Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оценка эффективности и безопасности применения карведилола и метопролола тартрата при хронической сердечной недостаточности



На правах рукописи

МЕЛЕШЕНКО ВАДИМ ВИКТОРОВИЧ

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ КАРВЕДШГОЛА И МЕТОПРОЛОЛА ТАРТРАТА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Новосибирск 2009

003465352

Работа выполнена в Новосибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Дёмин Александр Аристархович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ким Юрий Олегович

доктор медицинских наук, профессор Гафаров Валерий Васильевич

Ведущее учреждение: Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения им. акад. E.H. Мешалкина Росмедтехнологий

Защита состоится 20 марта 2009 г. в _часов на заседании диссертационного

совета Д 208.062.02 при Новосибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (630091, Новосибирск, Красный проспект, 52; тел.: (383) 229 -10 - 83)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава (630091, Новосибирск, Красный проспект, 52).

Автореферат разослан_февраля 2009 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор В.П. Дробышева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Несмотря на достижения в области изучения патогенеза, возможностей ранней диагностики и лечения, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одним из самых распространенных, тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы. Эпидемиологическими исследованиями последних лет выявлено, что в Российской Федерации насчитывается 8,1 млн. больных с ХСН, у 80 % это заболевание ассоциируется с артериальной гипертензией и 67 % - с ишемическон болезнью сердца [Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю. и др., 2003].

В последнее десятилетие отмечена тенденция к снижению смертности и улучшению выживаемости больных с ХСН, что связано с широким внедрением в практику новых групп лекарственных средств, в том числе бета-адреноблокаторов (БАБ). Рациональным обоснованием применения БАБ в лечении ХСН является блокада симпатико-адреналовой системы (САС), которая находится в состоянии хронической гиперактивации у больных с декомпенсацией и определяет плохой прогноз у этих больных [Cohn J., Levine Т.. Olivari М. Et al., 1984]. Активность САС прогрессивно нарастает параллельно увеличению тяжести ХСН, причем, начиная со II стадии болезни или со II ФК преобладают негативные дезадаптивные свойства кате-холаминов [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2006]. В связи с этим применение БАБ становится наиболее целесообразным и эффективным у больных с тяжелой ХСН II-IV ФК. Доказано, что гиперактивация САС способствует увеличению риска внезапной смерти, так и смерти от прогрессировання декомпенсации. Поэтому основная идея применения БАБ в лечении ХСН - это улучшение прогноза и снижение смертности.

В настоящее время доказано, что БАБ благоприятно действуют н на другие нейрогуморальные системы, ответственные за прогрессирование ХСН - реннн-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), эндотелнновую, систему цитоки-нов. БАБ не только блокируют влияние катехоламннов на ß-адренергические рецепторы, но и комплексные нейрогуморальные модуляторы, оптимально дополняющие эффекты ингибиторов ангиотензин-превращающего фемента (иАПФ) [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Скворцов A.A. и др., 2003].

Наряду с улучшением прогноза БАБ уменьшают степень ремоделировання сердца, то есть оказывают кардиопротективное действие, позволяющее замедлять прогрессирование декомпенсации н число госпитализаций [Packer М., Bristow М.,Colin J. et al, 1996: MERIT-HF Study Group, 2001-2007].

К настоящему времени завершено 35 плацебо-контролируемых исследований, включивших более 22000 больных ХСН, которые показали способности БАБ (кар-ведилола, метопролола с пролонгированным действием и бисопролола) снижать смертность больных с декомпенсацией на 29% [Guidelines for the diagnosis and treatment of CHF - ESC, 2005; ACC/AHA Guideline Update for the Diagnosis and Management of CHF, 2005; HFSA Comprehensive Heart Failure Practice Guideline, 2006].

В России при лечении сердечно-сосудистых заболеваний наиболее широко используемым бета-адреноблокатором яляется метопролол в виде тартрата (IR, быстро высвобождающаяся форма), а не сукцината (CR/XL. с контролируемым высвобождением), хотя сведения об эффективности метопролола короткого действия при ХСН в ряде исследований противоречивы [Терещенко С.Н. 2006].

Карведилол может быть предпочтителен при лечении ХСН, так как он дополнительно блокирует си-рецепторы, что вызывает вазодилатирующие, антиоксидант-ные н антипролиферативные эффекты и уменьшает выраженность дислипидемни [Poole-Wilson Р, Remme WJ., 1999]. Его производство недавно освоено отечественной фармацевтической промышленностью.

В связи с этим представляется актуальным прямое сравнение эффективности и безопасности применения отечественного карведилола и метопролола короткого действия (IR) при ХСН в рандомизированном исследовании.

Цель исследования: оценить эффективность и безопасность применения бета-адреноблокаторов карведилола и метопролола тартрата короткого действия (IR) при хронической сердечной недостаточности.

Задачи исследования:

1. Сравнить эффективность бета-адреноблокаторов карведилола и метопролола тартрата (IR) в лечении хронической сердечной недостаточности в открытом параллельном 6-месячном рандомизированном контролируемом исследовании.

2. Сравнить эффективность влияния карведилола и метопролола тартрата на ге-модинамическне показатели ультразвукового исследования сердца при лечении хронической сердечной недостаточности.

3. Оценить безопасность и переносимость сравниваемых препаратов у больных с хронической сердечной недостаточности.

Научная новизна. Впервые в открытом параллельном 6-месячном рандомизированном контролируемом исследовании бета-адреноблокаторов показано, что карведилол более эффективен и безопасен, чем метопролол тартрат (IR), в лечении ХСН вследствие артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца. Включение карведилола в схему лечения больных с ХСН сопровождалось более выраженным по сравнению с метопрололом уменьшением количества госпитализаций по

причине сердечно-сосудистых событий, снижением ФК ХСН (на 1,2 против 0,7 балла, соответственно) и ФК стенокардии (на 1,1 против 0,6 балла, соответственно), уменьшением симптомов и признаков ХСН (индекса массы тела, одышки, утомляемости, ортопноэ, периферических отеков, хрипов в легких, размеров увеличенной печени, ощущений сердцебиения и перебоев в сердце), улучшением показателей шкалы оценки клинического состояния больных (на 60 % против 38 % баллов, соответственно), снижением употребления нитропрепаратов (25 % против 45 %, соответственно), увеличением толерантности к физической нагрузке (на 43,5 % против 24 %, соответственно), повышением ФВ левого желудочка (на 15,3 % против 4,7 %, соответственно), уменьшением конечных систолического (на 11 % против 4 %, соответственно) и диастолического (на 7 % против 2 %, соответственно) объемов левого желудочка, тенденцией к уменьшению массы миокарда левого желудочка (на 18,9 против 10,0 г, соответственно) и улучшением качества жизни, включая показатели физической, социально-экономической и эмоциональной сферы (на 44,5 % против 26,9 %, соответственно), лучшей переносимостью и безопасностью.

Практическая значимость работы. Проведенными исследованиями показано, что карведилол отечественного производства при лечении ХСН является более эффективным препаратом, чем метопролол тартрат ¡Я, до сих пор наиболее применяемый в России бета-адреноблокатор. Показана лучшая безопасность и переносимость карведилола по сравнению с метопрололом короткого действия в лечении ХСН при соблюдении предписанного режима титрования дозы. Лечение карведило-лом по сравнению с метопрололом короткого действия (Ш) может улучшить выживаемость, уменьшить количество госпитализаций и стоимость лечения при ХСН.

