наблюдения больных ИМ. В процессе 12-недельного наблюдения в группе получавших метопролола тартрат у 5 больных развился рецидив ИМ, в 1 случае был зарегистрирован повторный фатальный ИМ, в одном случае больная умерла в результате желудочно-кишечного кровотечения, 1 пациенту была выполнена ТБКА, еще в 2 случаях отмечено развитие выраженной устойчивой артериальной гипотонии (САД менее 90 мм рт ст), потребовавшее отмены препарата В группе терапии карведилола у 2 пациентов развился рецидив ИМ, в 1 случае был зарегистрирован фатальный ИМ, 2 пациентам была выполнена ТБКА, в одном случае имело место рецидивирующее течение острой левожелудочковой недостаточности Таким образом, у 16 больных (10 и 6 случаев в группе метопролола тартрата и карведилола соответственно) развились состояния, способные сами по себе оказать влияние на результаты повторного обследования Таким образом, по окончании наблюдения повторно было обследовано 40 и 28 больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, получавших метопролола тартрат и карведилол соответственно

В группе метопролола тартрата в 4 случаях потребовалось снижение дозы метопролола тартрата, в связи с гипотензией Соответственно, после

периода титрования в течение 14 дней в 2 случаях суточные дозы были вЦовь увеличены, а в двух других увеличить дозу препарата не удалось. Тогда как В группе больных, принимавших карведилол, только в одном случае потребовалось снижение дозы препарата с 25 мг/сутки до 12,5 М г/сутки.

Клиннко-функцмоиалькая эффективность карведилол а в сравнении с Метопролола тартратом у больных систолической дисфункцией ЛЖ обусловленной ИМ. К 10-м суткам ИМ относительная стабилизация состояния больных позволяла оценивать выраженность проявлений СН по классификации 1МУНА, при этом СН ФК 1-10 больных (11,9%), ФК II -47 (55,9%), ФК III - 24 (28,6%). ФК IV - 3 (3,6%). В группе метопролола тартрата к I ФК было отнесено 6 (15%) пациентов, ко II ФК - 26 (65%) и к 111 ФК 8 (20%) пациентов. Среди пациентов, получавших карведилол, 1 ФК регистрировался в 1 (3,6%) случае, II ФК - в 15 (53,6%) случаях, III ФК - в 10 (35,7%) случаях, в 2 (7,1%) случаях регистрировклся IV ФК, Спустя 12 недель приема исследуемых препаратов в обеих группах достоверно улучшилось клиническое течение СН. Так, к I ФК было отнесено 21 (52,5%) и 18 (64,3%) больных, ко I) ФК - 18 (45%) и 7 (25%) пациентов, к III ФК 1 (2,5%) и 3 (10,7%) больных ИМ, получавших метопролола тартрат (р=0.001) и карведилол (р-0.002' соответственно. Кроме того, по истечении 3 месяцев консервативного лечения ни в одном случае не было зарегистрировано симптомов характерных для СН IV ФК (рис. 2).

1 * ___________ 1

ЕЯ Й!И Т * |)=п,оог

X

Г" и *

■ I гГ

Метопролола тартрат (п=40)

Карведилол (п=28|

□ исходно □ ч/з 3 месяца

Рис, 2. Динамика функционального класса сердечной недостаточности (^'НА) у больных инфарктом миокарда в группах метопролола тартратз и карведилола.

Данные, полученные в результате проведения ТШХ, также подтверждают достоверное улучшение клинического течения СН. В группе

метопролола тартрата исходно 'ГШХ в среднем составлял 348 метров (II ФК СН по NYHA), через 3 месяца терапии 455 метров (I ФК СН по NYHA), в группе карведилола 281 метров (III ФК СН по NYHA), через 12 недель терапии 449 метров (I ФК СН rto NYHA). Таким образом, дистанция, пройденная больными по результатам ТШХ в динамике, в группе карведилола, в среднем на 36% больше, чем в группе метопролола тартрата (рис. 3).

ъ

| 500

К

I 400 300 200 100 о

Мйчочрйпсгчатарт^ал карвйдипйп

34S(15J-S09) 455(291-5501 261(15-500) 449(164-650)

Всего больных (п=60)

□ исходно Вч/з 3 месяца

Рис. 3. Динамика толерантности к физической нагрузке по результатам геста шестимннутнон ходьбы \ больных инфарктом миокарда осложненного систолической дисфункцией левого желудочка в группах метопролола тартрата и карведилола

В процессе ]2-и недель приема исследуемых препаратов у больных ИМ, осложненным левожелудочковой дисфункцией, произошло достоверное улучшение гемодинамических показателей. В группе метопролола тартрата ЧСС уменьшилась с §1(60-120) до 67(55-90) в I мин (р<0,001), САД со 143 (105-180) до 125(105-150) мм рт ст (р<0,001), ДАД со 88(70-110) до 78(70-110) (р<0,001), В группе карведилола ЧСС уменьшилась с 86(68-120) до 63(54-80) в 1 мим (р<0,001), САД со 143 (100-180) до 120(110-140) мм рт ст (р<0,001), ДАД со 88(60-100) до 74(60-90} (р<0,001| Полученные результаты продемонстрировали сопоставимую эффективность исследуемых препаратов па стабилизацию гемодинамики у больных ИМ с левожелудочковой дисфункцией.

