Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Система гемостаза и состояние глубоких вен нижних конечностей у больных хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза в процессе программной терапии с включением бета-адреноблокаторов

На правах рукописи

ЛАРИНА Юлия Владимировна

СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА И СОСТОЯНИЕ ГЛУБОКИХ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ПОСТИНФАРКТНОГО ГЕНЕЗА В ПРОЦЕССЕ ПРОГРАММНОЙ ТЕРАПИИ С ВКЛЮЧЕНИЕМ р-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ РАЗЛИЧНОЙ СЕЛЕКТИВНОСТИ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь 2010

2 О ¡Ш 2010

004604681

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии №1 ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад.

Е.А. Ваганера Росздрава» Некрутенко Людмила Александровна

Официальные оппоненты:

заведующий кафедрой факультетской терапии ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия Росздрава»,

доктор медицинских наук, профессор Соловьев Олег Владимирович

заведующий кафедрой госпитальной терапии ГОУ ВПО «Ижевская государственная Медицинская академия Росздрава»,

доктор медицинских наук, профессор Максимов Николай Иванович

Ведущая организация: Филиал ГУ НИИК Томского научного центра СО РАМН «Тюменский кардиологический центр»

Защита состоится « »_2010 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.067.02 при ГОУ ВПО ПГМА им. акад. Е.А.Вагнера Росздрава по адресу: г. Пермь, ул. Петропавловская, 26.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ПГМА им. акад. Е.А.Вагнера Росздрава по адресу: Пермь, ул. Петропавловская, 26.

Автореферат разослан « »_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Щекотов Владимир Валерьевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) занимает ведущие позиции как в структуре заболеваемости, так и в структуре инвалидизации. Ее распространенность, по данным мировой статистики, достигла 1-2% (Ю.Н. Беленков, 2002). Российские эпидемиологические исследования последних лет констатируют наличие более 8 миллионов человек с симптомами ХСН, из которых 3,4 миллиона имеют III-IV ФК (NYHA) (Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, 2004; И.В. Фомин, 2006). По данным исследований ЭПОХА-ХСН и регистра SOLVD в России распространенность ХСН равна 7%, а доля сердечной недостаточности ишемического генеза составляет 60-68%.

Одной из реальных причин увеличения смертности на фоне ХСН являются тромботические и тромбоэмболические инциденты, частота которых варьирует от 1,6 до 15% в зависимости от тяжести недостаточности кровообращения (2007-2009). По данным различных исследований (SOLVD, SAVE, V-HeFT, PREVENT, MEDENOX, ПРОСТОР) частота тромбоэмболии у больных ХСН составляет 1,6-2,5% в год при легкой и среднетяжелой форме и 5-14,5% при тяжелой сердечной недостаточности. По результатам исследования PREVENT риск тромбозов и тромбоэмболий возрастает со снижением фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (Е.П. Панченко, 2007).

Частота тромбоэмболических осложнений (ТЭО) при ХСН диктует необходимость дополнительного использования корректоров гемостаза. Тромбофилия, облигатная на этапах сердечной недостаточности, клинически проявляется артериальными и венозными тромбозами. Поэтому, несмотря на многогранность позитивных эффектов базисной терапии, частота тромбогенных событий даже на фоне приема антиагрегантов у больных ХСН остается высокой.

Большая часть исследований по частоте выявления тромботических и тромбоэмболических событий на фоне ХСН уделена группе больных с III-IV ФК недостаточности кровообращения. Детально изучено состояние гемостаза на фоне терапии антикоагулянтами при декомпенсации ХСН. Однако, данные, отражающие связь лабораторной тромбофилии с возникновением клинически значимых тромботических и тромбоэмболических событий у больных ХСН II-III ФК в период компенсации, фрагментарны и противоречивы. Для этой группы нет четких рекомендаций по выбору средств с антитромботическим действием, как и сведений о распространенности венозных тромбоэмболий на фоне стабильного течения ХСН.

Нейрогуморальная парадигма ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности включает, в том числе активацию и симпатоадреналовой системы, которая «работает» протромбогенно (JI.A. Некрутенко, A.B. Туев, С.Н. Терещенко, D.L. Bhatt, 2006). Поэтому применение блокаторов ß-адренорецепторов в составе программной терапии ХСН создает

теоретические предпосылки для их изучения в качестве возможных препаратов, оптимизирующих систему гемостаза, что может быть использовано в профилактике возникновения тромбозов у данных больных.

Изложенный постулат определил выбор темы нашего исследования: изучить гипотезу о применении ß-АБ в качестве возможных средств антитромботической поддержки у больных ХСН. Оценка актуальных плейотропных эффектов проводилась с использованием ß-адреноблокаторов различной селективности.

Для оценки вклада сердечной недостаточности без дополнительных тромбогенных факторов риска в структуру ТЭО в исследование не включались больные, имеющие такие факторы. Поиск причин тромботических инцидентов, возникающих в период наблюдения, заключался в динамическом исследовании системы гемостаза, состояния вен нижних конечностей и сосудов малого круга кровообращения.

Цель: изучить состояние основных параметров системы гемостаза, венозного коллектора нижних конечностей и сосудов малого круга кровообращения у больных ХСН постинфарктного генеза в процессе программной терапии, включающей ß-адреноблокаторы различной степени селективности.

Задачи

1. Провести сравнительную оценку основных звеньев системы гемостаза у больных ХСН постинфарктного генеза II-III ФК в процессе программной терапии с включением карведилола или метопролола тартрат, наиболее часто используемого в реальной клинической практике.

2. Оценить конечную точку тромботических событий по частоте возникновения тромбозов глубоких вен голеней, в том числе бессимптомных, у пациентов со стабильным течением ХСН в ходе комплексной терапии.

3. Проанализировать состояние малого круга кровообращения (сцинтиграфия легких) у изучаемых больных при наличии документированного тромбоза вен голеней.

4. Представить сравнительную характеристику структурно-функциональных особенностей миокарда больных ХСН обеих групп в процессе программной терапии.

5. Провести сравнительное исследование взаимоотношений основных параметров гемостаза и структурно-функциональных показателей миокарда в наблюдаемых группах.

6. В сравнительном аспекте исследовать клиническое состояние, толерантность к физическим нагрузкам, а также качество жизни больных с постинфарктной недостаточностью кровообращения в процессе лечения с использованием обеих программ.

Научная новизна. Проведено комплексное исследование основных звеньев системы гемостаза у больных ХСН, дисфункция которой может представлять дополнительные механизмы патогенеза ТЭО. Впервые изучена возможность коррекции системы гемостаза с помощью включения в программную терапию неселективного aiß-адреноблокатора третьего поколения с периферическим вазодилатирущим и антиоксидантным действием карведилола и высокоселективного метопролола тартрат.

Полученные данные позволили сформулировать концепцию, согласно которой постинфарктную ХСН II-III функциональных классов стабильного течения следует трактовать как хроническую лабораторную тромбофилию, а также обозначить ß-АБ в составе основной программы лечения сердечной недостаточности в качестве реальных корректоров функции гемостаза, признав при этом приемущества карведилола - aiß-адреноблокатора с периферическим вазодилатирущим и антиоксидантным действием.