Положения, выносимые на защиту:

1. Карведилол обладает большей эффективностью и лучшей переносимостью, чем метопролол тартрат короткого действия (III) в лечении хронической сердечной недостаточности вследствие артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца в 6-месячном открытом параллельном рандомизированном контролируемом исследовании.

2. Карведилол превосходил метопролол тартрат (Ж) при лечении хронической сердечной недостаточности по степени улучшения клинического состояния, снижения функционального класса сердечной недостаточности, увеличения переносимости физической нагрузки и улучшения качества жнзни.

3. Карведилол был более эффективен, чем метопролол тартрат (1Я), при лечении хронической сердечной недостаточности по степени улучшения гемодинамических показателей ультразвукового исследования сердца.

Внедрение результатов работы. Результаты работы внедрены в преподавание и лечебную практику кафедры госпитальной терапии и клинической фармакологии лечебного факультета Новосибирского государственного медицинского университета, Курганского областного кардиологического диспансера и Курганской областной клинической больницы.

Апробация работы. Основные положения проведенного исследования доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва. 2008) и Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008). Апробация диссертации проведена на заседании проблемной комиссии «Актуальные проблемы профилактики и лечения внутренних болезней» НГМУ Росздрава, (Новосибирск, 19.12.2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 печатных работы, из них 2 в ведущих научных журналах, рецензируемых ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных, дизайна и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Материалы диссертации изложены на 95 страницах текста, содержат 16 таблиц и 15 рисунков. Список литературы включает 175 современных источников, в том числе 48 отечественных и 127 иностранных. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии и клинической фармакологии лечебного факультета НГМУ. Исследование по лечению ХСН было выполнено в соответствии с требованиями GCP и одобрено локальным комитетом по этике Новосибирского государственного медицинского университета. Все пациенты подписали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Хроническую сердечную недостаточность диагностировали при наличии двух ключевых критериев: 1) характерных симптомов СН (главным образом одышки, быстрой утомляемости, сердцебиения, кашля и ограничении физической активности, периферических отёков, набухших ярёмных вен, увеличения печени); 2) объективных признаков дисфункции сердца (ЭКГ - гипертрофия ЛЖ, рентгенография грудной клетки - застой в лёгких, кардиомегапия, ЭхоКГ - систолическая или диастолн-ческая дисфункция).

Критерии оценки. Сердечные функции оценивали с помощью клинических и гемодинамических исследований. Оценку тяжести ХСН проводили, используя классификацию ХСН, предложенную ОССН и предусматривающую объединение классификаций ХСН Стражеско-Василенко и функциональных классов (ФК) Нью-Йоркской классификации (NYHA). Классификация подразумевает выделение стадии болезни (степени поражения сердца) и ФК (динамической способности больных к активности) [Российские национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН. Второй пересмотр, 2007].

Для более точной оценки тяжести клинических проявлений болезни использовали Российскую систему ШОКС (Мареев В.Ю., 2000) и результаты нагрузочного теста (дистанция 6-минутного ходьбы), соответствующего субмаксимальной нагрузке.

У 37 (92.5 %) больных обследованной группы самой частой причиной развития ХСН являлась артериальная гипертензия, у 20 (50,0 %) - ИБС (стенокардия напряжения). У 13 (32,5 %) больных в анамнезе был постинфарктный кардиосклероз. У 14 (35 %) больных сопутствующим заболеванием был сахарный диабет 2-го типа, у 26 (65 %) - регистрировали нарушения ритма сердца (хроническая фибрилляция предсердий). Показатели метаболизма глюкозы оценивали по уровню сахара в крови натощак, через 2 часа после еды и уровню гликозилированного гемоглобина (HbAlC). Качество жизни оценивали с помощью методики для оценки качества жизни больных с ХСН, Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire -MLHFQ [Rector TS, Kubo SH, Cohn JN., 1987]

Начальная доза для карведилола (ОАО «СИНТЕЗ», Россия) составляла 3,125 мг, затем 6.25 мг и 12.5 мг х 2 р/сут, для метопролола 12.5 мг, затем 25 мг х 2 р/сут. По мере уменьшения степени ХСН стартовую дозу титровали с максимальным увеличением до 25 мг х 2р/сут или 50 мг х 2 раза/сут., соответственно. В нашем исследовании среднесуточная доза карведилола составляла 37,5 мг при разбросе от 25 до 50 мг, а средняя доза метопролола IR составляла 75 мг при разбросе от 50 до 100 мг.

Дизайн исследования: открытое проспективное параллельное рандомизированное контролируемое исследование с продолжительностью наблюдения 6 месяцев (рисунок 1).

Критерии включения. В исследование включали больных старше 64 лет, имеющих признаки стабильной ХСН 1II-IV функционального класса (по классификации NYHA-OCCH, 2006) вследствие артериальной гипертензии или ншемнческой болезни сердца.

Критерии исключения. Противопоказания к применению БАБ - бронхиальная астма; выраженная брадикардия (< 50 уд/мин), синдром слабости синусового узла,

кардиогенный шок, артериальная гипотензия (АД сист. < 85 мм рт. ст.); атриовен-трикулярная блокада II или III степени; облитерирующее заболевание сосудов нижних конечностей с признаками ишемии в покое, тяжелая почечная и печеночная недостаточность; нестабильные клинические состояния - острый коронарный синдром, и/или инсульт в предшествующие 2 месяца; беременность, лактация; ревматизм, миокардит, перикардит; врожденные и приобретенные пороки сердца; любые другие сопутствующие заболевания, наличие которых могло существенно повлиять на результат исследования; участие в любом другом клиническом испытании.

Предварительный период отбора больных и скринирование 20 больных

I I I

0 мес 3 мес. 6 мес.

Оценка клинических и гемодинамических параметров

Рисунок 1. Дизайн открытого рандомизированного сравнительного исследования эффективности бета-адреноблокаторов карведилола и метопролола тартрата при ХСН. Примечание: стандартная терапия: иАПФ, диуретик, дигоксин.

После информированного согласия 40 больных были рандомизированы в две группы: 20 из них дополнительно к стандартной терапии (иАПФ - энапаприл. диуретик - гидрохлорогиазид, индапамид, альдактон; дигоксин) назначали карведилол, а

20 другим больным метотопролол тартрат (IR). Рандомизацию осуществляли с помощью метода компьютерной генерации списка случайных чисел (computergenerated list of random numbers).

*Математическая основа компьютерного эксперимента - генератора случайных чисел: моделирование случайных событий (метод Монте-Карло): случайный генератор числа работает в зависимости от времени суток, то есть каждый раз по-разному. Каждый больной вначале распределяется в группу. Затем распределение больного заменяется групповым распределением случайно выбранного больного. Это должно удовлетворить статистическим требованиям, но весь процесс повторяется дважды, чтобы удостовериться, что он действительно случайный. Показатели с вэб-страницы копируются и вставляются в Excel-таблицу исследования.