По истечении 3 месяцев существенное возрастание сердечного выброса на ! 1% наблюдалось у всех больных, перенесших ИМ. Анализ динамики глобальной сократимости в группах метопролола тартрата и карведилола также продемонстрировал достоверное увеличение ФВЛЖ на ! 1 % и 10% соответственно. Представленные в Таблице 2 данные свидетельствуют о сопоставимом позитивном влиянии исследуемых препаратов в процессе 12-и недельной терапии на сократительную способность ЛЖ у больных ИМ.

* p<i>,001

Таблица 2

Динамика фракции выброса левого желудочка у больных

пе ренесших инфаркт миокарда

Группа пациентов ФВ ЛЖ, % исходно ФВ ЛЖ%, через 3 месяца Р

Метопролола тартрат (п=40) 38 (23-44) 49 (39-67) <0,001

Карведилол (п=28) 37 (26-40) 47 (30-60) <0,001

Примечание данные представлены как медиана (25%-75%)

Эффективность влияния карведилола в сравнении с метопролола тартратом на клиническое течение СН, глобальную сократимость, параметры ремоделирования и уровень перфузии у больных ИМ в зависимости от жизнеспособности миокарда. Среди больных с левожелудочковой дисфункцией на 3-7 сутки заболевания у 21 были выявлены признаки ЖМ в периинфарктной зоне, у 16 - отсутствовали Группы сравнения были сопоставимы по проводимой терапии в течении 12-и недель терапии нитратами (р=0,38), аспирином (р=0,38), плавиксом (р=0,81), ИАПФ (р=0,38), ß-блокаторами (р=0,793), статинами (р=0,96), диуретиками (р=0,21), антагонистами кальция (р=0,84)

При исходной оценке клинического состояния 37 больных ИМ группы с наличием признаков дисфункционального ЖМ и без признаков жизнеспособности непораженного миокарда на 10-е сутки были сопоставимы по тяжести СН (NYHA) Среди пациентов, имевших изначально

ЖМ, СН распределялась следующим образом I ФК у 6 (28,6%), II ФК -у 10 (47,6%), III ФК - у 4 (19%), IV ФК - 1 (4,8%) Из 16 больных ИМ без признаков жизнеспособности миокарда СН распределялась следующим образом I ФК у 3 (18,7%), II ФК - у 8 (50%), III ФК - у 5 (31,3%) По истечении 12 недель наблюдения существенное улучшение клинического состояния и достоверное снижение ФК СН (NYHA) отмечено только в группе больных с наличием признаков ЖМ (Рисунок 4) Так, симптомы СН, при незначительной физической нагрузке возникали в 2 (9,6%), при умеренной нагрузке - в 7 (33,3%) случаях, а выраженную физическую активность стали способны развивать уже 12 (57,1%) пациентов, перенесших ИМ (р=0 002) Среди пациентов, изначально не имевших ЖМ в периинфарктной зоне, отмечалась тенденция к снижению декомпенсации СН в 6 случаях (37,5%) регистрировался II ФК СН (NYHA), у остальных (62,5%) не отмечалось заметного ограничения физической активности (р=0 237) Таким образом, полученные спустя 3 месяца наблюдения результаты свидетельствовали о благоприятном влиянии потенциально жизнеспособного миокарда на клиническое течение СН и предотвращение ее прогрессирования у больных ИМ, осложненным систолической дисфункцией ЛЖ

1ФК ИФК ШФк IV ФК С признаками ЖМ (п=21)

I ФК II ФК III ФК

Без признаков ЖМ (п=16)

□ исходно а ч/з 3 месяца

Рис. 4. Динамик» функционального класса сердечной недостаточности (\"УНА) у больных инфарктом миокарда в группах с наличием и отсутствием жизнеспособного миокарда.

Анализ глобальной сократимости у 37 пациентов с постинфарктной дисфункцией ЛЖ продемонстрировал эффективное возрастание сердечного выброса в условиях 12-и недель терапии с 38 (26-40)% ДО 50 (30-67)% 1р<0,001) и с 37 (23-40) ло 46(41-62)% (р<0,ООГ) соответственно у пациентов, как с признаками ЖМ, так и без их наличия. В группе метопролола тарграта исходно ЖМ имел место в 14 случаях, отсутствовал в 7 случаях. В группе карведилола ЖМ имел место в 7 случаях, а в 6 отсутствовал. Внутри групп ''жизнеспособности" спустя 12 недель приема исследуемых препаратов также наблюдалось достоверное улучшение сократительной функции ЛЖ.

метопрслопа тартрагт 38(3*40) 51 (««7)

кареедилоп 36(26-«)] 46(30-57)

С признаками ЖМ ( п=21)

МвТОП РОПОЛ1 тартрлт 36(2340) 47(42-62)

кзрведилол 37(34.40) 44(41-55)

Без признаков ЖМ { п=16)

□ исходно 0 ч/з 3 месяца

Рис. 5. Динамика фракции пыброса левого желудочка у бальных инфарктом миокарда в зависимости от жизнеспособности миокарда п группах метопролола тартрата и карведилола.

При этом его степень была сопоставима в случаях, как с ЖМ, так и без ЖМ. У пациентов, изначально имевших признаки ЖМ, на фоне терапии мете про по па тартратом к кар веди по пом глобальная сократимость улучшилась на 13% и 1 0% соответственно.

В «нежизнеспособной» группе также отмечался достоверный рост ФВЛЖ & обоих случаях на 9% и 7% соответственно (рис. 5). l ia основании динамики состояния ЛП в процессе 3 месяцев наблюдения оценивалась структурно-геометрическая перестройка сердечной мышцы у больных, перенесших ИМ, в зависимости от жизнеспособности миокарда. На основании полученных результатов достоверное уменьшение полости ЛП происходило лишь в группе пациентов с исходным наличием ЖМ (р=0,002).