Практическая значимость работы. Результаты проведенных исследований непосредственно относятся к практической медицине. Для верификации лабораторной тромбофилии и тромбоэмболических осложнений предложены современные, простые,

легковоспроизводимые, неинвазивные методики, в том числе коагулограмма, дуплексное сканирование вен нижних конечностей, эхокардиография. - -

Изучение свойств карведилола и метопролола тартрат позволяет обосновать индивидуальный подход к выбору ß-АБ в лечении ХСН. Более выраженная способность карведилола оптимизировать систему гемостаза, обратное ремоделирование миокарда и качество жизни позволяет признать его приоритетным препаратом для включения в программную терапию ХСН постинфарктного генеза.

Положения, выносимые на защиту

1. Хроническая недостаточность кровообращения характеризуется лабораторной тромбофилией с дисфункцией всех звеньев системы гемостаза. Карведилол существенно превосходит метопролол тартрат, применяемый в реальной клинической практике, в оптимизации функции гемостаза, включая стратегически важные эндотелиальное и антикоагуляционное звенья, что позволяет использовать его в качестве дополнительного средства антитромботической поддержки.

2. ХСН постинфарктного генеза II и III ФК стабильного течения без дополнительных факторов тромбогенного риска в процессе программной терапии на фоне лабораторной тромбофилии сопровождается возникновением венозных тромбоэмболий в 1,66% случаев.

3. Ремоделирование сердца при ХСН постинфарктного генеза проявляется гипертрофией миокарда левого желудочка, увеличением полости левого предсердия и сопровождается снижением насосной функции миокарда. Четырехмесячная комплексная терапия сердечной недостаточности с включением ß-адреноблокаторов способствует обратному ремоделированию левого желудочка, более значимому при использовании карведилола.

4. Декомпенсация ХСН проявляется снижением качества жизни и уменьшением толерантности к физическим нагрузкам. Оптимизирующее действие карведилола на клиническое состояние больных существенно превосходит возможности метопролола тартрат, используемого в реальной клинической практике.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения ГУЗ «Ордена «Знак Почета» Пермская краевая клиническая больница». Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре госпитальной терапии №1 ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Росздрава».

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Росздрава», номер государственной регистрации 01.2.00305520.

Апробация работы проведена на совместном заседании научного координационного совета по кардиологии и кафедр госпитальной терапии №1, госпитальной терапии №2 с курсом ВПТ ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Росздрава» от 31 марта 2010 года.

Основные положения диссертации представлены на заседаниях Ассоциации врачей терапевтического профиля Пермского края (Пермь, 2007) и научных сессиях ПГМА (2006-2007 гг.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 наименований печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автор лично осуществляла отбор пациентов в исследование, проводила анкетирование, назначала актуальное обследование, проводила аналитическую оценку результатов лабораторных и инструментальных данных, а также систематизацию

полученного клинического материала с составлением статистических таблиц и статистической обработкой результатов.

Структура и объем диссертации. Диссертация представляет собой рукопись на русском языке объемом 130 страниц машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 245 источников, 100 из которых зарубежные. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 18 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Дизайн исследования определялся поставленной целью и задачами, в соответствии с которыми были установлены следующие критерии включения:

• возраст пациента от 40 до 70 лет;

• наличие в анамнезе инфаркта миокарда любой локализации давностью не менее 3 месяцев;

• наличие у пациента клинически выраженной ХСН стабильного течения II или III функционального класса по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (NYHA);

• отсутствие в анамнезе эпизодов тромбоэмболии в систему легочной артерии и тромбозов глубоких вен голеней;

• письменное согласие пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения представляли несоответствие критериям включения, а также наличие гиперчувствительности к карведилолу, метопрололу, наличие сопутствующей патологии, в том числе хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астмы, атриовентрикулярной блокады II и III степени, синдрома слабости синусного узла, клинически значимой брадикардии - ЧСС менее 50 ударов в минуту в покое, артериальной гипотонии с уровнем систолического АД менее 90 мм рт. ст. в покое, беременности и периода лактации.

В исследование также не включались пациенты с сопутствующей патологией с наличием дополнительных факторов тромбогенного риска: сахарный диабет тип 1 и 2, неопластический процесс любой локализации, нарушение ритма сердца по типу перманентной формы фибрилляции предсердий, нестабильная стенокардия, ожирение II-III степени, признаки выраженной хронической болезни почек III-IV стадии (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или печеночной недостаточности (гиперферментемия, превышающая норму в 3 раза и более), варикозная болезнь вен нижних конечностей, осложненная наличием тромбофлебита поверхностных вен, трофическими расстройствами, эпизоды ТЭЛА и ТГВ у пациента и членов его семьи в

анамнезе, наличие ТГВ у больного на этапе скрининга, наличие внутрисердечного тромба, прием комбинированных оральных контрацептивов и непрямых антикоагулянтов.

Исследование было открытым, рандомизированным, проспективным.

Актуальные параметры оценивались в динамике до и после 4-месячной базисной терапии в двух группах наблюдения. На амбулаторном этапе исследования больные соблюдали активный двигательный режим. В динамике проведена оценка состояния системы гемостаза, вен нижних конечностей методом дуплексного сканирования, ЭхоКГ. При документированном тромбозе выполнялась сцинтиграфия легких. Оценивались показатели функционального статуса больных.

Нормальные показатели гемостаза исследованы у 50 практически здоровых лиц, средний возраст которых составил 58,2±1,7 года.

Исследование системы гемостаза проводилось с помощью коагулометра ACL-7000 (автоматическая регистрация времени образования фибрина в тестируемом образце) и стандартными функциональными методами ("Стандарт-Технология", Барнаул). Эндотелиальиый гемостаз оценивался по ристомицин-кофакторной активности фактора Виллебранда - FW (Л.П. Папаян, 1982). Состояние микроциркуляторного гемостаза характеризовали показатели индуцированной агрегации тромбоцитов с АДФ' (А.С. Шишкова, 1984) и уровень растворимых комплексов фибрин-мономеров - РКМФ (В.А. Елыкомов и А.П. Момот, 1986). Для стандартизации показателя время АДФ выражалось в процентах с расчетом его по формуле индекса: ИАДФ = (АДФо / АДФк) • 100; где АДФо - время агрегации в опытном образце, АДФк - время агрегации в контроле. Состояние коагуляционного гемостаза оценивалось по тестам активированного парциального тромбопластинового - АПТВ (J. Caen et al., 1968) и протромбинового времени - ПТВ (A. Quik, 1966), а также по уровню фибриногена (хронометрический метод Клаусса, коагулометр). Антикоагуляционньш потенциал плазмы характеризовала величина антитромбина III - AT III (Abildgaard U. et al., 1970 в модификации К.М. Бишевского). Фибринолитическая система оценивалась по резерву плазминогена (А.П. Момот, 2000) и времени Хагеман-зависимого фибринолиза - ХЗФ (Ogston D., 1971, Goldsmith G. U., 1980 в модификации Г.И. Еремина, А.Г. Архипова, 1980).

Исследование структурно-геометрических показателей и функционального статуса миокарда проводилось с помощью эхокардиографии датчиком 3,74 МГц на аппарате "Philips Envisor HDC" (Япония) в стандартных позициях в В- и М- модальных режимах, а также в режиме допплера. В том числе рассчитаны по формулам относительная толщина стенок левого желудочка (ОТС ЛЖ): ОТС ЛЖ = 8

(МЖП+ЗСЛЖ) / КДР ЛЖ, где за превышение нормы взято значение ОТС ЛЖ равное 0,45 и более. Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ), г, вычислена по формуле: ММЛЖ = 0,8 ■ [1,04 • (КДР ЛЖ+ЗСЛЖ+МЖП)3-(КДР ЛЖ)3]+0,6. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), г/м\ рассчитанная как отношение ММЛЖ и площади поверхности тела (ППТ): ИММЛЖ = ММЛЖ / ППТ. ППТ вычислена по формуле Костефф: ППТ = (4Р+7) / (Р+90), где Р - масса тела в кг. Согласно исследованиям ВНОК, гипертрофия миокарда ЛЖ верифицировалась при ИММЛЖ для женщин более 109, а для мужчин более 124 г/м2. Фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), %, оценена по модифицированному методу Simpson.