У пожилых больных в развитии ХСН ведущую роль занимает ИБС и АГ, связанные с развитием диастолических нарушений, вследствие возрастного уменьшения мышечного и у величения фиброзного компонента миокарда.

Терапию БАБ начинали после стабилизации состояния больных - отсутствие приступов сердечной астмы/ночной одышки, выраженных периферических отеков и потребности во в/в применении диуретиков.

Терапия была представлена иАПФ (100 %), диуретиками - гидрохлоротиазид, фуросемнд (100 %), дигоксином (45 %), альдактоном (45 %), дезагрегантами (90 %), пролонгированными нитратами - изосорбида мононитрат (50 %) и короткодействующими нитратами - нитроглицерин (50 %).

Всем больным в нач&те исследования и в конце проводили антропометрию.

Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести заболевания, основным клинико-гемодинамическим параметрам и используемым дозам стандартной терапии. Клиническая характеристика групп больных представлена в таблице 1.

До включения в исследование и в его процессе каждый пациент обследован в соответствии со схемой, приведенной в таблице 2.

Регистрация данных объективного обследования включала: измерение ЧСС, АД, массы тела; осмотр кожи и слизистых; аускультацию сердца и легких; пальпацию и перкуссию живота, общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови (уровень гликемии, трансаминаз - АлТ, АсТ, билирубина, креатинина, мочевины, холестерина) и выраженность побочных эффектов препаратов методом анкетирования.

При ЭКГ определяли ЧСС, длительность интервалов Р, PQ (у больных с синусовым ритмом), QRS, QT, при ЭхоКГ - гемодинамическне параметры, включавшие конечно-диастолический и конечно-систолический объемы (мл), а также фракцию выброса левого желудочка (%).

Клиническая характеристика обследованных больных ХСН

Параметр Группа 1 Группа 2

(карведилол) (метопролол тартрат)

п (%) п (%)

Число больных 20 (50) 20 (50)

Возраст, лет 71 ± 6 72 ±7

Индекс массы тела, кг/рост, м* 27,3 ±3,1 28,2 ±3.7

Давность установления ХСН 3,2 ± 1,1 3,2 ±1,1

Мужчины 8(40) 7 (35)

Женщины 12 (60) 13 (65)

САД, мм рт.сг. 161,1 ±26,3 160 ±23,2

ДАД, мм рт.ст. 91.2 ±7,3 93,1 ±9,2

ЧСС, уд/мин 102,1 ± 14,3 104,3 ± 14,0

Фракция выброса ЛЖ 33,2 ±8,1 34,4 ± 8,6

Сопутствующая патология:

ГБ анамнезе 17(85) 20(100)

ИБС, стенокардия 10 (50) 10(50)

Фибрилляция предсердий 12 (60) 13 (65)

ИМ в анамнезе 8(40) 5(25)

Хронический бронхит 10(50) 10 (50)

Функциональное состояние больных

ФК ХСН ЫУНА 3,0 ± 0,8 2,9 ± 0,7

Тест с 6-мин. ходьбой 317,7 ± 10,2 325, 5 ± 10,6

ШОКС, баллы 8,6 ±0,8 8,4 ± 0,7

Качество жизни, баллы 56,3 ± 8,8 55,4 + 7,3

Холестерин крови, ммоль/л 5.3 ± 1.5 5.9 ±2.1

Сопутствующая терапия, % больных

Ингибиторы АПФ 20(100) 20(100)

Диуретики 20(100) 20(100)

Дигоксин 10 (50) 8(40)

Альдактон 8(40) 10(50)

Дезагреганты 18(90) 18(90)

Нитраты короткодействующие 10(50) 10(50)

Нитраты пролонгированные 10(50) 10 (50)

Примечание: ГБ - гипертоническая болезнь, ИБС - ишемическая болезнь сердца, ФК - функциональный класс, ИМ - инфаркт миокарда, САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление ЧСС - частота сердечных сокращении, ЛЖ -левый желудочек, ШОКС-шкала оценки клинического состояния, (п)- число больных

В исследование были включены больные, имеющие по данным ЭХО-КГ фракцию выброса левого желудочка < 40 % (Simpson J.S., 1989). На основании критериев включения/исключения пациенты были скринированы в исследование.

После достижения каждым больным максимально переносимой дозы исследуемого препарата больной посещал врача с частотой 1 раз в месяц, наблюдение н терапия продолжались 6 месяцев.

ю

Структура исследования

Выполняемые процедуры До 0 1 2 3 4 5 мес

Оценка соответствия больного критериям включения/исключения *

Письменное информированное согласие *

Назначение лечения *

Объективное обследование: - измерение ЧСС, АД, массы тела - осмотр кожи и слизистых - аускультация сердца и лёгких - пальпация и перкуссия живота * * * * * ♦

Регистрация жалоб больного (оценка переносимости) * * * * * *

Оценка ФК и качества жизни по Минне-сотскому коду (МЬНРО) * *

Лабораторные исследования; - общий анализ крови - общий анализ мочи - биохим. исследование крови * *

Инструментальные исследования: -ЭКГ, - Эхо КГ. - тест с 6-мнн. ходьбой * * * * * * * * * * *

Регистрация возможных побочных явлений * * * * *

Оценка эффективности и переносимости *

Главными конечными точками исследования являлись госпитализации по прнчине декомпенсации ХСН, показатели КЖ. Вторичными конечными точками были госпитализации по причине сердечно-сосудистого события (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия), ФК ХСН, симптомы и признаки ХСН, ФК стенокардии, толерантность к физической нагрузке, другие клинические и лабораторные нежелательные явления.

У всех больных оценивали жалобы и данные физического обследования, касающиеся прогрессирования ХСН. КЖ оценивалось с помощью Миннесотского опросника «Жизнь с сердечной недостаточностью» (MLHFQ) [Rector Т. et al, 1993].

Эхокардиографическое исследование систолической и диастолнческой функ-цинй сердца выполняли по стандартной методике на приборе "Vingmed-800C" (Sonotron) 3,25 мГц. Толерантность к физической нагрузке определялась с помощью теста ходьбы по прямому коридору с отметкой дистанции, пройденной больным за 6 мин [Guyatt G. et al, 1985].

Статистический анализ. Статистический анализ результатов исследования

н

осуществляли на персональном компьютере с использованием пакета статистических программ Stat Soft Statistica 6.0, 2000. С помощью методов параметрической и непараметрической статистики определяли среднюю арифметическую (М), её ошибку (ш), критерий Стьюдента (t) при различных уровнях значимости (р). За статистическую достоверность различий принимали р < 0,05. При сравнении количественных дискретных показателей применяли критерий Вилкоксона-Манна-Уитни. При сравнении качественных показателей использовали критерий "/-квадрат.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Шестимесячное клиническое исследование по сравнительной оценке эффективности и безопасности применения Р-адреноблокаторов карведилола и метопро-лола короткого действия (IR) у больных ХСН вследствие АГ и ИБС закончили все 40 больных.

Летальных исходов или необходимости в отмене препаратов не было. Основой служила стандартная 4-компонентная схема терапии ХСН - иАПФ, диуретик, дигоксин и один из БАБ, карведилол или метопролол тартрат (IR) на фоне эффективной терапии стабильной ИБС (ацетилсалициловая кислота, пролонгированные нитраты и др.).

