Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Применение кардиопротективных бета-блокаторов у больных с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

00305В234

Столярова Наталья Игоревна

•»и/

Применение кардиопротективных бета-блокаторов у больных с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа

14.00.05 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007

003056234

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Орлов Владимир Аркадьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Автандилов Александр Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор

Барт Борис Яковлевич

Ведущая организация ГОУ ВПО «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Росздрава»

Защита состоится «26» апреля 2007 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.071.02 в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава » (123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (125445, г. Москва, ул. Беломорская, д.19).

Автореферат разослан «20» марта 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Кицак Василий Яковлевич

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Проблема хронической сердечной недостаточности (ХСН) как в глобальном, так и в российском масштабе продолжает оставаться чрезвычайно актуальной. По данным российского проспективного эпидемиологического исследования "Эпоха ХСН", проведенного в Европейской части России, распространенность клинически выраженной СН (Ш-П/ ФК) составляет 2,3%. Это превышает число всех больных, даже с бессимптомной СН, в западно-европейских странах. Встречаемость триады симптомов - одышки, утомляемости, сердцебиения (предположительный диагноз ХСН II-IV ФК) составила 5,5%, что примерно в 2,5 раза больше, чем в развитых странах Европы; а распространенность больных с легкими стадиями заболевания (СН 1-П ФК) - 9,4%. Рабочая группа исследования "Эпоха ХСН" называет СД третьей причиной развития СН как в группе умеренной, так и тяжелой СН. Распространенность СД в общероссийской популяции, согласно данным российского испытания ЭПОХА, всего 2,9%, однако среди пациентов с тяжелой СН-уже 15,8%.

СД характеризуется ранней инвалидизацией и высокой смертностью прежде всего от сердечно-сосудистых осложнений. Пациенты с СД значительно чаще страдают инсультом, инфарктом миокарда (ИМ), ХСН с наихудшим прогнозом любого из этих состояний. Ежегодная смертность взрослых больных с СД составляет 5,4%, что в 2 раза превышает смертность больных без диабета, а продолжительность жизни у пациентов с диабетом уменьшается в среднем на 5-10 лет.

Связь между СД 2 типа и сердечно-сосудистой смертностью опосредована известным эффектом диабета ускорять темп коронарного атеросклероза. ОИМ является самым частым механизмом смерти пациентов с СД 2 типа по сравнению с любыми другими комбинированными причинами смерти. Кроме того, у больных с СД 2 типа риск сердечно-сосудистой смертности ассоциирован с развитием и прогрессированием кардиомиопатии и застойной сердечной недостаточности. Среди популяций субъектов, включенных в исследования по ХСН, доля пациентов с СД колеблется от 20 до 25%.

К стандартной терапии ХСН, в том числе и при СД, относятся ингибиторы АПФ, Р-блокаторы, диуретики, сердечные гликозиды, антагонисты рецепторов к альдостерону (степень доказанности А). Эффективность применения ингибиторов АПФ четко доказана у больных с ХСН и СД. В течение длительного периода было распространено мнение о том, что наличие СД, особенно в сочетании с ХСН, является противопоказанием для применения Р-блокаторов. Возможность снижения смертности больных с ХСН и СД за счет применения р-блокаторов была доказана только при исследовании карведилола. Таким образом, представляется актуальным более подробное изучение эффективности и безопасности применения кардиопротективных Р-блокаторов карведилола, бисопролола и метопролола у пациентов с ХСН и СД 2 типа.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Научная новизна проведенного нами исследования определяется тем, что оно является первым в нашей стране рандомизированным клиническим исследованием, посвященным актуальной проблеме оценки эффективности и безопасности терапии кардиопротективными Р-блокаторами карведилолом, бисопрололом и метопрололом ХСН П-1У ФК у больных СД 2 типа.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить сравнительную эффективность и безопасность терапии карведилолом, метопрололом или бисопрололом пациентов с ХСН П-1У ФК и СД 2 типа в рандомизированном клиническом исследовании.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. По данным литературы изучить особенности современной тактики медикаментозной терапии больных с ХСН, основанной на научных доказательствах, и принципы терапии СД 2 типа и применить указанные подходы к тактике лечения больных с ХСН 11-1У ФК и СД 2 типа.

2. Провести рандомизирование больных в группы терапии бисопрололом, метопрололом, карведилолом и титрование доз Р-блокаторов до целевых или максимально переносимых.

3. Провести сравнительную оценку эффективности и безопасности лечения в группах в течение 6 мес по клиническим критериям, критериям качества жизни и выраженности тревожно-депрессивного синдрома, толерантности к физическим нагрузкам, показателям компенсации СД.

4. На основании полученных данных выработать дифференцированный подход к выбору р-блокатора при терапии ХСН у больных СД 2 типа.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Доказанная в работе эффективность и безопасность применения карведилола и бисопролола у пациентов с ХСН и СД 2 типа служит основанием для более широкого использования данных Р-блокаторов в практической деятельности для улучшения качества лечения и качества жизни таких пациентов. Применяемые в ходе исследования методы подбора терапии и мониторинга состояния пациентов могут быть использованы в повседневной практике врачами-терапевтами, кардиологами и эндокринологами, наблюдающими подобных больных.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в практику ЦКБ №1 ОАО РЖД и городской поликлиники № 20 г. Москвы в виде рекомендаций по комплексной терапии ХСН у больных с СД 2 типа. Материалы работы включены в педагогический процесс кафедры клинической фармакологии и терапии ГОУ ДПО РМАПО.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Применение кардиопротективных ß-блокаторов карведилола, бисопролола и метопролола при лечении ХСН у больных СД 2 типа на фоне стандартной базовой терапии сопровождается достоверным улучшением функционального состояния пациентов, увеличением толерантности к физической нагрузке и позволяет улучшить качество жизни.

2. Через 6 месяцев терапии отмечена отчетливая тенденция к улучшению диастолической функции миокарда на фоне использования карведилола.

3. Эффективность и безопасность комплексной терапии с применением кардиопротективных ß-блокаторов карведилола или бисопролола подтверждается хорошей переносимостью, достоверным улучшением функционального состояния больных и качества их жизни, отсутствием влияния на углеводный обмен.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты работы представлены на совместной конференции кафедры клинической фармакологии и терапии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава с участием врачей базовой больницы ЦКБ ОАО «Российские железные дороги» и курсантов цикла «Клиническая фармакология» 4 июля 2006 года.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертационной работы в отечественной печати опубликовано 6 научных работ. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста, состоит из введения,

четырех глав, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 153 работы отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 20 графиками и рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ КЛИНИЧЕСКИЙ МА ТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 60 больных (средний возраст 65±8,3 лет), последовательно поступавших в кардиологическое, кардиоревматологическое и эндокринологические отделения ЦКБ №1 ОАО «РЖД» с декабря 2002 по декабрь 2003 года с диагнозом ХСН II-IV ФК (по классификации ОССН) и СД 2 типа. Основные исходные демографические и клинические характеристики представлены в табл. 1.

По основным клиническим показателям (табл 1) сформированные группы оказались сравнимы, в том числе по тяжести функционального класса СН (^=9,068, р=0,06), спектру сердечно-сосудистой патологии (х2=4,471, р=0,35), частоте встречаемости инсулиннезависимого и инсулинопотребного СД 2 типа (^=2,516, р=0,642), проводимой терапии после стабилизации состояния (%2=0,479, р=0,98).