На следующем этапе анализа в этой группе была рассчитана динамика размеров ЛП в процентном отношении для каждого пациента. Так, реальное уменьшение размеров Л П отмечалось у 14 человек (67%) в среднем на 8,1%. Причем, у 3 пациентов динамика ЛП составила от 2,4 до 5%, у 11 - от 5 до 14%. Анализ динамики состояния ЛП среди данных больных по группам препаратов в процессе 12-недельной терапии выявил более значимое уменьшение его полости у пациентов, получавших карведилол по сравнению с ме-топролола тартратом (5,1%, против 3,7% (р=0,017) соответственно). Таким образом, полученные данные свидетельствовали о благоприятном течении постинфарктного ре моделировании лишь в группе больных с исходным наличием ЖМ, а терапия карведилолом ассоциировалась с более значимым уменьшением размеров ЛП.

В процессе 3-х месячного наблюдения у 2) больных, перенесших ИМ, происходило достоверное повышение накопления РОП в дисфункциональных жизнеспособных сегментах ЛЖ (с 43 (32-57) до 84 (70-9S), р<0,001 ).

г.гэан-мэ) 1,55(1,17.2,«) г,17П,«.2,аэ) 2,овП,2Е-2,аз)

С при:наками ЖМ ( п=21) Боз признаков ЖМ ( п=16)

□ исходно □ ч/з 3 месяца

Рис, б. Динамика распределения перфузии и миокарде левого желудочка у больных инфарктом миокарда в зависимости от его жизнеспособности.

Среди больных «сходно не имевших ЖМ, значимого повышения мио-карлиальной перфузии отмечено не было (с 37 (23-40) до 46 (41-62), р=0,348). Полученные результаты в группах метопролола тартрата и карведилола продемонстрировали достоверное повышение накопления Т'с-технетрилэ на 40 и 41% соответственно, только в сегментах, исходно отнесенных к жизнеспособным. Среди больных, исходно не имевших ЖМ, на фоне приема исследуемых препаратов спустя Ъ месяца достоверного улучшения локальной перфузии не произошло (Рисунок 6).

Полученные данные динамики регионарного кровообращения свидетельствовали о достоверном снижении ИНПМ, только в группах больных изначально имевших ЖМ (2,29 (1,58-2,83); 1,55 (1,17-2,42); р<0,001). V пациентов с отсутствием признаков ЖМ каких-либо, явных улучшений перфузии в дисфункциональном миокарде не происходило (2,17 (1,42-2,83); 2,09 (1,252,83); р<0,413). Внутри групп "жизнеспособности" проводимая в течение 3 месяцев терапия метопролола тартратом и карведилолом ассоциировалась со снижением ИНПМ и улучшением локальной перфузии только у больных с наличием ЖМ (рис. 7).

лм ГЕШ ЖМ нвЖМ

1,56(1.17-1.« 1.С.Е8312(1,5И*> £«№41) 1,Я| 1,17-1, И] 1.1711,(7-2.«) 1,7«( 1.15.7.17|

№гогр2лопа тартрат ¡п=24) Карведилол (п=13)

□ исходно ЕЗ ч/з 3 месяца Рис. 7, Динамика индекса нарушения перфузии миокарда в ¡пиисимо-стн от его жизнеспособности у больных инфарктом миокарда в группах метопролола тартрата н карведилола.

Таким образом, полученные данные свидетельствовали о позитивном влиянии потенциально жизнеспособного миокарда на локальные нарушения перфузии, а также о сопоставимом эффективном влиянии метопролола тартрата и карведилола на "поддержание" жизнеспособности дисфункционального миокарда у больных с посшнфаретной дисфункцией ЛЖ.

выводы

1 У 57% больных ИМ с систолической дисфункцией ЛЖ (при оценке на 3-7 сутки заболевания) дисфункциональный миокард сохраняет признаки жизнеспособности

2 Обнаружено, что у больных ИМ, осложнившимся развитием систолической дисфункцией, применение карведилола в течение последующих 12-и недель терапии в большей степени влияет на уменьшение проявлений СН по сравнению с метопролола тартратом Применение карведилола в течение 3 месяцев в сопоставимой с метопролола тартратом степени влияет на интегральную сократительную функцию ЛЖ При этом отмечается лучшая переносимость и меньшая частота побочных эффектов у карведилола по отношению к метопролола тартрату

3 Наличие жизнеспособного миокарда при постинфарктной систолической дисфункции ЛЖ в процессе последующего наблюдения (12 недель) ассоциируется с более частой регрессией клинических симптомов СН, благоприятным протеканием постинфарктного ремоделирова-ния, улучшением локальной перфузии в гипоперфузируемых сегментах ЛЖ У больных с отсутствием жизнеспособного миокарда не происходит значимого снижения проявлений сердечной недостаточности, не восстанавливается регионарная перфузия сердечной мышцы, прогрессируют явления структурно-геометрической перестройки сердца

4 Карведилол и метопролола тартрат в одинаковой степени увеличивает локальную перфузию в исходно жизнеспособных гипоперфузируемых сегментах ЛЖ

5 Терапия карведилолом в течение 12-и недель в более значимой по отношению к метопролола тартрату степени способствует уменьшению размеров ЛП у больных с дисфункциональным миокардом, сохраняющим изначально признаки жизнеспособности

6 У пациентов с постинфарктной систолической дисфункцией ЛЖ сопоставимое по выраженности повышение ФВЛЖ в процессе 12-и недель применения как метопролола тартрата, так и карведилола, происходит независимо от наличия признаков жизнеспособности миокарда