Основные показатели эффективности фармакотерапии

На фоне терапии ХСН по сравнению с предшествующими 6 мес. до исследования количество госпитализаций по причине сердечно-сосудистых событий достоверно снизилось (р < 0,05 ). Также достоверно снизился ФК ХСН и ФК стенокардии (р < 0,05) - таблице 3.

Таблица 3

Динамика клинических показателей на фоне исследуемой терапии

Показатели Количество больных (п-40)

Карведилол Метопролол IR

(п-20) (п-20)

Исходно 6 мес Исходно 6 мес

Количество госпитализаций 1,0 ±0,1 0,05 ±0,01** 1,0±0,1 0,25 ±0,01*

(сердечно-сосудистые события)

ФК ХСН NYHA 3,0 ±0,8 1,8 ±0.4** 2,9 ±0,7 2,2 ±0.3*

ФК стенокардии 2,0 ± 0,2 0,9 ±0,01** 2,0 ±0,2 1,4 ±0,2*

Примечание: ФК - функциональный класс, * - р < 0,05, **р < 0,01

Бета-адреноблокатор карведилол (ведикардол) был более эффективен в лечении ХСН и стенокардии. Через 6 мес. функциональный класс ХСН в группе карве-дилола снизился на 40% против 24% в группе метопролола Ш. Дополнительные показатели эффективности фармакотерапии (динамика симптомов ХСН, толерантность к нагрузке, динамика АД н ЧСС) На фоне терапии БАБ наблюдался регресс признаков и симптомов ХСН, что было более выражено у больных в группе карведилола (таблице 4).

Таблица 4

Динамика признаков и симптомов ХСН на фоне исследуемой терапии

Признаки и симптомы ХСН Процент больных

Карведилол (п-20) Метопролол (п-20)

Исходно 6 мес Исходно 6 мес

ИМТ. кг/рост, м' 27.3 ± 3,1 23,3 ±2,1* 28,2 ± 3,7 24,3 ± 2,5

Одышка 85 20* 80 30*

Утомляемость 85 20* 80 30*

Ортопноэ 10 0* 10 0*

Периферические отеки 55 0* 50 10*

Хрипы в легких 5 0* 5 0*

Нижний край печени, +см 3,0 ± 1,2 1.0±0.1* 3.1 ±1.3 2.0 ± 0,5*

Ощущение сердцебиения 95 25* 95 35*

Ощущение перебоев в сердце 60 34* 65 50*

Нитроглицерин 50 5* 50 15*

Нитраты пролонгированные 50 20* 50 30*

ШОКС, баллы 8,6 ±0,8 3,5 ±0,5* 8,4 ± 0.7 5,2 ± 1,5*

Примечание: * - р < 0,05-0,001

На фоне исследуемого лечения достоверно уменьшились ИМТ, одышка, утомляемость, ортопноэ, периферические отеки, хрипы в легких, ощущение сердцебиения и перебоев в сердце. Нижний край печени после лечения карведилолом выступал на 1 см из-под ребра (3-4 см исходно. - 66,7 %) против 2 см (- 33,3 %) в группе метопролола.

Показатели шкалы оценки клинического состояния больных (ШОКС) уменьшились на 60 % (р < 0,001) в группе карведилола против 38 % (р < 0,05) в группе метопролола. В результате лечения снизилось употребление нитропрепаратов: только 25 % больных нуждались в нитратах в группе карведилола и 45 % - в группе метопролола (р < 0,05).

Через 6 мес при исследуемом лечении увеличилась толерантность больных к физической нагрузке, достоверно увеличилось расстояние, пройденное больными за 6 мин. (на 43.5 % против 24 % в группе метопролола, р < 0,05) (таблица 5).

Таблица 5

Динамика толерантности к нагрузке больных ХСН на фоне терапии Примечание: * - р < 0,05.

Показатель Процент больных ХСН

Карведилол Метопролол т

Тест Исходно 6 мес Исходно 6 мес

6-мпнутной 317,7 ± 102 455,6 ± 18,7* 325,5 ± 106 405,6 ± 18,7*

ходьбы

ФК ХСН ЫУНА 3,0 ± 0,8 1,8 ±0.4* 2,9 ±0,7 2,2 ± 0.3*

Повышение толерантности к физической нагрузке на фоне проводимой терапии привело к достоверному снижению среднего ФК ХСН на 1,2 балла после 6 месяцев лечения в группе карведилола и на 0,7 балла в группе метопролола (р < 0,05).

Как видно из таблицы 6 влияние обоих препаратов на уровень систолического и диастолнческого артериального давления и частоту сердечных сокращений оказа-

лось приблизительно одинаковым (р > 0,05).

Таблица 6

Показатели АД и ЧСС в динамике лечения больных ХСН

Показатели Карведилол (п-20) | Метопролол 1Л (п-20)

Исходно Через 6 мес. Исходно Через 6 мес

САД, мм рт. ст. 161,1 ±26,3 122,4 ± 10,1* 160,3 ±23,2 125,3 ± 10,2 *

ДАД, мм рт. ст. 91,2 ±7,3 76,7 ±5.1* 93,1 ±9,2 77,8 + 6.2*

ЧСС, уд/мин 102,1 ± 14,3 72.3 ± 8,4* 104,3 ± 14,0 71,6 ±8,3*

Ощущение сердцебиения. % 95 25* 95 35*

Ощущение перебоев 60 34* 65 50*

в сердце

Примечание: САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление, ЧСС - частота сердечных сокращений, (п) - число больных, * р < 0,05

Больные в обеих группах достигли целевых уровней АД. Через 6 мес лечения систолическое АД в группе карведилола составило 122,4 ± 10,1 мм рт. ст. (-23,5 %) против 125,3 ± 10,2 мм рт. ст. (-21,8 %) в группе метопролола.

Анализ полученного материала показал, что на фоне терапии Р-адреноблокаторами отмечено достоверное уреженне ЧСС в обеих группах и улучшение клинического состояния больных. ЧСС за период наблюдения уменьшилась с 102,1 ± 14,3 до 72,3 ± 8,4 в группе карведилола, то есть на 29,3 %, а в группе метопролола с 104,3 ± 14,0 до 71,6 ± 8,3, то есть на 31,4 % (р < 0,05).

В обеих группах больных среднее количество экстрасистол и пароксизмаль-ной желудочковой тахикардии уменьшилось на 50 - 60 % (р < 0,05). Пароксизмаль-

ные суправентрикулярные аритмии наблюдались у многих больных исходно и сохранялись на фоне терапии БАБ. Нарушений проводимости выявлено не было.

Также отмечено эффективное снижение ЧСС у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, принимавших дигоксин в комбинации с (3-адреноблокатором. Однако в группе метопролола в у 2 больных были выявлены побочные эффекты комбинации в виде развития брадисистолической формы фибрилляции предсердий, в группе карведилола подобных влияний не отмечено.

Достоверно уменьшились субъективные ощущения сердечного дискомфорта (сердцебиение, перебои в сердце) в обеих группах больных (р < 0,05).