Основные исходные характеристики включенных в исследование больных (представленные _данные анализировались в зависимости от назначенного вмешательства)_

Характеристики больных Группа карведилола (п=20) Группа бисопролола (п=20) Группа метопролола (п=20)

Возраст, годы" 65,5±9,8 62,2± 8,3 67,1 ±8,3

Мужчины, число больных (%) 9(45) 11(55) 11(55)

Женщины, число больных (%) 11(55) 9(45) 9(45)

Давность установления диагноза ХСН, мес 22,6±13,5 21,2±13,8 19,9±11,3

Давность установления диагноза СД, годы 9,8±5,3 11,3±9,2 13,9±10,3

Инсулинопотребный СД 2 типа, число больных (%) 12(60) 12(60) 11(55)

ФКХСН(ОССН)" 3,1±0,5 3,0±0,5 2,9±0,6

ШОКС, баллы' 8,4±2,9 7,0±2,1 7,2±1,7

ФВЛЖ,%" 46,6±10,9 54±9,3 50,6±9,8

Доля больных с ФВ ЛЖ>40% (%) 16 (80) 18 (90) 18(90)

Синусовый ритм, число больных (%) 70% 95% 85%

Наличие в анамнезе ССЗ, число больных (%)

Только ИБС 2(10) 0 4(20)

Только АГ 1(5) 1(5) 1(5)

Сочетание АГ и ИБС 17(85) 19 (95) 15(75)

Сопутствующая терапия, число больных (%)

Ингибиторы АПФ 20(100) 19 (95) 19(95)

Спиронолактон 9(45) 8(44,4) 6(31,6)

Диуретики 20 (100) 20 (100) 20(100)

Примечание • * - данные представлены как среднее ± стандартное отклонение

Диагноз ХСН устанавливался при наличии как субъективных клинических проявлений (утомляемости, ограничения физической активности, наличия одышки при нагрузке или в покое, приступов удушья в ночное время, сердцебиения), так и объективных (ортопноэ, увеличения массы тела за последние 2 недели, периферических отеков, асцита, увеличения размеров печени, наличия двусторонних хрипов в легких, ритма галопа при аускультации сердца, набухших яремных вен, тахикардии и т.д.), а также изменений по данным инструментального обследования: ЭКГ-признаков наличия рубцовых изменений, нарушения ритма и/ели проводимости, перегрузки камер сердца; рентгенографических признаков в виде увеличения размеров сердца (по данным кардиоторакального индекса), картины «застойных легких», гидроторакса; признаков систолической и/или диастолической дисфункции сердца по ЭхоКГ.

Диагноз СД устанавливался врачом-эндокринологом на основании клинических и лабораторных данных. Диагностическим считался показатель глюкозы капиллярной крови выше 6,1 ммоль/л при двукратном измерении натощак. Степень компенсации СД 2 типа определялась по уровню НЬА|с (субкомпенсация 6,6-7,0%, декомпенсация >7,0%).

Критерии исключения были следующие: 1) гемодинамически значимые пороки клапанов сердца, 2) гипертрофическая кардиомиопатия, 3) серьезные нарушения функции почек (креатинин в 2 раза выше нормы - более 200 мкмоль/л), 4) серьезные нарушения функции печени (ACT, AJIT в 2 раза выше нормы), 5) некомпенсированный инсулинзависимый сахарный диабет, 6) беременность и лактация, 7) брадикардия менее 60 уд./мин в покое, 8) гипотония при систолическом АД менее 85 мм рт.ст, 9) клинически значимые бронхообструктивные заболевания, 10) атриовентрикулярная блокада H-III степени, 11) невозможность после выписки из стационара продолжить амбулаторное наблюдение в клинике, 12) неспособность понять суть исследования и дать согласие на участие в нём.

Схема исследования

Исследование состояло из 2 этапов: стационарного и амбулаторного. После поступления в стационар больные получали стандартную терапию ХСН, врачом-диабетологом осуществлялся подбор терапии СД 2 типа; проводилось общеклиническое обследование пациентов. После стабилизации состояния больных (отсутствие приступов сердечной астмы/ночной одышки, выраженных периферических отеков и потребности во внутривенном применении диуретиков) и получения информированного согласия участников исследования рандомизированно распределяли в группы лечения карведилолом, бисопрололом или метопрололом. Рандомизирование осуществляли с помощью метода генерации списка случайных чисел (computer-generated list of random numbers). Подбор доз p-блокаторов осуществляли по общепринятым схемам, сначала в стационаре, далее во время амбулаторного этапа. После выписки из стационара каждый пациент получал подробные письменные рекомендации режима терапии, а также указания на необходимость соблюдения диеты, отказа от курения, ежедневного контроля АД и ЧСС, гликемии и веса тела (отеков). Также пациенты получали контактную информацию с номерами телефонов, по которым можно связаться с врачом для консультации.

В начале периода госпитализации, а также через 3 и 6 мес терапии Р-блокаторами оценивались функциональное состояние и качество жизни пациентов. Базовая терапия ХСН, на фоне которой применялись p-блокаторы, оставалась постоянной на протяжении всего периода исследования. При необходимости врачом-диабетологом проводилась коррекция гипогликемической терапии.

Общеклинические методы исследования

Обследование больных включало физикальный осмотр, проведение электрокардиографии

(ЭКГ), рентгенографии органов грудной клетки, ЭхоКГ. По рентгенограммам, сделанным в прямой проекции, рассчитывали кардиоторакальный индекс и оценивали выраженность застойных явлений в легких. Оценка линейных размеров и объемных показателей ЛЖ проводилась методом

трансторакальной ЭхоКГ на аппарате Aspen Acusón. У больных с мерцательной аритмией анализировались 10 последовательных сердечных комплексов, и данные затем усреднялись. У больных с синусовым ритмом анализ проводился по усредненным данным, полученным в 4-х последовательных комплексах. Объемы ЛЖ определяли по методике Simpson на основании анализа изображения ЛЖ в 4-камерной позиции. Глобальная систолическая функция ЛЖ оценивалась по ФВ ЛЖ. Диастолическая функция ЛЖ оценивалась по соотношению максимальной скорости раннего диастолического потока (Е) и максимально скорости потока предсердной систолы (А) - Е/А, а также времени изоволюметрического расслабления ЛЖ (ВИР).

Оценка функционального состояния

Для оценки функционального состояния больных и тяжести симптомов ХСН использовали

следующие методики.

Определение стадии и функционального класса ХСН проводилось в соответствии с рекомендациями ОССН. В качестве объективного теста толерантности к физической нагрузке использовали 6-минутный (коридорный) тест, который определяет расстояние, проходимое больным за б мин при движении в максимально возможном темпе (не переходя на бег). В настоящее время он широко используется для оценки функционального состояния больных с ХСН. Данный тест был выбран нами в связи с его высокой воспроизводимостью, доказанной в ряде исследований, а также возможностью использования у больных, которым противопоказано проведение теста с физической нагрузкой на велоэргометре вследствие выраженной застойной сердечной недостаточности. К положительным свойствам 6-минутного теста относят то, что он в большей степени отражает повседневную активность больных, чем классические ступенчатые тесты с физической нагрузкой.