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Карведилол в лечении систолической дисфункции и сердечной недостаточности обусловленной инфарктом миокарда / Рейтблат ОМ// Материалы I научно практической конференции "Клинические наблюдения интернов, ординаторов и аспирантов" Тюмень, 2004 - С 131-133

2 Течение систолической дисфункции левого желудочка у больных инфарктом миокарда в условиях 12-недельной терапии / Рейтблат О М, Метлицкая Е В , Петрик Е С, Теффенберг Д В // Тез докл XI научно-практической конф "Актуальные проблемы кардиологии" Тюмень, 2004 - С 120-121

3 Эффективность ранней терапии сердечной недостаточности у больных с постинфарктной левожелудочковой дисфункцией в зависимости от жизнеспособности миокарда / Рейтблат О М , Шалаев С В , Метлицкая Е В, Петрик Е С, Теффенберг Д В // Тез докл XI научно-практической конф "Актуальные проблемы кардиологии" Тюмень, 2004 - С 121-122

4 Симптомы сердечной недостаточности и толерантности к физической нагрузке среди больных инфарктом миокарда с систолической дисфункцией левого желудочка в процессе 12-недельной терапии бета-блокаторами / Рейтблат О М , Метлицкая Е В , Петрик Е С , Теффенберг Д В // Тез докл XI научно-практической конф "Актуальные проблемы кардиологии" Тюмень, 2004 - С 120-121

5 Оценка перфузии миокарда в зависимости от наличия жизнеспособности у больных с левожелудочковой дисфункцией на фоне терапии ме-топрололом и карведилолом / Рейтблат ОМ// Материалы I съезда кардиологов Сибирского федерального округа Томск, 2005 - С 143

6 Ранняя терапия сердечной недостаточности у больных с постинфарктной левожелудочковой дисфункцией в зависимости от жизнеспособности миокарда / Рейтблат О М , Шалаев С В , Метлицкая Е В , Петрик Е С, Теффенберг Д В // Тез докл XII Российского национального конгресса "Человек и лекарство" Москва, 2005 - С 528

7 Оценка перфузии миокарда в зависимости от жизнеспособности у пациентов с постинфарктной левожелудочковой дисфункцией на фоне терапии бета-блокаторами / Рейтблат О М , Шалаев С В , Метлицкая Е В , Петрик Е С , Теффенберг Д В // Материалы II съезда кардиологов Уральского федерального округа Екатеринбург, 2007 - С 185-186

8 Карведилол в сравнении с метопролола тартратом при систолической дисфункции левого желудочка, обусловленной инфарктом миокарда оценка эффективности в зависимости от жизнеспособности миокарда / Рейтблат О М, Теффенберг Д В // Уральский медицинский журнал 2007 -№7(35) -С 28-32

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВС - впервые возникшая стенокардия

ДАД — диастолическое артериальное давление

ЖМ - жизнеспособный миокард

ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИНПМ - индекс нарушения перфузии миокарда

КДО - конечный диастолический объем

КСО - конечный систолический объем

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

НТГ - нитроглицерин

ОЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

РФП - радиофармпрепарат

САД - систолическое артериальное давление

СН - сердечная недостаточность

ТБКА - транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика

ТШХ - тест шестиминутной ходьбы

ФВ - фракция выброса

ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФК - функциональный класс

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭХОКГ - эхокардиография

ОТНА - Нью-Йоркская ассоциация

РЕЙТБЛАТ ОЛЕГ МАРКОВИЧ

СРАВНИТЕЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТОПРОЛОЛА ТАРТРАТА И КАРВЕДИЛОЛА В ЛЕЧЕНИИ ИНФАРКТА МИОКАРДА, ОСЛОЖНЕННОГО СИСТОЛИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

14 00 06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученной степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 03 10 07г. Уел печ л. 1,0 Бумага писчая №1.

Тираж 100 экз Заказ 2358 Отпечатано в ОАО «НИИПлесдрев» г. Тюмень, ул Одесская, 52А Лицензия № 17-0007

Хотя болезни, приводящие к развитию хронической сердечной недостаточности (ХСН), многочисленны и разнообразны, финальный итог для всех один - декомпенсация сердечной деятельности (В.Ю.Мареев, 2004) [57]. Несмотря на очевидные в последние десятилетия успехи в области изучения патогенеза и поиска эффективных путей лечения, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) по-прежнему остается одним из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы (Ю.Н.Беленков, 2006) [89]. В последнее время ХСН стала важнейшей эпидемиологической и социальной проблемой. ХСН характеризуется высоким показателем смертности, по некоторым данным, превышающим таковой при онкологических заболеваниях (М. НозЫ^та и соавт., 2003) [189]. Заболеваемость ХСН в большинстве промышленно развитых стран мира в последние годы неуклонно увеличивается (В.Ю.Мареев, 1998) [56], (А.А.Александров, 2007) [4]. Доказано, что в наши дни именно ИБС является самой частой причиной развития ХСН (Ю.Н.Беленков, 2000) [12]. Интегральным показателем, отражающим степень дисфункции ЛЖ при ИМ, является величина ФВЛЖ. Снижение ФВЛЖ нередко первоначально проявляется бессимптомной дисфункцией ЛЖ, осложняющей течение острого ИМ, в дальнейшем трансформируется в клинически выраженную, обуславливая низкое качество жизни и отягощая прогноз пациентов с ХСН. Смертность среди пациентов с низкой ФВЛЖ существенно выше по сравнению с остальными больными [89]. Следовательно, качественная диагностика начальных стадий СН у пациентов, перенесших ИМ, имеет огромное значение для практической медицины, поскольку именно на этом этапе болезни можно наиболее эффективно добиться обратимости нарушений гемодинамики с помощью дифференцированной фармакотерапии [40].