Динамика показателей ультразвукового исследования сердца На фоне проводимой терапии через 6 мес. не зафиксировано обычного у таких больных прогрессировання патологического ремоделировання левого желудочка. Напротив, конечные систолический и диастолнческий объемы левого желудочка уменьшились, особенно при лечении карведплолом (на 7 % против 2 % на метопро-лоле, р < 0,05). Результаты газодинамических характеристик по данным ЭхоКГ свидетельствовали об улучшении параметров сократительной и насосной функции левого желудочка. Так, фракция выброса левого желудочка возросла на 15,3 % на карведилоле против 4,7 % на метопрололе (р < 0,05). Выявлена тенденция к снижению массы миокарда левого желудочка (-5 %).

Динамика структурно-функциональных показателей миокарда (размеров, фракции выброса и массБ.1 миокарда) на фоне терапии представлена в таблице 7.

Таблица 7

Динамика УЗИ сердца на фоне терапии

Показатели Карведилол (п -20) Метопролол 1К (п -20)

Исходно Через 6 мес. Исходно Через 6 мес.

Функциональный класс ХСН ЫУНА 3,0 ± 0,8 1,8 ± 0.4* 2,9 ± 0,7 2,2 ±0.3*

Конечный диастолнческий объем ЛЖ, мл 180.5 ±6,9 167,8 ± 5,8* 179,2 ±6,5 175,6 ±6.3

Конечный систолический объем ЛЖ, мл 120,1 ±5,2 85.6 ±4,6* 117.6 ± 5.9 106,1 ±5,1

Фракция выброса ЛЖ, % 33,5 ±4,1 48.8 ±4,5* 34,3 ±4,6 39,6 ± 4,9

Масса миокарда ЛЖ, г 345,7 ± 18.7 326,8 ± 15,2 340,3 ± 17,3 330,3 ± 15,3

Примечание: ЛЖ - левый желудочек, (п)- число больных, *- достоверность различия при р < 0,05

Оценка качества жизни. Как видно из таблицы 8, при оценке качества жизни больных по МЬНРС? (Миннесотский опросник) карведилол был значительно эффективнее метопролола. Суммарный показатель ЮК (физическая, социально-экономическая и эмоциональная сферы) при терапии карведплолом улучшился с

56.3 ± 8,8 до 31,3 ± 6,7 (на 44,5 %, р < 0,001) баллов, а при лечении метопрололом с

55.4 ± 7,3 до 40,5 ± 5,7 (на 26,9 % баллов, р < 0,05).

Таблица 8

Показатели качества жизни (М1ЛГО) в динамике лечения больных ХСН

Показатели качества жизни Баалы

Карведилол Метопролол IR

Исходно 6 мес Исходно 6 мес

Суммарный балл 56,3 ± 8,8 31,3 ±6,7** 55,4 ± 7,3 40.5 ± 5.7*

Физическая сфера (функциональная) 28,3 ± 4,6 16,0 ±2,8 27,7 ± 4,33 20,1 ± 3,8

Социально-экономическая сфера 19,1 ±3,8 10,5 ±2,1 19,3 ± 3,8 14,3 ±2,1

Эмоциональная сфера 8,9 ±1,8 4,8 ±0,8 8,4 ±1,8 6,1 ± 0,8

Примечание: * -р < 0,05, **-р < 0,01.

Лабораторные показатели в динамике лечения

Как видно из таблицы 9, нежелательных эффектов на лабораторные показатели больных ХСН вследствие проводимой терапии не выявлено.

В обеих группах была отмечена тенденция к увеличению количества тромбоцитов и гемоглобина в конце исследования. Это объясняется гемоконцентрацией, которая наступает у больных с ХСН в результате применения диуретиков, снижающих массу тела за счёт разрешения отёчного синдрома

Таблица 9

Показатели метаболизма в динамике лечения больных ХСН

Показатели Карведилол (п -20) Метопролол IR (п -20)

Исходно Через 6 мес. Исходно Через 6 мес.

Масса тела, кг 88,1 ± 16,5 83.3 ± 15.9* 85,3 ± 22 83,5 ± 19.6

Назальная гликемия, 4,5 ± 0,7 4,6 ± 0,6 4,6 ±0,8 4,5 ± 0,7

ммоль/л

Постпрандиальная гликемия, моль/л 5,7 ± 1,2 5,3 ± 0,6 5,5 ±0,78 5,5 ± 0,78

НЬА1С,% 4,9 ±0,7 5.0 ± 0.8 4,8 ±0,7 5.2 ± 0.8

ОХ, ммоль/л 5,3 ± 1,4 4.9 ± 1.0 5,5 ± 1,0 4.9 ± 1,0

ТГ, ммоль/л 1,8 ±0,6 1.7 ±0.4 1,8 ±0,6 1.7 ±0.4

Мочевая кислота 350,6 ±92.1 356.6 ± 108,2 350,5 ±92,1 356.6 ± 108,2

Креатинин крови 123,3 ±35.1 128.6 ±30,1 116,9 ±21,1 124.3 ±31,2

АЛТ, ЕД/л 22.4 ± 10.5 26.7 ± 9.6 28.2 ± 14.6 27.1 ±16.8

ACT, ЕД/л 29,1 ± 14.6 28.8 ± 10.4 41.1 ±29.8 32.8 ± 15.4

Лейкоциты, * 10л9/л 8,5 ± 2.5 8,2 ± 2,3 8.5 ±2.9 7,6 ± 1.7

Тромбоциты, *10л9/л 185,2 ±81,2 189,4 ±70,5 166 ±55,3 179,4 ±65,2

Гемоглобин, г/л 122 ±23,0 123 ±23,4 124.5 ± 19,1 128,6 ± 19,1

Примечание: (п).- число больных, *- достоверность различия при р < 0,05.

16

Нежелательные реакции и переносимость

К нежелательным реакциям относили все жапобы и нежелательные реакции, появлявшиеся хотя бы однократно, у больных во время исследования и не обязательно относившиеся к применению лекарств (таблица 10).

Таблица 10

Частота нежелательных реакций в динамике лечения больных ХС'Н

Показатели Процент больных

Карведилол (п-20) Метопролол 1Л (п-20)

Постуральная гипотензия 20 40

Брадикардия 20 40

Боль в груди 20 25

Похолодание конечностей 10 15

Одышка 20 25

Головокружение 20 25

Кашель 25 25

Головная боль 15 15

Тошнота 5 10

Диарея 10 10

Бессонница 15 15

Потливость 10 10

Острое респираторное заболевание 10 15

Повышение трансаминаз 5 0

* Больные могли иметь более чем две нежелательные реакции

С БАБ могут быть связаны такие нежелательные реакции как брадикардия, постуральные нарушения, похолодание конечностей, ощущение сердцебиения, головокружение, головная боль, тошнота, диарея, запор.

Большинство нежелательных реакций, связанных с БАБ, возникали у наших больных обеих групп в начальном периоде исследования, при титровании дозы, были самоограничивающимися и не требовали прекращения лечения.

Частота нежелательных реакций, связанных с Р-адренергической блокадой, была выше в группе больных, получавших метопролол т. Это, очевидно, связано с фармакокинетнческими особенностями лекарственной формы метопролола тартра-та, не обеспечивающей стабильной концентрации препарата.

Таким образом, применение карведилола (ведикардола) по сравнению с мето-прололом тартратом характеризовалось лучшей переносимостью и безопасностью.

