Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-гемодинамическая характеристика и эффекты карведилола при сердечной недостаточности с разным типом дисфункции миокарда

Актуальность работы.

Согласно данным ВОЗ, сердечно-сосудистая патология является основной причиной заболеваемости и смертности в экономически развитых странах. Встречаемость хронической сердечной недостаточности (ХСН) в Европе варьирует в пределах от 1.4 -2 % по данным Европейского общества кардиологов (2001г.). В США около 2 ООО ООО человек получают лечение по поводу ХСН и диагностируют 400 ООО новых случаев ежегодно (Е. Braunwald, 2001). Примерно половина этих больных умирают в течение 4-5 лет, причем с тяжелой формой ХСН в течение первого года.

В настоящее время выделяют две формы сердечной недостаточности (СН), которые частично отличаются по механизму развития и подходам к лечению - систолическую и диастолическую. Более известной является её систолическая форма, связанная со значительным снижением сократительных свойств миокарда. При диастолической форме СН инотропная функция миокарда не страдает, либо снижается очень умеренно. В основе данной формы лежат нарушенное расслабление и увеличенная ригидность миокарда. Долгое время исследовалась, прежде всего, систолическая СН. Значение и роль диастолической дисфункции (ДД) в формировании синдрома ХСН стали определяться лишь в течение последнего десятилетия (Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, 2002, Раскег 1992). Это можно объяснить трудностью ранней диагностики нарушений диастолической функции.

Для диагностики стадии заболевания, оценки функциональных классов (ФК) ХСН, прогноза и контроля эффективности лечения применяют пробы с физической нагрузк L Для этих целей используются 6 минутный тест с ходьбой и тредмил-тест. Более информативным считается тредмил тест по протоколу «Naughton». Однако в настоящее время нет данных о переносимости физической нагрузки в зависимости от типа СН, также отсутствуют данные сравнения информативности тестов с физической нагрузкой.

Внедрение в лечение больных ХСН бета-адреноблокаторов стало важным достижением современной терапии ХСН. Однако остается актуальным уточнение показаний к этому лечению, в том числе в зависимости от особенностей дисфункции миокарда (B.C. Моисеев, А.В. Сумароков, 2001). Установлено, что в патогенезе ХСН определенная роль принадлежит активизации свободнорадикальных процессов, в частности, процессов перекисного окисления липидов. Негативные эффекты, развивающиеся вследствие оксидантного стресса (в том числе и в миокарде) могут привести к некрозу и апоптозу (A.Katz, 1995, R.Ferrari, 1998).

В развитии и прогрессировании ХСН у больных ИБС особое значение придается активности системного воспаления. Токсическое влияние продуктов воспаления, нарушение тканевого метаболизма у больных ХСН, а также снижение детоксикационной функции печени, приводят к появлению в кровотоке веществ среднемолекулярной массы (СММ), возможно способствующих прогрессированию патологии сердца (Ю.А. Покровский, 2001).

С учетом выше изложенного одним из препаратов выбора в лечении ХСН может быть карведилол. Он обладает активностью бета-адренергического блокатора, вазодилятатора, действующего через блокаду al -адренергических рецепторов и антиоксиданта. Как показали многочисленные плацебо - контролируемые исследования (COPERNICUS, CAPRICORN, CARMEN, COMET и др.) карведилол не только положительно влияет на течение заболевания, но и увеличивает выживаемость. Однако, несмотря на доказанную эффективность карведилола, остается много нерешенных вопросов, в частности имеет ли он преимущества перед другими бета-адреноблокаторами (метопролол тартрат), существует ли зависимость клинического эффекта и переносимости физической нагрузки от антиоксидантного действия бета-адреноблокаторов?

Цель работы. Изучить клинико-демографическую характеристику больных ХСН и влияние карведилола на показатели центральной гемодинамики и переносимость физических нагрузок в зависимости от типа сердечной недостаточности и выраженности антиоксидантного эффекта препарата. Задачи исследования.

1. Изучить клинико-демографическую характеристику и встречаемость факторов риска у больных ХСН в зависимости от степени нарушег 1я систолической функции миокарда.

2. Оценить переносимость физической нагрузки у больных ХСН по результатам 6-минутного и тредмил-тестов в зависимости от типа сердечной недостаточности (систолический, диастолический).

3. Оценить динамику ЭхоКГ-показателей и переносимости физической нагрузки на фоне лечения карведилолом больных постинфарктной сердечной недостаточностью.

4. Изучить исходное состояние перекисного окисления липидов и эндотосикоза и связь показателей с тяжестью постинфарктной сердечной недостаточности, а также их динамику на фоне терапии карведилолом. Научная новизна.

Клинические проявления ХСН у больных, наблюдаемых врачами общей практики, в подавляющем числе случаев обусловлены систолической дисфункцией миокарда со снижением фракции выброса (ФВ), которая чаще встречается при наличии таких факторов риска как сахарный диабет и ожирение. Артериальная гипертензия (АГ) встречается с одинаковой частотой, как при систолической, так и диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) независимо от величины ФВ. При оценке клинической симптоматики у больных ХСН с низкой ФВ чаще выявляются периферические отёки, в то время как при сохраненной ФВ чаще выявляются набухание шейных вен, ночной кашель и хрипы в лёгких.

Развитие ХСН после острого инфаркта миокарда (ИМ) чаще связано с доминированием систолической дисфункции ЛЖ и снижением ФВ.

Оценка тяжести ХСН как при преимущественно систолической, так и диастолической дисфункции в одинаковой мере возможна как с помощью тредмил теста, так и теста с 6- минутной ходьбой.

Установлены тесные взаимосвязи между клинико-гемодинамическими симптомами постинфарктной СН и показателями оксидативного стресса и эндотоксикоза, свидетельствующие о нарастании неблагоприятных метаболических изменений по мере утяжеления ХСН.

Лечение a-jS-блокатором карведилолом постинфарктной СН приводит к снижению активности оксидативного стресса, что сопровождается улучшением переносимости физической нагрузки. Практическая значимость.

Использование тредмил-теста и 6-минутного теста с ходьбой одинаково информативны и безопасны для оценки переносимости физической нагрузки у больных ХСН. С учетом доступности, отсутствия необходимости в специальном оборудовании 6-минутный тест с ходьбой может быть рекомендован для оценки тяжести ХСН и контроля эффективности терапии для врачей общей практики.

Добавление а-/3 блокатора карведилола к стандартной терапии (ингибиторы АПФ, диуретики, сердечные гликозиды - по показаниям) больным ХСН II-III ФК, перенесшим ИМ, приводит к существенному клиническому улучшению, увеличению переносимости физической нагрузки и подавлению оксидативного стресса.

Положения, выносимые на защиту.

1. В развитии клинической картины ХСН, в том числе у больных после перенесенного ИМ, доминирующую роль играет снижение систолической функции ЛЖ, развитие которой чаще связано с наличием таких факторов риска как сахарный диабет и ожирение.

2. У больных постинфарктной СН П-Ш ФК, независимо от типа СН, величины снижения ФВ, проведение тестов с физической нагрузкой является важным подходом при решении вопросов о тяжести патологии и оценке эффективности терапии.

3. Тяжесть СН ассоциируется с показателями оксидативного стресса и выраженностью эндотоксикоза.

4. Назначение /3-блокаторов должно быть непременным компонентом лечения ХСН после перенесенного ИМ. При этом карведилол оказывает выраженный антиоксидантный эффект, что сопровождается улучшением переносимости физической нагрузки у больных ХСН.

КГ) (127). Считается, что снижение ФВ до 40% указывает на СД ЛЖ. Показателем систолической функции наряду с ФВ является также КДР ЛЖ, ударный объем ЛЖ. Что касается диастолической СН, то на данный момент среди ученых в этом аспекте нет общепринятого определения. Нет единого мнения об оптимальном методе неинвазивной оценки ДЦ ЛЖ (54, 122). Согласно рекомендациям Рабочей группы Европейского общества кардиологов (54), диагноз диастолической сердечной недостаточности (изолированной) имеет место, когда присутствуют клинические признаки ХСН; нормальная или незначительно сниженная сократительная способность сердца (ФВ>45% и индекс КДР <3,2 см. м ~2); данные о нарушении расслабления или заполнения ЛЖ, признаки повышенной жесткости миокарда ЛЖ.

При допплеровском ЭХО-КГ исследовании для оценки диастолических нарушений измеряют скорость раннего наполнения Ve, скорость позднего наполнения Va, скорость кровотока в систолу левого предсердия А, интеграл линейной скорости кровотока раннего диастолического наполнения Е (58). Затем рассчитывают индексы Е/А и Ve/Va. В норме эти индексы составляют Е/А = 1,0-2,0, Ve/Va = 0,9-1,5. Также при допплер-ЭХО-КГ определяют время изоволюмической релаксации левого желудочка (ВИР), которое в норме составляет 0,07-0,13 сек. (48, 54). Для здоровых лиц в молодом возрасте (до 45 лет) характерны относительно высокие значения этих индексов, зачастую на верхних границах нормы (96,124). У лиц старше 45 лет, как правило, величины индексов находятся на более низких значениях, то есть у нижней границы нормы. При нарушениях диастолической функции величины индексов Е/А и Ve/Va обычно снижаются, а время изоволюмической релаксации ЛЖ удлиняется.

Комплексное ЭХО-КГ исследование, включающее оценку характеристик СД ЛЖ и ДД ЛЖ, имеет важное практическое значение. К примеру, оно позволяет выявлять начальные стадии ХСН у больных в постинфарктном периоде.

1.2.2. Причины систолической сердечной недостаточности.

Систолическая ХСН развивается на фоне дилатации полостей сердца и снижения сократительной способности миокарда. У больных без клинических проявлений ХСН увеличение полости ЛЖ и СД являются важными - предшественниками развернутой клинической картины ХСН (123). Примерно у 30% лиц, участвовавших в исследовании SOLVD -prevention (Studies of Left Ventricular Dysfunction) с ФВ < 35%, клинические признаки CH, появились в течение 3-летнего периода наблюдения (133). Систолическая ХСН характерна для таких нозологий, как дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), ИБС (в том числе обширный постинфарктный кардиосклероз), поздняя стадия медленно прогрессирующего течения АГ (при дилатации ЛЖ), при длительном существовании аортальной и митральной недостаточности, некоторых формах миокардиодистрофий (чаще алкогольной этиологии) (123).

Основными патологическими моментами, приводящими к нарушению насосной функции сердца у больных ИБС, являются ишемия, некроз и кардиосклероз. На ранних стадиях ХСН у данного контингента лиц систолическая функция ЛЖ остается сохранной, в то время, как выявляются диастолические изменения, в частности, нарушения релаксации желудочков сердца (19). Однако у пациентов ИБС с клиническими проявлениями ХСН все показатели, характеризующие систолическую функцию (ФВ, КДР и др.) изменены и указывают на существенное ослабление сократительной способности миокарда ЛЖ.

При длительном течении АГ вслед за ДЦ рано или поздно возникает нарушение и систолической функции ЛЖ. Таким образом, в данном случае ХСН также приобретает смешанный характер (81). Нарушения систолической функции будут проявляться постепенным расширением полости ЛЖ, снижением ФВ < 40%.

Как известно, ДКМП протекает с выраженной и прогрессирующей дилатацией всех камер сердца, развитием клинических признаков ХСН и преимущественным нарушением систолической функции (15, 88). При этом имеется ряд характерных ЭХО-КГ признаков заболевания: значительное увеличение КДР (более 6,4 см) ЛЖ и размера левого предсердия, диффузное снижение сократительной способности миокарда, выраженное снижение показателей сократительной функции ЛЖ (ФВ, ударного объёма, степени укорочения переднезаднего размера левого желудочка в систолу (AS)). У большинства больных ДКМП также обнаруживаются признаки легочной гипертензии.

