Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Сравнительное клинико-фармакологическое изучение гипотензивной эффективности ряда блокаторов "медленных" кальциевых каналов дигидропиридинового ряда у больных гипертонической болезнью

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И.М.СЕЧЕНОВА

на правах рукописи

РГ6 од

d i.i ivMrt 193;i

АЛЕХИН Сергей Николаевич

УДК о 15.015:615.03:615224:616.12-005.4

СРАВНИТЕЛЬНОЕ КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ЭФ'* .СТИЕНОСТИ РЯДА БЛОКАТОРОВ "МЕДЛЕННЫХ" КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ ДИГИДРОПИРИДИНОВОГО РЯДА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14. 00. 42. - клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медшпшсхжс наук

О/ ! /

i V / ^ ч i-

1 i ■>-'- »

МОСКВА 1994 г.

Работа выполнена в Московской медицинской академии , мм. И.М. Сеченова.

Научным руководитель -член-корреспондент РАМН, ' лауреат Государственной премии, док-гор медицинских наук, профессор КУКЕС В.Г.

Научный консультант -доктор медицнеких наук, профессор СТАРОДУБЦЕВ А.К.

1 Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор ИВ ЛЕВА AJL

доктор медицинских наук, профессор ВЕРТКИН A.JI.

Ведущее учреждение Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова ,

Защита диссертации состоится " " 1994 г в часов на

заседании специализированного совета (К 074.05.02) в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова (Москва, Б.Пироговская, 2/6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии (Зубовская пл. д. 1, Москва).

Автореферат разослан " " 1994 г.

Ученый секретарь специализированного Совета, доктор медицинских наук, профессор

B.IL Фисенко

ОБЩ АЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Гипертоническая болезнь отмечается у 15-25% взрослого населения, обусловливая значительные потери трудоспособности н является фактором риска ишемичесхой болезни сердца, одной из причин мозгового инсульта, почечной недостаточности и внезапной смерти [ВАЛлыаюп с соа1гг„1985; ГХ.Арабилзе.Л9К8; Р.Г.Огаяов^1988; Р.Сгохх.,1989]. Поэтому одной из наиболее актуальных проблем современной кардиологии япляется повышение эффективности лечения и медикаментозной профилактики артериальной гипертензии.

В настоящее время для лечения артериальной гипертензии широко применяются многие группы лекарственных препаратов: диуретики, бета-адреноблокаторы, симпатолики, специфические вазодилататоры группы блокаторов кальциевых каналов и ингибиторов ангиотензиштревращающего фермента. Из перечисленных групп лекарственных препаратов одной из наиболее перспективных, а также имеющих наименьшее число побочных эффектов и противопоказаний, применяемых для лечения артериальной гипертензии, является группа блокаторов медленных кальциевых калалов (БМКК) [ В. ПЛ1 стел и ца.,1987; АЛ.Иялева.,1989; ВГ.Кухес.,1990; М-Мс*ег.Д937]. Среди препаратов этой группы большой интерес у клиницистов вызывают производные дигидропиридина - наиболее изученные нифедипин и форидон, а также новые перспективные препараты нисолдипин (сискор) и иерадипин (ломир) требующие дальнейшего углубленного изучения в клинических условиях для решения вопроса о возможности их рекомендации для монотерапии и определения их места в ряду гипотензивных средств, а также выяснения их преимуществ перед остальными БМКК.

Решить проблему клинической ценности новых препаратов производных дитлропиридчна можно лишь на основании всестороннего анализа

клинических эффектов с учетом их фармакодинамичсских и фармакокинетических свойств. Кроме того, для каждого препарата следует изучить его фармакодинамические и фармакокинетические отличия в группе сходных по механизму действия гипотензивных средств, чтобы определить клинические показания, при которых назначенный препарат является оптимальным.

ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ: Оптимизировать лечение больных с артериальной гипертензией блокаторами 'медленных* кальциевых каналов дигидропиридинового ряда путем проведения сравнительного изучения гипотензивной активности и фармакодинамичсских эффектов нифедипина, форидона, нисолдипина, и иерадипина.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: 1. Сопоставить влияние однократного и курсового приема нифедипина, форидона, нисолдипина и иерадипина на гемодинамику больных с артериальной гипертензией в покое и при дозированной физической нагрузке.

2Лзучить состояние церебрального кровотока у больных с артериальной гипертензией.

3. Сопоставить влияние нифедипина, форидона, нисолдипина и иерадипина на состояние периферического и церебрального кровообращения у 'больных с артериальной гипертензией при однократном и курсовом приеме.

4. Изучить фармакокинетичесхие параметры иерадипина при однократном и курсовом приеме.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Проведено сравнительное перекрестно« комплексное изучение центральной, периферической и церебральной гемодинамики у больных с артериальной гипертензией при однократном приеме и на фоне курсовой монотерапии нифедипином, форидоном, нисолдипином и иерадипином.

Сопоспиитснна выраженность и стабильность гипотензивного действия нифедипина, форидона, нисолдипина и исрадипина.

Доказано прсггектнвное действие курсовой монотерапии нифедипином, форидоном, нисолдипином и нсрадипином в отношении чрезмерного подъема АД (выше физиологического уровня) в ответ на дозированную физическую нагрузку.

Изучены фармакокинетические параметры нового блокатора "медленных* кальциевых каналов исрадипина.