Настоящее исследование подтверждает положительное действие БАБ на течение ХСН, при этом терапия карведилолом в большей степени, чем терапия метопро-лолом Ж, уменьшает количество госпитализаций по причине сердечно-сосудистых событий, снижает ФК ХСН и ФК стенокардии, увеличивает толерантность к физической нагрузке, повышает ФВ левого желудочка, уменьшает конечные систолнче-

ский и диастолический размеры левого желудочка, уменьшает сопутствующую медикаментозную терапию н улучшает качество жизни в физической, социально-экономической и эмоциональной сфере.

Полученные данные согласуются с результатами международного исследования COMET (Carvedilol or metoprolol European trial) [Poole-Wilson P. et al„ 2003], продемонстрировавшего снижение обшей смертности на 17 % на терапии карведи-лолом по сравнению с терапией метопрололом IR. Это многоцентровое исследование проводили с декабря 1996 г. по январь 1999 г. с включением 3029 пациентов с ХСН II-IV ФК и величиной ФВЛЖ < 35 %. Больные получали либо карведилол, либо метопролола тартрат, которые добавлялись к базисной терапии в средних дозах 42 и 85 мг в сутки, соответственно.

Следует отметить, что в исследовании COMET применялся метопролол тартат с немедленным высвобождением активного вещества (IR), а способность этого препарата улучшать прогноз у больных с ХСН не имеет убедительных доказательств.

Этот препарат исследовали в 4-х рандомизированных исследованиях, на немногочисленных группах больных с днлатационной кардиомиопатией или в ранние сроки после инфаркта миокарда. В исследование MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Trial), при оценке влияния метопролола тартрата у больных с диля-тацнонной кардиомиопатией (ДКМП) и ХСН II-III ФК, была выявлена лишь тенденция к снижению смертности на 34 % (р=0,058) [Waagstein F. et al., 1993]. Однако этот препарат оказывает положительное влияние на клинические проявления ХСН и качество жизни пациентов. Проведение исследования COMET планировалось до получения результатов исследования MERIT-HF, в котором убедительно была продемонстрирована эффективность применения метопролола сукцината (CR/XL). Добавление к базовой терапии метопролола сукцината способствует снижению риска смерти от всех причин на 34 %, снижению риска сердечно-сосудистой смерти на 38 %, и риска развития смерти от прогрессии ХСН на 49 % [MERIT-HF Study Group, 2007].

С учетом экономических особенностей нашей страны, большого различия социальных групп населения, в реальной практике предпочтение отдается более дешевым лекарственным препаратам. По данным исследования ЭПОХА на рекомендуемые для лечения ХСН ß-АБ приходится не более чем 5 %, а первое место среди назначаемых БАБ занимает метопролол тартрат (IR) (45,5 %), затем атенолол (38,9 %) - препарат, эффективность которого в терапии ХСН не доказана [Беленков Ю.Н. и др., 2003].

В нашем исследовании среднесуточная доза карведилола составляла 37,5 мг при разбросе от 25 до 50 мг, а средняя доза метопролола IR составляла 75 мг при

разбросе от 50 до 100 мг. Согласно результатам ранее выполненного исследования, применение метопролола IR ("Эгнлок", фирма EGIS) в среднесуточной дозе 54,4 мг, приводило к снижению ЧСС, уменьшению нарушений ритма сердца и способствует улучшению клинической картины заболевания, увеличению ФВЛЖ [Нестерова И.В. и др., 2003].

Таким образом, опыт работы с различными БАБ демонстрирует, что их дозы на фоне комплексной терапии у больных с низкой ФВ ЛЖ при условии сохранения стабильной гемодинамики и рекомендуемой скорости титрования препаратов не достигают рекомендованных по результатам международных исследований. Благоприятное влияние БАБ на прогноз заболевания обусловлено во многом устранением желудочковых и суправентрикулярных аритмий. БАБ, воздействуя на [31-адренорецепторы, уменьшают аномальный автоматизм и триггерную активность, действуя на |32-адренорецепторы, нормализуют транспорт калия внутрь клетки, уменьшают вторичную гипокалиемню и следовательно риск развития аритмий [Packer М., 2001].

Комбинированная блокада pi-, и (32-адренорецепторов может оказывать более выраженное антиаритмическое действие. По результатам исследования CAPRICORN лечение карведилолом привело к снижению риска желудочковых аритмий (63 %), злокачественных желудочковых аритмий (76 %), всех суправентрикулярных аритмий (52 %) и трепетания или фибрилляции предсердий (59 %) [МсМштау J. et al., 2001]. Прием селективного pi-адреноблокатора (метопролола CR/XL) приводит к снижению риска внезапной смерти на 41 %, а карведилола - на 55 % [Packer М. et al., 1996]. По данным нашего исследования выраженность влияния карведилола и метопролола IR на динамику аритмии у больных с ХСН была одинаковой.

Мы изучили влияние БАБ, карведилола (ведикардола) и метопролола, на течение ХСН. Результаты нашей работы показали, что карведилол превосходит мето-пролол по способности снижать ФК ХСН, уменьшая симптомы и признаки ХСН и увеличивая толерантность больных к физической нагрузке. Эти эффекты связаны с гемодинамическим действием БАБ, а также их способностью уменьшать пролиферацию клеток в органах-мишенях, что ведет к позитивным гемодинамическим изменениям (снижению АД, ЧСС, улучшению систолической н диастолической функции левого желудочка) и клинически сопровождается уменьшением симптоматики ХСН. При этом у больных в нашем исследовании одновременно снизился ФК стенокардии. Этот факт мы связываем с антиишемическим эффектом БАБ, который может быть вызван как гемодинамическим действием иАПФ в виде коронарной вазодила-тацип и снижения потребности миокарда в кислороде, так и с его положительным

влиянием на эндотелиальную дисфункцию вследствие увеличения образования оксида азота с последующим торможением пролиферации гладкомышечных клеток и агрегации тромбоцитов.

Терапия карведилолом наших больных сопровождалась улучшением гемоди-намических показателей: увеличением фракции выброса и уменьшением массы миокарда левого желудочка, положительным влиянием на размеры сердца и диасто-лическую функцию.

В изучении влияния любого лекарственного средства на состояние больного очень важным аспектом является субъективная оценка больного, который должен определить, оказывает ли препарат благоприятное действие на его жизнь, то есть предупреждает ли лечение декомпенсацию заболевания, ведет ли к уменьшению ограничений в повседневной жизни, влияют ли на больного побочные эффекты терапии. Поэтому показатели КЖ - частые конечные точки большинства клинических исследований, в том числе н при оценке безопасности, переносимости и эффективности БАБ.

Утверждению БАБ в клинической практике способствовали результаты многоцентровых клинических исследований, показавших снижение летальности, про-грессирования ХСН, частоты повторных госпитализаций и увеличение переносимости физических нагрузок этой группы пациентов. При этом недостаточно работ, посвященных оценке КЖ больных ХСН на фоне терапии новыми отечественными БАБ.

В нашем исследовании улучшение показателей КЖ наблюдалось у больных, демонстрирующих и отчетливое клиническое улучшение. В целом карведилол отличался хорошей переносимостью, что также сказываюсь на субъективной оценке пациента, когда он характеризовал влияние исследуемого препарата.