Нарушения систолической функции встречаются и при алкогольных поражениях сердца и вирусных миокардитах (172). У таких больных отмечается постепенное расширение полостей сердца, увеличение конечного систолического и диастолического объемов левого желудочка (КДО, КСО), снижение ФВ. Присоединение СД характерно также для поздней стадии пороков сердца: недостаточности митрального клапана, недостаточности клапана аорты (45,46). 1.2.3 Причины диастолической сердечной недостаточности.

К настоящему времени имеется много работ, посвященных влиянию СД ЛЖ на прогноз больных ХСН (10, 28, 88, 112, 124, 127, 129, 130). Величине ФВ ЛЖ, которая является показателем сократительной способности миокарда, до сих пор большинством специалистов отводится роль наиболее важного фактора, определяющего тяжесть клинических проявлений декомпенсации, толерантность к физическим нагрузкам и выраженность компенсаторных гемодинамических сдвигов. Однако последнее время диастолическая ХСН, в основе которой лежит нарушение расслабления миокарда и увеличение его ригидности, приобретает особое значение (20, 27). Целенаправленные исследования показали существенное влияние диастолических нарушений на гемодинамическую картину ХСН при ИБС, АГ, гипертрофической кардиомиопатии, клапанных пороках сердца, особенно при аортальном стенозе, инфильтративных заболеваниях миокарда (в частности, амилоидозе), а также при кардиосклерозе, развивающемся при старении. (36).

В результате ряда исследований установлено, что частота ДД у больных АГ составляет 84% (35, 43, 66). Данные работы позволяют считать, что нарушение функции миокарда при АГ в большинстве случаев развивается по гиподиастолическому морфофункциональному типу, обусловленному изменениями расслабления и наполнения ЛЖ. При ЭХО-КГ исследовании это проявляется удлинением фазы изометрического расслабления, замедлением скорости быстрого наполнения, увеличением времени до пика скорости быстрого заполнения, уменьшением заполнения в первую треть диастолы и увеличением гемодинамической значимости систолы левого предсердия (21). Нарушение диастолической функции ЛЖ у больных АГ обычно связывается с увеличением массы миокарда, то есть с его гипертрофией. Но гипертрофия, хотя и является ключевой причиной, но ее нельзя считать исключительным моментом в генезе такого рода дисфункции сердечной мышцы (117). Нарушение расслабления миокарда у больных АГ может быть следствием увеличения его жесткости или полости ЛЖ, предшествующих появлению гипертрофии. Имеются данные, что даже при ГКМП нет зависимости между ГЛЖ и нарушением его диастолического наполнения (120). В результате исследований ряд авторов в качестве возможного механизма нарушения релаксации ЛЖ у больных ГКМП, как и у пациентов АГ и ИБС, указывают на региональную асинхронию (18,87,93,).

У лиц с ИБС нарушение диастолической функции миокарда часто предшествует СД (83). Ишемизированный миокард не способен к нормальному расслаблению, поэтому он сдавливает капиллярный кровоток, нарушая микроциркуляцию, вследствие чего происходит стаз и развитие вторичного тромбообразования, еще больше увеличивающего гипоксию и ишемию сердечной мышцы вплоть до развития инфаркта. Развивающаяся контрактура миокарда на первом этапе ишемии приводит к уменьшению эластичности и релаксации миокарда, то есть неполноценной и незавершенной диастоле, что и является причиной нарушения функции сердца. Локальная ДД в очаге ишемии может вызвать глобальное нарушение наполнения желудочков (144). ДД миокарда у больных стенокардией напряжения отмечается в состоянии покоя и вне эпизодов ишемии (14). ДД как вариант ХСН играет определенную роль в прогрессировании самой ИБС. Известно, что энергетическое обеспечение насосной функции сердца происходит за счет коронарного резерва, величина которого определяется способностью коронарного сосудистого русла во много раз увеличивать коронарный кровоток соответственно уровню потребления миокардом кислорода (71). Кровоснабжение миокарда в покое и при нагрузках на 80% обеспечивается в период диастолы. Нарушения диастолы, отмеченные на самых ранних стадиях изменений насосной функции сердца, приводят не только к развитию ХСН, но и ухудшению кровоснабжения самой сердечной мышцы. Именно этим и усугубляется ишемия миокарда, течение и прогрессирование самой ИБС. Поэтому раннее выявление и коррекция диастолических нарушений прогнозу больных ХСН (123). H.Echeverria, 1983, A.Dougherty, 1984 свидетельствуют, что у трети больных с явными клиническими признаками ХСН развитие декомпенсации не связано с нарушением сократительной способности миокарда. Имеются указания на то, что такие гемодинамические параметры, как сердечный выброс, давление заполнения ЛЖ, индексы сократимости плохо коррелируют со способностью больных ХСН выполнять физическую нагрузку (79, 80). Результаты немногочисленных, но серьезных исследований по выживаемости констатируют, что низкая ФВ ЛЖ не оказалась достоверным предиктором смертности больных ХСН (94). Одна из работ (69) продемонстрировала, что у 30 - 40% больных ХСН клиника СН обусловлена нарушениями не столько систолической, сколько диастолической функции ЛЖ.

Как известно, для оценки диастолической функции в клинических условиях выделяют два момента: оценка активных и пассивных характеристик расслабления и оценка структуры диастолического наполнения. Spirito Р. (125) показал, что параметры, характеризующие нарушения спектра трансмитрального диастолического потока (ТМДП), тесно связаны с тяжестью ХСН. Оказалось, что связь ФК ХСН с показателями диастолической функции существенно выше, чем с параметрами систолической функции, в частности, с ФВ (2). Одна из проведенных в этом аспекте работ свидетельствовала, что при ХСН миокардиальной этиологии, если отсутствуют нарушения систолической функции, то именно диастолические сдвиги являются причиной тяжести застойных явлений (58).

В ряде исследований показатели ДД в большей степени, чем сократимость миокарда, коррелируют не только с клиническими и инструментальными маркерами декомпенсации, но и с качеством жизни больных ХСН. Исследование McDermott М. с соавторами, включавшее 92 больных с ХСН продемонстрировало, что уровень качества жизни практически не связан с сократительной способностью миокарда и ФВ ЛЖ, однако коррелирует, хотя и слабо, с диастолическим индексом Ve/Va (г=0,26 р<0,05) (121).

1.3.1 Тесты с физической нагрузкой, их значение для диагностики и прогноза ХСН.

О функциональных способностях больного ХСН можно судить на основании его собственной оценки переносимости физической нагрузки в повседневной жизни. Однако со временем происходит постепенное и все более заметное уменьшение физической активности, на которое пациенты идут самостоятельно во избежание появления других симптомов заболевания, например одышки. Поэтому для оценки функциональной способности больного ХСН применяют пробы с физической нагрузкой, которые позволяют решить ряд проблем (47, 66, 68, 72, 85, 104, 140). Например, выявить наличие одышки, так как данные анамнеза, касающиеся одышки при физической нагрузке, достаточно трудно интерпретировать; определить истинную толерантность к физической нагрузке и наличие других симптомов (если больной отрицает клиническую симптоматику или занижает выраженность симптомов); оценить эффективность проводимой терапии; определить прогноз больного; определить показания к трансплантации сердца (109,127). •

В определенных случаях проведение теста с физической нагрузкой имеет особое значение, например, для контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС) при мерцательной аритмии или для оценки стенокардии напряжения (72).

Снижение толерантности к физическим нагрузкам, являясь одним из признаков ХСН, характеризуется прямой корреляционной связью с тяжестью декомпенсации (47, 67, 130). Несмотря на это, многие клинические испытания в качестве критериев включения используют показатель ФВ ЛЖ, нежели параметры переносимости нагрузок. Как уже отмечалось ранее, ФВ является показателем, применяющимся для оценки систолической функции ЛЖ, однако данная величина не всегда отражается на симптомах ХСН и толерантности к нагрузкам (45, 68, 121). В связи с этим в ситуации, если определяется только ФВ, могут быть недооценены пациенты с ДД (45, 49, 80). Выявление ДД в последнее время представляется особенно актуальным в отношении того, что ее параметры в большей степени коррелируют с симптомами и прогнозом пациентов ХСН (49). Несколько исследований продемонстрировали прямую связь показателей диастолической функции ЛЖ с объективными показателями толерантности к физической нагрузке, например, с метаболическими единицами (ME), определяемыми при проведении тредмил-теста (47, 130, 140).

В проводимых в настоящее время клинических исследованиях растет популярность тестов, оценивающих переносимость нагрузок у больных ХСН. Помимо традиционных нагрузочных проб применяются кардиопульмональные нагрузочные тесты (140). При проведении проб с максимальной физической нагрузкой до появления симптомов, ограничивающих проведение нагрузки, стандартными показателями, характеризующими функциональную способность пациента, являются максимальная мощность нагрузки, ME, продолжительность нагрузки и пройденное расстояние (47, 67, 72). Эти показатели можно оценить при применении в качестве теста постепенно возрастающую нагрузку на тредмиле. В ходе ряда клинических работ продемонстрировано, что показатель ME прямо пропорционален ФК ХСН, является предиктором смертности пациентов данной патологией, а также часто применяется с целью определения эффективности терапевтических вмешательств (3, 47, 80,91,135).

Последние годы идет широкая дискуссия, связанная с нагрузочными тестами для диагностики ХСН и оценки прогноза больных. Существуют различные протоколы для определения толерантности к физической нагрузке. Однако недавно опубликованные руководства Американской Кардиологической Коллегии и Американской Ассоциации Кардиологов настоятельно рекомендуют проведение строго индивидуализированных нагрузочных тестов для каждого пациента с сокращением времени нагрузки (примерно 8-12 минут) и с постепенным, но незначительным его наращиванием (81).

Проведение того или иного теста рекомендуется (3) при клинически стабильном состоянии больного, которое сохраняется не менее двух недель. При этом клиническая стабильность означает также отсутствие постуральной гипотензии, электролитных нарушений, почечных расстройств, необходимости увеличения дозы диуретиков в течение одной недели (4). Следует обращать внимание на систолическое артериальное давление, которое не должно падать ниже 80 мм рт ст, а также частоту сердечных сокращений (допустимые границы 50-100 ударов в минуту) и наличие симптоматических аритмий.

Велоэргометрия более широкое применение нашла в Европе, тогда как в США отдается предпочтение тредмил-тесту (2). Многим пациентам ХСН трудно выполнять велоэргометрический тест в связи с тем, что требуется поддерживать баланс и координацию движений. Тем не менее, метод является очень удобным для исследования газообмена и сбора крови с целью определения газового состава (134, 139). С другой стороны, более

• индукции, трансформации, активации или ингибированию локализованных в мембране липидзависимых ферментов (10,11). Описанные последствия, развивающиеся вследствие оксидантного стресса в миокарде, могут привести к таким явлениям, как некроз, апоптоз (39,77, 89).

Интенсивность ПОЛ имеет двухстороннюю связь со структурой мембраны: с одной стороны, скорость ПОЛ зависит от расположения и насыщенности липидов мембраны, с другой - ПОЛ изменяет состав фосфолипидов мембраны, липид-липидные и липид-белковые взаимодействия, а, следовательно, ее структуру и физико-химические свойства. ПОЛ протекает непрерывно в клеточных мембранах, но стационарная концентрация перекисей достаточно мала вследствие детоксирующего действия сложной системы антиоксидантной защиты (6, 77). Антиоксидантная система состоит из естественных антиоксидантов, а также восстановителей окисленных форм и антиоксидантных фермегтов. Прямые антиоксиданты представляют собой вещества, способные вступать в химические соединения непосредственно со свободными радикалами, образуя молекулярные продукты и, тем самым, обрывают цепь ПОЛ (10, 11). Вторая группа - вещества различного механизма действия: структурные антиоксиданты, уплотняющие структуру мембраны за счет встраивания в нее; реактивирующие естественные антиоксиданты; комплексоны, связывающие ионы железа (12).