Установлена корреляционная связь между дозой исрадипина, его концентрацией в крови и величиной клиничесхого эффекта.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Показана высокая гипотензивная эффективность монотерапии блохаторами "медленных" кальциевых каналов у бальных с артериальной гипергензией при разовом и курсовом приеме.

Определено, что научаемые блокаторы "медленных" кальциевых каналов влияют на периферическую и церебральную гемодинамику с различной выраженностью.

Разработана методика индивидуального дозирования исрадипина и нисолдипина, на основании количественной оценхн реакции показателей артериального давления, центральной гемодинамики и фармакокинетики при монотерапии гипертонической болезни Ист.

Показана и обоснована необходимость проведения дозированной физической нагрузки для адекватного лечения больных гипертонической болезнью Нет.

ВНЕДРЕНИЕ. Результаты работы внедрены в лечебную практику терапевтических отделений городской клинической больницы N23 им. "Медсантруд" г. Москвы.

ПУБЛИКАЦИИ. По результатам выполненных исследований опупликовало 7 печатных работ

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты проведенной работы доложены на совместной конференции кафедры клинической фармакологии, лаборатории клинической фармакологии, лаборатории профилактической медицины и кафедры пропедевтики внутренних болезней 2 леч. факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (Москва, 17 ноябри 1993 г.)

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Основной текст изложен на 123 страницах машинописи. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов исследования, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 19 рисунками и 36 таблицами. Библиография включает 95 отечественных и 180 иностранных источников.

МАТЕРИАЛ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Материалом для данной работы послужили результаты обследования и лечения 85 больных гипертонической болезнью II ст. Под наблюдением находилась основная группа больных гипертонической болезнью И ст. в количестве 46 в возрасте от 38 до 57 лет (средний возраст которых составлял 48,4±2^ лет). Из пациентов, включенных в исследование, 27 - женщин, 19 -мужчин. Кроме того, для выполнения отдельных этапов исследований были сформированы две другие небольшие группы.

Диагноз гипертонической болезни был установлен на основании данных анамнеза, жалоб, осмотра, обследования, наблюдения за больными в стационаре без медикаментозной терапии. Артериальное "давление измерялось двухкратно в положение сидя, на правой руке. При оценке артериального давления учитывался средний результат двух измерений с интервалом 5-7 мин.

Средний уровень систолического артериального давления (САД) составил в основной группе больных 168,7±10,4 мм рт.ст., средний уровень диастолического давления (ДЛД) 108Д±6,4 мм рт.ст.

Обязательным условием включения бальных в группы являлось их согласие на проведения исследования.

Во зсех случаях противопоказанием для включения больных в исследования служили: наличие клинических, электрокардиографических или велоэргометрических данных за ИБС, нестабильное течение артериальной гипертеюии, ожирение, тяжелые заболевания печени и почек, эндокринные заболевания, признаки перенесенного мозгового инсульта, облитерация переферических сосудов, наличие симптоматической гипертонии.

В две другие группы больных (для хронофармакодогического исследования нисолдипина при разовом приеме) и (для исследования динамики концентрации иерадипина в плазме крови) входили больные, не отличающиеся по клиническим данным от основной группы. Для проведения исследований в последней группе были отобраны пациенты без патологии печени и желудочно-кишечного тракта.

В период предварительной диагностики, занимавшей 5-7 дней, больные не получали медикаментозной антигипертензивной терапии. После уточнения диагноза, стадии и клиникопатогенетического варианта заболевания, больным, включенным в основную группу проводили исходное определение гемодинамических показателей (центральной, регионарной периферической и мозговой) в покое и на изменение гемодинамических показателен при дозированной физической нагрузке.

Затем больной получал перорально один из исследуемых БМКК и спустя 2 часа проводились повторные исследования тех же гемодинамических показателей теми же методиками, что и до приема препарата. В качестве БМКК в настоящей работе исследовались следующие препараты: нифедипин

(адалат) фирмы "Bayer"- Германия; исрадипин (ломир) фирмы "Sandoz"-Швейцария; нисолдипин (сискор) фирмы "Bayer"- Германия; а так же форидон (риосидин) производство института Органического синтеза АН Латвии.

Выбор с какого из БМКК начать исследование у того или иного больного основной группы проводился слепым перекрестным методом. Таким образом получалось, что все больные принимали в течение исследования последовательно все 4 препарата.

Последовательность исследований на фоне плацебо или того или иного БМКК выбирались слепым перекрестным методом. Повторные исследования проводили на курсе лечения через I, 2 и 4 недели (в стационаре) с последующими сменами БМКК (в амбулаторных условиях). Смену БМКК проводили через 4 недели лечения. Затем бальные в течение 5-7 дней находились в "отмывочном" периоде, не применяя никаких гипертензивных препаратов, потом назначался какой-то другой исследуемый БМКК.

Зависимость гипотензивного эффекта нисолдипина в дозе 5 мг и 10 мг по скорости наступления, степени снижения артериального давления и продолжительности действия изучали в процессе хронофармак алогического исследования у 22 больных ГБ II ст. состоящие из 13 - мужчин в возрасте от 43 до 56 лет (средний возраст 50,1±1,2 г.) и 9 женщин в возрасте от 39 до 54 лет (средний возраст 48,7±1,8 лет).