Нарушение сегментарной сократимости миокарда при ИБС может быть обусловлена не только некрозом или рубцовым поражением. В тех случаях, когда диссенергия носит обратимый характер, причиной ее возникновения служит ишемия или гипоксия миокарда. Состояние потенциально обратимой миокардиальной дисфункции получили название "гибернации" и "оглушенности" миокарда [16,188].

Длившееся в течение - 6 месяцев наблюдение за пациентами, перенесшими ИМ, позволило сделать в исследовании Ю.А.Васюк и соавт. (2001) [25] вывод о более благоприятном протекании процессов постинфарктного ремоделирования при условии сохранения жизнеспособности дисфункционального миокарда. Оценка жизнеспособности пораженного миокарда имеет особое значение у больных с выраженной дисфункцией ЛЖ и недостаточностью кровообращения. Лечебные мероприятия у таких больных включают медикаментозную терапию, эндоваскулярную или хирургическую ревасуляризацию и трансплантацию сердца [91,211]. Оценка жизнеспособности миокарда на основании сочетания ультразвукового и радионуклидного методов, несомненно, показана прежде всего больным с выраженным (ФВЛЖ < 40%) снижением глобальной сократимости ЛЖ [49,92,112], т.к. только наличие гибернированного миокарда оправдывает мероприятия по его реваскуляризации [16, 124,141,234].

Достижения современной медицины в области фармакотерапии ХСН предоставляют врачу большой выбор лекарственных средств. С изменением взглядов на патогенез ХСН изменилась и фармакотерапевтическая тактика лечения заболевания (Л.И.Ольбинская и соавт, 2006) [72]. Развитие молекулярной медицины и биологии позволяет совершенствовать фармакотерапию этого тяжелого заболевания, создавая препараты с принципиально новыми механизмами действия. Если раньше основным арсеналом кардиологов в лечении ХСН были диуретические лекарственные средства и сердечные гликозиды, а впоследствии периферические вазодилататоры, то в настоящее время основное место отводится модуляторам гормональных и иммунных систем (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента - АПФ, ß-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов ангиотензина II, антагонисты эндотелиновых рецепторов и др.) [98,242]. Изменение взглядов на патогенез ХСН привело к пересмотру возможностей использования ß-адреноблокаторов при данной патологии (Л.И.Олъбинская и соавт., 2000, 2001) [69,71].

На данный момент применение ß-адреноблокаторов в лечении систолической дисфункции ЛЖ и СН, обусловлено с позиции "доказательной медицины" CHAPS, CIBIS II, MERIT-HF, US Carvedilol Heart Failure Study Group, PRECISE, MOCHA, COPERMCUS, COMET, CHRISTMAS, EFICAT [78,136,149,154,198,212,213,224].

Доказано, что применение ß-адреноблокаторов может приводить к обратному развитию дилатации левого желудочка (ЛЖ) или по меньшей мере замедлять ее развитие [73,74]. Высказано множество предположений о механизмах действия ß-адреноблокаторов на процессы ремоделирования ЛЖ у больных с ХСН, однако этот вопрос до конца не изучен. Известно, что периферическая вазоконстрикция приводит к прогрессированию ХСН, что способствовало созданию ß-адреноблокаторов с ai-адреноблокирующим действием, исключающих участие симпатической нервной системы в процессе вазоконстрикции [74].

Задачи исследования

1. В условиях 12-недельного наблюдения провести оценку влияния метопролола тартрата в сравнении с карведилолом на выраженность клинических симптомов СН и сократительную функцию ЛЖ у больных ИМ.

2. Среди больных с левожелудочковой дисфункцией изучить жизнеспособность дисфункционального миокарда в периинфарктной зоне.

3. Изучить влияние потенциально жизнеспособного миокарда на сократительную функцию ЛЖ в процессе 12-недельной терапии метопролола тартратом и карведилолом у пациентов с постинфарктной левожелудочковой дисфункцией.

4. В условиях 12-недельного наблюдения больных ИМ с систолической дисфункцией ЛЖ изучить симптомы СН, течение процессов ремоделирования и локальные нарушения перфузии миокарда в зависимости от его жизнеспособности.

5. У больных ИМ с признаками жизнеспособности миокарда и без таковых в течение 12 недель наблюдения оценить эффективность метопролола тартрата и карведилола в отношении течения процессов ремоделирования ЛЖ.

6. Среди пациентов, перенесших ИМ, в процессе 12-недельной терапии оценить влияние метопролола тартрата в сравнении с карведилолом на уровень перфузии в дисфункциональном миокарде в зависимости от его жизнеспособности.

Научная новизна

Впервые обнаружено, что у больных ИМ, осложнившимся развитием систолической дисфункцией, применение карведилола в течение последующих 12-и недель терапии в большей степени влияет на уменьшение проявлений СН по сравнению с метопролола тартратом. Установлено позитивное сопоставимое с метопролола тартратом влияние карведилола на глобальную сократительную функцию ЛЖ. При этом отмечена лучшая переносимость и меньшая частота отмены карведилола вследствие развития побочных эффектов по отношению к метопролола тартрату. По данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с 99тТс-технетрилом с НТГ установлено, что у 57% больных ИМ, осложнённым систолической дисфункцией ЛЖ (при оценке на 3-7 сутки заболевания), дисфункциональный миокард сохраняет признаки жизнеспособности. В процессе 12-недельного наблюдения продемонстрирована взаимосвязь присутствия жизнеспособного миокарда в дисфункциональных сегментах ЛЖ с регрессией клинических симптомов СН, благоприятными процессами постинфарктного ремоделирования, улучшением процессов локальной перфузии в диссинергичном миокарде.