Наличие ТГВ верифицировалось методом ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС) на аппарате "Philips Envisor HDC", Япония. При выявлении ТГВ больному проводилась сцинтиграфия легких (радиофармацевтический препарат «Макротех», 99тТс) для исключения ТЭЛА (Weidner W. et al, 1967).

Для оценки толерантности к физическим нагрузкам использовался тест с 6-минутной ходьбой по горизонтальной поверхности. Определение степени тяжести проявлений недостаточности кровообращения осуществлялось с помощью балльной шкалы оценки клинического состояния при ХСН (ШОКС) в модификации В.Ю. Мареева (2000). Качество жизни пациентов оценивалось с помощью опросника Миннесотского университета, разработанного для больных ХСН - MLHFQ (Т. Rector, J. Cohn).

Обследовано 60 человек в возрасте 60,56±8,14 лет, в том числе 39 мужчин (66,7%) со стабильным течением ХСН постинфарктного генеза II-III ФК. Давность ХСН - 5,3±4,88 лет. В соответствии с дизайном исследования больные рандомизированы на две группы по 30 человек. В основной группе в качестве ß-АБ использовался карведилол, одобренный Российскими национальными рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (2003, 2007, 2009 гг.). Группа сравнения представляла традиционную для реальной клинической практики когорту, где по назначению лечащего врача продолжался прием селективного ß-АБ метопролола тартрат. Пациенты обеих групп сопоставимы по полу, возрасту и давности ХСН (табл. 1).

Терапия в основной группе (п=30) включала ИАПФ, ß-АБ -карведилол ("Макиз-фарма", Россия), спиронолактон, салуретик, сердечные гликозиды (п=3) при ФВ ЛЖ <25% при синусном ритме. В группе сравнения (п=30) в качестве ß-АБ продолжалось лечение метопрололом тартратом (эгилок ретард). В случае предварительного приема ß-адреноблокаторов обследование проводилось на 5-й день после отмены препарата. Все исследуемые пациенты получали статины и аспирин, средняя доза которого составила 94,17+16,19 мг в день. Дозы ИАПФ, диуретиков, статинов в группах наблюдения были

эквивалентны. Нитраты принимались ситуационно в виде динитратов перед предполагаемой нагрузкой или в форме изокета-спрея при ангинозных болях. Титрация дозы карведилола начиналась с 6,25, а для метопролола - с 12,5 мг в сутки с пошаговым увеличением 1 раз в 2 недели до максимально переносимых. В конце наблюдения дозировка карведилола достигла 44,17+7,86, а метопролола 110,0+39,17 мг в сутки.

Таблица 1

Характеристика пациентов, включенных в исследование

показатель основная группа. (карведилол), п=30 группа сравнения (реальная практика*), п=30 Р

Возраст, годы 58,67+9,29 62,47±6,40 0,17

Пол: мужской женский 66,7% (п=21) 33,3% (п=9) 63,3% (п=19) 36,7% (п=11) 0,84 0,80

Давность ХСН, годы 5,60+4,52 4,70±4,34 0,44

Количество ИМ 1,70+0,90 1,87±0,68 0,14

Количество АКШ 10% (п=3) 3,4% (п=1) 0,62

ФК ХСН II / III 11/19 человек 13 / 17 человек 0,79

средний ФК ХСН 2,63+0,49 2,57+0,50 0,66

средняя ФВ ЛЖ, % 45,81+15,39 50,65±20,08 0,44

Давность ГБ, годы 8,50+10,33 7,80±9,50 0,60

Примечание: * - в реальной клинической практике во всех случаях использовался метопролола тартрат.

Статистический анализ проведен при помощи программных пакетов 81аЙ811са 6.0 и Вк^з! преимущественно непараметрическими методами. Оценка подобия изучаемых групп по частоте встречаемости признака проводилась с помощью точного критерия Фишера и в частности сравнение качественной характеристики базисной терапии ХСН. Эффективность лечения р-АВ изучалась при помощи парного критерия Уилкоксона. При сравнении двух независимых выборок между собой использовался критерий Манна-Уитни. Корреляционные взаимоотношения рассчитывались с помощью регрессионного анализа с определением коэффициента ранговой корреляции Спирмена при нелинейности связи признаков и отсутствии нормальности распределения. При сравнении переменных, полученных в результате обследования больных ХСН и практически здоровых, в качестве теста для средних использовался однофакторный дисперсионный анализ. Для более точной оценки динамики показателей были использованы средние

значения дельт - прирост признака (Д, %) согласно формуле: А = (х2-х)) / Х| • 100%, где X) - значение показателя до лечения, х2 - значение показателя после лечения.

Различия между сравниваемыми показателями считались достоверными при значении р менее 0,05. Количественные параметры представлены в виде (М+а), где М - среднее, о - стандартное отклонение.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Исходные показатели гемостаза у исследуемых больных представляли лабораторную тромбофшшю в условиях постинфарктной ХСН II и III ФК стабильного течения без дополнительных факторов риска ТЭО. Максимальные протромбогенные сдвиги наблюдались в эндотелиальном гемостазе, где функциональная активность фактора Виллебранда составила 110,75±23,42% по сравнению с 85,78±21,49% у здоровых, микроциркуляторном звене - РКМФ повышены до 8,08±2,77мг/дл, р<0,0001, антикоагуляционном гемостазе, где активность АТШ снижена до 82,48±6,77%,р<0,0001), а также в системе фибринолиза: резерв плазминогена уменьшен до 86,03±8,36% /?<0,0001, время ХЗФ удлинено до 15,96±5,14, р<0,0001. При переходе из II в III ФК нарастала тромбинемия с увеличением содержания РКМФ с 6,79±2,41до 8,44±2,69 мг/дл {р=0,02) и удлинялось время ХЗФ с 14,13±4,38 до 17,17±5,3 минут (р=0,03). Ключевые маркеры эндотелиальной дисфункции (Р\У), антикоагуляционной защиты (АТШ) и резерв плазминогена достоверно не изменялись с нарастанием декомпенсации сердечной недостаточности.

Корреляционный анализ между параметрами системы гемостаза показал наличие достоверных протромбогенных влияний с участием маркера базального фибринолиза ХЗФ, с одной стороны, фибриногеном, г=0,41, р=0,001 и РКМФ, г=0,27, р=0,036, с другой, а также связь между уровнем фибриногена и РКМФ (г=0,42, р-0,001), отражающую повышенный риск тромбообразования.

Корреляционные взаимоотношения, характеризующие давность ХСН и уровень РКМФ, носят характер тенденции и маркируют степень облигатного вовлечения системы гемостаза в эволюцию сердечнососудистого континуума (г=0,25,р=0,058).

Таким образом, у больных постинфарктной сердечной недостаточностью II и III ФК отмечено наличие лабораторной тромбофилии с протромбогенными взаимоотношениями между звеньями системы гемостаза, но без клинического манифеста - при дуплексном исследовании тромбозов глубоких вен нижних конечностей не выявлено.