Основные фармакокинетическис параметры иерадипияа после однократного и курсового приема его внутрь в дозе 13 мг и 5 мг были изучены у 17 больных ГБ из них 7 женщин в возрасте от 41 до 54 лет, (средний возраст 49,1±1,6 г) и 10 мужчин в возрасте от 40 до 58 лет (средний возраст 52Д±1,8 г).

Использовала.» методика высокоэффективной жидкосной хроматографии высокого давления с использованием УФ-спострофотометрического детектора.

Кроме общепринятых, в работе использовались специальные методы исследования. Показатели центральной гемодинамики определялись методом тетраполярной грудной реографии (метод Cubichek в модификации Ю.ТЛушкаря,1977). Обьемные и дифференциальные реограммы записывались при помощи отечественной приставки РПГ2-03 на 8 канальном кардиографе "Mingograf-82* фирмы "Siemens-EJema" (Швеция) синхронно с ЭКГ и ФКГ.

Для изучения влияния дозируемой физической нагрузки (ДФН) на сердечно-сосудистую систему использовали микропроцессор-управляемый, скорость-независимый велоэргометр "Ergomed 840* фирмы "Siemens" (Германия). ЭКГ регистрировали в 12 отведениях на автоматически анализирующем ЭКГ-регистраторе "Sicard 44СГ фирмы "Siemens" (Германия). При »сучении влияния БМКК на изменения гемодинамичесхих показателей при ДФН каждому из больных проводили:

1)пробную (тренировочную) велоэргометрию (ВЭМ);

2)велюргометрия до и через 2 часа после приема плацебо;

3)велоэргометрию до и через 2 часа после каждого из исследуемых БМКК при разовых и курсовых приемах.

Исследование периферических сосудистых эффектов препаратов осуществлялось методом венозной огаслюзионной плетизмографии на предплечье с помощью ртутных датчиков на окклюзионном плетизмографе модели "Periquant-3500* (Германия).

Влияние БМКК на церебральную гемодинамику изучалось методом транскраниальной доплерографии на доплеро графе "Quantoscope" модель 103 X (Великобритания) с обработкой кривых на персональном компьютере Т-3100 фирмы "Toshiba" при помощи пакета прикладных программ.

Итоговая статистическая обработка полученных результатов проводилась на компьютере фирмы "Hewlett-Packard", модель НР-41С, с использованием методов вариационной статистики и корреляционного анализа. Различия считались достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ.

Зависимость гипотензивного эффекта нисолдипина в дозе 5 мг и 10 мг по скорости наступления, степени снижения артериального давления и продолжительности действия изучали в процессе хронофармакологического исследования.

При этом оказалось, что прием S мг нисолдипина, также как и плацебо, не оказывает достоверного влияния на ЧСС 9-Зл% (р>0.05). После приема 10 мг нисолдипина спустя 2 часа отмечено достоверное (р<0.05) повышение ЧСС на 18.5л%. Достоверное снижение систолического АД было зарегистрировано после приема нисолдипина в дозе 10 мг через 2 часа на 17.9*1 %. Снижение САД статистически достоверно сохранялось после приема нисолдипина 10 мг в течении 6 часов. После приема 5 мг нисолдипина не было отмечено достоверного снижения САД.

Только после приема 10 мг нисолдипина наблюдалось достоверное снижение Ср-АД (р<0.05), спустя 2 часа на 16.4д%, тогда как после приема нисолдипина в дозе S мг Ср.АД снизилось молосущественно всего лишь на 7.8л % (р>0.05).

Прием 10 мг нисолдипина приводил с достоверному (p<0.0S) снижению УО на 10.6й%, меньшие же дозы достоверных сдвигов не вызывали.

На 2-ом часу выявлены значимые (р<0.01) изменения ОПСС после приема, как 5 мг, так и 10 мг по сравнению с исходным уровнем соответственно на 21.6<#& к 36.0<&Ь.

Таким образом, при приеме нисолдипина. в дозе 10 мг отмечаются достоверные сдвиги всех показателей, в том числе Ср-АД снижается более чем

на 10<£& и сохраняется в течении 6 часов. Кроме того у 6 больных при дозе 10 мг нисолдипина отмечено побочное действие: в виде головной боли (у 3) и ощущения сердцебиения (у 4).

При дозе 5 мг нисолдипин не приводил к существенным изменениям исследованных гемодинамичесхих показателей.

Для достижения поставленных в работе задач у 46-и больных гипертонической болезнью II ст. исследовались клинико-гемодинамичесхие особенности действия нифедипина, форидона, нисолдипина и исрадипина -при однократной фармакологической пробе и в условиях четырех недельного курса монотерапии.

Проведенные нами исследования показали, что у всех больных при однократном приеме исследуемых препаратов, отчетливо снижалось как систолическое, так и диастолическое АД. Если уже через 1 час достоверное снижение САД было зарегистрировано у больных после приема всех исследуемых БМКК, то максимальное снижение САД регистрировалось в разное время. Так после приема форидона пик максимального снижения САД достигался через 1 час, после приема нифедипина и исрадипина достигался через 1,5 часа, а после приема нисолдипина наблюдалось через 2 часа. Кз изучаемых нами БМКК наиболее выражен гипотензивный эффект (Ср-АД) после приема нифедипина (-19.5 а %), менее выражен после приема нисолдипина (-16.4л%). Хронофармахологическое исследование показало, что после приема форидона у больных достоверный гипотензивных эффект сохранялся в течении 4-х часов, после приема нифедипина в течении 5-ти часов, после приема нисолдипина в течении 6-ти часов, а после приема исрадипина не превышал 8-ми часов. В связи с этим для длительного применения нисолдипин и иерадипин представляются более перспективными средствами, чем нифедипин и форидон, хотя у последних короткие курсы

лечения при обострении заболевания, особенно в клинических условиях могут быть высокоэффективны.