Балльную оценку выраженности симптомов ХСН определяли с помощью «Шкалы оценки клинического состояния больного с ХСН» (ШОКС) (модификация Мареева В.Ю., 2000) (табл. 2).

Оценка показателей углеводного обмена

Содержание глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом

натощак и через 2 часа после стандартной углеводной нагрузки 3 хлебными единицами (постпрандиальная гликемия). Для оценки компенсации сахарного диабета использовали показатель гликозилированного гемоглобина (HbAic)- Уровень HbAic определяли методом жидкостной катионообменной хроматографии под низким давлением на автоматическом анализаторе.

Шкала оценки клинического состояния по В.Ю. Марееву

1. Одышка По Нет При нагрузке Ог В покое

2 Изменился ли за последнюю неделю вес □о Нет О! Увеличился

3. Жалобы на перебои в работе сердца [Но Нет О1 Есть

4. В каком положении находится в постели □о Горизонтально □ , С приподнятым головным концом Ог С приподнятым головным концом + просыпается ночью от одышки а Сидя

5. Набухшие шейные вены о Нет О1 Лежа О2 Стоя

6 Влажные хрипы в легких = о Нет П1 Нижние отделы (до 1/3) 2 До лопаток (до 2/3) 3 Над всей поверхностью легких

7 Наличие ритма галопа о Нет Ш Есть

8. Печень о Не увеличена О] До 5 см Ц]2 Более 5 см

9. Отеки о Нет □, Пастозностъ Пг Отеки Щ Анасарка

10. Уровень систолического АД = о Более 120 мм рт.ст. СП-, От 100 до 120 мм рт.ст. 2 Менее 100 мм ртст

Итого: баллов, % от максимума (20 баллов)

Титрование доз Р'блокаторов

Схема титрования доз В-блокатоуов

Титрование состояло из 2-х этапов: стационарного и амбулаторного.

Во время стационарного этапа проводилось титрование начальных доз р-блокаторов; в это время возможно наиболее частое возникновение побочных явлений.

Стартовые дозы препаратов - 1/8 «целевой» дозы: для карведилола 3,125-6,25 мг; 1,25 мг для бисопролола; 6,25-12,5 мг для метопролола.

В дальнейшем проводилось увеличение дозы 1 раз в 2 недели (индивидуально). В условиях стационара было возможным сокращение этого периода до 1 недели при хорошей переносимости препарата и возможности постоянного и тщательпого контроля состояния пациента.

Схемы титрования:

бисопролол: 1,25мг - 2,5 мг - 3,75 мг - 5 мг - 7,5 мг - 10мг;

карведилол: 3,125мг 2 раза в день - 6,25 мг 2 раза - 12,5 мг 2 раза - 25 мг 2 раза;

метопролол: 6,25мг/12,5 мг 2 раза - (37,5 мг) - 25мг 2 раза - (62,5 мг) - 50 мг 2 раза.

Перед проведением титрования больной принимал базовую терапию: ИАПФ, диуретики, дигоксин, нитраты; проводилось контрольное взвешивание (если больной прибавил в весе более 1 кг, титрация откладывалась и усиливалась мочегонная терапия). Титрование очередной дозы |}-адреноблокаторов проводилось в течение 2-х часов, в это время пациент находился под тщательным контролем врача. Исходно, через 30 минут, 1 час и 2 часа проводился контроль АД и ЧСС, при необходимости - ЭКГ. После назначения очередной дозы контроль состояния пациента

осуществлялся еще в течение 48-72 ч. При возникновении побочных явлений проводилась коррекция базовой терапии (например, доз диуретиков, нитратов).

Во время амбулаторного этапа осуществлялась связь с пациентом по телефону через 1-2-3 дня после проведенной титрации, выяснялось самочувствие пациента, при необходимости рекомендации давались по телефону или назначалась амбулаторная встреча. При хорошей переносимости назначенной дозы, отсутствии побочных явлений терапии Р-адреноблокаторами назначалась следующая амбулаторная встреча через 2 недели для увеличения дозы препарата. Если через 2 недели увеличение дозы препарата было невозможным в связи с возникновением побочных эффектов p-адреноблокаторов, титрование откладывалось на 34 недели с постоянным амбулаторным контролем за состоянием пациента.

Оценка качества жизни и тревожно-депрессивного синдрома

Оценку качества жизни (ЮК) проводили с использованием общепринятых методик, валидность которых точно установлена. В качестве общей методики оценки ЮК был выбран вопросник SF-Зб (Médical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey). Для оценки болезнь-специфических аспектов КЖ больных с ХСН применяли вопросники Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) и Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ). Депрессивные расстройства выявляли с помощью часто используемой психометрической методики - Госпитальная Шкала Тревоги и Депрессии (the Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) - для скрининга и субъективной оценки аффективного состояния больных CH. Эта методика с доказанной валидностью была рекомендована для первичной (скрининговой) диагностики депрессий в общемедицинской сети.

Статистическая обработка материала

Для оценки достоверности показателей, имеющих непрерывные значения, использовали t-критерий Стьюдента. Для множественных межгрупповых сравнений использовали однофакгорный дисперсионный анализ и критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони. Для оценки достоверности показателей, имеющих дискретные значения, использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. При сравнении качественных показателей использовали критерий Все данные подвергались статистической обработке с использованием программного пакета "Биостат", а также программы Microsoft Excel. Анализ данных проводился в зависимости от полученного вмешательства. Достоверными считали различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ динамики функционального состояния

Результаты анализа динамики функционального состояния, оцениваемого по ФК, ШОКС и 6-мин тесту с ходьбой представлены в табл. 3,4 и на рис. 1 -3.

Таблица 3

Результаты оценки функционального состояния пациентов по ФКХСН

Методы оценки качества жизни Группа карведилола Группа бисопролола Группа метопролола

Исх. 3 мес 6 мес Исх. 3 мес 6 мес Исх. 3 мес 6 мес

Функциональный класс ОССН, число больных (%)

Число больных 20 19 19 20 19 19 20 18 18

I - - - - KS) 2 (10,5) - 1(6) 2(12)

II 1(5) 8(42) 11 (58) 3(15) 9(47) 12(67) 4(20) 8(44) 21 (67)

Ш 16(80) 11(58) 8(42) 15 (75) 9(47) 5 (26,5) 14 (70) 9(50) 4(21)

IV 3(15) - - 2(10) - - 2(10) - -

Среднее значение ФК 3,1 ±0,5 2,4±0,8' 2,3±0,7* 3,0±0,5 2,3±0,8" 2,0±0,7' 2,9±0,6 2,4±0,5* 2,1±0,б'

Примечание: * - р<0,001; # - р=0,002 при сравнении исходных данных и результатов через 3 и 6 мес в каждой группе

Во всех группах отмечено статистически значимое улучшение функционального состояния. Ни у одного из пациентов не произошло ухудшения ФК за период наблюдения. При множественном межгрупповом сравнении ФК как в начале исследования, так и через 6 мес наблюдения статистически значимых различий выявлено не было.

Анализ динамики состояния больных по шкале ШОКС выявил высоко достоверное улучшение во всех группах наблюдения.