и

Исходные клинические данные эхокардиографии представляют наличие ремоделирования сердца со значимым различием по всем показателям с таковыми у здоровых. Структурное ремоделирование заключалось в увеличении объемных показателей левого желудочка (КСО 83,79±6,61см3, р<0,0001), гипертрофии его задней стенки и межжелудочковой перегородки, а также увеличении массы миокарда ЛЖ до 169,48±8,69 г/м2, р<0,0001. Функциональное ремоделирование сердца проявлялось также в значимом снижении показателей фракции выброса (48,23±2,31%, р<0,0001 и ударного объема (67,87±3,25%, /><0,0001). Фракция выброса левого желудочка при нарастании ФК недостаточности кровообращения имела тенденцию к снижению (р=0,1).

Во всей когорте больных выявлена достоверная связь между объемными показателями ЭхоКГ и уровнем фибриногена и РКМФ. Фракция выброса левого желудочка коррелировала с уровнем РКМФ (/-=-0,3, р~0,02), что может представлять увеличение активации внутрисосудистого свертывания крови при снижении ФВ ЛЖ.

Таким образом, у больных ХСН постинфарктного генеза II и III ФК верифицировано наличие корреляций между структурно-функциональными параметрами миокарда и показателями гемостаза, отражающие параллельные процессы формирования дисфункции сердца и свертывающей системы крови.

Функциональный статус больных характеризовался уменьшением толерантности к физическим нагрузкам при переходе из II в III ФК, а также снижением качества жизни.

После 4 месяцев проспективного наблюдения в основной группе наблюдалась отчетливая положительная динамика со стороны основных параметров гемостаза (табл. 2). Так, снизилась ристомицин-кофакторная активность с 111,9±21,63 до Ю2,93± 16,46% (р=0,051). Наблюдалось значимое уменьшение уровня фибриногена на 19,30^23,39 % (р=0,0001) и РКМФ с 8,02±2,55 до 4,42±1,87 мг/дл 0=0,00002). Отмечен прирост АТШ на 4,66±8,32% (р=0,002) и резерва плазминогена на 5,12±11,34% (р=0,005), а также укорочение времени ХЗФ на 15,76±32,82% (р=0,003).

В группе больных, принимавшей метопролол тартрат, положительные сдвиги со стороны основных параметров системы гемостаза отмечены только в коагуляционном звене и микроциркуляторном гемостазе по показателям фибриногена и РКМФ, где Л их снижения составили 6,50±26,30% (р=0,014) и 41,89^29,67% (/7=0,0001) соответственно (табл. 2).

Таблица 2

Динамика показателей состояния основных звеньев системы гемостаза _у больных ХСН постинфарктного генеза в процессе лечения_

показатель группы больных до лечения после 4 месяцев лечения А показателя, % Р2

FW,% Карведилол Реал, практика* Р1 111,90+21,63 109,57+25,4 0,14 102,93+16,46 99,90±13,06 0,96 -5,34±21,33 -5,94+17,96 0,4 0,051 0,12

ИАДФ,% Карведилол Реал, практика Р1 98,22+15,67 96,56±13,30 0,81 100,00+17,80 108,27+16,37 0,8 +13,05+29,01 +14,59+26,67 0,5 0,082 0,09

РКМФ, мг/дл Карведилол Реал, практика Р/ 8,02±2,55 8,15±3,02 0,97 4,42±1,87 4,00±0,62 0,55 -39,68±30,18 -41,89+29,67 0,57 0,00002 0,00001

АПТВ, с Карведилол Реал, практика Р> 41,10±3,23 42,14+4,20 0,36 41,78±3,40 42,80+3,50 0,98 +1,65+0,41 + 1,56+0,16 0,5 0,90 0,74

ПТВ, с Карведилол Реал, практика Р< 13,46+1.33 12,88+0,80 0,16 13,52±1,94 13,10+0,90 0,58 +0,64± 11,71 +1,96+8,49 0,28 0,77 0,19

Фибриноген, г/л Карведилол Реал, практика Р> 5,13±1,10 5,30+1,08 0,56 4,02±1,00 4,75±0,72 0,0007 -19,30+23,39 -6,50+26,30 0,007 0,0001 0,014

AT Ш, % Карведилол Реал, практика Р1 83,50+8,08 81,47±5,08 0,62 87,07±7,52 81,53±7Д8 0,0002 +4,66+8,32 +0,46+11,08 0,002 0,002 0,37

Резерв плазминогена, % Карведилол Реал, практика Р1 85,2±6,82 86,87+9,70 0,54 89,10±7,60 83,50+7,12 0,0003 +5,12+11,34 -3,21±9,06 0,0005 0,005 0,075

ХЗФ, мин Карведилол Реал, практика Р1 16,37±5,05 15,53±5,28 0,41 12,77±3,98 13,67±4,82 0,62 -15,76+32,82 -6,47±33,08 0,27 0,003 0,086

Примечание: * - в реальной практике во всех случаях использовался метопролола тартрат; Р1 - различия показателей между основной группой и группой сравнения; рг - различия показателей до и после 4 месяцев лечения внутри группы

Стратегические параметры, такие как (¿?=0,12), АТ III (/5=0,37) не претерпели изменений, а уровень резерва плазминогена даже достоверно снизился на 3,21±9,06% (р=0,0005), что характеризовало усугубление протромбогенных сдвигов и истощение резервных механизмов фибринолиза (рис.1).

Таким образом, включение в программную терапию больных ХСН карведилола достоверно оптимизирует систему гемостаза, особенно в микроциркуляторном, антикоагуляционном и фибринолигическом звеньях. В группе, получающей метопролол тартрат, отмечается положительное влияние лишь на отдельные показатели, а система фибринолиза представляет после лечения более выраженную депрессию.

р=0,007 р=0,0005

□ карведипол 0 реальная практика

Рис.1 Влияние программной терапии ХС,Н с включением ¡З-блокаторов на динамику показателей гемостаза * - наличие достоверности различий между группами, /?<0,05

Оценка влияния проводимого лечения на структурно-функциональное состояние миокарда показала, что изучаемые параметры в той или иной степени подвергаются обратному ремоделированию (табл. 3). Однако в группе с использованием карведилола регресс патологических изменений сердца был более выражен: ЛП уменьшилось на 5,54+5,37% (/>=0,0001), ЛКСР составила -4,55±6,75% (¿>=0,007), АКСО -9,68±14,72% (р=0,0005), ЛКДР -3,31+4,76% (р=0,0006), АКДО -7,12±10,73%, (р=0,0005) соответственно, а ИММЛЖ снизился на 11,96±3,49% 0=0,001) (рис. 2).