После назначения однократных доз нифедипина и нисапдипина отмечалось достоверное увеличение ЧСС Форидон в меньшей, а нсрадипин еще в меньшей степени увеличивали ЧСС И так по выраженности действия на ЧСС в наших исследованиях БМКК расположились следующим образом по мере убывания эффекта нисолдипин> ыифедипин> форидон> нсрадипин. Таблица 1

Показатели центральной гемодинамики при курсовом приеме _нифедипина в дозе 60 мг/сут._

Показат. Исход Раз. проба 2недели 4недели

МО 4.3±0.1 5_3±0.4 4.9±03 4.8±0.2

УО 61.6±53 68.2±5.1 66.1 ±4.4 64.9±4.8

ЧСС 70.0±3.0 78.2±3.6 75.0±4 2 74.0±4.6

САД 166.6±4.9 130.1±3.1 \УЦ>±5.1 132-5 ±4.2

ДАД 111.6±3.7 91Л ±32 92.9±4.6 93Л±3.9

Ср.АД 129.9±4.6 104_5±4.4 106.1 ±3.4 106_5±4_5

ОПСС 2407±82.6 1566±73.6 1710±78.5 1772±79.8

Показатели центральной гемодинамики при курсовом приеме форидоиа в дозе 120 мг/сут.

МО 5.1±0.3 5,9±02 6.0±0.7 5.7±0.4

УО 192±5Л 833±4.8 85.8±5.7 84.2±6.8

ЧСС 65.1±2.6 71.2±3.0 69.8±2.9 68.0 ±2Я

САД 1592±5.7 126Л±6.4 128.6±6.0 130.1±6.9

ДАД 962±33 81.7±3.7 «2Я±А2 83.0±5.1

Ср.АД 117.2±4.7 96Л±ЗЯ 98.1±3.4 98.7±4_3

ОПСС 1816±69.4 1303±74.7 1309±66 3 иП±71Я

Продс'л«е1шс таблицы 1''

Показатели центральной гемодинамики при курсовом приеме кмеолдипина а дозе 30 мг/суг.

Пока_г?,т. Исхбд Ргх проба 2неделм 4чедели

МО 5.0±03 63±0.4 5.7+0.6 ,

УО 75.0±53 83.0±5.9 31.0±6.4 80.1±5.0

ЧСС <55.0±3.0 77.0±5.4 70.0±3.6 69.2±3.9

САД 1695±5.8 140.1±6.6 142Л±7Л 14Л7±63

ДАД 103.0±4.2 87.4±4.3 88.7±4.0, 89.1±3_5

СрАД 125.1+3.8 104.6±5.3 106.5±4.2 106.9±3.4

ОПСС 2050±71.4 1311±68.6 1501 ±69.8 1541+753

Показатели центральной гемодинамики пр:: курсовом ¡г, -;еме нерадилина в доз: 10 мг/сут.

МО 5.5±0.4 6.2+0.3 6.1*0.5 5.0^0.4

УО 35.4±6.0 91 ¿±5.7 91.7±7-5 91.0±7.3

ЧСС 65.0±4.9 69.0±4.5 67.0±3.5 66_5±4.0

САД 164Д±6.4 132.8±4.9 Ш.4±5Л 133.7±4.5

ДАД ( 102.1±4.1 &6Л±3.0 86.3±4.6 86.4^3.^

СрАД ! 123-5+5.1 101.7±4.5 102.6+3.7 102.1±52

ОПСС | 1778±723 129.li.65-8 1334±693 1348±80.1

МО - минутный обьем сердца (л/мин)

УО - ударный обьем сердца (мл)

ЧСС - частота сердечных сокращений (уд/мин)

САД - мм рт.ст.

ДАД - мм рт.ст.

СрАД - мм рт.ст. -

ОПСС -общее периферическое сопрстиаление (днн/ссе/см"-!)

Отмеченные нагни увеличение показателей УО и' МО при назначения икфедипииа, форияона. чисолдипина и иерадипина можно объяснить рефлекторток активацией симпатической кгрвкой еггетемк а стегг гга периферич;с=у:о зазодиг стадию к сникенке ОПСС /Кигшк Р.Р. 1984; КаитаШ

P. et aL 1989/. Более выраженным снижением ОПСС обладают нисолдипин и нифедипин, по сравнению с форидоном и исрадипином. При приеме исследуемых препаратов между уменьшением ОПСС и снижением показателя СрАД установлена тесная прямая корреляционная связь (р<0,001). Так же отмечается обратная достоверная корреляционная связь между уменьшением ОПСС и повышением обьема сердца при приеме форидона, нифедипина, нисолдипина и исрадипина (р<0,01).