Другая группа антиоксидантной системы организма представлена группой антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза и др.) (16). Важным фактором, регулирующим интенсивность ПОЛ в мембранах, является специальный комплекс свойств клеточных мембран, ограничивающих доступность жирных кислот для молекулярного кислорода и его активных форм.

В интенсификации ПОЛ играют главную роль в основном три фактора:

• избыток катехоламинов и продуктов их неполного окисления при стрессовых реакциях;

• инактивация неферментных и ферментных антиоксидантных систем;

• избыток восстановленных пиридиннуклеотидов - доноров электронов при ишемии, гипоксии и реоксигенации (89, 90,121).

В гипертрофированном миокарде при ХСН происходят изменения, связанные с активацией ПОЛ и ведущие к снижению содержания ненасыщенных жирных кислот и фосфолипидов и увеличению пула лизофосфолипидов, обладающих сильными кардиотоксическими свойствами.

Таким образом, в условиях ишемии ПОЛ вызывает изменение структуры клеточной мембраны и нарушение потока катионов, электрической нестабильности миокарда и угнетению сократительной функции. Нарушение липидного обмена, активация ПОЛ, нарушение потока ионов являются взаимосвязанными процессами. Следовательно, необходимо применение лекарственных препаратов, которые могут избирательно влиять на эти процессы (18, 89).

Появление термина - «средние молекулы», называемые так же белковыми токсинами, связано с работами по очищению крови. Исследования биологической активности отдельных фракций крови больных, показали, что наиболее токсичными среди эндогенных компонентов, присутствующих в крови больных, являются вещества, молекулярная масса которых значительно превосходит массу низкомолекулярных соединений типа мочевины, креатинина, фенола и др. (16). Состав средних молекул до сих пор полностью не идентифицирован. Из пула молекул средней массы (СММ) к настоящему времени выделены пептиды, углеводные компоненты, соединения глюкуроновой кислоты, олигосахара (16). Среди указанных наиболее полно изучены пептиды средней массы, которые в основном представлены олигопептидами с высоким содержанием дикарбоновых и низким содержанием ароматических аминокислот. В ряде исследований показано, что пептиды, относящиеся к СММ, обладают сильноосновными свойствами. Известны также такие свойства СММ, как способность к агрегации и образованию прочных комплексов с альбумином (18). Существенной особенностью СММ является их биологическая активность. Одним из первых изученных аспектов токсического действия СММ была нейротоксическая активность. К настоящему времени нейротоксичность СММ является достаточно доказанной обширными клиническими и экспериментальными исследованиями (18, 21). Экспериментально установлено, что токсичность СММ зависит от образования прочного комплекса с инсулином, что вызывает нарушения утилизации глюкозы и процессов ионного транспорта, находящихся под влиянием инсулина. Повышенные значения некоторых лабораторных показателей (СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз, С-реактивный белок) свидетельствуют о развитии хронического (асептического) воспаления при ХСН. Справедливость этого факта подтверждается увеличением активности ряда цитокинов - интерлейкина-6, интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-а, которые вместе с нарушением тканевого метаболизма, снижением детоксикационной функции печени способствуют появлению в кровотоке веществ СММ, а также фенола, мочевины и т.д., т.е. происходит потенцирование эндотоксикоза. Многие из этих веществ оказывают прямое токсическое воздействие на ткани, ухудшают микроциркуляцию, что утяжеляет органную патологию. Поскольку большинство маркеров воспаления и токсины транспортируются с помощью альбумина, а его уровень у больных с ХСН снижен, то при избытке токсинов в организме, транспортный потенциал альбумина оказывается недостаточным (17, 21). Возможно, что успешное лечение ХСН снизит уровень эндотоксикоза и ПОЛ (18,21).

Препаратом выбора в лечение ХСН может быть препарат карведилол, относящийся к неселективным а-/3 блокаторам. По данным многих исследований лечение карведилолом приводило к улучшению функции ЛЖ, уменьшению симптомов ХСН, а также к регрессу ремоделирования сердца, определяющего плохой прогноз при естественном течении ХСН (37, 71, 106,). В 1996 г. были получены первые результаты, свидетельствовавшие о положительном влиянии блокаторов /3-адренорецепторов на течение ХСН (37).

В таблице (1) приведены особенности блокаторов /3-адренорецепторов, применяемых при ХСН.

Таблица 1. Характеристика различных бета-адреноблокаторов, применяемых при ХСН.

Препарат /з- селективность Вазодилятация Блокада а-1 адренорецепторов Антиоксидант ные свойства

Бисопролол + + — — —

Карведилол — + + +

Метопролол + + — — —

Карведилол наряду с бета-адренергической блокадой выступает также как вазодилятатор, действующий через блокаду а-1-адренергических рецепторов, и как мощный антиоксидант. Как показали многочисленные плацебо контролируемые исследования (COPERNICUS,

COPRICORN, CARMEN, COMET и др.), препарат не только положительно влияет на течение заболевания, но и увеличивает выживаемость (14, 23, 47, 114). Непереносимость карведилола невелика и, по данным вышеизложенных исследований, отмечалась только у 7% больных ХСН. Преимущество карведилола заключается и в том, что он не вызывает выраженной брадикардии, свойственной селективным блокаторам а-адренорецепторов, а также тахикардии, характерной для ряда вазодилататоров (100).

В большинстве исследований при терапии селективными бетар адреноблокаторами (метопролол и др.) не выявлено достоверного влияния на частоту внезапной смерти больных ХСН и постинфарктным кардиосклерозом. В то же время, в исследованиях с использованием карведилола у больных ХСН отмечено достоверное уменьшение частоты внезапной смерти (14, 20).

Среди основных механизмов действия карведилола следует отметить:

• ингибирование ренин-ангиотензиновой системы;

• симпатического отдела вегетативной нервной системы;

• эндотелиновой системы;

• снижение общего сосудистого периферического сопротивления и уменьшение преднагрузки;

• снижение потребности миокарда в кислороде;

• отсутствие рефлекторной тахикардии;

• угнетение нарушений ритма сердца;

• торможение апоптоза кардиомиоцитов;

• угнетение пролиферации гладкомышечных клеток;

• торможение образования свободных радикалов;

• замедление прогрессирования сердечной недостаточности. заболеваний на 46%

МОСНА 345 Умеренная и тяжелая 6.5-8 мес Снижение суммарного риска смертности или госпитализации по любым причинам на 49%, общей смертности на 73% и риска по поводу сердечно-сосудистых заболеваний на 45%

US Carvedilol Heart Failure Study 105 тяжелая 3 мес Недостоверное снижение риска нарастания ХСН, смертности и частоты госпитализаций

CAPRICORN 975 Легкая и умеренная 1,3 года Снижение смертности от любых причин-23%,уменьшение ИМ без летального исхода-41%

CARMEN 572 Легкая и умеренная 18 мес Комбинация ИАПФи карведилол благоприятно действует на выживаемости чем только И АПФ.

COMET 1511 Легкая и умеренная 58 мес Общая смертность на фоне приема карведилола составила 34% в группе метопролола -40%

В ходе предварительных исследований, проведенных в США, Австралии и Новой Зеландии с участием около 800 больных с легкой и умеренной ХСН, установлено, что карведилол в значительной мере улучшает функциональное состояние больных, снижает риск общей смертности, а также частоту госпитализаций (110, 109). В плацебо-контролируемом исследовании PRECISE (Prospective Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise— Проспективное рандомизированное изучение влияния карведилола на симптоматику и переносимость физической нагрузки, 1996) назначение карведилола у

278 больных с умеренной и тяжелой СН на 39% снижало комбинированный риск смерти и госпитализации, независимо от причины, и на 46% — число случаев госпитализации в связи с сердечно-сосудистой патологией (12). В исследовании MOCHA (Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment — Мультицентровое исследование влияния перорального приема карведилола на течение ХСН, 1996) назначение карведилола у 345 больных с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью снижало общую смертность на 73% и госпитализации в связи с сердечно-сосудистой патологией на 45%. Обобщение данных по выживаемости были основанием для досрочного прекращения ряда многоцентровых исследований, поскольку терапия карведилолом на 65% снижала риск смерти (30).

В ходе проспективного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования COPERNICUS (Determine the Effect of Carvedilol on Mortality in Patients With Severe Chronic Heart Failure) было установлено, что карведилол на 35% снижает уровень общей смертности у больных с ХСН III—IV ФК (109). В данном клиническом исследовании принимали участие 2289 пациентов с ХСН III—IV ФК, у которых ФВ ЛЖ была менее 25%, несмотря на проводимую традиционную терапию данного заболевания. Пациентов разделили на 2 группы. Первую группу составили больные ХСН, которые получали карведилол, а вторую — плацебо (111). Большинство пациентов, получавших карведилол, отметили субъективное улучшение. В группе больных, которым назначали карведилол, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, на 20% уменьшилось количество госпитализаций, независимо от причины, на 26% — обусловленных сердечно-сосудистыми заболеваниями, на 33% — вызванных ХСН. Назначение данного препарата пациентам, находящимся на стационарном лечении, приводило к существенному сокращению (на

27%) количества койко-дней. Следует отметить, что больным, получавшим карведилол, назначали меньше внутривенных инфузий диуретиков и препаратов, вызывающих положительный инотропный эффект, по сравнению с лицами, принимавшими плацебо (113).

Результаты клинического исследования COPERNICUS позволили экспертам сделать важные выводы о том, что длительное применение карведилола снижает уровень смертности среди больных ХСН, частоту и длительность госпитализации, улучшает качество жизни пациентов, замедляет темпы прогрессирования данного заболевания, а также хорошо переносится больными. Результаты данного исследования опровергают мнение о возможности неблагоприятного влияния карведилола на течение ХСН III- IV ФК. Исследование COPERNICUS было досрочно прекращено в связи с явным преимуществом карведилола по сравнению с плацебо.

Подводя итог, следует отметить, что в настоящее время свою актуальность сохраняют вопросы эпидемиологии ХСН, в частности, рост заболеваемости и плохие показатели летальности от ХСН; важное значение приобретают проблемы диастолической сердечной недостаточности и методы её оценки (14). Поэтому в данной работе делаются попытки осветить этиологию, структуру сердечной недостаточности у больных ХСН о. Маврикий. Учитывая особенности патогенеза изучить особенности оксидативного стресса (ПОЛ), роль СМТ, переносимость физической нагрузки у больных с различными типами СН, а также их динамику на фоне лечения карведилолом в сравнении с метопрололом (114,118).

ГЛАВА 2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 2.1. Характеристика больных.

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии ГКБ № 64 Российского университета дружбы народов. В исследование включались больные ХСН П-Ш Ф.К. Диагноз ХСН устанавливался в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (2001) на основании жалоб, анамнеза, данных физикальных и инструментальных (ЭКГ и ЭХО-КГ) методов исследования. Ф.К. ХСН оценивался согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации по изучению сердца (NYHA). Критерии включения в исследование:

• наличие клиники XCH-II-III Ф.К. (NYHA)

• возраст до 75 лет включительно.

В исследование не включались больные с ХСН IV Ф.К.; при наличии противопоказаний к проведению теста с физической нагрузкой; при отказе больного от участия.

Исследование рандомизированное и открытое и состоит из трех частей. 2.1.1. Клииико-демографическая характеристика больных ХСН.