Среди больных с признаками жизнеспособности дисфункционального миокарда впервые показано сопоставимое с метопролола тартратом влияние карведилола на уровень локальной перфузии в гипоперфузируемых сегментах ЛЖ, некоторые параметры постинфарктного ремоделирования.

Практическая значимость исследования

Определена значимость раннего обследования пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ, обусловленной ИМ, с целью выявления жизнеспособности дисфункционального миокарда. Показана целесообразность оценки жизнеспособности миокарда для прогнозирования последующего течения СН, процессов постинфарктного ремоделирования миокарда. Продемонстрировано значение медикаментозной терапии в период, предшествующий реваскуляризации (при наличии показаний) с целью «поддержания» жизнеспособности дисфункционального миокарда. В ходе исследования установлено, что применение карведилола у больных инфарктом миокарда, осложненным систолической дисфункцией миокарда более оправдано, чем применение метопролола тартрата, т.к. карведилол в большей степени влияет на регрессию проявлений СН. Также установлено, что терапия карведилолом в течение 12-и недель в более значимой по отношению к метопролола тартрату степени способствует уменьшению размеров ЛП у больных с дисфункциональным миокардом, сохраняющим изначально признаки жизнеспособности. Последние данные имеют значение для практического лечения, т.к. параметры ЛП являются одним из предикторов структурно-геометрической перестройки левых отделов сердца после перенесенного ИМ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В процессе 12-недельного наблюдения больных ИМ, осложненным развитием систолической дисфункции ЛЖ, карведилол (12,5-50 мг/сутки, 34±14 мг/сутки) в большей степени влияет на регрессию клинического течения СН по сравнению с метопролола тартратом (12,5-100 мг/сутки, 62±24 мг/сутки). Применение карведилола в течение 3 месяцев в сопоставимой с метопролола тартратом степени влияет на интегральную сократительную функцию ЛЖ. При этом отмечается лучшая переносимость и меньшая частота побочных эффектов у карведилола по отношению к метопролола тартрату.

2. У пациентов, перенесших ИМ, наличие признаков жизнеспособности в диссинергичных сегментах ЛЖ позитивно влияет на регрессию симптомов СН, процессы постинфарктного ремоделирования, уровень изначально сниженной локальной перфузии миокарда ЛЖ.

3. У больных с ЖМ 12-недельное применение метопролола тартрата в сопоставимой с карведилолом степени сопровождается улучшением процессов локальной перфузии в дисфункциональных сегментах ЛЖ, влиянием на процессы постинфарктного ремоделирования сердца.

Внедрение в практику

Результаты работы используются на практике в отделении неотложной кардиологии Филиала государственного учреждения научно-исследовательского института кардиологии Томского научного центра СО РАМН, в лекционном материале, на семинарских и практических занятиях со студентами VI курса, клиническими ординаторами и врачами, проходящими обучение на кафедре кардиологии ФПК и ППС ТГМА.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на I научно-практической конференции "Клинические наблюдения интернов, ординаторов и аспирантов" (Тюмень, июня 2004г.), ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 25-26 ноября 2004г.), I съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 9 июня 2005г.). Апробация диссертации состоялась 19 сентября 2007 года на межлабораторном семинаре в Филиале государственного учреждения научно-исследовательского института кардиологии Томского научного центра СО РАМН "Тюменском кардиологическом центре".

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ в отечественной печати, в том числе 1 статья в рецензируемом медицинском журнале.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 121 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 рисунками и 16 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. В списке литературы приведено 256 источников, из них 116 отечественных и 140 зарубежных авторов.

выводы

1. У 57% больных ИМ с систолической дисфункцией ЛЖ (при оценке на 3-7 сутки заболевания) дисфункциональный миокард сохраняет признаки жизнеспособности.

2. Обнаружено, что у больных ИМ, осложнившимся развитием систолической дисфункцией, применение карведилола в течение последующих 12-и недель терапии в большей степени влияет на уменьшение проявлений СН по сравнению с метопролола тартратом. Применение карведилола в течение 3 месяцев в сопоставимой с метопролола тартратом степени влияет на интегральную сократительную функцию ЛЖ. При этом отмечается лучшая переносимость и меньшая частота побочных эффектов у карведилола по отношению к метопролола тартрату.

3. Наличие жизнеспособного миокарда при постинфарктной систолической дисфункции ЛЖ в процессе последующего наблюдения (12 недель) ассоциируется с более частой регрессией клинических симптомов СН, благоприятным протеканием постинфарктного ремоделирования, улучшением локальной перфузии в гипоперфузируемых сегментах ЛЖ. У больных с отсутствием жизнеспособного миокарда не происходит значимого снижения проявлений сердечной недостаточности, не восстанавливается регионарная перфузия сердечной мышцы, прогрессируют явления структурно-геометрической перестройки сердца.

4. Карведилол и метопролола тартрат в одинаковой степени увеличивает локальную перфузию в исходно жизнеспособных гипоперфузируемых сегментах ЛЖ.