Не вызывает сомнения важная роль БАБ в лечении ХСН. Однако не до конца изученным остается вопрос о влиянии БАБ на КЖ больных ХСН. Мало публикаций о влиянии на КЖ больных ХСН такого нового отечественного БАБ, как карведилол (ведикардол). В нашем исследовании мы сравнили влияние 6-месячной терапии отечественным БАБ карведилолом и метопрололом 1Я на КЖ больных ХСН.

При лечении карведилолом в нашем исследовании достоверное улучшение суммарного показателя КЖ произошло через 6 мес. лечения. Применение специфичного для ХСН инструмента оценки КЖ, опросника МЬНрр, достоверно подтверждает эффективность применения препарата.

Таким образом, результаты нашего исследования и анализ данных, имеющихся в литературе, выявляют превосходство карведилола над метопрололом тартратом

при ХСН, и свидетельствует о необходимости применения этого препарата при лечении данной группы больных.

Практически значимым является то, что карведилол отечественного производства при лечении ХСН является более эффективным и переносимым препаратом, чем метопролол тартрат ¡К. до сих пор наиболее применяемый в России бета-адреноблокатор.

Очевидно, что лечение карведилолом по сравнению с метопрололом короткого действия (Ш) может улучшить выживаемость, уменьшить количество госпитализаций и стоимость лечения при ХСН.

ВЫВОДЫ

1.В открытом параллельном 6-месячном рандомизированном контролируемом исследовании показано, что карведилол более эффективен и безопасен, чем метопролол тартрат ПК), в лечении хронической сердечной недостаточности вследствие артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца.

2. Включение карведилола в схему лечения больных с хронической сердечной недостаточностью сопровождалось более выраженным по сравнению с метопрололом уменьшением количества госпитализаций по причине сердечно-сосудистых событий, снижением функционального класса хронической сердечной недостаточности и функционального класса стенокардии, уменьшением симптомов и признаков хронической сердечной недостаточности, улучшением показателей шкалы оценки клинического состояния больных, снижением употребления нитропрепаратов и увеличением толерантности к физической нагрузке.

3. Применение карведилола при хронической сердечной недостаточности сопровождалось более выраженным по сравнению с метопрололом повышением фракции выброса левого желудочка, уменьшением конечных систолического и диастоличе-ского размеров левого желудочка и тенденцией к уменьшению массы миокарда левого желудочка.

4. Использование карведилола при хронической сердечной недостаточности сопровождалось более выраженным по сравнению с метопрололом улучшением качества жизни, включая показатели физической, социально-экономической и эмоциональной сферы, и лучшей переносимостью и безопасностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении хронической сердечной недостаточности рекомендуется применение карведилола отечественного производства как более эффективного и безопасного препарата, чем метопролол тартрат (IR), до сих пор наиболее применяемого в России бета-адреноблокатора.

2. Для лучшей переносимости карведилола при лечении хронической сердечной недостаточности рекомендуется соблюдать предписанный режим титрования дозы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мелешенко В.В. Эффективность бета-адреноблокаторов при хронической сер-

дечной недостаточности // Актуальные проблемы медицины. Клиника, диагностика и лечение воспалительных заболеваний в терапевтической практике : тезисы докл. научн.-практ. конференции. - Новосибирск, 2008. - С. 50.

2. Сравнительная оценка клинической эффективности бета-адреноблокаторов кар-

ведилола и метопролола тартрата (IR) при хронической сердечной недостаточности. / A.A. Демин, В.П. Дробышева, И.В. Арутюнян, И.В Москаленко, O.JI. Кендыш, В.В Мелешенко // Актуальные проблемы медицины. Клиника, диагностика и лечение воспалительных заболеваний в терапевтической практике : тезисы докл. РНК "Человек и лекарство". - Москва, 2008. - С. 88.

3. Клиническая эффективность бета-адреноблокаторов карведилола и метопролола

тартрата (1R) при хронической сердечной недостаточности. / А.А.Демнн, В.П Дробышева, И.В. Москаленко, В.В. Мелешенко // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7 (6). - С. 113.

4. Оценка эффективности и безопасности применения карведилола и метопролола

тартрата при сердечной недостаточности / А.А Демин, В.П. Дробышева, В.В. Мелешенко // Сиб мед. журнал. - 2009. - № 1. - С. 28 - 35.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ II АКРОНИМОВ

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление AT II - ангиотензин II БАБ - бета-адреноблокаторы

ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов

ДКМП - дилатационная кардиомиопатня ЛЖ - левого желудочек

нАПФ — ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

АРА - антагонист рецепторов ангиотензина

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

КДО - конечный диастолический индекс

КСО - конечный систолический индкс

ОССН - общество специалистов по сердечной недостаторчностн

ПЖ - правый желудочек

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз

РААС - реннн-анпютензнн-альдостероновая система

САС - снмпатоадреналовая система

ССС - сердечно-сосудистая система

ТШХ - тест 6-мин. ходьбы

ФК - функциональный класс

ФВ - фракция выброса

ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЧСС - частота сердечных сокращений

ШОКС - шкала оценки клинического состояния больных при ХСН АСС - American College of Cardiology

COMET - клиническое исследование карведилола и метопролола

при компенсированной ХСН COPERNICUS - клиническое исследование карведилола и плацебо IR - короткого действия

IVRT - изоволюметрическое расслабление ЛЖ MDC - Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Trial MERIT-HF - клиническое исследование метопролола CR/XL при ХСН MLHFQ - Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire (Миннесотский опросник качества жизни)

h

a1) <?

l

'

Актуальность темы. Несмотря на достижения в области изучения патогенеза, возможностей ранней диагностики и лечения, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одним из самых распространенных, тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы. Эпидемиологическими исследованиями последних лет выявлено, что в Российской Федерации насчитывается 8,1 млн. больных с ХСН, у 80% это заболевание ассоциируется с артериальной гипертензией и 67% — с ишемической болезнью сердца [Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю. и др., 2003].

В последнее десятилетие отмечена тенденция к снижению смертности и улучшению выживаемости больных с ХСН, что связано с широким внедрением в практику новых групп лекарственных средств, в том числе -бета-адреноблокаторов (БАБ).

Рациональным обоснованием применения БАБ в лечении ХСН является блокада симпатико-адреналовой системы (САС), которая находится в состоянии хронической гиперактивации у больных с декомпенсацией и определяет плохой прогноз у этих больных [Cohn J., Levine Т., Olivari М. Et al., 1984]. Активность САС прогрессивно нарастает параллельно увеличению тяжести ХСН, причем начиная со II стадии болезни или со II ФК преобладают негативные дезадаптивные свойства катехоламинов [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2006]. В связи с этим применение БАБ становится наиболее целесообразным и эффективным у больных с тяжелой ХСН II-IV ФК. Доказано, что гиперактивация САС способствует увеличению риска внезапной смерти, так и смерти от прогрессирования декомпенсации. Поэтому основная идея применения БАБ в лечении ХСН — это улучшение прогноза и снижение смертности.

В настоящее время доказано, что БАБ благоприятно действуют и на другие нейрогуморальные системы, ответственные за прогрессирование ХСН

РААС, эндотелиновую, систему цитокинов. БАБ не только блокируют влияние катехоламинов на ¡3-адренергические рецепторы, но и комплексные нейрогуморальные модуляторы, оптимально дополняющие эффекты иАПФ [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Скворцов А.А. и др., 2003].