В исследование было включено 70 больных ХСН II-III Ф.К. обоего пола (43 мужчин и 27 женщин), наблюдаемых врачами общей практики из населения О. Маврикий в возрасте от 40 до 75 лет. Для определения взаимосвязи между различными факторами риска и величиной ФВ, характеризующей степень нарушения систолической функции миокарда, больные по результатам ЭХОКГ исследования были разделены на две группы. Первую группу составили 54 пациентов с ФВ<40%, во вторую группу вошли 16 больных с ФВ> 40%.

2.1.2. Переносимость физической нагрузки по результатам 6-минутного и тредмил тестов в зависимости от типа СН.

Из 70 больных было отобрано 43 пациента с ХСН ишемического генеза (постинфарктный кардиосклероз). Для определения типа нарушения функции ЛЖ провели доплеровское ЭХОКГ исследование с оценкой трансмитрального диастолического потока. По результатам обследования больных распределили на две группы. 1-ую группу составили 24 пациента с систолической сердечной недостаточностью, во 2-ю группу вошло 11 пациентов с изолированной диастолической сердечной недостаточностью. Больные со смешанным типом дисфункции ЛЖ (5 человек), постоянной формой мерцательной аритмии (1 пациент) и стенокардией напряжения высокого (4 Ф.К.) исключались из исследования. Все пациенты 2-группы имели признаки тяжелой ДД (псевдонормальный или рестриктивный тип ДД ЛЖ).

Рис. 1. Распределение больных ХСН чшемического генеза в зависимости от дисфункция ЛЖ.

СМЕШАННАЯ

Всем больным определяли переносимости физической нагрузки в зависимости от преимущественно систолической и диастолической ХСН с помощью 6-минутного теста ходьбы и тредмил-теста.

2.1.3. Эффективность карведилола у больных постинфарктной СН.

Обследовано 40 пациентов, перенесших первый Q ИМ передней локализации, в возрасте от 50 до 70 лет (в среднем 62±2 года). Пациенты включались в исследование через 2 месяца после ИМ при условии наличия симптомов ХСН II-III ФК. Все больные до начала исследования получали стандартную терапию с включением аспирина, ингибиторов АПФ, бета-блокаторов, нитратов и при необходимости диуретиков.

При проведении исследования использовались cji. чующие методы: ЭКГ, ЭХО-КГ, тредмил тест, 6- минутный тест с ходьбой, определяли уровни малонового диальдегида (МДА) и СММ.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Общеклинические методы исследования.

Оценка клинического состояния больных проводилась с использованием общепринятых методов (опрос, осмотр, физическое обследование). Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) оценивалась согласно критериям функционального класса по Нью-йоркской ассоциации кардиологов (NYHA):

I ФК ХСН - заболевание се^ та, которое не ограничивает физическую активность. Обычная физическая активность не вызывает чрезмерной усталости, сердцебиения, одышки.

II ФК ХСН - заболевание сердца, которое вызывает легкие ограничения физической активности. В покое самочувствие хорошее. Обычная физическая активность приводит к усталости, учащенному сердцебиению, одышке.

III ФК ХСН - заболевание сердца, которое вызывает значительные ограничения физической активности. В покое самочувствие хорошее. Минимальная физическая активность приводит к усталости, учащенному сердцебиению, одышке.

IV ФК ХСН - заболевание сердца, при котором любая физическая активность вызывает ощущение дискомфорта. Симптомы сердечной недостаточности имеются в покое.

2.2.2. 6-минутный тест ходьбы.

6-минутный тест с ходьбой проводился по длинному размеченному коридору больницы. Тест не только позволяет оценить толерантность пациента ХСН к физической нагрузке, но и достаточно быстро определить ФК СН. Если больной в течение 6 минут преодолевает дистанцию от 426 м до 550 м, то это соответствует легкой ХСН и I ФКаточности, от 300 до 425 м - умеренной ХСН и II ФК, от 150 до 300 с - ХСН средней тяжести и III ФК, а пациенты, не прошедшие даже 150 м относятся к лицам с тяжелой ХСН (IV ФК).

2.2.3. Тредмил тест.

Тредмил тест проводился по модифицированной методике для больных ХСН «Naughton» на медицинской системе. Исследование проводилось с начальной скоростью 3.2 км/ч на ровной дорожке по протоколу Naughton с последующим изменением угла наклона на 2% каждые 2 минуты с регистрацией АД в конце каждой ступени. Оценивался метаболический эквивалент (peak ME). Этот показатель позволяет оценить субмаксимальную пиковую нагрузку для конкретного человека. Так нагрузка 3-5 peak ME соответствует ходьбе со скоростью 3 - 4 км в час. Нагрузка 5-7 peak ME соответствует ходьбе со скоростью 7 -8 км в час. Величина потребляемого организмом кислорода при возрастающих нагрузках является точно воспроизводимым количественным показателем, который может быть использован для оценки состояния больных ИБС. Кратность количества кислорода, использованного на высоте нагрузки, к его количеству, используемому в состоянии покоя (обозначаемая как число метаболических единиц - МБ), достаточно надежно характеризует состояние сердечно-сосудистой и эндокринной систем, внешнего и тканевого дыхания, газообмена крови и их функциональной взаимосвязи (1 МБ эквивалентен потреблению кислорода 3.5 мл/минут/кг веса тела).

2.2.4. Методика изучения состояния перекисиого окисления липидов и средние молекулярных токсинов.

Для оценки антиоксидантных свойств карведилола и метопролола определили уровень малонового диальдегида по методике «модификации определения продуктов ПОЛ в реакции с тиобарбитуровой кислотой». (Карабейников Э.Н 1989). Принцип метода основан на нагревании в кислой среде части продуктов ПОЛ, относящихся к классу эндоперекисей, разлагающихся с образованием МДА, взаимодействие молекулы которого с двумя молекулами тиобарбитуровой кислоты приводит к формированию окрашенного комплекса. Реактивы: 1) 20% фосфорно-вольфрамовая кислота; 2) 0,8 % тиобарбитуровой кислоты (80 мг растворить в 5 мл дистиллированной воды при нагревании, охладить и довести объем до 10 мл ледяной уксусной кислотой (готовить перед реакцией). Использовали замороженную сыворотку крови донора. К 5 мл сыворотки крови приливали 5 мл 20% фосфорно-вольфрамовой кислоты, пробирки закрывали, перемешивали и оставляли стоять на холоде 15 мин до образования крупных хлопьев. Центрифугировали в рефрижераторной центрифуге при 4° С в течение 15 мин при 2500 об/ мин. Надосадочную жидкость сливали, к осадку приливали 2 мл дистиллированной воды, 1 мл 8 % ТБК, тщательно перемешивали, регистрировали рН смеси, закрывали пробками и инкубировали пробы 1 ч на водяной бане при 99 - 100 °С. Затем пробирки охлаждали, центрифугировали 10 мин при 6000 об/мин. В центрифугате регистрировали оптическое поглощение на спектрофотометре СФ-16 при длине волны 535 и 580 нм, чтобы исключить поглощение окрашенных комплексов ТБК веществами не липидной природы. Концентрацию ТБК - активных продуктов рассчитывали с помощью уравнения регрессии: С = 0,21 + 26,5 AD, где С - концентрация ТБК - активных продуктов ( в наномолях МДА на 1 мл сыворотки); AD-показатель D535-580 в центрифугате ( в ед. опт. пл.) и по индексу антиокислительной активности биологического материала. Мартынюк, С. Н. Ковальчук, М.Ф. Тимошенко Е.Н. Панасюк в реакции с ТБК в двух концентрациях по формуле KAOA=El-V2\ E2-V1, где Е-оптическая плотность при 0,1 и 0,2 мл сыворотки. Исследование проводилось в биохимической лаборатории Российского научного центра хирургии РАМН.

Для определения уровня СММ в стеклянную градуированную пробирку на 10 мл автоматической пипеткой вводят 1 мл гепаринизированной плазмы крови, добавляют 0,5 мл 10% трихлоруксусной кислоты, встряхивают и центрифугируют 30 мин при бОООоб/мин. Затем отбирают 0,5 мл супернатанта и добавляют 4,5 мл д. Н20. Измеряют на спектрофотометре при длине волны 254 нм лампа дейтериевая D; фильтр Ф. Контроль - дистиллированная вода. (Габриелян Нина Индзаровна. Скрининговый метод определения средних молекул в биологических жидкостях. Составлено сотрудниками НИИТ и ИО МЗ СССР. Методические рекомендации. Москва, 1985.)

2.2.5. Электрокардиография: запись ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях.

2.2.6. Эхокардиографическое исследование.

ЭХО-ЮГ осуществлялось в режимах М -, В- и импульсноволновом допплеровском, синхронно со II стандартным отведением ЭКГ на ультразвуковом аппарате SSH-160A фирма «Toshiba» (Япония), датчиком 3,5 Мгц. Визуализация осуществлялась из парастернального доступа по длинной оси сердца в положении пациента на левом боку в М - режиме. Измерение КСР и КДР ЛЖ проводилось сразу ниже створок митрального клапана по стандартной методике с последующим вычислением степени укорочения переднезаднего размера ЛЖ в систолу (%AS). Конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический объемы (КДО) ЛЖ вычислялись по методу «плошадь-длина». Вычисления проводились минимум по 3-м комплексам, с последующим расчетом показателей У О, ФВЛЖ.

Для исследования диастолической функции ЛЖ определяли показатели митрального клапана. При проведении исследования основное внимание уделялось соблюдению принципа параллелизма, т.е. по возможности, достигнуть коллинеарности между направлением потока крови и направлением ультразвукового луча. Для получения максимальной скорости исследуемого потока варьировали глубину «контролируемого объема» и угол между направлением луча и потока. Для анализа брали среднюю величину измерений трех сердечных циклов. Временные и скоростные показатели рассчитывались при помощи микропроцессора, встроенного в допплер-установку.

С помощью допплерэхокардиографии рассчитывали следующие показатели:

1. Е - максимальную скорость потока в период раннего наполнения.

2. А - максимальную скорость потока в период позднего наполнения (сокращение предсердия).

При анализе представленных данных существенных различий по полу, возрасту между двумя группами не выявлено. Такие факторы риска как сахарный диабет и ожирение встречались значительно чаще у больных с ФВ<40% по сравнению с пациентами с сохраненной ФВ. Артериальная гипертензия встречалась в обеих группах с одинаковой частотой, Количество больных с ГЛЖ и указанием в анамнезе на стенокардию во второй группе было существенно выше (хотя и недостоверно). Перенесенный ИМ встречался незначительно чаще в первой группе. Степень тяжести больных ХСН существенно не различалась между группами.

При оценке этиологии ХСН в зависимости от величины ФВ выявлено существенное преобладание ИБС как в I, так и во II группе (59% и 68% соответственно). АГ послужила причиной ХСН у 11% больных с низкой ФВ и в два раза чаще (25%) у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ. ДКМП явилась причиной ХСН у 24% больных I группы. Ревматические пороки сердца как причина ХСН встречались значительно реже - в 6 % случаев в каждой группе (рис.2)

Рис. 2.Этиология ХСН в зависимости от величины фв<40 □ фв>40

ИБС

ДКМП

ГИПЕРТОНИЯ

ПОРОКИ

Оценка клинического симптомокомплекса, характерного для ХСН, выявила, что у пациентов с низкой ФВ чаще появляются периферические отёки (39% и 13% соответственно), в то время как при сохраненной ФВ чаще выявляются набухание шейных вен (47% и 26% соответственно), ночной кашель (50% и 26% соответственно) и хрипы в лёгких (59% и 49% соответственно) (рис.3).