5. Терапия карведилолом в течение 12-и недель в более значимой по отношению к метопролола тартрату степени способствует уменьшению размеров ЛП у больных с дисфункциональным миокардом, сохраняющим изначально признаки жизнеспособности.

6. У пациентов с постинфарктной систолической дисфункцией ЛЖ сопоставимое по выраженности повышение ФВЛЖ в процессе 12-и недель применения как метопролола тартрата, так и карведилола, происходит независимо от наличия признаков жизнеспособности миокарда.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на успехи в понимании патогенеза и подходов к лечению ХСН остается одной из основных причин инвалидизации и летальности больных, является осложнением всех органических заболеваний сердца, среди которых ИБС - самое распространенное заболевание [70,76,118]. Одной из приоритетных задач современной кардиологии являются лечение и профилактика СН [65]. Следует помнить, что выраженность симптомов ХСН может быть совершенно различной - от минимальных проявлений, возникающих только при выполнении значительных нагрузок, до тяжелой одышки, не оставляющей пациента даже в состоянии покоя. Для больных, имеющих снижение насосной функции ЛЖ, без явных симптомов ХСН, применятся определение - бессимптомная дисфункция ЛЖ, диагностировать которую можно лишь инструментально. Ее трансформация в клинически выраженную при отсутствии адекватного медикаментозного контроля в дальнейшем обуславливает низкое качество жизни и негативно влияет на прогноз больных с ХСН. Эти обстоятельства обусловливают значимость ранней дифференцированной фармакотерапии СН.

Одной из основных причин, приводящей к снижению контрактильной функции сердца у больных ИМ является не только некроз и ремоделирование непораженного миокарда ЛЖ [36], но и потенциально обратимая патология: «спящий» или «оглушенный» (stunning) миокард. Безусловно, важным является и то обстоятельство, что функция гибернированных участков сердечной мышцы может быть восстановлена не только хирургическими методами, но и медикаментозно [65,91]. Успешное лечение ХСН в последние годы невозможно представить без препаратов, блокирующих чрезмерную активацию нейрогуморальных систем, являющихся одним: из главных факторов- развития и прогрессирования декомпенсации сердечной: деятельности. Блокада РААС может быть успешно осуществлена на разных уровнях с помощью иАПФ, антагонистов рецепторов к All и антагонистов? альдостерона. В то же время блокада САС может быть осуществлена.только; с помощью р-адреноблокаторов [35,39,60]. (3 -адреноблокаторы по праву занимают позицию основного . класса лекарственных средств, предназначенных для лечения ХСН [66,185]. Проведенные в последнее десятилетие клинические исследования с применением р-адреноблокаторов у пациентов с ХСН убедительно доказали, что назначение карведилола-(COPERNICUS, CAPRICORN, US Carvedilol Program), бисопролола (CIBIS, CIBIS II), метопролола сукцината (MERIT-HE), особенно в комбинации с иАПФ позволяет добиться 30-40% снижения риска смерти, не говоря; уже о снижении числа сердечно-сосудистых смертей и госпитализаций [50,75,86]. Учитывая значение хронической гиперактивации: нейрогормонов ■ в развитии ХСН, основой: современной . стратегии вторичной профилактики этого состояния стали блокаторы симпатической нервной системы, в частности Р-адреноблокаторы [ 192]. ■

Следовательно, представленные результаты обосновывают целесообразность и актуальность проведения: сравнительного исследования метопролола тартрата и карведилола при систолической

I ■ ■ • дисфункции ЛЖ, в результате острого инфаркта миокарда, и оценкш их эффективности в зависимости от жизнеспособности миокарда.

Для решения поставленных задач в-исследование было включено 84 (68 мужчин и 16 женщин, средний возраст 56,5±9,9 лет) больных с левожелудочковой дисфункцией ЛЖ, за которыми было осуществлено проспективное 12-недельное наблюдение. Проведение больному эндоваскулярной или хирургической реваскуляризации, регистрация повторного нефатального ИМ', летальный исход и. непереносимость исследуемых препаратов определяли досрочное завершение проводимого обследования. По истечении 12 недель повторное исследование функции и перфузии миокарда ЛЖ, согласно протоколу, завершили 68 больных, на протяжении этого периода получавшие в дополнение к стандартной терапии ИМ метопролола тартрат и карведилол. Из 37 человек, которым повторно выполнялась ОЭКТ, 21 изначально имели признаки ЖМ, у 16 они отсутствовали.

Обобщающим показателем тяжести клинических симптомов СН являлся ее ФК, в среднем соответствовавший П-Ш в обеих группах терапии. В группе метопролола тартрата СН II ФК была отмечена у 65%, в группе карведилола- 53,6%, III ФК 20% и 35,7% соответственно. Через 3 месяца приема метопролола тартрата I ФК регистрировался у 52% пациентов, тогда как у пациентов принимавших карведилол СН в рамках I ФК регистрировалась более чем в 64%. Полученные данные свидетельствуют о более выраженном воздействии карведилола на регрессию СН у больных перенесших ИМ. По истечении 12 недель исследования, существенное улучшение клинического состояния и достоверное снижение ФК СН (ИУНА) отмечено только в группе больных с наличием признаков ЖМ. Так, симптомы СН, при незначительной физической нагрузке возникали в 2 (9,6%), при умеренной нагрузке - в 7 (33,3%) случаях, а выраженную физическую активность стали способны развивать уже 12 (57,1%) пациентов, перенесших ИМ (р=0.002). Среди пациентов, изначально не имевших ЖМ в периинфарктной зоне, отмечалась тенденция к снижению декомпенсации СН: в 6 случаях (37,5%) регистрировался II ФК СН (КУНА), у остальных (62,5%) не отмечалось заметного ограничения физической активности (р=0.237). При разделении больных ИМ на подгруппы сравниваемой медикаментозной терапии по признакам наличия ЖМ предотвращение прогрессирования СН через 12 недель носило только характер тенденции. Отсутствие динамики у пациентов с ЖМ в исследуемых группах может являться следствием относительно небольшого количества пациентов и требует дальнейшего изучения.