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что гипотензивный эффект БМКК обусловлен снижением ОПСС и сопровождается в той или иной степени умеренно выраженной стимуляцией сердечной деятельности. Видимо, повышение насосной функции сердца в значительной степени обусловленно уменьшением постнагрузки, а также рефлекторным повышением симпатического влияния на сердце.

Через две и четыре недели монотерапии у бальных с артериальной гипертонией средней тяжести после последовательных регулярных приемов нифедипина, форидона, нисолдипина и исрадипина дало возможность полностью коррегировать артериальное давление. Через 4 недели курсового лечения нифедишшом среднее АД снижалось на -18.0д%, исрадипином на -\13&%, форидоном на -15.8,1% и нисолдипином на -14_5d%, т.е. также как и при острой фармакологической пробе более выраженное снижение СрАД на фоне нифедипина и исрадипина, менее выраженное у форидона и нисолдипина. С течением времени по мере стабилизации АД, ЧСС уменьшалась и уже через 2 недели были менее существенны, чем показатели ЧСС в острых пробах. Следовательно, при регулярном использовании препаратов в оптимальных индивидуальных дозах в течении 2-х недель рефлекторная тахикардия в значительной степени нивелируется.

При острой фармакологической пробе и курсовом лечении нифедипином, форилоном и нисалдипином прослеживается тесная корреляционная зависимость между величиной исходны* показателей систолического АД и степенью их снижения (р<0,001). Таким образом, изменение АД, зарегистрированные в острой пробе, могут служить прогностическим критерием эффективности препарата при курсовом лечении. Уменьшение ОПСС под влиянием курсовой монотерапии БМКК и снижением среднего АД, также как и при острой пробе находятся в корреляционной связи (р<0,001).

Следовательно, снижения АД и ОПСС, при курсовом лечении исследуемыми препаратами, была сходна с уменьшением показателей в острых фармакологических пробах, что свидетельствует о том. что прогностическое значение острой фармакологической пробы имеет существенное значение в эффективности препарата при курсовом лечении.

При клиническом применении форидона в качестве гипотензивного средства его следует использовать в дозах 30 мг на прием не менее 4-х раз в сутки, нифедипин в дозе 20 мг на прием 3-4 раза в сутки, нисолдипин в доте 10 мг на прием 3 раза в сутки и иерадипин в дозе не менее 5 мг на прием 2-3 раза в сутки. Стабильность гипотензивного эффекта при двухкратном приеме является несомненным клиническим преимуществом иерадипина по сравнению с нифедипином, форидоном и нисалдипином.

Изучение связи между дозой иерадипина и его концентрацией в крови и величиной клинического эффекта способствует оптимизировать проводимую терапию. С этой целью нами проведено исследование по изучению фармакокинетики иерадипина и сопоставление фармакодннамичесхого действия с концентрацией иерадипина в сыворотке крови у больных гипертонической болезнью.

1С

Б результате проведенных исследований получены фармакоямнегичеекмг параметры, похазывэ.'атке, -гго керадипин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта в системный кровоток 1.61+.0.11(ч), а также г значительной степени проникает из системного кеэвотока в оргакы а ткани Vz=673.0±79.7 (л). Клиренс иерадипина 0*=!19.1±12.7 (л/ч) сравним с печеночным кровотоком и говорит о его иг.-тексивкой биотрЕдсформации в печени. Препарат продолжительное время, кглодмтса в организме МР.Т=6.18±0.42 (ч). Величина Сц,^ препарата подчиняется линейной фармахокинетики и прямо пропорционально его дозе. Нашк результаты о линейности фармакокиыетики подтверждаются данными 3apry6c>íHiLS ысиглэваыии /Kltirbloescin СЛ. са 1987, Handler CIE., е: ai. , 1990/

Экстраполируя времгяиые ааступлегиз гипотензивного эффехта с дкнгхмхой сокцстрацки препарата а плазме крови можно сделать вывод, что киражеинык и стабильный хпиническнк эффект наблюдается при уд-р>Х1лИй .:o:<ue!mvaoí'.: % предinaz 5 С кг/мл.

Лри приеме иерадипина в дозе 2Ü кг некоторые изменения показателей цсм-«-ральной гемодинамики (УО, МО, СПСС, АД) были более, чем в два раза ite'iiice ьомекенкй показателей центральной гемодинамики при приеме иерадипина з дозе 5 мг, такая разница была получена в изменениях флрмахссяне-гжч яря этиг дозах. Из этого следус-г, что иерадипин имеет дозоз&вмеимьш зффехг. Доза ломира з 15 иг при разовом н 5 мг/сут при lypccEOM приеме оказывает слабый гипотензивный эффект. Изменения яохгзэтглгй центральной гемодинамики ие превышали 10.0or исходного ^г.овме х уже а 6-7 часу достигали екюяных величин.

Мгхду »гличиней гипотсизивцога эффекта разовой дозы препарата и . иергдилиуг, я сывороусе асрсаи больных Г5 имеется

достоверная корреляционная связь, характер которой при курсовом приеме существенно не изменяется.