Рис. 3. Признаки и симптомы ХСН в зависимости от 601 величины ФВ. f s s у У У / ^

Сг ФВ<40 □ ФВ>40 V jfr </

В обеих группах отмечалось нарастание частоты развития ХСН с возрастом больных (рис 4). Пик заболеваемостью ХСН, независимо от величины ФВ, приходится на возраст от 65 до 75 лет. Отмеченное снижение распространенности ХСН у больных старше 75 лет связано, по-видимому, с высокой летальностью больных старческого возраста.

Количество больных

Рис. 4. Встречаемость ХСН в зависимости от возраста

25 20 15105 ГРУППА 1 □ ГРУППА 2

-1-1-1

45-54 55-64 65-74 >75

Возрастает

Несмотря на причину развития, величину ФВ и тяжесть проявлений ХСН лекарственная терапия заболевания в обеих группах практически не различалась (таблица 4).

Таблица 4. Лечение ХСН в зависимости от величины ФВ.

Всего (п=70) 1-ая группа (п=54) 2-ая группа (п=16)

Ингибиторы АПФ 62(89%) 46(85%) 16(100%)

Диуретики 43(61%) 33(61%) 10(63%)

Бета-адреноблокаторы 24(34%) 20(37%) 4(25%)

Антагонисты кальция 15(21%) 11(20%) 4(25%)

Нитраты 15(21%) 11(20%) 4(25%)

Аспирин 22(31%) 13(24%) 9(56%)

Дигоксин 23(33%) 21(36%) 2(13%)

3.2.1. Результаты б - минутного теста ходьбы в зависимости от систолической и диастолической дисфункции левого желудочка.

Для оценки степени тяжести ХСН, прогностических целей и для контроля эффективности лечения в настоящее время широко применяют пробы с физической нагрузкой. В нашем исследовании использовали 6 минутный тест с ходьбой и тредмил-тест. Проведение 6-минутного теста выявило, что больные I группы проходили в среднем большее расстояние, чем больные II группы того же функционального класса ХСН. Так больные со II Ф.К ХСН в I группе проходили в среднем 385,4 метров, во II группе - 341 метров. Больные с III Ф.К ХСН проходили 254,3 метров в I группе и 212,8 метров во II (Рис.5) . Результаты, полученные в обеих группах, соответствуют низкому уровню толерантности к физической нагрузке.

Рис. 5 Результаты 6-минутного теста

ФК2 ФКЗ

ФК ПО NYHA ГРУППА 1 □ ГРУППА 2

3.2.2. Результаты тредмил теста в зависимости от систолической и диастолической дисфункции левого желудочка.

Результаты, полученные при проведении тредмил-теста, представлены в таблице 7.

При сравнении результатов тредмил-теста по метаболическому эквиваленту также не было выявлено достоверных различий между группами. В I группе он составил - 4,64 ME, во II - 4,76 ME. Полученные результаты также соответствуют низкой толерантности к физической нагрузке.

Таблица 7. Продолжительность тредмил-теста (peak МБ) и критерии прекращения нагрузки.

1 группа 2 группа п=24) (п=11)

Пиковое значение метаболическая единица

PEAK ME) 4,64 + 0,45 4,76 ±0,32

Критерии прекращения нагрузки:

- одышка 20 5 **

- усталость 8 4

- депрессия ST 2 7*

- подъем АД 0 2 Р<0,05 ** Р<0,01

Обращают на себя внимание критерии прекращения физической нагрузки при тредмил-тесте. Основным критерием прекращения у больных II группы была депрессия сегмента ST - 64%, а у больных I группы одышка - 83% (р<0,01). При этом депрессия сегмента ST была отмечена всего у одного больного I группы. Артериальной гипотонии в качестве критерия прекращения не было зарегистрировано ни у одного больного обеих групп.

3.2.3. Сопоставление результатов тредмил-теста и 6- минутного теста ходьбы.

При проведении корреляционного анализа между пройденным расстоянием при 6-минутном тесте и величиной нагрузки на тредмиле была получена тесная прямая корреляционная зависимость, как в первой, так и во II группах (г=0,72 и г=0,67 р<0,01) соответственно.

Рис.7. Определение коэффициента корреляции между пройденным расстоянием (м) и величиной нагрузки на тредмиле (МБ) для

1-ой (А) и второй (В) групп.

А.

Scatterplot: Р 1 \ ME 1 PI =217,99+ 15,981 * ME 1 Коэф.корреляция: г = ,65292

440 420 400 380 360 „ 340 ft. 320 300 280 260 240 220

2 3 4 5 6 7 8

ME 1

В. ч х

Scatterplot: МЕ2/Р2 Р2 = 188,56 + 25,057 * ME 2 Коэф.корреляция: г = ,72348

МЕ2

То есть, для оценки переносимости физической нагрузки у больных с ХСН, не зависимо от типов нарушения сократительной функции левого желудочка, возможно использование обоих тестов.

Таким образом, по результатам 6-минутного теста с ходьбой и тредмил-теста не выявлено зависимости между переносимостью физической нагрузки и типом сердечной недостаточности. Оба теста являются одинаково информативными и безопасными для оценки толерантности физической нагрузки у больных ХСН. При проведении корреляционного анализа выявлена тесная связь между показателями обоих тестов, что указывает на их сопоставимость. С учетом доступности, отсутствия необходимости в специальном оборудовании 6-минутный тест с ходьбой может быть рекомендован для оценки тяжести ХСН и контроля эффективности терапии в условиях поликлиники.

3.3. Влияние карведилола на процессы ПОЛ и эндотоксикоза у больных постинфарктной СН.

Для оценки эффективности карведилола на течение ХСН, переносимость физической нагрузки и состояние перекисного окисления липидов в исследование было включено 40 пациентов с постинфарктной СН, которые методом простой рандомизации были разделены на две группы. В первую группу вошли 20 больных, которым назначали карведилол, во вторую (контрольную) - 20 человек, получавших метопролол. Терапию начинали после периода 5-ти дневной отмены принимаемых ранее бета-блокаторов. Все обследованные больные на догоспитальном этапе принимали метопролол-тартрат, в связи, с чем этот препарат был выбран для группы контроля. Подбор суточной дозы карведилола начинали с 3,125 мг 2 раза в сутки. Под контролем артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) и переносимости - терапевтическую дозу постепенно увеличивали до 12.5-25 мг/сут. (средняя доза 17,0 +2,2 мг). Начальная доза метопролола составила 25 мг 2 раза в сутки, средняя суточная доза - 65 + 7,5 мг/сут. Лечение проводили в течение 2 месяцев.

Лечение бета-блокаторами в целом хорошо переносилось пациентами. И только в одном случае потребовалось отмена лечения: у одного пациента в период подбора дозы карведилола развивалась артериальная гипотония, в связи с чем больной выбыл из исследования. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 8.

Таблица 8. Клиническая характеристика больных ХСН до лечении карведилолом и метопрололом.

Характеристика Группа 1 Группа 2 карведилол метопролол

Количество больных 20 20

Возраст /лет 60±2.1 61±2.4

Мужчина/женщина 16/4 14/6

ИМТ / (кг/м2 ) 27.6±1.6 27.4±0.7

САД/(мм рт ст) 165±7.5 151.4±7.9

ДАД/ (мм рт ст) 95±3.5 91.4±2.6

ЧСС/(уд в мин) 84.2±2.1 80.1±3.9

ФК по NYHA

II 12 10

III 8 10

Сопутствующие заболевания

Гипертоническая болезнь 6 6

Сахарный диабет 2 1

ХОБЛ - 2

Аритмия 2 2

Как следует из представленных данных, больные обеих групп не различались по полу, возрасту, основным факторам риска и показателям гемодинамики.

Всем больным до и после лечения проводилось ЭХО-КГ исследование, 6-минутный тест с ходьбой, тредмил-тест, исследовались показатели ПОЛ иСММ.

3.3.1. Динамика гемодинамических показателей у больных ХСН II-III Ф.К. на фоне терапии карведилолом и метопрололом.

Результаты динамики морфо-функциональных показателей представлены в таблице 9.

Таблица 9. Изменение показателей кардиодинамики у больных ХСН на фоне приёма карведилола и метопролола.

Карведилол Метопролол

Показатель До лечения После лечения До лечения После лечения

ЧСС в 1 мин 84.2±2.1 63.1±2.8* 80.1±3.4 64.1±5.4"

ФВ ЛЖ,% 40.7±2.1 43.6±1.7* 43.5±2.3 44.9±1.9

КДР ЛЖ, мм 54.0±0.2 56.1±1.1* 53.6±0.2 57.7±1.1*

КСР ЛЖ,мм 42±0.2 40.7±1.0 40.2±0.3 42.1±1.0*

ЛП,мм 46.3±1.5 43.6±1.0 44.1±1.2 45.4±1,1

Емах,см/с 56.2±3.5 57.9±1.6 55.3±2.6 57.5±1,5

Амах, см/с 54.0±3.8 48.3±6.4 53.8 ±5.6 51.0±7.5

Ve/Va 0.96±0.13 1.07±0.03 1.13±0.17 1.05±0.04

DT,mc 176±5.9 175±8.4 177±6.7 176±9.6

ВИР ЛЖ,мс 86.8±5.6 85.7±4.7 87.5±6.6 86.6±2.8

• *р<0,05

На фоне 2-х месячного курса лечения карведилолом и метопрололом ЧСС достоверно снизилась в обеих группах. При изучении динамики ФВ ЛЖ метопролол вызывал незначительное её увеличение (на 3,2 %; р >

0,05), в то время как прием карведилола сопровождался достоверным увеличением ФВ на 7,1% (р < 0,05). Динамика представлена на рисунке 9. КДР ЛЖ увеличился у пациентов обеих групп, однако рост данного показателя в группе карведилола составил 3,8%, а в группе метопролола -7,6%. Уменьшение размера ЛП наблюдалось только в группе карведилола (на 5,8%, р< 0,05).

Достоверных изменений со стороны показателей диастолической функции ЛЖ на фоне приема препаратов не выявлено. Тем не менее, действие обоих бета-блокаторов на ДФ ЛЖ у исследуемых больных было однонаправленным. При этом скорость раннего наполнения ЛЖ (Ve) практически не претерпела изменений. Скорость позднего наполнения ЛЖ (Va) уменьшилась на 7% в группе метопролола и 11% на фоне приема карведилола. Данные результаты свидетельствуют об улучшении трансмитрального кровотока. Кроме того, было отмечено незначительное уменьшение DT и IVRT.

Таким образом, на фоне лечения карведилолом и метопрололом в средних терапевтических дозах у больных ХСН ишемического типа выявлена положительная динамика морфофункциональных показателей ЛЖ. Тем не менее, на фоне приема метопролола изменения показателей были статистически недостоверны. Терапия карведилолом способствовала достоверным сдвигам показателей, отражающих улучшение сократительной функции миокарда с менее выраженными процессами постинфарктного ремоделирования.

3.3.2 Динамика показателей 6-минутного теста ходьбы и тредмил теста на фоне лечения карведилолом и метопрололом.

В таблице 10 представлены результаты, полученные при проведении тестов с физической нагрузкой.

Таблица 10. Динамика показателей нагрузочных тестов.

Показатель Карведилол Метопролол

До лечения После лечения До лечения После лечения

6-минутный тест расстояние/м 364±33 424±28* 344±29 366±30

Тредмил-тест Время нагрузки / мин 7.15±1.16 10.40±1.37** 6.33±1.11 7.38±1.33 peakME/METS 4.25±0.64 5.56±0.65** 3.6±0.53 4.1±0.61

• р<0,05, ** р<0,01

При проведении 6 минутного теста выявлено, что на фоне лечения карведилолом больные проходили в среднем большее расстояние (на 16%, р<0,05), чем принимавшие метопролол (6,3%, р>0,05) (рис, 8). Рис 8. Среднее расстояние, проходимое больными ХСН II-III Ф.К. за 6 минут до и после лечения.