Состояние глобальной сократимости на 2-5 сутки острого ИМ у пациентов характеризовалось сходным умеренным снижением ФВЛЖ (в среднем до 37%) как в группах терапии сравнения, так и при делении подгрупп по наличию жизнеспособности миокарда. Через 12 недель наблюдения выраженное улучшение сократительной функции ЛЖ у больных ИМ подтвердило гемодинамическую эффективность карведилола и метопролола, что согласуется с результатами, полученными другими исследователями [35,207,213].

Исследование эффективности метопролола тартрата и карведилола в «поддержании» жизнедеятельности дисфункционального миокарда, локализованного вокруг зоны поражения, указывало о равнозначном проросте ФВЛЖ в сравниваемых группах вне зависимости от наличия ЖМ. Это обстоятельство согласуется с результатами исследования CHRISTMAS [149], по данным которого величина ФВЛЖ у пациентов с СН не являлась предиктором наличия или отсутствия гибернирующего миокарда [148]. Объяснением данных результатов также могут служить ранние сроки первичного обследования (3-7 сутки ИМ), когда обратимая дисфункция ЛЖ могла обусловливаться наличием как «гибернирующего», так и «станнирующего» («оглушённого») миокарда, а также процессами постинфарктного ремоделирования и гемодинамическими эффектами исследуемых препаратов.

Динамическая оценка размеров ЛП через 12 недель терапии указывала о предотвращении неблагоприятной структурно-геометрической перестройки лишь в группе пациентов с исходным наличием ЖМ, а терапия карведилолом ассоциировалась с более значимым уменьшением размеров ЛП. Это подтверждается данными литературы, согласно которым карведилол, замедляя прогрессирование левожелудочковой дисфункции, также препятствуют дезадаптации характера процессов постинфарктного ремоделирования [24,80].

Итоги оценки влияния метопролола тартрата на размеры ЛП указывают на наличие благоприятного воздействия на структурно-геометрические характеристики миокарда, носящего характер тенденции (р=0.08).

На последующем этапе исследования нами была оценена степень митральной регургитации в группах изучаемой терапии, так как известно неблагоприятное влияние прогрессирования постинфарктного ремоделирования на усугубление степени митральной недостаточности [17,18]. Динамическая оценка этого параметра через 12 недельного лечения свидетельствует об отсутствии значимого прогрессирования, подтверждая, таким образом защитные свойства метопролола тартрата и карведилола.

Так как улучшение сократительной способности сердца обязательно определяется адекватным кровоснабжением дисфункционального миокарда, в процессе 12-недельной терапии сравнения с помощью ОЭКТ с 99тТс -технетрилом нами были оценены локальные нарушения перфузии в диссинергичных сегментах ЛЖ. Полученные данные распределения 99тТс-технетрила в рассматриваемых сегментах ЛЖ показали увеличение его накопления в гипоперфузируемых сегментах почти на 40% от исходного уровня перфузии. Данная благоприятная динамика была отмечена исключительно в группе больных, изначально имевших ЖМ. Сопоставление между группами терапии метопролола тартратом и карведилолом показало сопоставимую эффективность препаратов по их воздействию на повышение включения изотопа в дисфункциональные сегменты ЛЖ.

Дополнительно рассчитанный нами ИНПМ удостоверил выраженное улучшение миокардиального кровотока в сегментах, исходно отнесенных к жизнеспособным. Терапия сравнения у пациентов «жизнеспособной» группы также ассоциировалась с достоверным снижением ИНПМ, указывающим о существенном улучшении перфузии диссинергичного миокарда ЛЖ. Напротив, среди пациентов с отсутствием признаков гибернирующего миокарда анализ регионарных нарушений перфузии сердечной мышцы не выявил каких-либо значимых изменений исследуемых показателей на фоне консервативного лечения. Динамика ИНПМ в нашей работе соотносилось с адекватным восстановлением кровотока в исходно гипоперфузируемых сегментах ЛЖ у больных ИМ. Эти результаты согласуются с работой М.А. Саидовой и соавт. [89], представивших достоверное снижение ИНПМ у пациентов с ИБС, осложненной СН, разрешающее отнести их в "жизнеспособную" группу. Применение в данном исследовании ИНПМ явилось дополнительным доказательством примерно сопоставимого влияния применяемых нами метопролола тартрата и карведилола на восстановление исходно нарушенного кровообращения в ЖМ. Полученные данные носят приоритетный характер.

Таким образом, в нашем исследовании были получены доказательства клинической и гемодинамической эффективности карведилола и метопролола тартрата в коррекции постинфарктной систолической дисфункции ЛЖ. В нашей работе была подтверждена лучшая переносимость карведилола. Также, было обнаружено положительное влияние жизнеспособного миокарда практически на весь спектр клинически значимых и прогностически важных показателей

- ФК СН (ЫУНА), размеры ЛП, ИНПМ.

Полученное нами благоприятное сопоставимое воздействие метопролола тартрата и карведилола на «поддержание» структурно-функциональных характеристик ЖМ у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ указывает на необходимость и перспективность дальнейших исследований в этом направлении.