А ИММ ЛЖ, р-0,026 Д ЛП, р=0,0015 Д ФВ ЛЖ, р=0,42

□ карведилол 0 реальная практика

Рис.2 Влияние программной терапии ХСН с включением (З-блокаторов на динамику ЭхоКГ-показателей больных * - достоверность различий между группами, р<0,05

Таблица 3

Динамика эхокардиографических показателей у больных ХСН

показатель группы больных до лечения после 4 месяцев лечения Д показателя, % Р2

КА, см Карведилол Реал, практика* Р/ 3,44±0,46 3,42±0,42 0,97 3,35+0,40 3,41+0,44 0,41 -2,12±10,72 -0,32+4,38 0,04 0,09 0,55

ЛП, см Карведилол Реал, практика Р1 4,25±0,56 4,17±0,43 0,48 4,00+0,48 4,10+0,39 0,42 -5,54+5,37 -1,05+5,32 0,0015 0,0001 0,17

КСРЛЖ, см Карведилол Реал, практика Р/ 4,25+1,07 4,01+1,18 0.36 4,03±0,93 3,95+1,07 0,6 -4,55±6,75 -0,64±8,87 0,097 0,007 0,051

КСО ЛЖ, см3 Карведилол Реал, практика Р1 88,17±50,12 79,42±52,80 0,37 76,76±40,45 75,33+47,3 0,6 -9,68±14,72 +0,0008±24,3 0,098 0,0005 0,057

КДРЛЖ, см Карведилол Реал, практика Р1 5,53±0,94 5,44±0,80 0,69 5,33±0,84 5,39±0,71 0,97 -3,31+4,76 -0,71±5,86 0,13 0,0006 0,31

КДО ЛЖ, см3 Карведилол Реал, практика Р* 155,22±57,80 148,10+49,56 0,69 141,90+48,21 143,80±43,08 0,97 -7,12+10,73 -1,09±13,8 0,12 0,0005 0,19

МЖП, см Карведилол Реал, практика Р1 1,33±0,28 1,30+0,26 0,79 1,21+0,23 1,24±0,23 0,54 -7,61±13,16 -3,91+10,17 0,065 0,002 0,04

ЗСЛЖ, см Карведилол Реал, практика Р1 1,24±0,25 1,19+0,17 0,7 1,16±0,26 1,17±0,18 0,45 -5,14±18,09 -1,87±6,84 0,01 0,007 0,17

ОТСЛЖ Карведилол Реал, практика Р! 0,48±0,10 0,47±0,16 0,98 0,45+0,10 0,46+0,10 0,92 -2,94±3,23 -2,12±1,52 0,19 0,032 0,27

ММЛЖ, г Карведилол Реал, практика Р/ 320,50+146,60 295,17±98,10 0,64 271,80+119,9 273,80±73,60 0,36 +53,95+21,10 +61,46+13,24 0,03 0,0007 0,041

ИММ ЛЖ, г/м2 Карведилол Реал, практика Р1 174,62±78,42 164,34±54,96 0,96 150,27±64,06 152,92±39,73 0,27 -11,96 ±3,49 -4,25+2,77 0,026 0,001 0,08

УОЛЖ, см3 Карведилол Реал, практика Р1 67,05±28,27 68,68+22,05 0,43 65,18±25,49 68,51+24,25 0,38 -0,53±22,21 -0,18+15,93 0,49 0,18 0,94

ФВ ЛЖ, % Карведилол Реал, практика Р1 45,81+15,39 50,65+20,08 0,44 47,87+14,56 51,01+20,12 0,48 +7,34+23,75 +0,99+9,28 0,42 0,13 0,49

ПЖ, см Карведилол Реал, практика Р1 2,50+0,44 2,60±0,48 0,28 2,50±0,45 2,51±0,46 0,62 +1,05+17,31 -3,07+9,55 0,56 0,97 0,033

Примечание: * - в реальной практике во всех случаях использовался метопролола тартрат; Р1 - различия показателей между основной группой и группой сравнения; р2 - различия показателей до и после 4 месяцев лечения внутри группы

В группе метопролола динамика ИММЛЖ имела лишь характер тенденции, представляя его дельту в 4,25±2,77% (р=0,08) за счет уменьшения толщины МЖП (р=0,04), а объемные показатели не претерпели никаких изменений, что еще раз выявляет преимущества карведилола над метопрололом тартрат (рис.2).

Результаты оценки клинического состояния больных ХСН постинфарктного генеза II и IIIФК после 4-х месячной терапии продемонстрировали в равной степени существенное увеличение толерантности к физическим нагрузкам (+79,6±56,4%, /7=0,0001 для группы карведилола и +75,4±43,2°/о, /7=0,002 - для метопролола), а также уменьшение степени тяжести сердечной недостаточности по ШОКС в обеих группах (-1,9±0,6%, р=0,0002 для группы карведилола и -1,8+0,3%, р=0,0002 для группы метопролола) (рис. 3).

Наметилась отчетливая положительная динамика в состоянии больных - уменьшилась доля III ФК за счет перехода пациентов во II и частично в I ФК в обеих группах. Однако качество жизни более оптимизировала терапия с включением карведилола (ДКЖ -15,6+0,4%). Достоверность межгруппового различия по дельтам показателя составило 0,0006, что, вероятно, связано с лучшим профилем переносимости препарата.

70% 50% 30% 10% -10% -30% -50%

Рис. 3 Влияние программной терапии ХСН с включением ¡З-блокаторов на динамику качества жизни и клинического состояния больных * - достоверность различий между группами, р<0,05

Таким образом, изучавшиеся р-АБ в составе комплексной терапии оказывают положительное влияние на качество жизни и клинические проявления ХСН, однако в группе карведилола позитивная динамика превалирует.

Л ФК ХСН. р=0,76 й 6-мин. тест, Л качества А тяжести ХСН р=0,4 жизни (М|_НР<5), (ШОКС), р=0,75 р=0,006

□ карведилол й реальная практика

На амбулаторном этапе исследования через 4 месяца терапии верифицирован единичный тромбоз глубоких вен голени без флотации и не сопровождающийся развитием тромбоэмболии легочной артерии у больной ХСН III ФК, принимающей метопролол (1,66%). То* есть, лабораторная тромбофилия только в 1,66% случаев сопровождалась возникновением тромботических осложнений. При этом необходимо учитывать, что все пациенты соблюдали активный двигательный режим и постоянно принимали ацетилсалициловую кислоту.

В исследование не включались больные с наличием доказанных факторов тромбогенного риска. То есть в работе изучалась степень протромбогенного вклада только «чистой» постинфарктной ХСН. Результаты проведенного исследования позволяют предположить, что при отсутствии дополнительных факторов тромбоэмболических осложнений, больные II-III ФК ХСН представляют группу низкого риска ТЭО.

Оптимизация гемостаза в группе карведилола связана с наличием у него дополнительных свойств, что создает теоретическую основу его применения в качестве средства антитромботической поддержки. Благодаря блокаде aj-рецепторов, карведилол способен снизить уровень периферической вазоконстрикции, предотвращая ишемию почек, что приводит к уменьшению продукции ренина, ангиотензинов, улучшению микроциркуляции и состояния эндотелия.

Имея в составе молекулы карбазольную группу, карведилол и его метаболиты способны связывать свободные радикалы и подавлять окислительный стресс, который сопровождает ишемию. Карведилол обладает свойством биохимической нейтрализации супероксидного аниона - вазоконстриктора, инактивирующего действие оксида азота, а также торможением экспрессии эндотелина-1. Не исключено, что указанные механизмы могут привести к улучшению эндотелий-зависимой вазодилятации и стабилизации фосфолипидного бислоя мембран эндотелиоцитов с содержащимся в нем тромбомодулином -кофактором инактивации тромбина, что, в свою очередь, позволит снизить как уровень тромбинемии, так и активацию внутрисосудистого свертывания крови.

Комплексный подход к коррекции гомеостаза и системы гемостаза как к преципитирующему фактору прогрессирования заболевания, диктует адекватный выбор препаратов для терапии ХСН. При облигатной полипрагмазии предпочтение следует отдать лекарственным средствам с плейотропными эффектами. К таким препаратам следует отнести новые генерации ß-адреноблокаторов, в частности, карведилол, которые обладают потенциальной возможностью нивелировать негативные сдвиги в системе гемостаза, и, тем самым влиять на конечные точки ХСН, а также на развитие тромботических и тромбоэмболических инцидентов.