Также положительная динамика отмечена при проведении тредмил-теста в динамике (рис. 9).

Рисунок 9. Динамика показателей тредмил-теста до и после лечения.

У больных из группы карведилола время нагрузки достоверно увеличилось на 45% (р<0,01), энергетическая потребность организма в кислороде (PEAK ME) увеличилась на 30% (р<0,01), в то время как в группе метопролола, эти показатели выросли недостоверно (на 16,8% и 13,8% соответственно).

Таким образом, выраженность влияния карведилола на гемодинамические показатели при выполнении физической нагрузки оказалась более значимой, чем метопролола. Прием карведилола способствует существенному возрастанию толерантности к физической нагрузке больных ХСН, что подтверждается увеличением пройденного расстояния по данным 6-минутного теста ходьбы, времени и максимального объема нагрузки при тредмил тесте. 3.3.3. Динамика показателей ПОЛ и СММ у больных ХСН П-П1 ФК на фоне терапии карведилолом и метопрололом.

На следующем этапе работы исследовалась активность ПОЛ и эндотоксикоза у больных постинфарктной сердечной недостаточности на фоне терапии карведилолом и метопрололом.

Результаты исследования показателей ПОЛ и СМТ в динамике отражены в таблице 11.

Таблица 11. Динамика показателей ПОЛ и СММ у больных ХСН на фоне лечения.

Показатель Карведилол Метопролол

До лечения После лечения До лечения После лечения

МДА/ нмоль/мл 2.18±0.03 1.90±0.02*** 2.23±0.02 2.09±0.03***

КАОА 0.9±0.1 1.5 ±0.1*** 0.9±0.1 1.2 ±0.1 **

СММ/ед.опт.пл. 0.345±0.01 0.289±0.03*** 0.348±0.01 0.299±0.04*** р<0,05 , ** р<0,01 , *** р<0,001

На фоне 2-х месячной терапии карведилолом и метопрололом существенно улучшились показатели ПОЛ: уровень малонового диальдегида достоверно снизился в обеих группах (на 6,2% в группе метопролола и на 12,8% в группе карведилола, р<0.001) (рис.10). Рисунок 10. Динамика уровня МДА. карведилол метолролол р<0,05 , ** р<0,01 , *** р<0,001

Коэффициент антиоксидантной активности увеличился на 33% р<0,01) в группе метопролола и на 66% в группе карведилола (р<0.001) рис.11).

Рисунок 11. Динамика КАОА на фоне лечения. до лечения ■ после лечения карведилол метопролол р<0,05 р<0,01 , *** р<0,001

Уровень токсинов СММ у больных, леченных карведилолом, снизился на 16% (р<0,001), при приеме метопролола на 14% (р<0,001) (Рис. 12)

Рисунок 13. Динамика СММ на фоне лечения. до лечения ■ после лечения карведилол метопролол р<0,05 , ** р<0,01 , *** р<0,001

При проведении корреляционного анализа между клинико-гемодинамическими симптомами ХСН и исходными показателями оксидативного стресса и эндотоксикоза выявлены тесные взаимосвязи. Величина ФВ ЛЖ достоверно коррелировала с уровнями МДА (г = - 0,52, р<0,01) и СМТ (г = - 0,57, р<0,01). Кроме того, тесная корреляционная зависимость была обнаружена между показателями переносимости

ЛЖ. Вероятнее всего, в основе ХСН при АГ лежит нарушение расслабления миокарда с увеличением его ригидности и последующим повышением конечно-диастолического давления в левом предсердии (92).

В очень многих исследовании кардиологи используют величину ФВ ЛЖ < 40%, независимо от наличия клинических проявлений, для определения систолической дисфункций левого желудочка (46, 74, 83, 87, 122, 128). Однако до сих пор точно не определено при каком значении ФВ появляются клинические симптомы СН. По нашим данным, у большинства больных клинически значимой ХСН была при ФВ ниже 40%. Этот показатель колеблется в странах Европы, причем ниже у мужчин, чем у женщин, у которых снижение ФВ имело место приблизительно у 1/3 (38).

В нашем исследовании оценка клинического симптомокомплекса, характерного для ХСН, выявила, что у пациентов с низкой ФВ чаще появляются периферические отёки, в то время как при сохраненной ФВ чаще выявляются набухание шейных вен, ночной кашель и хрипы в лёгких. Эти данные согласуются с результатами недавно опубликованного крупномасштабного исследования CHARM (115).

В последнее десятилетие отмечается тенденция к снижению смертности и улучшению выживаемости больных ХСН, что связывается с внедрением в повседневную практику новых групп лекарственных средств - ингибиторов АПФ и /3-блокаторов (129, 132). Однако отдельные исследования (Рочерстерское, Фремингемское) так и не дали обнадеживающего результата относительно общего улучшения выживаемости таких больных (90,103,118).

В нашем исследовании больные обеих групп, независимо от величины ФВ и клинической симптоматики принимали ингибиторы АПФ (около 90%), что, возможно, частично связано с наличием АГ и сахарного диабета у значительного числа пациентов. Обращает внимание низкая распространенность приёма бета-адреноблокаторов в обеих группах, несмотря на достаточно большой процент больных со стенокардией и постинфарктным кардиосклерозом.

На сегодняшний день не вызывает сомнений, что основной причиной развития ХСН считается нарушение систолической функции ЛЖ - систолическая СН, тем не менее в последнее время привлекает к себе внимание форма СН, в основе которой лежит нарушения диастолических свойств миокарда - диастолическая СН. У части больных может наблюдаться как систолическая, так и диастолическая сердечная недостаточность - смешанная форма (42, 74, 122, 128, 136). На данный момент остается нерешенным вопрос о частоте встречаемости диастолической ХСН. Эта форма по разным данным встречается примерно у 30% больных ХСН (136). Кроме того, крайне мало публикации, посвященных вопросам переносимости физической нагрузки больными ХСН в зависимости от её типа.

Для выявления диастолической дисфункции ЛЖ определения ФВ > 45 % и КДР не более 6 см при двухмерной ЭХО-КГ недостаточно (58). Оценка диастолических свойств ЛЖ - более сложная задача. Для ее решения требуется изучение в комплексе целого ряда показателей. Диагностические методы по оценке диастолы должны отвечать следующим требованиям: давать возможность 1) прямым или непрямым путем определять давление в полостях, 2) оценивать скорость релаксации миокарда, 3) определять пропорцию наполнения ЛЖ в различные фазы диастолы, 4) выявлять степень «жесткости» миокарда (84). В настоящее время менее чем у 1\3 больных ХСН устанавливают ДЦЛЖ, что, по-видимому, связано с поздним появлением клинической симптоматики (136).

По результатам обследования 43 больных ХСН ишемического генеза преимущественно систолическая дисфункция выявлена у 56% больных, преимущественно диастолический (рестриктивный и псевдонормальный) тип у 25,5%. У 11,6% больных был выявлен смешанный тип нарушения функции ЛЖ. При анализе факторов риска и анамнеза выявлено, что систолическая дисфункция чаще встречалась у мужчин и при наличии ИМ в анамнезе, а ДД у женщин и при более длительном анамнезе стенокардии и АГ. По данным исследования MISCHF на фоне АГ чаще развивается ДД (94,141).

В настоящее время для оценки толерантности к физической нагрузке и прогноза больных ХСН чаще используются: тредмил-тест и 6-минутный тест с ходьбой. Больные ХСН с показателем толерантности к физической нагрузке меньше 5 ME при проведении тредмил-теста, имеют менее благоприятный прогноз течения заболевания (47). Результаты проведенного исследования демонстрируют, что больные обеих групп, независимо от типа нарушения функции миокарда одинаково переносят физическую нагрузку. Оба теста выявили низкую толерантность у больных ХСН II-III Ф.К. (в I группе среднее пройденное расстояние - 252±3 м и 4,64 ME, во II - 273±2 м и 4,76 ME). При анализе критериев прекращения тестов выявлено, что наиболее частой причиной прекращения нагрузки при тредмил-тесте явилось появление депрессии сегмента ST у больных второй группы и одышки среди пациентов первой группы. Объяснить разницу критериев прекращения нагрузки при диастолической и систолической сердечной недостаточности возможно с позиции развития ДД. Основными детерминантами нарушения диастолической функции является уменьшение пассивной растяжимости стенок камеры ЛЖ, а также возрастающей ригидности миокарда. Кроме того, нарушаются процессы активной миорелаксации, обусловленные патологическими изменениями архитектоники миокарда. Это все приводит к так называемой «незавершенной диастоле», и в связи с этим нарушается соотношение систола-диастола. Как хорошо известно кровоснабжение миокарда происходит в основном в фазу диастолы, а при ДД это соотношение нарушается. Отсутствие полного диастолического расслабления может приводить к относительной коронарной недостаточности. Это усугубляется физической нагрузкой, которая приводит к увеличению потребления кислорода миокардом (34,35,41,66,67).

6-минутный тест ходьбы особенно удобен для оценки толерантности у больных с тяжелым течением заболевания, когда возможности применения других объективных методов ограничены (32, 76, 108). Достоинством данного теста является, то, что он приближается к повседневной физической активности больных ХСН, поэтому результаты его достаточно адекватно отражают способность к физической активности у данной группы пациентов, так как повседневно они выполняют аналогичную физическую нагрузку. Согласно рекомендациям Европейского Общества Кардиологов (1997) наиболее простым для контроля видом нагрузки у больных с ХСН считается ходьба от 3 до 5 раз в неделю по 20-30 минут. Получаемые при 6-минутном тесте разными исследователями данные несколько отличаются друг от друга, что осложняет нормативов и, в некоторой степени, ограничивает возможности данной методики. Тем не менее, 6-минутный нагрузочный тест-ходьба позволяет весьма уверенно диагностировать ХСН на начальных стадиях и можно достаточно быстро определить функциональный класс сердечной недостаточности (101). В практической работе оценка толерантности к физической нагрузке целесообразно, в основном для диагностики латентной ХСН (Аронов Д.М. et al 2002). Нагрузка на тредмиле имеет определенные преимущества перед 6-минутным тестом ходьбой, так как позволяет получить более высокие значения ME, точность время нагрузки, одновременно зарегистрировать пульс, АД и ЭКГ, дает меньшие колебания между повторными результатами у одного и того же больного, обладает большей чувствительностью. Однако выполнение тредмил теста сопряжено со сложностями, часто обусловленными тяжелым состоянием пациентов и, особенно, женщин и лиц старческого возраста (91).

При проведении корреляционного анализа между пройденным расстоянием при 6-минутном тесте и величиной нагрузки на тредмиле была получена тесная зависимость как в первой, так и во второй группах г = 0,72 и г = 0,67, р<0,01).

Таким образом, по данным 6-минутного теста с ходьбой и тредмил-теста, переносимость физической нагрузки не зависит от типа СН. Результаты обоих тестов коррелируют между собой и, следовательно, оба теста являются одинаково информативными и безопасными для оценки переносимости физической нагрузки у больных ХСН. С учетом доступности, отсутствия необходимости в специальном оборудовании 6-минутный тест с ходьбой может быть рекомендован для оценки тяжести ХСН и контроля эффективности терапии в условиях поликлиники.