Наибольший прирост дистанции 6-мин теста с ходьбой наблюдался в группе карведилола (Д=124,2±42,6м, 95% ДИ от 103,6 до 144,7), в группах бисопролола и метопролола эта величина составила Д=98,2±43,2, 95% ДИ от 77,4 до 119,0 и Д=119,6±52,0,95% ДИ от 93,8 до 145,5.

Полученные в нашем исследовании данные об улучшении функционального класса ХСН совпадают с результатами других исследований с применением p-блокаторов у больных с ХСН. В исследовании COMET было выявлено достоверное уменьшение ФК ХСН в среднем от 2,6 до 2,1 в обеих группах p-блокаторов, включая подгруппы пациептов с СД, причем на протяжении всего исследования достоверных различий в улучшении ФК между двумя группами не было. По результатам анализа данных исследования CIBIS П в подгруппе больных с СД, также как и в других подгруппах пациентов высокого риска с ХСН, было выявлено достоверное улучшение функционального состояния пациентов наряду с уменьшением смертности от всех причин. Результаты нашего исследования также совпадают с данными исследования Metra М. и соавт., в

котором через 15 мес применения харведилола или метопролола происходило достоверное улучшение <1>К в обеих группах в среднем на 0,9, а также высоко достоверное увеличение дистанции б-мин ходьбы в среднем на 63 м в группе метопролола и 46 м в группе карведилола. В исследовании Запйегеоп ]. и соавт, уже через 12 недель терапии карведилолом или метопрололом было достигнуто достоверное улучшение ФК и увеличение дистанции 6-мин ходьбы.

Таблица 4

Результаты оценки динамики ШОКС и 6-мин теста с ходьбой

Методы оценки тяжести СН Группа карведилола (п=19) Группа бисопролола (п-19) Группа метопролола (»"18)

Начало исследования

ШОКС :8,1±2,7 6,7±1,8 б,8±1,7

6-мин тест с ходьбой 231,6±79,1 292,1*59,4 289,8±88,6

3 месяца

шоке 5,6±1,2* 4,8*1,1* 5,1±1,2*

6-мин тест с ходьбой 312,6±97,0* 368,4±71,2* 369,0±96,1*

6 месяцев

ШОКС 5,2±1,0* 1 4,4±1,0* 4,4*1,0*

6-мин тест с хог.ьбой 355,8±80,0* | 390,3±66,3* 409,4±90,8*

Примечание, данные представлены как среднее ± стандартное отклонение; * - р<0,001 при сравнении исходных данных и результатов через 3 и 6 мес в каждой группе

исходно 3 мес. 6 мес.

ШЗШОКС ЕЯФК ХСН —•— 6 мин тест

Рис. I. Динамика функционального статуса больных в группе карведилола

Полученные нами и другими авторами доказательства улучшения клинического состояния и толерантности к нагрузкам у пациентов с ХСН П-ГУ ФК и СД 2 типа на фоне терапии р-б локаторам и карведилолом, метопрололом и бисопрололом позволяют сделать вывод о важности этого компонента в комплексной терапии этой группы пациентов. Отсутствие выраженных различий во влиянии трех {З-блокэторов на увеличение дистанции 6-мин ходьбы и уменьшение функционального класса ХСН подтверждается данными как нашего, так и исследований друглх авторов.

исходно 3 мес 6 мес.

Е523ШОКС

ФК хсн

-6 мин тест

Рис. 2. Динамика функционального статуса больных в группе бисопролояа

-Г 410

-- 360 а) О

-■ 310 X ф

-■ 260 £ о 2

-- 210 а с X 2С

£

-- 160 X ю

-- 110 & м

■■ 60

О.

-- 10

исходно 3 мес. 6 мес.

[ЕСТ

ШОКС I

ЗФКХСН

-6 мин тест

Рис. 3. Динамищ функционального статуса больных в группе метопролола

Анализ тчтрации р-блокаторо!

Подбор дозы р-блокаторов проводился индивидуально, при хорошей переносимости

титрация могла быта ускорена в связи с высоким АД или тахикардией. В группе карведилола у 4

пациентов была пропущена ступень 6,25 мг, в группе бисопролола у 13 пациентов была

пропущена ступень 3,75 мг, в группе метопролола у 12 пациентов - 37, 5 мг. Базовая терапия ХСН

(в т.ч. дозы ИАПФ, среди которых эналаприл в дозе 14,9*6,3 мг применялся в 42% случаев в

группе карведилола, в 63,2% в группе бисопролола и в 66,7% в группе метопролола) на

протяжении наблюдения во всех трех группах не менялась.

В таблице 5 Представлены побочные эффекты, наблюдавшиеся во время титрации

-6 локаторов.

Побочные эффекты /?-блокаторое во время титрации

Число больных, %

Побочные эффекты Группа карведилола Группа бисопролола Группа метопролола

Гипотония 1(5) - 3(15)

Брадикардия 1(5) 2(10) -

АВ блокада - 1(5) -

Другие" 3(15)

Примечание. # - через 5 мин после приема препарата отмечалось ощущение тепла в верхней половине туловища, проходящее самостоятельно через 5-10 мин

В группах карведилола и метопролола наблюдались эпизоды гипотонии, определившие максимально переносимую дозу препаратов; в одном случае в группе метопролола пришлось вернуться к предыдущей ступени титрации и уменьшить дозу препарата до 50 мг/сут. В группе карведилола в одном случае у пациента с постоянной формой мерцательной аритмии развилась брадикардия с эпизодами асистолии до 2,7 с и потребовала снижения дозы до 18,75 мг/сут. В группе бисопролола оба случая брадикардии с усилением одышки потребовали снижения дозы препарата до 5 мг/сут. В группе метопролола у одного из пациентов с пароксизмальной формой мерцательной аритмии во время титрации дозы 50 мг произошло восстановление синусового ритма, в дальнейшем из-за склонности к брадикардии эта доза была определена максимально переносимой. Заслуживают внимания отмеченные у 3 пациентов побочные проявления в группе карведилола. через 5 мин после приема препарата отмечалось ощущение тепла в верхней половине туловища, проходящее самостоятельно через 5-10 мин. Данные проявления свидетельствуют о вазодилатирующем эффекте неселективного ар, 01-, р2-блокатора карведилола. Побочных эффектов, потребовавших отмены р-блокаторов, не наблюдалось.

Длительность титрации составила 7,3±3,0 недели в группе карведилола, 6,8±3,1 в группе бисопролола и 7,2±3,9 в группе метопролола. При множественном сравнении различий в длительности титрации р-блокаторов выявлено не было. После завершения периода подбора доз средняя доза карведилола составила 41,6±15,2 мг/сут, бисопролола 8,9±2,4мг/сут и метопролола 83,8±23,3 мг/сут.

Через б мес терапии во всех трех группах происходило статистически значимое снижение АД и ЧСС, причем в группе карведилола показатели АД в наибольшей степени приближались к целевым при СД (менее 130/80 мм рт.ст.) (табл. 6).

Следует отметить, что через б мес терапии снижение ЧСС было одинаковым во всех группах и составило примерно 20 ударов в минуту.

Динамика показателей АД и ЧСС на фоне терапии 0-блокаторами

Группа 1 (карведилол) Группа 2 (бисопролол) Группа 3 (метопролол)

АЛ систолическое, мм рт.ст.