выводы

1. У больных с хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза II и III ФК выявлена дисфункция основных звеньев системы гемостаза с формированием лабораторной тромбофилии. Состояние тромбоцитарного звена и показателей АДФ-агрегации оказалось сопоставимым со здоровыми, вероятно, вследствие постоянного приема ацетилсалициловой кислоты.

2. При отсутствии дополнительных факторов тромбогенного риска и соблюдении активного двигательного режима стабильная постинфарктная ХСН средних функциональных классов в условиях лабораторной тромбофилии сопровождалась развитием бессимптомного тромбоза глубоких вен голени в 1,66% случаев в группе больных с включением в программную терапию метопролола тартрат.

3. Включение р-адреноблокаторов в состав комплексной терапии постинфарктной сердечной недостаточности способствует оптимизации системы гемостаза. Карведилол в большей степени реализует позитивное действие на стратегически важные параметры, такие как ристомицин-кофакторная активность фактора Виллебранда, антитромбин III и резерв плазминогена. Лечение с использованием меторполола тартрата сопровождается менее значимой динамикой основных показателей гемостаза: снижаются только маркеры активации внутрисосудистогл свертывания крови, а в системе фибринолиза наблюдается его большая депрессия за счет снижения резерва плазминогена.

4. Включение в программную терапию недостаточности кровообращения ишемического генеза II и III ФК карведилола реализует обратное ремоделирование миокарда левого желудочка и левого предсердия, чего не наблюдается в группе сравнения.

5. Исследованные [З-адреноблокаторы в равной степени позитивно влияют на клинические проявления ХСН и толерантность к физическим нагрузкам, но карведилол в большей степени, чем метопролол тартрат, оптимизирует качество жизни пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с декомпенсацией сердечной недостаточности необходимо проводить скрининг факторов риска тромбоэмболических осложнений, а также основных параметров гемостаза: фактора Виллебранда, АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, РКМФ,

АГГГВ, ПТВ, фибриногена, уровня антитромбина III и резерва плазминогена.

2. Представляется необходимым проведение дуплексного сканирования венозного коллектора нижних конечностей для верификации бессимптомного тромбоза глубоких вен. При его наличии показано дополнительное обследование для исключения тромбоэмболии в систему легочной артерии.

3. Карведилол в большей степени, чем метопролол тартрат, оптимизирует состояние системы гемостаза, включая стратегически важное эндотелиальное звено, что делает его препаратом выбора в составе программной терапии с целью дополнительной профилактики тромботических инцидентов у больных ХСН.

4. Карведилол, в отличие от метопролола тартрат, способствует обратному ремоделированию миокарда, что также следует учитывать при выборе ß-адреноблокаторов для адекватной терапии больных ХСН.

5. Карведилол значимо улучшает качество жизни больных по сравнению с метопрололом тартрат, что определяет его препаратом выбора для лечения больных ХСН постинфарктного генеза.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ларина, Ю.В. Возможности профилактики тромботических событий у больных хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза в процессе программной терапии с включением ß-адреноблокаторов различных классов / Ю.В. Ларина, Л.А. Некрутенко, A.B. Туев, A.B. Агафонов, И.П. Рубеш // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - №7. - С. 98103.

2. Ларина, Ю.В. Влияние ß-адреноблокаторов различных классов на систему гемостаза у больных хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза. Преимущества карведилола / Ю.В. Ларина, Л.А. Некрутенко, A.B. Туев, A.B. Агафонов, И.П. Рубеш // Сибирский медицинский, журнал. -2008. - №4. - С. 62-66.

3. Рубеш, И.П. Состояние органов-мишеней у больных хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза в процессе комплексной терапии с включением ß-адреноблокаторов / И.П. Рубеш, Л.А. Некрутенко, A.B. Туев, Ю.В. Ларина, A.B. Агафонов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. -№4. - С. 59-63.

4. Ларина, Ю.В. Возможности применения В-адреноблокаторов различных классов с целью профилактики тромботических событий в ходе программной терапии больных хронической сердечной

недостаточностью постинфарктного генеза / Ю.В. Ларина, JI.A. Некрутенко, A.B. Туев, A.B. Агафонов // Всероссийская конференция с международным участием Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2009. - Кардиоваскулярная терапия и профилактика, - 2009. - №8(4). - Прил. 2. - С. 50.

5. Ларина, Ю.В. Коррекция дисфункции гемостаза у больных хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза в процессе комплексной терапии с включением ß-адреноблокаторов / Ю.В. Ларина, Л.А. Некрутенко, A.B. Туев, И.П. Рубеш // Российский национальный конгресс кардиологов 2009. - Кардиоваскулярная терапия и профилактика, - 2009. - №8(6). - Прил. 1. - С. 207.

6. Ларина, Ю.В. Возможности коррекции дисфункции системы гемостаза в процессе программной терапии с включением карведилола у больных хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза / Ю.В. Ларина, Л.А. Некрутенко, И.П. Рубеш, A.B. Агафонов // Юбилейная научная сессия ПГМА: Сб. материалов. - Пермь, 2006. - С. 24-25.

7. Рубеш, И.П. Влияние программной терапии с включением карведилола на состояние органов-мишеней и качество жизни больных хронической сердечной недостаточностью / И.П. Рубеш, Л.А. Некрутенко, A.B. Агафонов, Ю.В. Ларина II Юбилейная научная сессия ПГМА: Сб. материалов. - Пермь, 2006. - С. 31-32.

8. Ларина, Ю.В. Влияние программной терапии с включением карведилола на функцию системы гемостаза и проходимость венозного коллектора нижних конечностей у больных хронической сердечной недостаточностью / Ю.В. Ларина, Л.А. Некрутенко, И.П. Рубеш, A.B. Агафонов // Российский национальный конгресс кардиологов: Сб. материалов. - Москва, 2006. - С. 210-211.

9. Рубеш, И.П. Влияние программной терапии с использованием карведилола на состояние органов-мишеней и качество жизни больных хронической сердечной недостаточностью / И.П. Рубеш, Л.А. Некрутенко, A.B. Агафонов, Ю.В. Ларина II Российский национальный конгресс кардиологов: Сб. материалов. - Москва, 2006.-С. 317-318.

10. Лекомцева, A.A. Состояние системы гемостаза в процессе программной терапии у больных с хронической сердечной недостаточностью / A.A. Лекомцева, И.В. Бакаев, Ю.В. Ларина И Юбилейная межрегиональная межвузовская научная студенческая конференция, посвященная 75-летию Пермской государственной медицинской академии и 90-летию высшего медицинского образование на Западном Урале: Сб. материалов. - Пермь-Ижевск,

2006.-С. 229.

П.Ларина, Ю.В. Роль системы гемостаза в сердечно-сосудистом континууме / Ю.В. Ларина, Л.А. Некрутенко, И.П. Рубеш // II Национальный конгресс терапевтов: Сб. материалов. - Москва,

2007.-С. 129.

12. Ларина, Ю.В. Влияние программной терапии в использованием ß-адреноблокаторов на функцию системы гемостаза больных хронической сердечной недостаточностью / Ю.В. Ларина, Л.А. Некрутенко, A.B. Туев, И.П. Рубеш И Российский национальный конгресс кардиологов: Сб. материалов. - Москва, 2007. - С. 177.