Для оценки эффективности карведилола на течение ХСН, переносимость физической нагрузки и состояние ПОЛ обследовано 40 пациентов с постинфарктной СН. Несмотря на некоторые особенности механизма действия различных бета-блокаторов, общим для них является способность блокировать бета-адренорецепторы и тем самым уменьшать влияние симпатической нервной системы (катехоламинов) на органы и ткани (1). Для понимания механизма действия бета-блокаторов необходимо знать, что соотношение (Зг и р2-рецепторов в миокарде у здорового человека и пациента, страдающего ХСН, различно. У здорового человека число Pi-рецепторов преобладает над числом (Зг-рецепторов. Число J3]-рецепторов (свободных) у больных с ХСН становится значительно меньше. Парадокс ситуации заключается в том, что абсолютное число Pi-рецепторов связано с катехоламином. Применение бета-блокаторов приводит к постепенной нормализации этого соотношения. В этой связи вопрос о выборе бета-блокатора может быть сформулирован так: что предпочтительнее - бета-селективный или бета-неселективный блокатор? (14) Наиболее изучаемыми в настоящее время являются карведилол - неселективный Р- и а,]-блокатор, обладающий антиоксидантным эффектом, а также метопролол (/31 -кардиоселективный адреноблокатор). В 1997 г. было разрешено применение карведилола в США и только в 1999 г. Европейское сообщество разрешило применение ряда препаратов (прежде всего бисопролола и метопролола) при терапии СН. В этой связи возникла необходимость провести ряд исследований, которые смогли бы показать роль и место бета-блокаторов в лечении ХСН (12). Многочисленные исследования убедительно показали, что бета-блокаторы способны оказать значимое влияние на снижение смертности больных, страдающих ХСН. Во-вторых, эффект препаратов различен (13, 110, 113). В-третьих, у бета-блокаторов нет классового эффекта одинакового для всех препаратов. Бета-блокаторами, реально доказавшими свой протективный эффект, следует считать метопролол и карведилол. Недавно закончившееся сравнительное исследование карведилола и метопролола COMET (Carvedilol Or Metoprolol European Trial) показало преимущества и недостатки этих препаратов при лечении ХСН. Результаты COMET демонстрируют преимущества карведилола над метопрололом на выживаемость больных ХСН II-IV Ф.К.снижению обшей смертности в группе карведилола на 34% и на 40% при лечении метопрололом (114).

Как показали результаты нашего исследования, у больных СН добавление карведилола к лечению диуретиками и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, способствовало существенному клиническому улучшению и достоверному увеличению ФВ ЛЖ.

Полученные нами данные нашли подтверждение в ряде публикаций о том, что карвелидол улучшает функцию ЛЖ, увеличивает сократительную способность сердца у больных с ишемической кардиомиопатией (38). Doughty с соавторами исследовали влияние карведилола на размер и ФВ ЛЖ у больных ХСН, используя количественную двухмерную ЭХО-КГ. Авторы в течение года наблюдали 123 больных и обнаружили уменьшение объема ЛЖ и увеличение ФВ ЛЖ. Эти изменения объясняют благоприятное влияние карведилола на процесс ремоделирования ЛЖ при ХСН (52, 53).

Субмаксимальная физическая нагрузка, которая была достигнута в тестах с 6- минутной ходьбой и тредмилом, в основном зависит от величины сердечного выброса и в меньшей степени от ЧСС (73, 100). Таким образом, увеличение расстояния, проходимого больными в тестах с 6-минутной ходьбой, а также увеличение продолжительности нагрузки и ME на тредмиле в проведенном нами исследовании является отражением улучшения сократительной способности миокарда ЛЖ. Одним из показателей этого улучшения является повышение ФВ ЛЖ на фоне терапии карведилолом и метопрололом. Анализируя показатели, оцениваемые с помощью ЭХО-КГ, следует отметить, что после 2-х месячного курса лечения карведилолом и метопрололом, наблюдалось достоверное увеличение КДР ЛЖ у пациентов обеих групп, однако рост данного показателя в группе карведилола составил 3.8 %, а в группе метопролола - 7.6 %. Итак, терапия бета-блокаторами привела к улучшению показателей, отражающих систолическую функцию ЛЖ.

Показатели диастолической функции ЛЖ достоверно не изменились, но отмечалась тенденция к их улучшенною (увеличился пик A, IVRT и снизился пик Е, Е\А).

Состояние «оксидативного стресса», сопровождающее ХСН, характеризуется повышенным образованием активных формы кислородов и\или дефицитом эндогенных антиоксидантных ферментов (10, 50). Активные формы кислорода способствуют тканевому повреждению, истощению эндогенных антиоксидантных резервов, возникновению апоптоза кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток, развитию ремоделирования сердца и сосудов (6, 53).

Особенностью обследованной группы больных было сочетание нескольких факторов, негативно влияющих на активность ПОЛ: обследованные имели клинические проявления ИБС, у всех имелись проявления ХСН II-III Ф.К. Увеличение содержания МДА (конечного продукта ПОЛ), свойственны больным ХСН (5, 11, 89). Результаты нашего исследования демонстрируют нарастание КАОА в крови у больных с ХСН. Это отражает компенсаторную реакцию метаболизма на нарастающий оксидативный стресс. При проведении корреляционного анализа между клинико-гемодинамическими симптомами ХСН и показателями оксидативного стресса и эндотоксикоза выявлены тесные взаимосвязи. Величина ФВ ЛЖ достоверно коррелировала с уровнями МДА (г = - 0,52, р<0,01) и СМТ (г = - 0,57, р<0,01). Кроме того, тесная корреляционная зависимость была обнаружена между показателями переносимости физической нагрузки (пиковое ME и пройденное расстояние (м)) и уровнем МДА (г = - 0,40, р<0,05 и г = - 0,43, р<0,05). Полученные результаты достоверно указывают на наличие выраженной взаимосвязи между тяжестью ХСН и активностью процессов ПОЛ и эндотоксикоза. нарушения детоксикационных процессов, имеющих место в каждой конкретной ситуации. Кроме того, определенные трудности возникают при оценке токсического действия отдельных субстанций, относящихся к СММ. В связи с этим, прежде всего, следует отметить тот факт, что реальный эффект, наблюдаемый в организме больного, как правило, определяется развитием потенцирования, суммирования и синергизма действия ряда метаболитов, часть из которых не относится к СММ (16,17,21).

Таким образом, даже непродолжительный прием карведилола у больных ХСН ишемического типа сопровождался ростом контрактильной способности миокарда (|ФВ). Рост КДР ЛЖ, отмеченный в обеих группах, обусловленный, по-видимому, процессами постинфарктного ремоделирования, был менее выражен в группе карведилола. Благоприятный эффект бета-блокаторов на процессы постинфарктного ремоделирования миокарда объясняется снижением повреждающего действия катехоламинов на миоциты, их способностью перевода гибернирующих клеток миокарда в клетки со способностью к активному сокращению, оптимизацией чувствительности бета-адренорецепторов. Преимущества карведилола заключаются в более выраженной вазодилатации за счёт блокады ai-рецепторов прекапилляров и уменьшении посленагрузки (114).

Выводы

1. Клинические проявления ХСН в подавляющем числе случаев обусловлены наличием систолической дисфункции миокарда, которая чаще встречается при наличии сахарного диабета и ожирения. АГ наблюдалась в равной степени при обоих типах дисфункции миокарда. Для больных ХСН с низкой ФВ более характерно появление периферических отёков, в то время как при сохраненной ФВ чаще выявляются набухание шейных вен, ночной кашель и хрипы в лёгких.

2. В группе пациентов с постинфарктной ХСН наиболее часто регистрируется тип с доминирующей систолической дисфункцией (55%), реже встречается тип с доминирующей диастолической дисфункцией (26%). У 19% пациентов имеется смешанный вариант дисфункции.

3. Переносимость физической нагрузки у больных ХСН ишемического генеза не зависит от типа дисфункции ЛЖ (систолический и диастолической). 6-минутный тест с ходьбой и тредмил-тест являются безопасными и информативными методами оценки толерантности к физической нагрузки. Сопоставимость этих методов подтверждается выявленной тесной корреляционной связью между показателями пройденного расстояния и пиковым значением метаболических единиц (г= 0,7 р<0,01).

4. Установлены клинически значимые ассоциации, подтверждающие прямую связь между тяжестью СН по клинико-гемодинамическим симптомам и выраженностью оксидативного стресса и эндтоксикоза.

5. Дополнение базовой терапии ХСН карведилолом достоверно повышает ФВ левого желудочка, что коррелирует с существенным возрастанием толерантности физической нагрузки и подтверждается увеличением пройденного расстояния за 6 минут ходьбы, времени и максимального объема нагрузки при тредмил тесте. 6. Прием карведилола существенно уменьшает проявления оксидативного стресса, что проявляется снижением содержания в сыворотке крови МДА на 15% и СМТ на 16%.

Практические рекомендации.

1. У больных постинфарктной ХСН II-III ФК независимо от типа дисфункции ЛЖ переносимость физической нагрузки может быть оценена с помощью тредмил теста и 6-минутного теста с ходьбой.

2. Доступность, информативность, безопасность и простота 6-минутного теста с ходьбой позволяют рекомендовать этот метод для широкого применения врачами общей практики.

3. Применение альфа-бета-адреноблокатора карведилола целесообразно для длительной терапии ХСН после перенесенного ИМ с любым типом дисфункции миокарда. о

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеев Ф.Т. Влияние современных медикаментозных средств на течение заболевания, качество жизни и прогноз больных с различными стадиями хронической сердечной недостаточности. Дисс. докт.мед.наук. 1997, с.241.

2. Аронов Д.М., Jly панов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. «МЕДпресс-информ», Москва, 2002, с.22-23, 134138

3. Барац С. С, Закроева А.Г. Диастолическая дисфункция сердца по показателям трансмитрального кровотока и потока в легочных венах: дискуссионные вопросы патогенеза, терминологии и классификации.//Кардиология 1998; 5: 69-73.

4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных с хронической сердечной недостаточностью // М. «Инсайт». 1997. С. 16-22.

5. Бобров В.А., Поливода С.Н. Состояние липидов мембран и антиоксидантные особенности на различных стадиях формирования "сердца" // Кардиология. - 1992. -0 3. - С. 42-44

6. Владимиров Ю.А.,Арчаков А.И. Перекисное окиление липидов в биологических мембранах.М :Наука 1972

7. Грацианский Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента и антиоксиданты//Кардиология 1998; 6:4-18.

8. Давиденкова Е.Ф., Шафран М.Г. Атеросклероз и процесс перекисного окисления липидов // Вестн АМН СССР 1998 - №3 -с. 10 инфаркт миокарда (по данным проспективного наблюдения в течение 1—3,5 лет) // Ж. Кардиология.2001. № 7.-С 54-55.

18. Покровский Ю.А.,.Грызунов Ю.А. Эндотоксикоз у больных с хронической сердечной недостаточностью с и без синдрома сердечной кахексии.Сердечная Недостаточность. Том 2/N 3/2001

19. Рекомендации Европейского общества кардиологов. Рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности. // Сердечная недостаточность. 2001. Том 2, №6, с. 251-276.

20. Терещенко С.Н., Демидова Н.В., Борисов Н.Е., Моисеев B.C. Клинико-гемодинамическая эффективность карведилола у больных застойной сердечной недостаточностью.//Кардиология 1998; 2:43-6.

21. Чаленко В.В. Возможные причины повышения концентрации молекул средней массы при патологии.Пат физиол 1991;4:13-14

22. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М., 1993.

23. Сторожаков Г.И.Бета-блокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности. Сердечная Недостаточность. Том 2/N 1/2001

24. Aguirre FV, Prearson AC, Lewen MK. Usefulness of dopplerechocardiography in diagnosis of congestive heart failure. // Am J Cardiol, 1989; 63: 1098-2.

25. Aronov W.S., Ahn C., Kronzon I. Prognosis of congestive heart failure in elderly patients with normal versus abnormal left ventricular systolic function associated with coronary artery disease. // Amer J Cardiology, 1990; 66: 1257-9.

26. Bittner V, Werner DH, Yusuf S et al. Prediction of mortality and morbidity with a 6-minute walk test in patients with left ventricular dysfunction. SOLVDInvestigators.//JAMA, 1993;270: 1702-7.