Исходно 143,7±18,0 149,5±17,5 158,6±18,0

6 мес 127,6±14,5 132,4±8,1 134,7±10,1

Д 16,1±13,3 17,1±1б,4 23,9±19,2

95% ДИ изменения от 9,6 до 22,5 от 9,2 до 25,0 от 14,3 до 33,5

Р 0,000 0,000 0,000

АД диастолическое, мм рт.ст.

Исходно 87,4±12,4 95,0±10,8 93,9±10,9

6 мес 79,5±5,7 84,2±5,1 81,9±6,4

Д 7,9±10,8 10,8±10,0 11,9±10,6

95% ДИ изменения от 2,7 до 13,1 от 6,0 до 15,6 от 6,7 до 17,2

Р 0,005 0,000 0,000

ЧСС

Исходно 89,0±13,9 85,7±8,2 88,1±13,3

6 мес 68,7±5,9 65,5±5,6 68,7±6,3

А 20,3±16,7 20,2±10,3 19,4±14,0

95% ДИ изменения от 12,2 до 28,3 от 15,3 до 25,1 от 12,5 до 26,3

Р 0,000 0,000 0,000

Анализ динамики метаболических показателей на фоне терапии 0-блокаторами

Показатели уровня глюкозы в крови натощак, через 2 ч после еды и уровня НЬА^ в

динамике представлены в табл. 7. Применение (3-блокаторов не сопровождалось статистически

значимым изменением уровня глюкозы натощак и постпрандиальной гликемии. Уровни НЬА1с в

трех группах в начале наблюдения статистически значимо не различались (р=0,950; р=0,170;

р=0,171 для групп карведилола и бисопролола, бисопролола и метопролола, карведилола и

метопролола соответственно). В дальнейшем происходило увеличение концентрации НЬА1С во

всех трех группах, достигая статистически значимого различия в группе метопролола уже с 3 мес

наблюдения (рис. 4).

Динамика уровней гликемии и гликозипированного гемоглобина

на фоне терапии р-блокаторами

Группа 1 (карведилол) Группа 2 (бисопролол) Группа 3 (метопролол)

Уровень гликемии натощак, ммоль/л

Исходно 8,7±3,7 8,2±1,4 8,3±2,8

3 мес 8,1±2,3 7,4±1,5 8,1±2,3

Д, ммоль/л -0,6±3,6 -0,8±1,9 -0,2±1,9

р 0,449 0,080 0,706

6 мес (по сравнению с исходным уровнем) 7,6±1,2 7,8±1,3 8,2±2,1

Д, ммоль/л -1,2±3,0 -0,3±1,5 -0,03±1,8

Р 0,111 0,388 0,940

Постпрандиальная гликемия, ммоль/л

Исходно 11,2±4,3 10,4±2,5 10,9±3,5

3 мес 10,5±2,7 10,1±1,5 10,7±2,9

Д, ммоль/л -0,7±2,7 -0,4±2,4 -0,2±2,4

Р 0,256 0,485 0,683

6 мес (по сравнению с исходным уровнем) 10,3±2,7 10,3±1,3 11,0±2,7

Д, ммоль/л -0,9±2,7 -0,2±2,4 0,04±2,2

р 0,173 0,726 0,940

Гликозилированный гемоглобин (НЬА1С), %

Исходно 8,2±2,4 8,5±1,6 9,1±1,3

3 мес 8,4±1,1 8,7±1,1 9,8±1,9

Д,% 0,3±2,2 0,2±0,8 0,8±1,2

Р 0,653 0,328 0,013

6 мес (по сравнению с исходным уровнем) 8,6±1,4 8,9±1,8 9,7±1,9

Д,% 0,5±1,3 0,5±1,4 0,7±1,1

Р 0,275 0,180 0,017

11

10 5 10 95 985 8 75 7 656

♦ карведилол ■ бисопролол а метопролол

исходно 3 мес

данные представлены в формате т ± ЭО, *р<0,05

6 мес

Рис 4. Динамика уровня НЬАи в трех группах в течение б мес наблюдений

Динамика показателей мочевины и креатинина крови, общего холестерина, уровней макро-и микроальбуминурии представлена в табл. 8. В ходе исследования на фоне 6-месячной терапии р-блокаторами не было достоверного изменения показателей мочевины, креатинина и холестерина крови. Тем не менее отмечена тенденция к снижению показателя креатинина в группах карведилола и бисопролола через 6 мес терапии. Как в исходных данных, так и в контрольной точке 6 мес терапии при множественном групповом сравнении достоверных различий выявлено не было.

Исследование макро- и микроальбуминурии в изучаемых группах не показало значимого влияния терапии на эти параметры. В группе метопролола отмечено некоторое снижение протеинурии за 6 мес, при этом исходный уровень протеинурии был наиболее высоким в этой группе. После 6 мес терапии различий выявлено не было.

По данным нашего исследования применение p-блокаторов карведилола, метопролола и бисопролола в течение 6 мес у пациентов с СД 2 типа и ХСН не сопровождалось статистически значимым изменением уровня глюкозы в крови натощак и через 2 ч после еды Уровень гликозилированного гемоглобина во всех группах имел тенденцию к увеличению, а группе метопролола это увеличение было статистически значимым уже через 3 мес терапии.

Наши результаты могут быть соотнесены с данными исследования GEMINI, в котором применение карведилола сопровождалось статистически незначимым увеличением уровня HbAic на 0,02±0,04% (95% ДИ от -0,06 до 0,19%; р=0,65), а применение метопролола приводило к статистически значимому повышению уровня HbAic на 0,15±04% (95% ДИ от 0,08 до 0,22%; р<0,001).

Тем не менее, необходимо отметить высокий уровень HbAic У больных с ХСН в нашем исследовании как исходно, так и через 6 мес терапии. Согласно критериям компенсации углеводного обмена при СД 2 типа, в нашем исследовании около 80% больных (78,9% в группах карведилола и бисопролола и 83,3% в группе метопролола) через 6 мес наблюдения на фоне постоянной терапии под руководством эндокринолога находились в декомпенсированном состоянии, что отражает современное состояние недостаточного контроля гликемии у большинства больных с СД 2 типа.

При оценке влияния терапии p-блокаторами на уровень микроальбуминурии в нашем исследовании статистически значимых различий выявить не удалось. Тем не менее, анализ данных об участниках исследования GEMINI выявил преимущество карведилола по сравнению с метопрололом в профилакгике развития микроальбуминурии у больных СД 2-го типа и АГ, что выражалось в относительном снижении уровня альбуминурии на 16 % (при 95% ДИ от 6 до 25%; р=0,003) к концу исследовании в группе карведилола.