13. Рубеш, И.П. Влияние программной терапии в использованием ß-адреноблокаторов на состояние органов-мишеней и качество жизни больных хронической сердечной недостаточностью / И.П. Рубеш, Л.А. Некрутенко, A.B. Агафонов, Ю.В. Ларина // Российский национальный конгресс кардиологов: Сб. материалов. - Москва, 2007. - С. 265.

{А.Ларина, Ю.В. Состояние системы гемостаза у больных хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза в процессе комплексной терапии с включением карведилола / Ю.В. Ларина, И.П. Рубеш // II Съезд кардиологов Уральского федерального округа: Сб. материалов. - Екатеринбург, 2007. - С. 166-169,

15. Рубеш, И.П. Состояние органов-мишеней у больных хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза в процессе комплексной терапии с включением карведилола / И.П. Рубеш, Ю.В. Ларина Н II Съезд кардиологов Уральского федерального округа: Сб. материалов. - Екатеринбург, 2007. - С. 232-237.

16. Рубеш, И.П. Состояние органов-мишеней у больных хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза в процессе комплексной терапии с включением ß-адреноблокаторов / И.П. Рубеш, Л.А. Некрутенко, A.B. Туев, Ю.В. Ларина П Научно-практическая конференция, посвященная 175-летию Пермской краевой клинической больницы: Сб. материалов. - Пермь, 2008. - С. 71-73.

М.Ларина, Ю.В. Тромботические осложнения у больных ХСН постинфарктного генеза / Ю.В. Ларина, Л.А. Некрутенко, A.B. Агафонов // Научно-практическая конференция, посвященная 175-летию Пермской краевой клинической больницы: Сб. материалов. - Пермь, 2008. - С. 75-76.

П.Ларина, Ю.В. Тромботические осложнения у кардиологических больных высокого риска / Ю.В. Ларина, Л.А. Некрутенко, A.B. Агафонов // Российский национальный конгресс кардиологов: Сб. материалов. - Москва, 2008. - С. 314.

19.Ларина, Ю.В. Система гемостаза у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза в процессе комплексной терапии с включением различных ß-адреноблокаторов / Ю.В. Ларина, И.П. Рубеш // Актуальные вопросы клинической медицины. Научная сессия молодых ученых: Сб. материалов. - 2008. - С. 62-65.

ЛАРИНА Юлия Владимировна

СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА И СОСТОЯНИЕ ГЛУБОКИХ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ПОСТИНФАРКТНОГО ГЕНЕЗА В ПРОЦЕССЕ ПРОГРАММНОЙ ТЕРАПИИ С ВКЛЮЧЕНИЕМ Р-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ РАЗЛИЧНОЙ СЕЛЕКТИВНОСТИ

АВТОРЕФЕРАТ

Подписано к печати 21.04.10

Формат 1/16 Печать - ризограф, печ. л. 1,0 Тираж 100 экз. Заказ №19 Издательство «Денор» Г. Пермь, ул. Н. Островского 76, Тел/факс 216-08-03

Несмотря на внедрение новых медицинских технологий, летальность от сердечно-сосудистых заболеваний, по-прежнему, лидирует. Ожидается, что к 2020 году число таких смертей достигнет во всем мире около 25 млн. человек в год, и почти половину из них составит смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) [2, 5, 14, 17-19, 136]. Увеличение продолжительности жизни, постарение населения характеризуется ростом ИБС, в том числе инфаркта миокарда, ведущим осложнением которого является постинфарктная хроническая сердечная недостаточность (ХСН) [62, 69, 90].

Недостаточность кровообращения занимает ведущие позиции, как в структуре заболеваемости, так и в структуре инвалидизации [136]. Ее распространенность, по данным мировой статистики, достигла 1-2% [92, 133]. Прогноз для жизни данных больных, вопреки внедрению новых схем лечения, по-прежнему, остается неблагоприятным, а пятилетняя выживаемость составляет не более 50% [86]. Одной из реальных причин увеличения смертности на фоне сердечной недостаточности являются тромботические и тромбоэмболические инциденты, частота которых варьирует от 1,6 до 15% в зависимости от тяжести недостаточности кровообращения [96, 98, 126], и продолжает расти. Часть тромбозов в венозном бассейне у данных больных протекает малосимптомно [39] и первым проявлением их часто является тромбоэмболия в систему легочной артерии [40, 114].

Лечение ХСН требует контроля над всеми компонентами нейрогормональных участников эволюции сердечно-сосудистого континуума [14, 19, 20] что, соответственно, представлено терапевтической полипрагмазией. Частота тромбоэмболических осложнений при ХСН диктует необходимость дополнительного использования корректоров гемостаза. Тромбофилия, облигатная на этапах сердечной недостаточности, в том числе постинфарктного генеза, клинически проявляется артериальными и венозными тромбозами [126]. Поэтому, несмотря на многогранность позитивных эффектов базисной терапии (органопротективное действие, положительное влияние на «конечные точки», увеличение продолжительности и качества жизни), частота тромбогенных событий даже на фоне приема антиагрегантов у больных ХСН остается высокой [90, 171].

Большая часть исследований по частоте выявления тромботических и тромбоэмболических событий на фоне ХСН уделена когорте больных с III-IV функциональными классами (ФК) недостаточности кровообращения [29, 33, 86, 93, 98]. Детально изучено состояние гемостаза на фоне терапии антикоагулянтами при декомпенсации ХСН [39, 209, 240]. Однако, данные, отражающие связь лабораторной тромбофилии с возникновением клинически значимых тромботических и тромбоэмболических событий у больных ХСН II-III ФК в период компенсации, фрагментарны и противоречивы [39].

Нейрогормональная парадигма патогенеза ХСН предполагает активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадреналовой системы (САС) [2, 15, 20, 66, 87].

Компенсаторная гиперактивация симпатоадреналовой системы при ХСН оказывает протромбогенное воздействие на систему гемостаза [127, 130]. Поэтому применение блокаторов адренорецепторов может создать условия для оптимизации не только состояния огранов-мишеней, но и системы гемостаза, что может быть использовано для профилактики возникновения тромбозов у данных больных.

Наиболее привлекательными являются теоретические предпосылки для исследования карведилола - неселективного (З-оц-адреноблокатора с дополнительными антиоксидантными и антипролиферативными свойствами в качестве возможного профилактического препарата антитромбогенной направленности [15, 61, 200, 230]. Не исключено, что карведилол, имея дополнительный эффект подавления активности щ-рецепторов и влияния на оксидативный стресс [120, 151, 165, 187], может в более достаточном объеме оказывать позитивное действие на свертывающую систему крови, чем другие (З-адреноблокаторы.

Изложенное выше легло в основу идеи настоящего исследования -изучить плейотропные эффекты препаратов основной группы лечения ХСН — p-адреноблокаторов (р-АБ) в качестве средств с возможным дополнительным антитромботическим действием.

Цель работы

Изучить состояние основных параметров системы гемостаза, глубоких вен нижних конечностей и сосудов малого круга кровообращения у больных ХСН постинфарктного генеза в процессе программной терапии, включающей p-адреноблокаторы различной степени селективности.

Задачи

1. Провести сравнительную оценку основных звеньев системы гемостаза у больных ХСН постинфарктного генеза II-III ФК в процессе программной терапии с включением карведилола или метопролола тартрат, наиболее часто используемого в реальной клинической практике.