27. Bonow R.O., Udelson J.E. Left ventricular diastolic dysfunction as cause of congestive heart failure: Mechanisms and management. // Ann Intern Medicine, 1992; 17:502-10.

28. Braunwald E. Cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities. // N Engl J Med, 1997; 337: 1360-9.

29. Bruitsaert D. L., Sys S. U., Gillbert T. S. Diastolic failure: Pathophysiology and therapeutic implications. // J Am Coll Cardiol, 1993;22:318-25.

30. Bristow M.R., Gilbert E.M. и др. For the MOCHA Juvestigators. Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure.//Circulation 1996; 94: 2807-16

31. Cahalm L, Mathier M, Semigran M, Dec W, DiSalvo T. The six-minute walk test predicts peak oxygen uptake and survival in patients with advance heart failure. // Chest, 1996; 110: 325-32.

32. Cahalm L, Mathier M, Semigran M, Dec W, DiSalvo T. The six-minute walk test predicts peak oxygen uptake and survival in patients with advance heart failure. // Chest, 1996; 110: 325-32.

33. Carson P. Pharmacologic Treatment of Congestive Heart Failure.//Clin Cadiol 1996; 19: 271-7

34. Clark AL, Cleland JG. How do you measure exercise capacity in chronic heart failure? // Eur Heart J, 2001; 22:627-8.

35. Clark A, Poole-Wilson PA, Coats A. Exersice limitation in chronic heart failure: central role of the periphery. // J Am Coll Cardiol, 1996; 28: 1092-1102.

36. Cleland JGF. Anticoagulant and antiplatelet theraphy in heart failure.// Curr Opin Cardiol 1997; 12: 276-87.

37. Cleland JGF, Bristow M, Erdmann E, Remme WJ, Swedberg K, Waagstein F. Beta-blocking agents in heart failure: should they be used and how? // Eur Heart Fail 1996; 17; 1060 - 66.

38. Cleland JGF,Pennell DJ, Ray SG et a!.// Myocardial viability as a determinant of the ejection fraction response to carvedilol in patients with heart failure ( CHRISTMAS trial): randomized controlled trial.// Lancet 2003; 362: 14-22.

39. Chen C, Ma L, Linfert DR, et al. Myocardial cell death and apoptosis in hibernating myocardium.// J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1407-12.

40. Chen Y, Vaccarino V,Williams C, Butler J, Berkman L, Krumholz H. Risk factors for heart failure in the elderly: a prospective community-based study.// Am J Med 1999; 106: 605-12.

41. Cohen-Solal A, Gourgon R Assessment of exercise tolerance in chronic congestive heart failure. // Am J Cardiol, 1991; 67: 36c-40c.

42. Cohn J.N., Johnson G. Veterans Administration Cooperative Study Group. Heart failure with normal ejection fraction: V-HEFT Study. // Circulation, 1990; 81, (Suppl. Ill): 48-53.

43. Cohn JN. Structural basis for heart failure. Ventricular remodelling and its pharmacological inhibition. // Circulation, 1995; 91: 2504-7.

44. Colucci W.S., Braunwald E. Pathophysiology of heart failure in: E. Braunwald (Ed.) Heart disease. W.B. Saunders Co. 1997:394.

45. Cowie MR, Mosterd A, Wood DA et al. The epidemiology of heart failure. // Eur Heart J, 1997; 18: 208-225.

46. Cowie MR, Wood DA, Coats AJC, et al. Incidence and aetiology of heart failure. A population-based study // Eur Heart J (1999) 20, 421428.

47. Curfman GD,Hillis LD. A new look at cardiac exercise testing.// New Eng.J Med,Feb 27 2003;248:775-776

48. Dargie HJ. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: the CAPRICORN randomized trial.// Lancet 2001; 357:669-77

49. Davies SW, Fussel AL, Jordan SL et al. Abnormal diastolic filling patterns in chronic heart failure - relationship to exercise capacity. // Eur Heart J, 1992; 13:749-57.

50.Dhalla A.K., Hill M.F., Singal P.K. Role of oxidative stress in transition of hypertrophy to heart failure//.! Am Coll Cardiol 1996; 28: 506-14

51. Dicksteinn К Natriuretic peptides in detection of heart failure. // Lancet, 1998,351:4.

52. Doughty R.N., Rodgers A., et al. Effect of beta-blocker therapy on mortality in patients with heart failure. // Eur Heart J, 1997; 18: 560-5.

53. Doughty R.N., Whalley G.A., Gamble G. et al. Left ventricular remodeling with carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group//J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1060.

54. Doughty RN, Yee T, Sharpe N, et al. Hospital admissions and deaths due to congestive heart failure in New Zealand 1988-91 // NZ J Med 1995; 473-75.

55. Echeverria HH, Bilsker MS, Myerburg RJ, Kessler KM. Congestive heart failure: echocardiographic insights. // Am J Med, 1983; 75:750-5.

56. Ellestad MH. Stress Testing. Principles and Practice. 4th ed. Philadelphia, FA Davis, 1995.

57. Eriksson H, Svardsudd K, Larsson В et al. Risk factors for heart failure in the general population: the study of men born in 1913. // Eur Heart J, 1989; 10:647-56.

58. European Study Group on Diastolic Heart Failure. How to diagnose diastolic heart failure? // Eur Heart J, 1998; 19: 990-1003.

59. Ferrari R., Angoletti L., Comini L., et al. Oxidative stress during miocardial ischaemia and heart failure.//Eur Heart J 1998; (Suppl.B): B2-B11

60. Ferrari R., Bachetti Т., Agnoletti L. et al. Endothelial function and dysfunction in heart failure//Eur Heart J 1998; 19: (Suppl G): G41-G47

61. Felker GM, Thompson RE, Hare JM, et al. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy // N Engl J Med. 2000; 342:1077-84.

62. Feuerstein GZ, Ruffolo RRJ. Carvedilol, a novel multiple action antihypertensive agent with antioxidant activity and the potential for myocardial and vascular protection.// Eur Heart J 1995; 16: 38-42.

63. Fisher ML, Gotlieb SS, Plotnick G, et al.Beneficial effects of metoprolol in heart failure associated with coronary artery disease: a randomized trial.// J Am Coll Cardiol 1994; 23: 943-50.

64. Fletcher GF, Flipse TR, Kligfield P, et al. Current status of ECG, Stress testing. // Curr Probl Cardiol, 1998; 23: 353.

65. Franciosa J.A. Beta-adrenoblocking agents: past, present and future perspectives//Coron Art Disees 1999; 10: 369-76

66. Franciosa JA, Park M, Levine ТВ. Lack correlation between exercise capacity and indexes of resting left ventricular performance in heart failure. // Am J Cardiol, 981; 47: 33-9.

67. Francis OS, Rector TS. Maximal exercise tolerance as a therapeutic end point m heart failure — are we relying on the right measure. // Am J Cardiol, 1994; 73:304-36.

68. Froelicher VF, Myers J. Exercise and the Heart. 3rd ed. Philadelphia, W.B.Saunders, 1999.

98. McMurray J, Hart W, Rhodes G. An evaluation of the economic cost of heart failure to the National Health Service in the United Kingdom. // Br JMedEcon, 1993; 6: 99-110.

99. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF).// Lancet 1999; 353:2001-07.

100.Metra M, Giubbini R, Nodari S, Boldi E, Modena MG, Dei CL.Differential effects of beta-blockers in patients with heart failure: a prospective, randomized,double-blind comparison of the long term effects of metoprolol versus carvelidol.// Circulation 2000; 102:546-51

101.Montgomery PS, Cardner AW. The clinical utility of a six-minute walk test in peripheral arterial occlusive disease patients. // J Am Geriatr Soc, 1998; 46: 706.

102. Morbidity and Mortality Chartbook on Cardiovascular, Lung and Blood Diseases, 1990. Bethesda, Maryland: National Heart, Lung and Blood Institute, 1992.

103.Mosterd A, Hoes A, de Bryne M, et al. Prevalence of heart failure and left ventricular dysfunction in the general population: the Rotterdam study.//Eur Heart J 2001; 161:996-1002.

104.Myers J, Gullestad L, Vagelos R et al. Cardiopulmonary exercise testing and prognosis in severe heart failure: 14ml. kg"1 . mm"1 revisited. // Am Heart J, 2000; 139; 78-84.

105.Nicholls MG. Hypertension, hypertrophy, heart failure. // Heart, 1996; 76(suppl 3):92-97.

106.Niebauer J, Volk HD, Kemp M, et al. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: a prospective cohort study.// Lancet 1999; 353:1838-42.

107.0'Keefe J, Magalski A, Stevens TL, et AL. Predictors of improvement in left ventricular ejection fraction with carvedilol for congestive heart failure.// J Nucl Cardiology 2000; 4: 3-7.

108.0pasich C, Pinna GD, Mazza A et al. Reproducibility of the six-minute walking test in chronic congestive heart failure patients: practical implications.//Am J Cardiol, 1998; 8:1487-500.

109.0sada N, Chaitman BR, Donohue TJ, Wolford TL, Stelken AM, Miller LW. Long-term cardiopulmonary exercise performance after heart transplantation. // Am J Cardiol 1997; 79:451-6.

1 Ю.Раскег M. et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group // N. Engl. J. Med. —1996. — 334. — P. 1349-1355.

111.Packer M, Antonopoulous GV, Berlin JA, Chittams J, Konstam MA, Udelson JE. Comparative effects of carvedilol and metoprolol on left ventricular ejection fraction in heart failure: results of a meta-analysis.// Am Heart J 2001; 141:899-907

112.Packer M, Bristow MR, Cohn JN et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med 1996; 334:1349 -Randomized, pacebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group.//Lancet 1997; 349: 375-80.

ИЗ.Раскег M, Coats AJS, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure.// N Engl J Med 2001; 344: 1651-58.

114.Poole-Wilson P, Swedberg K, Cleland J et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol or Metoprolol European Trial ( COMET).// Lancet 2003; 362 : 7-14.

115.Pfeffer MA, Swedberg К et al. Effects of Candersartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-overall programme.// Lancet 2003; 362,759-66/

116.Rahimtoola SH. From coronary artery disease to heart failure: role of the hibernating myocardium.// J Am Coll Cardiol 1995; 75: El6-22.

117.Rossig L, Haendeler J, Mallat Z, et al. Congestive heart failure induces endothelial cell apoptosis: protective role of carvedilol.// J Am Coll Cardiol 2000; 36; 2081-89.

118.Rodeheffer R, Jacobsen S, Gersh B, et al.The incidence and prevalence of congestive heart failure in Rochester,Minnesota.// Mayo Clin Proc 1993; 68: 1143-50.

119. Sanderson JE, Chan SKW, Yip G, et al. Beta-blockade in heart failure: a comparison of carvedilol with metoprolol.// J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1522-28.

120.Sasson Z., Hatle L., Appleton Ch P, et al. Intraventricular flow during isovolumic relaxation: Description and characterization by Doppler echocardiography. // J Am Coll Cardiol, 1987; 10: 539-46.

121. Shan K, Kurrelmeyer K, Seta Y, et al. The role of cytokines progression in heart failure.// Cuir Opin Cardiol 1997; 12:218-23.

122.Sharpe N., Doughty R. Epidemiology of heart failure and ventricular dysfunction. // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - p. 3 - 7.

123.Soufer R, Wohlgelernter D, Vita NA et al. Intact systolic left ventricular function in clinical congestive heart failure. // Am J Cardiol, 1985; 55: 1032-6.

124. Spirito P, Maron BJ, Bonow RO. Noninvasiv assessment of ventricular diastolic function: comparative analysis of Doppler echocardiographic