Динамика метаболических показателей на фот терапии /?-блокаторами

| Группа карведалола | Группа бисопролола | Группа метопролола

Уровень мочевины крови, ммоль/л

Исходно 7,6±2,7 6,4*2,8 6,5*1,3

6 мес 6,8±2,7 6,9*1,5 6,5*2,6

А, ммоль/л 0,8±3,3 -0,5 -0,05*2,3

95% ДИ изменения от -0,8 до 2,3 от-2,1 до 1,1 от-1,1 до 1,0

Р 0,322 0,519 0,923

Уровень креатинина крови, мкмоль/л

Исходно 97,7±33,2 90,0*32,8 91,2*25,3

6 мес 90,0*34,3 82,9*48,5 96,4*25,8

Д, мкмоль/л 7,8*29,8 7,2*66,0 -5,2*43,3

95% ДИ изменения от-10,3 до 25,8 от -32,7 до 47,1 от -32,7 до 22,4

Р 0,367 0,701 0,688

Общий холестерин крови, ммоль/л

Исходно 5,4*1,6 5,7*1,2 5,9*1,2

6 мес 5,2*1,7 5,4*1,6 6,0*0,6

Д, ммоль/л 0,2*2,0 0,3*2,0 -0,17*1,1

95% ДИ изменения от-0,8 до 1,1 от-0,6 до 1,2 от -0,7 до 0,4

Р 0,729 0,505 0,506

Уровень макроальбуминурии, г/л

Исходно 0,11*0,27 0,10*0,20 0,21*0,53

6 мес 0,13*0,45 0,09*0,07 0,12*0,20

Д, г/л -0,02*0,47 0,07*0,18 0,08*0,42

95% ДИ изменения от-0,24 до 0,19 от-0,04 до 0,18 от-0,13 до 0,30

Р 0,818 0,207 0,416

Уровень микроальбуминурии, г/л

Исходно 0,05*0,11 0,08*0,13 0,08*0,14

6 мес 0,05*0,11 0,04*0,10 0,07*0,16

Д,г/л 0,06*0,13 0,03*0,09 0,02*0,12

95% ДИ изменения от-0,06 до 0,06 от -0,02 до 0,08 от -0,05 до 0,08

Р 1,000 0,166 0,606

Анализ динамики систолической и диастолической функций левого желудочка

В исследуемых группах пациентов преобладали признаки диастолической дисфункции ЛЖ. Исходно средняя ФВ по группам составила 47,0±11,1%, 53,8±9,5% и 50,6±10,1% для карведалола, бисопролола и метопролола соответственно.

После 6-месячного наблюдения в группах карведалола и бисопролола было получено статистически значимое уменьшение показателей гипертрофии ЛЖ. В 1-й группе ТМЖП 1,35±0,20 см и ЗСЛЖ 1,35*0,21 см в начале исследования; 1,25*0,12 и 1,25*0,17 через б мес, р=0,005 и 0,006 соответственно. Для 2-й группы эти значения составили 1,28±0,23 см и 1,29*0,22 см и через 6 мес 1,09±0,14 и 1,21±0,15 (р=0,004 и 0,041 соответственно). В группе метопролола выявлено достоверное уменьшение толщины ЗСЛЖ: 1,29±0,20 см исходно и 1,20±0,15 после 6 мес терапии (р=0,000), отмечена тенденция к снижению ТМЖП (0,13±0,06 см исходно и 1,19*0,13 через 6 мес, р=0,06).

Таблица 9

Результаты оценки динамики показателей функции левого желудочка___________

Показатель Группа карнедилола Группа бисопролола Группа метоп ролола

Исх. 3 мес 6 мес Исх. 3 мес 6 мес Исх. 3 мсс 6 мес

ФВ ЛЖ, % 47,0±11,1 43,2±9,7 50,0*11,2 53,8±9,5 53,0±7,4 54,8*7,6 50,6*10,1 51,3±14,6 52,4± 14,4

Соотношение К/А 0,88±0,53 1,37*0,86 1,41 ±0,83 0,91*0,28 1,0*0,31 1,1341,0 0,93*0,36 0,97±0,36 1,10±0,97

ВИР, мс УЙ,6±41,4 105,7±41,5 109 ,¿±37,8 83,2±47,3 | 92,¡±34,7 ¡01,5±2],34 81,33±5С,7 93,0±33,69 105,4x20,9

<

Ш <

0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0,2 0.1 0

Г

р=0,06?

м

р=0,150 р=0,425 ---

р=0,670

р=0,33

'-■л-. ..V

р=0,78Э

карведипол бисопролол метопролол

Рис. 5. Изменение соотношения В/А е трех группах: через б мес

Примечание: значения р на столбиках обозначают различия от исходных величин, над столбиками - межгрупповые различия

Статистически значимого влияния терапии карведилолом, бисопрололом и метопрололом на показатели систолической и диастолической функции ЛЖ не отмечено (табл. 9 и рис. 5). Однако на фоне использования карведилола по сравнению с другими p-блокаторами отмечена тенденция к улучшению диастолической функции, что проявлялось в более выраженном увеличении соотношения Е/А. При множественном межгрупповом сравнении как исходных данных, так и результатов через 3 и 6 мес, статистически достоверных различий показателей систолической и диастолической функции ЛЖ выявлено не было.

По данным российских исследователей, при нарастании длительности СД 2 типа происходит достоверное усиление процессов ремоделирования и нарастания диастолической дисфункции сердца. В нашем исследовании показатели систолической и диастолической функций ЛЖ в трех группах терапии Р-блокаторами статистически достоверно не изменялись. Однако, отмеченная тенденция к улучшению диастолической функции на фоне использования карведилола, что проявлялось в более выраженном увеличении соотношения Е/А, совпадает с результатами других авторов. В недавно опубликованном исследовании Palazzuoh A. et al. было показано, что применение карведилола по сравнению с плацебо у больных с дисфункцией ЛЖ уже через 4 мес приводит к статистически значимому улучшению показателей диастолической функции. По данным исследования SWEDIC, посвященному оценке влияния карведилола по сравнению с плацебо на диастолическую функцию ЛЖ у больных СН с диастолической дисфункцией и сохраненной систолической функцией ЛЖ, через 6 мес терапии статистической значимости достигло увеличение соотношения Е/А. Этот показатель был признан наиболее полезным для оценки эффективности терапии у этой категории больных. Следует отметить тот факт, что в большинстве исследований, посвященных терапии p-блокаторами ХСН, участвовали больные с систолической дисфункцией ЛЖ, тогда как на практике преобладает диастолическая и систоло-диастолическая дисфункция ЛЖ, а при СД диастолическая дисфункция может быть главной причиной развития ХСН. Результаты нашего исследования еще раз отражают реальную картину поражения миокарда при СД. Полученные нами данные о влиянии карведилола на диастолическую функцию ЛЖ и углеводный обмен доказывают особые свойства карведилола, которые могут быть особенно полезны при лечении ХСН, развившейся на фоне СД 2 типа.

Анализ динамики качества жизни

Значения КЖ, оцениваемые по шкалам SF-36 и Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire

(KCCQ) в трех группах больных за весь период наблюдения, представлены в табл. 10.

Анализ динамики КЖ, оцениваемой с помощью SF-Зб, у пациентов трех групп через 3 и 6 мес наблюдения по сравнению с исходными данными выявил тенденцию к улучшению показателей КЖ по семи из восьми шкал данной методики, причем данные изменения были более отчетливыми к концу наблюдения.