2. Оценить результаты исследования по частоте возникновения тромбозов глубоких вен голеней у пациентов со стабильным течением ХСН. При их документированном подтверждении оценить состояние малого круга кровообращения с помощью сцинтиграфии легких.

3. Представить сравнительную характеристику структурно-функциональных особенностей миокарда больных ХСН обеих групп в процессе программной терапии.

4. Провести сравнительное исследование взаимоотношений основных параметров гемостаза и структурно-функциональных параметров сердца в наблюдаемых группах.

5. В сравнительном аспекте исследовать клиническое состояние, толерантность к физическим нагрузкам, а также качество жизни больных с постинфарктной недостаточностью кровообращения в процессе лечения с использованием обеих программ.

Научная новизна

Проведено комплексное исследование основных звеньев системы гемостаза у больных ХСН, дисфункция которой может быть одним из ведущих механизмов патогенеза тромбоэмболических осложнений. Впервые изучена возможность коррекции системы гемостаза с помощью включения в программную терапию неселективного оцР-адреноблокатора третьего поколения с периферическим вазодилатирущим и антиоксидантным действием карведилола и высоко селективного метопролола тартрат.

Полученные данные позволили сформулировать концепцию, согласно которой постинфарктную ХСН II-III функциональных классов стабильного течения следует трактовать как хроническую лабораторную тромбофилию, а также обозначить Р-АБ в составе основной программы лечения сердечной недостаточности в качестве реальных корректоров функции гемостаза, признав при этом преимущества карведилола - aiP-адреноблокатора с периферическим вазодилатирущим и антиоксидантным действием.

Практическая значимость работы

Результаты проведенных исследований непосредственно относятся к практической медицине. Для верификации лабораторной тромбофилии и тромбоэмболических осложнений предложены современные, простые, легковоспроизводимые, неинвазивные методики, в том числе коагулограмма, дуплексное сканирование вен нижних конечностей, эхокардиография.

Изучение свойств карведилола и метопролола тартрат позволяет обосновать индивидуальный подход в выборе (3-АБ в лечении ХСН. «Более выраженная способность карведилола оптимизировать систему гемостаза, обратное ремоделирование миокарда и качество жизни позволяет признать его приоритетным препаратом для включения в программную терапию ХСН постинфарктного генеза.

Положения, выносимые на защиту

1. Хроническая недостаточность кровообращения характеризуется лабораторной тромбофилией с дисфункцией всех звеньев системы гемостаза. Карведилол существенно превосходит метопролол тартрат, применяемый в реальной клинической практике, в оптимизации функции гемостаза, включая стратегически важные эндотелиальное и антикоагулянтное звенья, что позволяет использовать его в качестве дополнительного антитромботического средства.

2. ХСН постинфарктного генеза II и III ФК стабильного течения без дополнительных факторов тромбогенного риска в процессе программной терапии на фоне лабораторной тромбофилии сопровождается возникновением венозных тромбозов в 1,66% случаев.

3. Выявлены значимые корреляционные взаимоотношения протромбогенного характера между актуальными параметрами гемостаза и структурно-функциональными показателями миокарда. Четырехмесячная комплексная терапия сердечной недостаточности с включением (З-адреноблокаторов способствует обратному ремоделированию левого желудочка, более значимому при использовании карведилола.

4. Декомпенсация ХСН проявляется снижением качества жизни и уменьшением толерантности к физическим нагрузкам. Оптимизирующее действие карведилола на клиническое состояние больных существенно превосходит возможности метопролола тартрат, используемого в реальной клинической практике.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения Пермской ордена «Знак Почета» краевой клинической больницы. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре госпитальной терапии №1 ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера» Росздрава.

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Росздрава», номер государственной регистрации 01.2.00305520.

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр госпитальной терапии №1, госпитальной терапии №2 с курсом ВПТ, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, терапии и семейной медицины ФПК и 1111С, факультетской терапии, физиотерапии и традиционных методов лечения, пропедевтики внутренних болезней, эндокринологии и клинической фармакологии, поликлинической терапии, скорой помощи ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Росздрава» от 31 марта 2010 года.

Основные положения диссертации представлены на заседаниях Ассоциации врачей терапевтического профиля Пермского края (Пермь, 2007) и научных сессиях ПГМА (2006-2007 гг.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автор лично осуществляла отбор пациентов в исследование, проводила анкетирование, назначала актуальное обследование, проводила анамнестическую оценку результатов лабораторных и инструментальных данных, а также систематизацию полученного клинического материала с составлением статистических таблиц и статистической обработкой результатов.

Структура и объем диссертации. Диссертация представляет собой рукопись на русском языке объемом 131 страница машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 245 источников, 100 из которых зарубежные. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 18 рисунками.

выводы

1. У больных с хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза II и III ФК выявлена дисфункция основных звеньев системы гемостаза с формированием лабораторной тромбофилии. Состояние тромбоцитарного звена и показателей АДФ-индуцированной агрегации оказалось сопоставимым со здоровыми, вероятно, вследствие постоянного приема ацетилсалициловой кислоты.

2. При отсутствии дополнительных факторов тромбогенного риска и соблюдении активного двигательного режима и стабильная постинфарктная ХСН средних функциональных классов в условиях лабораторной тромбофилии сопровождалась развитием бессимптомного тромбоза глубоких вен голени всего в 1,66% случаев в группе больных с включением в программную терапию метопролола тартрат.

3. Включение (3-адреноблокаторов в состав программной терапии постинфарктной сердечной недостаточности способствует оптимизации системы гемостаза. Карведилол в большей степени реализует позитивное действие на стратегически важные параметры, такие как ристомицин-кофакторная активность фактора Виллебранда, антитромбин III и резерв плазминогена. Лечение с использованием меторполола тартрата сопровождается менее значимой динамикой основных показателей гемостаза: снижаются только маркеры активации внутрисосудистого свертывания крови, а в системе фибринолиза наблюдается еще большая депрессия за счет снижения резерва плазминогена.

4. Включение в программную терапию недостаточности кровообращения ишемического генеза II и III ФК карведилола реализует обратное ремоделирование миокарда левого желудочка и левого предсердия, чего не наблюдается в группе сравнения.

5. Исследованные (3-адреноблокаторы в равной степени позитивно влияют на клинические проявления ХСН и толерантность к физическим нагрузкам, но карведилол в большей степени, чем метопролол тартрат, оптимизирует качество жизни пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с декомпенсацией сердечной недостаточности необходимо исследовать факторы риска тромбоэмболических осложнений, в том числе основные параметры гемостаза: фактор Виллебранда, АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, РКМФ, АПТВ, ПТВ, фибриноген, уровень антитромбина III и резерв плазминогена.

2. Представляется необходимым проведение дуплексного сканирования венозного коллектора нижних конечностей для верификации бессимптомного тромбоза глубоких вен. При его наличии показано дополнительное обследование для исключения тромбоэмболии в систему легочной артерии.

3. Карведилол в большей степени, чем метопролол тартрат, оптимизирует состояние системы гемостаза, включая стратегически важное эндотелиальное звено, что делает его препаратом выбора в составе программной терапии с целью дополнительной профилактики тромботических инцидентов у больных ХСН.

4. Карведилол, в отличие от метопролола тартрат, способствует обратному ремоделированию миокарда, что также следует учитывать при выборе p-адреноблокаторов для адекватной терапии больных ХСН.

5. Карведилол, в отличие от метопролола тартрата, значимо улучшает качество жизни больных, что определяет его препаратом выбора для лечения больных ХСН постинфарктного генеза.