Наряду с улучшением прогноза БАБ уменьшают степень ремоделирования сердца, то есть оказывают кардиопротективное действие, позволяющее замедлять прогрессирование декомпенсации и число госпитализаций [Packer М., Bristow M.,Cohn J. et al, 1996; MERIT-HF Study Group, 2001-2007].

К настоящему времени завершено 35 плацебо-контролируемых исследований, включивших более 22000 больных ХСН, которые показали способности БАБ (карведилола, метопролола с пролонгированным действием и бисопролола) снижать смертность больных с декомпенсацией на 29% [Guidelines for the diagnosis and treatment of CHF - ESC, 2005; АСС/ AHA Guideline Update for the Diagnosis and Management of CHF, 2005; HFSA Comprehensive Heart Failure Practice Guideline, 2006].

В России при лечении сердечно-сосудистых заболеваний наиболее широко используемым бета-адреноблокатором яляется метопролол в виде тартрата (IR, быстро высвобождающаяся форма), а не сукцината (CR/XL, с контролируемым высвобождением), хотя сведения об эффективности метопролола короткого действия при ХСН в ряде исследований противоречивы [Терещенко С.Н. 2006; SharpeN., 1999].

Карведилол может быть предпочтителен при лечении ХСН, так как он дополнительно блокирует ai-рецепторы, что вызывает вазодилатирующие, антиоксидантные и антипролиферативные эффекты и уменьшает выраженность дислипидемии [Poole-Wilson Р, Remme WJ., 1999]. Его производство недавно освоено отечественной фармацевтической промышленностью.

В связи с этим представляется актуальным прямое сравнение эффективности и безопасности применения отечественного карведилола и метопролола короткого действия (Ж) при ХСН в рандомизированном исследовании.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования являлось оценка эффективности и безопасности применения бета-адреноблокаторов карведилола (Ведикардол, ОАО «СИНТЕЗ», Россия) и метопролола тартрата короткого действия (Ж) при ХСН.

Задачи исследования:

1. Сравнить эффективность бета-адреноблокаторов карведилола (Ведикардол) и метопролола тартрата (ГО.) в лечении ХСН в открытом параллельном 6-месячном рандомизированном контролируемом исследовании.

2. Сравнить эффективность влияния карведилола и метопролола тартрата на гемодинамические показатели ультразвукового исследования сердца при лечении ХСН.

3. Оценить безопасность и переносимость сравниваемых препаратов у больных с ХСН.

Научная новизна:

Впервые в открытом параллельном 6-месячном рандомизированном контролируемом исследовании бета-адреноблокаторов показано, что карведилол (Ведикардол, ОАО «СИНТЕЗ», Россия) более эффективен и безопасен, чем метопролол тартрат (Ж), в лечении ХСН вследствие артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца.

Включение карведилола в схему лечения больных с ХСН сопровождалось более выраженным по сравнению с метопрололом уменьшением количества госпитализаций по причине сердечно-сосудистых событий, снижением ФК ХСН (на 1,2 против 0,7 баллов, соотв.) и ФК стенокардии (на 1,1 против 0,6 баллов, соотв.), уменьшением симптомов и признаков ХСН (индекса массы тела, одышки, утомляемости, ортопноэ, периферических отеков, хрипов в легких, размеров увеличенной печени, ощущений сердцебиения и перебоев в сердце), улучшением показателей шкалы оценки клинического состояния больных (на 60% против 38% баллов, соотв.), снижением употребления нитропрепаратов (25% против 45%, соотв.), увеличением толерантности к физической нагрузке (на 43,5% против 24%, соотв.), повышением ФВ левого желудочка (на 15,3% против 4,7%, соотв.), уменьшением конечных систолического (на 11% против 4%, соотв.) и диастолического (на 7% против 2%, соотв.) объемов левого желудочка, тенденцией к уменьшению массы миокарда левого желудочка (на 18,9 против 10,0 г, соотв.) и улучшением качества жизни, включая показатели физической, социально-экономической и эмоциональной сферы (на 44,5% против 26,9% , соотв.), лучшей переносимостью и безопасностью.

Практическая значимость работы:

Проведенными исследованиями показано, что карведилол отечественного производства (Ведикардол, ОАО «СИНТЕЗ») при лечении ХСН является более эффективным препаратом, чем метопролол тартрат 1Я, до сих пор наиболее применяемый в России бета-адреноблокатор.

Показана лучшая безопасность и переносимость карведилола (Ведикардола) по сравнению с метопрололом короткого действия в лечении ХСН при соблюдении предписанного режима титрования дозы.

Лечение карведилолом (Ведикардолом) по сравнению с метопрололом короткого действия (Ж) может улучшить выживаемость, уменьшить количество госпитализаций и стоимость лечения при ХСН.

Положения, выносимые на защиту:

1. Карведилол (Ведикардол, ОАО «СИНТЕЗ», Россия) обладает большей эффективностью и лучшей переносимостью, чем метопролол тартрат короткого действия (Ж), в лечении ХСН вследствие артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца в 6-месячном открытом параллельном рандомизированном контролируемом исследовании.

2. Карведилол превосходил метопролол тартрат (ГО.) при лечении ХСН по степени улучшения клинического состояния, снижения функционального класса сердечной недостаточности, увеличения переносимости физической нагрузки и улучшения качества жизни.

3. Карведилол был более эффективен, чем метопролол тартрат (Ж), при лечении ХСН по степени улучшения гемодинамических показателей ультразвукового исследования сердца.

ВЫВОДЫ

1. В открытом параллельном 6-месячном рандомизированном контролируемом исследовании показано, что карведилол (Ведикардол, ОАО «СИНТЕЗ», Россия) более эффективен и безопасен, чем метопролол тартрат (Ж), в лечении ХСН вследствие артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца.

2. Включение Ведикардола в схему лечения больных с ХСН сопровождалось более выраженным по сравнению с метопрололом уменьшением количества госпитализаций по причине сердечнососудистых событий, снижением ФК ХСН и ФК стенокардии, уменьшением симптомов и признаков ХСН, улучшением показателей шкалы оценки клинического состояния больных, снижением употребления нитропрепаратов и увеличением толерантности к физической нагрузке.

3. Применение Ведикардола при ХСН сопровождалось более выраженным по сравнению с метопрололом повышением ФВ левого желудочка, уменьшением конечных систолического и диастолического размеров левого желудочка и тенденцией к уменьшению массы миокарда левого желудочка.

4. Использование Ведикардола при ХСН сопровождалось более выраженным по сравнению с метопрололом улучшением качества жизни, включая показатели физической, социально-экономической и эмоциональной сферы, лучшей переносимостью и безопасностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. При лечении ХСН рекомендуется применение Ведикардола, «СИНТЕЗ» (карведилола отечественного производства) как более эффективного и безопасного препарата, чем метопролол тартрат (1К), до сих пор наиболее применяемого в России бета-адреноблокатора.

2. Для лучшей переносимости карведилола (Ведикардола) при лечении ХСН рекомендуется соблюдать предписанный режим титрования дозы.