По шкалам «физнчееког функционирование» и «ролевые ограничения вследствие физических проблем» улучшение показателей достигло статистической достоверности во всех трех группах через 6 мес наблюдения. В группах кар веди :ю л а и метопролола по шкале «ролевые ограничении вследствие эмоциональных проблем» через б мес наблюдения улучшение показателей было также статистически достоверным (р<0,001 и р=0,03 соответственно). По шкалам «физические боли» через 6 мес в группе карведилола, «социальное функционирование» в группе бисопролола и «психическое здоровье» в группе метопролола улучшение показателей достигло статистической значимости. При множественном межгрупповом сравнении данных статистически достоверных различий выявлено не было.

динамика показателей КЖ, оцениваемого с помощью Канзасского вопросника (KCCQ) в целом имеет положительную тенденцию (табл. 10). В группе карвсдилола через 6 мес наблюдений по шести шкалам («симптомы», «стабильность симптоматики», «социальные ограничения», <(качество жизни», «функциональный статус», «клиническое состояние») улучшения были высоко достоверны (р<0,001) при сравнении с исходными показателями. В группах карведилола и метопролола через 6 мес но шкале «клиническое состояние» улучшение показателей также было высоко статистически достоверно. По шкале «физические ограничения» в группах бисопролола и метопролола через 3 п 6 мес наблюдений статистически значимых различий выявлено не было. Особо следует отметить высоко достоверное улучшение показателей по шкале «стабильность симптоматики» через 3 и 6 мес во всех трех группах p-блокаторов (р<0,001 )

Данные оценки КЖ о помощью болезнь-специфического вопросника Minnesota Uving with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) y пациентов трех групп исходно и через 3 и б мес набшодения представлены на рис. б. Улучшение КЖ (снижение показателя) во всех изучаемых группах было достоверным, в группах карведилола и метопролола с высокой степенью статистической достоверности (р<0,001).

карведилол бмеолрйлол ме то прелол

[рисх"о 3 мес Д 6 мес |

Рис. 6. Динамика качества жизни по данным Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire в трех группах исходно и через 3 и 6 мес наблюдения

Динамика показателей КЖ по данным вопросников 8Р-36 и КСС{3. исходно, через 3 и б мес

Методы оценки качества жизни Группа карведилола Группа бисопролола Группа метопролола

Исх | 3 мес | р | 6 мес | р Исх | 3 мес | р | 6 мес | р Исх. | 3 мес | р | 6 мес | р

SF-36

Физическое функционирование 18,5*16,6 31,1*203 0,053 34,4*22,1 0,023 24,25*16,2 35,8*25,0 0,184 41,4*23,5 0,019 26,2*23,5 41,7*28,9 0,038 443*28,8 0,026

Ролевые ограничения из-за физ. проблем 6,9*17,9 25,9*20,6 0,002 48,7*21,2 <0,001 13,8*223 35,5*35,7 0,041 41,9*25,8 0,001 12,5*263 38,9*333 0,003 58,3*32,1 <0,001

Физические боли 31,1*19,8 42*22,9 0,12 50,8±20,8 0,007 43,2*25,0 48,8*22,6 035 48,4*20,8 0306 36,1*29,4 403*253 0397 45,2*25,1 0397

Восприятие общего состояния здоровья 43,8*16,9 403*14,1 0391 43,8*14,4 0,22 4034*14,7 40,4*16,1 0,989 40,8*16,8 0,801 39,3*123 41,6*19,1 0,470 42,2*18,1 0356

Энергичность -жизнеспособность 38,5*17,8 37,4*16,1 0,955 41,1*153 0351 26,6*15,7 37,9*15,2 0,023 37,2*18,7 0,055 35,9*18,4 39.4*22,0 0,481 43,1*21,8 0,131

Социальное функционирование 39,4*25,7 45*26,6 0,619 52,6*21.5 0,155 35,4*18,9 51,3*27 0,036 54,9*26,5 0,011 38,8*263 43,8*31,9 0,679 49,3*293 0,307

Ролевые ограничения из-за эмоц проблем 28,3*363 49,3*39 0,058 75,5*29,1 <0,001 33,9*24,5 47,4*433 0,416 50,8*32,6 0,097 433*32,6 59.3*373 0.192 66,7*323 0,03

Психическое здоровье 53,6*16,7 55,8*16,9 0,533 56,2*163 0,408 48,4*103 50,9*14,8 0.183 51,8*17,9 0,09 48,4*16,8 52,0*263 0,159 55,6122,3 0,023

Kansas City Cardiomyopath у Questionnaire (KCCQ)

Физические ограничения 163*12,6 28,1*16,7 0,021 32,3±17,4 0,003 24,3*15,7 37,0*25,8 0,102 363*20,6 0,063 24,0*19,8 32,2*24,6 0380 36,3*233 0,11

Симптомы 25,3±20,9 39,1*16,4 0,005 47,3*173 <0,001 27,7*15,9 403*23,8 0,084 42,0*21,2 0,017 28,2*173 43,0*24,6 0,017 50,0*25,6 0,004

Стабильность симптоматики 14,0*23,5 47,4*19,1 <0,001 52,6*213 <0,001 21,0*17,7 39,0*19,4 0,006 493*223 <0,001 12,0*13,6 41,1*22,2 <0,001 51,4*26,1 <0,001

Социальные ограничения 21,8*20,3 45,5*263 0,007 51.11223 <0,001 273*16,0 383*20,8 0,006 41,6*19,9 0,014 35,8*18,6 44,4*24,1 0,085 47,2*233 0Д4

Способность к самопомощи 48.8*26,9 64,5*28,7 0,091 75,7423,4 0,002 523*22,4 62,5*26,0 0,195 68,4*24,1 0,019 48,1*20,4 41,2*25,0 0,346 62,5*26,1 0,02

Качество жизни 25,8*14,8 383*20,7 0,027 48,7*18,1 <0,001 22,7*18,7 35,1*22,0 0,084 38,6*223 0,025 27,7*153 413*25.0 0,037 473*23,4 0,002

Функциональный статус 19,7±13,9 34,9*14,6 0,004 42,0*16,2 <0,001 24,9*14,4 37,6*20,6 0,072 36,6*173 0,028 24,2*14,9 41,0*243 0,011 44,4*23,4 0,003

Клиническое состояние 34,8*133 48,7*19,5 0,007 59,5*183 <0,001 35,8*133 42,4*18,8 0.120 50,5*20,1 0,007 33,8*13,0 47,5*22,6 0,011 533*23,1 <0,001

Результаты субъективной оценки аффективного состояния больных с использованием Госпитальной шкалы тревога и депрессии (НАЛБ) представлены на рис. 7а и 76.

*"™®*-~карведилол ■ бисопролол метопролол Рис. 7а. Динамика невротической тревоги у пациентов трех групп исходно, через 3 и бмес

В целом, на фоне комплексной терапии и улучшения функционального состояния больных выраженность невротической тревоги и депрессивного синдрома уменьшалась.

В группе карведилола в начале исследования сумма баллов по шкале тревоги в среднем не превышала семи (6,6±4,1), что соответствует отсутствию патологии; в то время как в группах бисопролола и метопролола сумма баллов составила 8,3±3,8 и 7,5±3,6 соответственно, что относится к субклинически выраженным случаям. В ходе исследования отмечалась общая тенденция к снижению уровня невротической тревоги во всех трех группах; в группах бисопролола и метопролола различия достигали статистической достоверности. Через 6 мес исследования в трех группах патологического уровня невротической тревоги не наблюдалось.