Анализируя данные курсовой терапии при 2-х кратном приеме иерадилина было отмечено, что у некоторых больных отмечается подъем АД. Сопоставляя у этих больных гипотензивный эффект и концентрацию иераднпина в плазме крови было отмечено, что эти подъемы АД попадали на те часы, когда концентрация препарата находилась ниже 5.0 нг/мл. При изменении режима приема иераднпина до 3-х раз в сутки отмечалось увеличение концентрации препарата в плазме крови и четкая стабилизация гипотензивного эффекта. Следовательно, для удержания АД на достигнутых величинах т.е. на терапевтическом уровне активности необходимо, чтобы концентрация иерадипина в плазме крови колебалась в пределах 5.0 нг/мл. Поэтому можно было прогнозировать лучший клинический эффект при 3-х кратном применении у тех больных ГБ у которых отмечается нестабильный гипотензивный эффект в течении суток.

В литературе имеются лишь единичные сообщения о влиянии БМКК на сдвиги показателей гемодинамики больных ГБ при велоэргометрии. Нами применялся метод с дозированной физической нагрузкой (ДФН), который по данным ряда авторов, является и достаточно информативным и относительно безопасным /Соломонова JLA. 1990, Franz J.W. 1988/.

Учитывая достигнутое у больных ГБ эффективное снижение АД в условиях покоя при приеме всех исследуемых препаратов, решающими для сравнительной оценки используемых гипотензивных средств являлись результаты, полученные при пробе с ДФН.

При ДФН (100Вт) ЧСС после приема препаратов достоверно не отличалась от соответствующего показателя при такой же нагрузке на фоне плацебо. У всех больных при ДФН после приема исследуемых препаратов существенно уменьшилось САД. После приема однократных доз препаратов

отмечается достоверно меньшая реактивная гипертензия. Среди исследуемых препаратов самое большее снижение САД и ДАД при ДФН после приема нифедипина, самое меньшее после приема нисалдипина. Таким образом, в нашем исследовании по результатам проб с ДФН ни один из исследуемых препаратов не обеспечивал физиологическое повышение АД на нагрузку, но предохраняли от избыточного ДП.

На фоне курсового лечения исрадипином и форидоном в связи с уменьшением прироста ЧСС и САД более низкими оказались цифры ДП, чем при курсовом приеме нифедипина и нисалдипина. При ДФН после приема очередной дозы на фоне их курсового лечения на высоте нагрузки (100 Вт) и на 5-й минуте отдыха достигается нормализация реакции сердечно-сосудистой системы на физическую нагрузку.

В отличие от острой пробы, после очередных приемов на фоне курсового лечения все исследуемые препараты оказывают протективное действие в отношении избыточного подъема АД в ответ на ДФН, т.е. предохраняют от патологической гкпертензивнои реакции и от избыточного ДП. Исследуемые препараты по силе предохранения от избыточного подьема АД в ответ на ДФН можно расположить следующим образом исрадипин> нифедипин> нисолдипин> форидон, а по силе действия на уменьшение ДП в следующем порядке исрадипин> форидон> нифедипин> нисолдипин.

Периферический кровоток, определяемый в сосудах предплечья, после приема исследуемых препаратов, несмотря на снижение АД, не только не уменьшается, но даже значимо увеличивается. Такое явление может происходить при условии столь значительного увеличения просвета артерий, что превышает по своему гемодинамичесхому значению последствия понижения АД. Действительно, сопротивление артерий, характеризуемое показателем (Кпок). у больных, принимавших наши препараты значимо уменьшилось. Это происходило за счет снижения тонуса их мускулатуры.

который отражается показателем спазма (ПС). Поэтому все используемые нами препараты обладают очень сильным аргериолилатируюшим свойством, рисунок 1

Периферический артериальный кровоток в предплечье при приеме БМХК.

ПсрЯДИП. НПСОЛДЦП. Фор»1ДДН ПифОДНП.

Е2Ш Рязавхф«ва4 У//УЛ 2 I «поели 4 недели

Среди исследуемых препаратов несколько большим артериодилатирующим эффектом обладает нисолдипин и нифедипин, меньшим исрадипин и форидон. Локальное сосудистое сопротивление, определяемое методом венозной оклюзионной плетизмографии, участвует в формировании ОПСС. Мы наблюдали одинаковую динамику снижения показателя ^по^- и ОПСС после приема наших препаратов. Тонус гладкой мускулатуры артерий снижался тем в большей мере, чем выше он был в исходном состоянии. Коэффициент парной корреляции между степенью уменьшения ПС и его исходной величиной после приема нифедипина г=0.832, форидона г =>0.754, нисолдипина г=0.866, исрадипина г=0.741 (р<0.01).

Значимых изменений в области венозной части периферического русла не выявленно, хотя отмечено, что при лечении нисолдипином несколько большее действие на венозную часть, проявляющиеся в большем увеличении

».нсзиой емкости (НЕ) и в меньшем венозном оттоке (ВО). Если различия среди исследуемых препаратов при разовом приеме на изменение региональной гемодинамики были умеренно выражении, то в ходе курсового лечения рассматриваемые различия уменьшились.

Применение различных вазо дилятаторов при ГБ, когда имеется диффузная мелкоочаговая неврологическая симптоматика оправдано, посколько расширение церебральных сосудов, увеличение кровотока способствуют лучшей оксигинации мозговой ткали, нормализации метаболических процессов и улучшению клинического состояния больных /Шток В.Н. 1984/.

Проведенное нами исследование показало, что все исследуемые препараты в острой пробе достоверно увеличивают объемную скорость кровотока (ОСК) в общих сонных артериях (Об.СА), причем нифедипин и исрадипин имели более выраженное увеличение ОСК в Об.СА, чем форидон и нисолдипин (рис.1). При разовом приеме исследуемых препаратов отмечается тенденция к снижению сопротивления в СМА, об этом говорит показатель систоло-диастолического соотношения, характеризующий регидносп. сосудистой стенки. Очевидно изменение церебральной гемодинамики при острой пробе сдерживались системой аугорегуляции. При курсовом приеме исследуемых БМКК, отмечается несколько большее увеличение ОСК, чем при острой пробе.

При курковом лечении большее увеличение ОСК в Об.СА на фоне исрадипина 22^>±Л,1 а % и нифедипина 21,9±2,0 а%, тогда как форидон увеличивает ОСК на 18,21±1,8а%, а нисолдипин на 1б,4±1Дд%. Линейная скорость кровотока (ЛСК) на фоне курсового приема исследуемых препаратов достоверно увеличивается. Более сильное увеличение ЛСК в СМА на фоне приема исрадипина, меньшее увеличение при приеме нисолдипина. Более выраженное снижение сопротивления в СМА после курсового лечения

исрадипином, менее выраженное на фоне курсового лечения форидона и

нисолднпина.

рисунок 2

Показатели а'тлхшоП скороеттг KTj OIi(7TOK Л в Об.СЛ при приеме БМКК.

25 20 15

К 4 10

5

0

—zm—

Ьг!-"-^:

-—

тШ

--: ts.-

.....

1 K^R-"1

; ищ шт

.'¿»Sfcfc« hrb ЬМ

rPJ

Ш1

• Ш

> V ;

' I

i :. oS---

'j

(TCIUUIUL Ппоолдио. ФорИДШ! ГГнфеллтт-

ЛПЗ Раэан-приим g

2 недели E5S3 1 m»««

Срыва ауторегуриции при использовании наших препаратов мы не отмстили т.к. кровоток в обоих полушариях и сонных артериях изменялся однонаправленно.

Несколько большее действие иерадипина на мозговую гемодинамику, иероятно связано с избирательным действием на мозговые сосуды.

Изменение церебральной гемодинамики под влиянием БМКК обусловлены тем, что эти препараты действуют преимущественно на спазмированные сосуды или предотвращают сокращение сосудистой стенки, тем самым способствуя нормализации мозгового кровотока /Leblanc R. et al. 1984; Bertel О. et al 1987/.

Число больных, y которых наблюдались побочные реакции при разовом приеме форидона и нифелнпина. достигало 513% (у одного и того же больного могло наблюдаться несколько побочных реакций). При разовом

приеме нисолдипина процент больных с развившимися побочными реакциями увеличился и достигал 69%. Столь большой процент побочных реакций при приеме указанных препаратов можно объяснить тем, что в исследовании использовались довольно высокие дозировки. Однако выраженность подавляющего большинства их и терапевтическая значимость была настолько незначительней, что не требовала какой-либо коррекции. Наименьший процент побочных реакций был отмечен у больных после приема иерадипина и плацебо соответственно у 22.4% и 143% больных.

Наиболее частой побочной реакцией при применении нисолдипина, нифедипина и форидона было развитие гиперемии кожных покровов (особенно лица). На втором месте по распространенности и частоте стояло ощущение сердцебиения (тахикардии). На прием иерадипина самым частым из наблюдавшихся нежелательных действий было так же гиперемия кожных покровов (но в более слабом виде) и увеличение диуреза. Необходимо отметить, что больные, ощущавшие головные боли после приема какого либо БМКК, и спита вали подобные ощущения и после приемов других БМКК.

Количество побочных реакций, наблюдавшихся при курсовом лечении БМКК, было меньше, чем после однократного приема указанных лекарственных средств. Это может быть связано с тем, что к некоторым из них при длительном приеме наблюдалась адаптация (например к головной боли).

В месте с тем, небходимо отметить, что некоторые побочные реакции, развившиеся на фоне курсового лечения, не встречались при проведении однократных фармакологических проб (например сонливость, периферические отеки, различные кожные реакции). Реже всех побочные реакции наблюдались на фоне курсового приема иерадипина. Чаще всех побочные эффекты наблюдались на фоне монотерапии нисолдипином и нифедипином. Выраженность побочных реакций на фоне курсового лечения была незначительной.

ВЫВОДЫ

1. Однократное и курсовое назначение нифедипина, форидона, нисолдипина и исрадипина оказывали однонаправленное гемодинамическое действие: увеличивали ЧСС, минутный обьем, ударный обьем; снижали систолическое и диастолическое АД, общее периферическое сопротивление. При курсовом приеме наибольшим гипотензивным э<[х{>ектом обладает нифедипин и исрадипин, достоверно меньшим - форидом и нисолдипин.

2. Гипотензивное действие форидона продолжается 4-5 часов, нифедипина - 5 часов, нисолдипина - 6 часов. У исрадипина гипотензивное действие более продолжительное - 8 часов. Оптимальные дозы изучаемых БМКК (по соотношению гипотензивного действия и переносимости лечения) составили: для форидона 30 мг при кратности приема не менее четырех раз в сутки, нифедипина и нисолдипина соответственно 20 мг и 10 мг - три раза в сутки, исрадипина - 5 мг 2-3 раза в сутки.

3. Все исследуемые блокаторы "медленных" кальциевых каналов при курсовом приеме, в отличие от однократного, нормализовали реакцию сердечно-сосудистой системы при дозированной физичесюй нагрузке.

4. Разовый и курсовой прием исследуемых препаратов вызывают выраженный периферический артериодилатирующий эффект: увеличивают регионарный кровоток в сосудах и снижают регионарное сосудистое сопротивление. Достоверно большим регионарным артериодилатирующим эффектом при разовом приеме обладает нисолдипин и нифедипин, меньшим исрадипин и форидон. В ходе курсового лечения выраженность этих различий уменьшалась.

5. У больных с гипертонической болезнью II ст. в исходном состоянии отмечается повышенный тонус и снижение кровотока в среднемозгопой и в обшей сонной артерии.

6. Применение нифедипина, форидона, нисолдипина и исрадипина у больных пипертоничесхой болезнью II ст. вызывают снижение тонуса и увеличение кровотока в среянемозговой и в общей сонной артерии. При этом большим" влиянием на церебральную гемодинамику обладает иерадипин и нифедипин.

7. При разовом приеме иерадипин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (Ттах 1.61±0.11 ч). Из системного кровотока хорошо проникает в органы и ткани (Vj 673.0±79.7 л). Максимальная конценфацин равна 7.8i0.89 нг/мл). Клиренс исрадипина (О 119.I±1Z7 л/ч) сравним с печеночным кровотоком и говорит о его интенсивной биотрансформации в печени. Препарат продолжительное время находится в организме (MRT 6.18±0.42 ч).

8. Регулярный прием исрадипина приводит к росту средних величин Сщз^ на 21.7 & % и AUC на 21.8 а %, что приводит к возрастанию фармакодинамических эффектов, однако кумуляции не происходит (CL, Tj^ и Ттад достоверно не меняются). Максимум гемодинамического эффекта исрадипина посте однократного приема внутрь в дозе 5 мг совпадает со временем достижения максимальной концентрации в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для получения стабильного гипотензивного эффекта у больных гипертонической болезнью II ст. рекомендуется применять форидон в лоте 120 мг/сут при 4-х кратном приеме, нифедипин в дозе 60 мг/сут и нисолдипин 30 мг/сут при 3-х кратном приеме, иерадипин не менее 10 мг/сут при 2-х кратном приеме.

2. При назначении Б1МКК для лечения больных гипертонической болезнью II ст. с проявлениями недостаточности мозгового кровообращения, необходимо учитывать, что максимальный эффект можно ожидать при исходно высоком тонусе мозговых сосудов, и что среди исследуемых препаратов предпочтительным является иерадипин и нифедипин.

3. Назначение изучаемых БМКК, для курсового лечения больным гипертонической болезнью II ст. с нарушениями регионального сосудистого кровотока в конечностях, приводит к одинаковому эффекту; в связи с чем в данной ситуации может бьгть назначен любой препарат дигидропиридинового ряда.

4. Снижение Ср.АД более чем на 15% свидетельствует об эффективности препарата. Признаком рефрактерности к БМКК является -снижение показателя менее чем на 10%.

5. Для оценки адекватности гипотензивного эффекта при курсовом приеме БМКК необходимо проведение проб с дозированной физической нагрузкой.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сравнительный фармакодинамический эффект Внскальдикса и Слоу-тразитензина у бальных с артериальной гипертензией. Актуальные вопросы клниичесхой фармакологии.- XV международная конференция по клиничесхой фармакологии. Волгоград 1990, стр.123-124. (соавт. Созинов В.Н., Ибадова Д.).

2. Сравнительная оценка антиангинальной активности нисолдинина и нифедипина. Сборник научных трудов. "Диагностика и лечение заболеваний внутренних органов". ВГМИ им.Бурденко, Воронеж 1992, стр. 132-134. (соавт. Гущин А.С Смирнов М.В.).

3. The relatione of isradipine concentration and hypotensive action in pationts with arterial hypertension. European meeting on calcium antagonists. Abstracts. Amsterdam, 1993, p.12.4 (Aii.Rumpntcev, V.I.Vokhenok, V.G.Kukes).

4. The influence of siandart brecfast on pharmacokinetic of calcium antagonist. European meeting on calcium antagonists. Abstracts. Amsterdam, 1993, p.137 (A.V.Bugrov, V.I.Volchenok, A.S.Rumjantcev)

5. Связь фармакокинетики и концентрации ломира в сыворотке крови у б-х с гипертонической болезнью. Всероссийская конференция. "Научная работа на кафедре-как основа творческого роста преподавателя". Волгоград 1993, стр. 2 (соавт. В.И.Волченок, А.С.Гущин, А.С.Румянцсв).

6. Влияние нимодипина и форидона на мозговое кровообращение у б-х ГБ с начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения мозга. Всероссийская конференция." Научная работа на кафедре-как основа творческого роста преподавателя",- Волгоград, 1993, стр. 23 (соавт. А.С-Гущин, АЛ.Косторнова).

7. Особенности фармакокинетики и фармаходииамики форидона при взаимодействии с ингибитором метаболического окисления-допегитом. Экспериментальная и клиническая фармакология. 1993, Т.56 - N5. стр. 38-41 (соавт. В.Г.Кукес, А-С.Румянцев, Е.Т.Гнеушев, А.С.Гущин).