При анализе депрессивных расстройств у всей когорты больных в начале исследования была выявлена субклиническая депрессия, более выраженная в группе бисопролола (Ю,1±3,4). В ходе исследования во всех группах через б мес депрессия не выявлялась, причем в группах бисопролола и метопролола улучшение достигало статистической достоверности.

Тем не менее, при множественном межгрупповом сравнении как исходных данных, так и результатов через 3 и 6 мес статистически достоверных различий уровней невротической тревоги и депрессии выявлено не было.

Таким образом, на фоне комплексной терапии больных ХСН и СД 2 типа с применением кардиопротективных [5-адреноблокаторов наблюдалось улучшение субъективной оценки аффективного состояния больных с использованием Госпитальной шкалы тревоги и депрессии.

-"^—"карведилол 1 ■ бисопролол метопролол

Рис. 76. Динамит депрессивных расстройству пациентов трех групп исходно, через 3 и б мес

Оценка уровня КЖ является важной конечной точкой в исследованиях влияния Р-блокаторов на смертность пациентов с ХСН. В обзоре, посвященном этому вопросу, было отмечено, что в 3 из 10 исследований при использовании методики Minnesota Living with Heaxt Failure Questionnaire было достигнуто значимое улучшение КЖ по сумме баллов вопросника. А при использовании показателя Health-related quality of life (HRQOL) значимое улучшение по оценке и пациентов, и врачей было достигнуто в 5 из 7 исследований.

Провести сопоставление оценки КЖ, проведенного в нашем исследовании, с данными других авторов не удалось, так как исследований КЖ у больных ХСН и СД 2 типа на фоне терапии p-блокаторами не проводилось.

Улучшение КЖ (снижение показателя), полученное с помощью болезнь-специфического вопросника Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ), во всех изучаемых группах было достоверным, в группах карведилола и метопролола с высокой степенью статистической достоверности (р<0,001). Данная методика, применяемая в исследовании МОСНА, выявила дозозависимое улучшение КЖ на фоне приема карведилола- уменьшение суммы баллов шкалы от 5,5 до 7,9 в зависимости от дозы препарата (при применении дозы до 50 мг/сут улучшение КЖ было меньшим).

Таким образом, проведенное изучение показателей КЖ в нашем исследовании выявило общую тенденцию к улучшению КЖ во всех группах пациентов как при использовании общей, так и специфических методик. Выявить существенные различия во влиянии какого-либо из применяемых нами p-блокаторов не удалось. Следует отметить наибольшее влияние терапии на показатели КЖ, отражающие физическую активность и симптоматику заболевания.

Выводы

1. Применение кардиопротективных Р-блокаторов при лечении ХСН у больных СД 2 типа сопровождается достоверным улучшением функционального состояния пациентов, увеличением толерантности к физической нагрузке и позволяет улучшить качество жизни.

2. Применение Р-блокаторов при лечении ХСН у больных СД 2 типа сопровождалось достоверным снижением АД и ЧСС во всех трех группах пациентов. В группе карведилола через 6 мес терапии показатели АД в наибольшей степени приближались к целевым при СД.

3. Применение р-блокаторов карведилола, метопролола и бисопролола в течение 6 мес у пациентов с СД 2 типа и ХСН не сопровождалось статистически значимым изменением уровня глюкозы в крови натощак и через 2 ч после еды. Уровень гликозилированного гемоглобина во всех группах имел тенденцию к увеличению, а в группе метопролола это увеличение было статистически значимым.

4. В нашем исследовании показатели систолической и диастолнческой функций ЛЖ в трех группах терапии р-блокаторами статистически достоверно не изменялись. Однако отмечена отчетливая тенденция к улучшению диастолнческой функции миокарда на фоне использования карведилола.

5. Оптимальным подходом к ведению больных с ХСН на фоне СД 2 типа является комплексная терапия с применением кардиопротективных Р-блокаторов карведилола или бисопролола, о чем свидетельствует хорошая переносимость, достоверное улучшение функционального состояния больных и качества их жизни, отсутствие влияния на углеводный обмен.

Практические рекомендации

1. Применение кардиопротективных Р-блокаторов карведилола и бисопролола у больных с ХСН П-1У ФК и СД 2 типа целесообразно использовать в стационарных и амбулаторных условиях учреждений практического здравоохранения для улучшения качества лечения и качества жизни таких пациентов.

2. На амбулаторном этапе лечения больных ХСН П-1У ФК и СД 2 типа следует проводить интенсивное наблюдение с целью коррекции терапии при необходимости и контролем над выполнением пациентами врачебных рекомендаций.

3. Определение уровня гликозилированного гемоглобина помимо глюкозы крови натощак и через 2 часа после еды является важным для контроля безопасности применения Р-блокаторов у данной категории больных.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Гиляревский С.Р., Столярова Н.И., Новикова Ю.П. Эффективность и безопасность применения карведилола и бисопролола при лечении хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа И Сердечная недостаточность. -2004. -т.5. - №4. - С.137-139.

2. Гиляревский С.Р., Столярова Н.И., Орлов В.А. Влияние терапии карведилолом и бисопрололом на качество жизни, уровни тревоги и депрессии больных с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа // Вестник новых медицинских материалов и технологий. - 2004,- т. 11. - №3 - С.73-76.

3. Егоров A.B., Столярова Н.И., Мкртчян В.Р., Гиляревский С.Р. Динамика депрессивных расстройств у больных, госпитализированных по поводу хронической сердечной недостаточности // Клиническая геронтология. - 2004. - т.9 - С. 52.

4. Новикова Ю.П., Столярова Н.И., Гиляревский С.Р., Орлов В.А. Изменение основных показателей ритма сердца по данным 24-часового ЭКГ-мониторирования у больных с выраженной хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии кардиопротекгивными ß-блокаторами // Тезисы V ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности. - 2004. - С. 96-97.

5. Столярова Н.И., Гиляревский С.Р., Орлов В.А. Диабетическая кардиомиопатия // Актуальные вопросы клинической транспортной медицины. Научные труды сотрудников ЦКБ Xsl ОАО «РЖД». - М.: Репроцентр, 2005.-t.13.-C. 613-622.

6. Волкова Н С., Столярова Н.И., Гиляревский С.Р., Орлов В.А. Сахарный диабет и сердечнососудистые заболевания - оценка факторов риска // Актуальные вопросы клинической транспортной медицины. Научные труды сотрудников ЦКБ №1 ОАО «РЖД». - М.: Репроцентр, 2006. -т.14,- С. 457-470.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

СД - сахарный диабет

СН - сердечная недостаточность

АД - артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-лревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КЖ - качество жизни

ЛЖ - левый желудочек

ВИР - время изоволюметрического расслабления МЖП - межжелудочковая перегородка ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОССН - общество специалистов по сердечной недостаточности

ОР - отношение риска

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ЧСС - частота сердечных сокращений

ШОКС - Шкала оценки клинического состояния

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

COMET - Comparison of Carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol or Metoprolol European Trial

GEMINI - Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives

HADS - the Hospital Anxiety and Depression Scale HbAic - гликозилированный гемоглобин KCCQ - Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire MLHFQ - Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire MOCHA - Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment NYHA - New York Heart Association

Заказ №57. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru