Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Оптимизация лечения артериальной гипертензии метопрололом, пропранолом и нифедипином по фармакологическим параметрам тест-препарата пиридинолонабамата

На правах рукописи

Л И СО ВОЙ Дмитрий Григорьевич

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕН-' МЕТОПРОЛОЛОМ, ПРОПРАНОЛс И НИФЕДИПИНОМ ПО ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИМ АМЕТРАМ ТЕСТ-ПРЕПАРАТА ПИРИДИНОлп^ БАМАТА

14.00.25 — ФАРМАКОЛОГА "

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой сгепели кандидата биологических наук

Купавна — 1996

Работа выполнена в Курском ордена Трудового Красного Знамени государственном медицинском университете.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Н. Г. Филиппенко

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук А. Г. Муляр

доктор медицинских наук, профессор Л. Н. Серпов Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт Фармакологии РАМН

Защита состоится « » 19% г.

в час. на заседании специализированного Совета

Д.098.01.02. ВНЦ БАВ (142440, Московская область, поселок Старая Купавна, ул. Кирова, 23).

С диссертацией можно ознакомиться а библиотеке ВНЦ БАВ.

Автореферат разослан « » _1996 г.

Ученый секретарь специализированного Совета, доктор биологических наук

Т. Н. Робакидзе.

Актуальность темы. Достижения кардиологии за последние двадцать лет в корне изменили возможности лечения больных с заболеваниями сердца и сосудов, однако в большинстве экономически развитых стран они продолжают занимать ведущее место среди причин утраты трудоспособности и смертности. Медикаментозная терапия остаётся приоритетным направлением в лечении артериальной гипертен-зии (АГ). Несмотря на создание достаточно большого количества антпги-пертензивных препаратов, разработка методов дифференцированной фармакологической коррекции её является актуальной проблемой. Арабндзе Г.Г, 1940: Постнов Ю.В.. Орлов С.Н., 19S3; Böhm D.F., Webb R.C., 19SS; Gorlin R.. 1991. и др.)

Бнотрансформация большинства лекарственных препаратов осуществляется преимущественно системой монооксндаз эндоплазматнческого ретнкулума печени. Нарушение метаболизпругощей функции печени может привести к увеличению концентрации в организме принимаемых лекарственных вешеств и проявлению их токсического действия. В связи с тем. что лечение больных гипертонической болезнью антигнпертензивпыми средствами должно проводиться постоянно, определение фармакометаболизирующеп функции печени необходимо для подбора доз и предупреждения возникновения побочных эффектов. (Оганов Р.Г.. 1982: Петков В.. 1974: Соловьев В.Н., 1980; Чекман И.С.. 1987 и др.).

Фармакологические исследования последних лет позволили установить неоднородность человеческой популяции по способности метаболизировать лекарственные средства (Evans G.H.). Значительное число работ свидетельствуют о генетической зависимости процессов окисления (Idle I.R.. Smith R.L.). Хотя нет окончательной ясности о специфике наследственных вариантов монооксигеназ для соединений разной структуры, факт существования различий в биотрасформашш. связанной с окислением, является несомненным (Vessell E.S.).

Наследственная недостаточность окисляющих систем может явиться причиной аллергнзирующего действия лекарственных препаратов, поскольку в этом случае более вероятно образование комплекса введённого вещества с белковыми молекулами, вызывающего иммунный ответ. По-видимому, многие факты регистрации побочных эффектов применения лекарственных средств, относимых в большинстве случаев к "индивидуальной непереносимости", должны быть по новому оценены с фармакологической позиции (Л.Е.Холодов).

Бета-адреноблокаторы (БАБ) и блокаторы кальциевых каналов (БКК) в последнее время получили широкое распространение в клинической практике как препараты первого ряда при вторичной профилактике гипертонической болезни. Учитывая тот факт, что эти группы лекарственных средств наряду с выраженным

гипотензивным действием обладают рядом побочных эффектов, является актуальным изучение их межиндивидуальных различии скорости метаболизма в целях повышения эффективности и безопасности фармакотерапии.

Изучение фармакокинетики препаратов является сложной и обременительной процедурой как для пациента, так и для исследователя. Этот процесс можно упростить путём использования препаратов-маркёров окислительного метаболизма. Наличие совпадения путей биотрансформации антигипертензивных лекарственных средств и препаратов маркёров может стать основой оптимизации длительной фармакологической профилактики АГ. Всё выше изложенное подтверждает актуальность изучаемой проблемы.

Цель исследования: изучение зависимости степени выраженности гипотензивного эффекта бета-адреноблокаторов и блокаторов кальциевого капала, подвергающихся биогрансформации системой монооксигеназ печени, от скорости окислительного метаболизма, определенной с помощью препарата-маркёра.

Задачи исследования:

1.Мсследопать полиморфизм распределения больных гипертонической болезнью по скорости биотрансформации пиридинолкарбамата (пармидина).

2.Изучить взаимосвязь фенотипа окисления пармидина с выраженностью ан-тнгнпертепзпвного эффекта пропранолола, метопролола и нифедипина у больных гипертонической болезнью и дать рекомендации, направленные на повышение эффективности и безопасности антигипертензивной терапии.

3.Разработать программное обеспечение автоматизнрованного-рабочего места (АРМ) врача, врача-лаборанта, клинического провизора для расчета фармакоки-нетических параметров препаратов.

Научная новизна. Проведено сравнительное изучение антигипертензивной эффективности бета-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов во взаимосвязи с метаболическим "профилем", определенным с помощью препарата-маркёра - пиридинолкарбамата. Обосновано использование пиридинолкарбамата для оценки вероятного антигипертензивного эффекта ряда бета-адреноблокаторов и блокаторов кальциевого канала, подвергающихся окислительному метаболизму. На основании проведённых исследований выявлено разделение больных на несколько групп по скорости окислительных процессов, с существенным различием в эффективности фармакотерапии изучавшимися препаратами (заявка на изобретение - приоритетная справка №95114636).

Практическая значимость работы. Разработанные практические рекоменда

щш по вторичной медикаментозной профилактике артериальной гипертензии бета-адреноблокаторами и блокаторамн кальциевого канала позволят оптимизировать выбор адекватного антигнпертензивного средства, индивидуализировать режим дозирования на основе изучения окислительного метаболизма тест-препарата, что позволит сократить среднюю длительность пребывания больного в стационаре, уменьшить временную нетрудоспособность больного.

Внедрение в клиническую практику метода "фенотппировання" больных, нуждающихся в длительной либо частой фармакотерапии, с использованием доступного для ЛПУ и необременительного для больного способа определения фармакокине-тнческих параметров пармидина имеет большое практическое значение.

Внедрение результатов в практику. Результаты работы внедрены в городской клинической больнице Kai г.Курска, областной клинической больнице №1 г.Курска.

Апробация диссертации. Фрагменты исследований докладывались на конференции "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины и фармации" (Курск, 1994-1995), 1-м съезде Российского научного общества фармакологов (9-13 октября г.Волгоград 1995г.)

Публикации. По материалам диссертации в центральной и местной печати опубликовано 7 печатных работ, получена 1 приоритетная справка на изобретение.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и списка цитированной литературы (86 работ отечественных и 115 иностранных авторов). Таблиц - 9, рисунков - 35.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материал и методы исследования. Работу проводили на жидкостном микроколоночном отечественном хроматографе "Милихром-1", оснащенном УФ-детектором. Анализ осуществлялся на колонке, заполненной обращенной фазой "Силасорб-Cis", зернением 5 мкм. Размер колонки 64x2 мм. Идентификация пиков веществ проводилась в двухволновом режиме - при 260 и 280 нм, а количественное определение пармидина - при 264 нм (максимум поглощения пармидина). Стандартные растворы пармидина растворяли в подвижной фазе для хроматографнровання (ацетонитрил - вода).

В работе использовали субстанции препаратов, отвечающих требованиям НТД: пармидина (ВФС №42-1469-87). Ацетонитрил фирмы "Pierce" (США), серную.

ортофосфорную кислоты квалификации х.ч.. этанол - ч.д.а., деионизированную ди-стнлированную воду. Применяемые элюенты дегазировали потоком гелия в течение 1-2 мин.

Точную навеску пармидина для приготовления стандартного раствора взвешивали на аналитических весах, объёмные измерения проводили с помощью автоматических пипеток, рН растворов с помощью иономера ЭВ-74.

Математическую обработку результатов анализа и расчёт фармакокине-тических параметров проводили на персональном компьютере 1ВМ РС АТ. Фарма-кокииетические показатели определяли на основании одиочастевой открытой кинетической модели без учёта всасывания по кинетике первого порядка.

Определение фармакокинетических параметров пармидина.

Нами была использована, ранее разработанная в фармакокинетической лаборатории Курского государственного медицинского университета высокочувствительная и специфичная методика определения пармидина в биожидкостях (кровь, слюна), с последующим количественным определением его методом ВЭЖХ на отечественном приборе "Милихром" [Патент России №2008668].

Метод заключается в следующем: пробу слюны (1-2 мл) собирают через 3, 6, 9, 12, 24 часа после однократного приёма пармидина в дозе 10 мг/кг веса больного. Для осаждения плотного осадка биологическую пробу центрифугируют (3000 об/мин) в течении 20 мин. К 200 мкл супернатанта (точный объём) добавляют 200 мкл смеси 0.1н серной кислоты и этанола в соотношении 30:70 об.% соответственно, которую подвергают встряхиванию на вибраторе в течение 1 мин., после чего пробу центрифугируют (7000 об/мин) в течении 20 мин. и 5 мкл надосадочной жидкости вводят в колонку хроматографа "Милихром-1". Концентрацию пармидина в анализируемом растворе определяли по соотношению высот хроматографических пиков пармидина в стандартном (10 мкг/мл) и исследуемом растворах. Предел обнаружения препарата при соотношении сигнал/шум = 2 составляет 0,5 мкг, диапазон определяемых содержаний 1-20 мкг/мл пармидина в биологической пробе.

Схема исследования и клиническая характеристика больных.

Исследование проводилось простым слепым рандомизированным перекрестным плацебо-контролируемым методом. Для монотерапии использовали следующие препараты: пропранолол (анаприлин, Россия, таблетки по 40 мг); метопро-лол (спесикор, ЬЕПЪЧБ, Финляндия, таблетки по 100 мг); нифедипин (кордипин, КИКА, Словения, таблетки по 30 мг).

Эффективность лечения оценивали следующим образом: полный эффект -

снижение АД ниже уровня 140/90 мм рт.ст.: частичный эффект - снижение АД на I ()'' ■ и более от исходного; суммарный эффект - полный и частичный: отсутствие эффекта - снижение АД менее чем на 10% от исходного.

Скорость окислительных процессов устанавливали путём определения в течение суток концентрации пиридинолкарбамата (пармидина) в слюне после его пероралыюго приема 10 мг/кг (через 3, 6, 9, 12 и 24 часа) с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии, с последующим расчётом параметров фармакокинетики препарата. Фенотип окисления оценивали по периоду полуэлиминации пармидина (Т1/2). Границы фенотипических групп: Т|/:<9ч.-быстрые. Тщ=9-15ч.- медленные н Т|/2>15ч.-очень медленные "окислители".

В обследованную группу больных были включены 34 мужчины с ГБ II стадии но критериям ВОЗ. Мягкая АГ наблюдалась у 18 больных, умеренная у 15 н значительная у 1 больного. Средний возраст больных составил 50.7±1,2 лет. Средняя длительность заболевания - 13,6±1,3лет.

Сопоставление параметров фармакокинетики пармидина и результатов мопотерапии пропранололом (В недель), метопрололом (4 недели) и нифедиппиом (8 недель) было проведено в группах, в составе 33, 20 и 34 человек соответственно.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработка программного обеспечения для проведения фармакокинетических исследований. В настоящем исследовании разработано программное обеспечение АРМ врача, врача-лаборанта, клинического провизора, позволяющее провести терапевтический мониторинг лекарственных средств для формирования рационального лекарственного режима дозирования индивидуально для каждого больного. Расчёт фармакокинетических параметров ведётся по теоретическим значениям концентраций, получаемым автоматически в результате работы программы.

Апробацию программы проводили на примере расчёта фармакокинетических параметров пармидина при его пероральном приёме больными гипертонической болезнью, включёнными в основную группу.

Анализ полученных данных показал, что кинетика пармидина при приёме внутрь лучше всего апрокснмируется открытой одночастевой моделью. В таблице № 1 приведены значения концентраций пармидина в слюне, полученные в эксперименте и рассчитанные программой.

ТАБЛИЦА №1.

СРАВНЕНИЕ ТЕОРЕТИЧЕСКИХ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕН КОНЦЕНТРАЦИИ ПАРМИДИНА В СЛЮНЕ БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОСЛЕ ОДНОКРАТНОГО ПЕРОРАЛЬНОГО __ПРИЁМА В ДОЗЕ 10 мг/кг. (Mia)_

Время.ч Концентрация пармидина.мкг/мл

Экспериментальные (N=34) Теоретические

3 3,75+1,40 3,28+1,29

6 2,42+0,98 2,48±0,98

9 1,84+0,82 1,93±0,77

12 1,33+0,63 1,50+0.64

24 0,65±0,44 0.59+0,39

При индивидуальном анализе различий между экспериментальными данными и данными рассчитанными программой, достоверных различий выявлено не было.

Программа позволяет расчитывать 11 основных фармакокинетических параметров, а также уравнение фармакокннетической кривой.

Фармакокинетнческие параметры нармидина. рассчитанные с помощью разработанной программы были сопоставлены с результатами вычислений, проведенных традиционным способом. Расхождения результатов отсутствовали. Полиморфизм распределения больных гипертонической болезнью по скорости биотрансформации пнридинолкарбамата. В ходе исследования до начала монотерапии нифеди-пином, пропранололом и метопрололом было проведено фенотипирование 34 человек. Получено тримодальное распределение больных гипертонической болезнью по периоду полувыведения пармидина (рис. 1). Распределение достоверно отличается от нормального по критерию с-квадрат (р<0,01), причём каждая из трёх феиоти-пических групп подчинялась нормальному распределению по х-квадрат (р<0,01).

т—I—Г"1

4 5 6 7 в э 10 11 12 13 и 15 16 17 20 и 25 26 27 30 31 30 40 т„,.(ч>

— " — - —

РИС. I. Гистограмма распределения по величине периода полувыведения пармдина в

группе больных ГБ, находившихся на ионотерапии нифедипином (34 человека). Примечание: А - Быстрый фенотип окисления; Б - медленный фенотип окисления; В - очень медленный фенотип окисления.

Соотношение фенотипов окисления хорошо согласуется с законом Харди-Вейнберга (табл.2). В таблице № 2 продемонстрировано хорошее совпадение расчётного и реально наблюдаемого числа людей в фенотнпическнх группах, распределённых по величине Tic пармиднна.

Взаимосвязь скорости окислительного метаболизма пиридинолкарбамата с антигипертензивным эффектом пропранолола у больных гипертонической болезнью. После завершения курсового лечения пропранололом проводилось сопоставление выраженности гипотензивного действия препарата с исходными показателями окисления пармидина.

ТАБЛИЦА №2

СРЕДНИЕ ЗНАЧЕНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ПАРМИДИНА В ФЕНОТНПИЧЕСКНХ ГРУППАХ БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ С РАЗЛИЧНЫМИ СКОРОСТЯМИ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО МЕТАБОЛИЗМА (N=34)

Препарат Группа Границы групп Число люден Частота группы,% Средняя величина параметра в группе

теор. эксп. теор. эксп

быстрые Ti/:<9 19 18 54,8 52,9 Ti/:=6.6+0,3

ПЛРМНД1Ш медленые Ti/:=9-!5 13 13 38,7 38,3 Т./:= 12,5+0,6

оч.медпен. Т,/:>15 2 3 6,5 8,8 Ti/;=30.3±5,5

Примечание: Т>/; - период полуэлиминации, час;

Расчёт числа людей в группах и частоты (в %) проводили по закону Харди-Вейнберга при частоте аллельных генов, контролирующих окисление - яох=0,255, рО1=0,745.

Антнгнпертензивный эффект в целом по группе был получен у 16 больных, отсутствовал эффект у 17 больных. Выявлено преобладание больных с полным антигипертензивным эффектом среди больных с медленным фенотипом окисления по сравнению с больными имеющих быстрый фенотип (50% и 17,6% соответственно, р<0,05). Как видно из рисунка 2 суммарный эффект в группах с медленным и быстрым окислительным метаболизмом наблюдался в 81,3% и 17,6% случаев соответственно (р<0,01).

Зависимость гипотензивного эффекта от фенотипа окисления подтверждает проведенный дисперсионный анализ, выявивший достоверное влияние периода полувыведения пармидина на степень снижения АДц (Р=21,06, Н=40,45%, р<0,001) и количественный анализ степени снижения АДс и АДд в группах с быстрым и медленным фенотипом окисления.

Результаты исследований корреляционной взаимосвязи между показателями

фармакокннетики пармидина и степенью снижения артериального давления в целом по группе больных, находившихся на монотерапии пропранололом, представлены в таблице № 3.

Как видно из представленных данных, сопоставление исходных фенотипов окисления с гипотензивным эффектом в целом по группе выявило достоверную зависимость сильной и средней степени между периодом полувыведения и константой элиминации соответственно.

Графический анализ в целом по группе исследуемых больных показал прямолинейную корреляцию мевду периодом полувыведения тест-препарата и степенью гипотензивного эффекта пропранолола (рис. 3).

ТАБЛИЦА № 3.

КОРРЕЛЯЦИОННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ ПОКАЗАТЕЛЯМИ ФАРМА-

КОКИНЕТИКИ ПАРМИДИНА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ, НАХОДИВШИХСЯ НА МОНОТЕРАПИИ ПРОПРАНОЛОЛОМ 11

СТЕПЕНЬЮ СНИЖЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ (п-33)

ПОКАЗАТЕЛИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ В ЦЕЛОМ ПО ГРУППЕ

г

ЛАД,- ДАДл

ПЕРИОД ПОЛ У ВЫВЕДЕНИЯ,ЧАС КЛИРЕНС, МЛ/МИН КОНСТАНТА ЭЛИМИНАЦИИ.Ч ОБЬЕМ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ, Л УДЕЛ.ОБЪЁМ РАСПРЕД.Л/КГ ПЛОЩ.ПОД Ф/К КР..МШМ11Н -0,784*** 0.388 0,715*** -0,490 -0,370 -0,306 -0.824*** 0.116 0.680*** -0.341 -0.117 -0.400 .

Примечание: г - коэффициент парной корреляции; *** -р<0,001.

На основании вышеизложенного правомерно сделать вывод, что в реализации конечного эффекта пропранолола немаловажную роль играет индивидуальная вариабельность активности монооксигеназных ферментов печени.

Взаимосвязь скорости окислительного метаболизма пнридинолкарбамата с антигипертензивным эффектом метопролола у больных гипертонической болезнью. После завершения лечения метопрололом проводилось сопоставление выраженности гипотензивного действия препарата с исходными показателями окисления пармидина.

Эффект в целом по группе был получен у 12 больных, отсутствовал у 8 больных. Выявлено достоверное преобладание больных с полным антигипертензивным эффектом среди больных с быстрым окислительным метаболизмом по сравнению с больными имевшими медленный фенотип окисления (75% и 0 % соответственно,

р<0,01). Как видно из рисунка 2 суммарный эффект в группах с быстрым и медленным фенотипом окисления наблюдался в 83.4% и 25% случаев соответственно (р<0,01). Зависимость гипотензивного эффекта от фенотипа окислительного метаболизма подтверждает проведённый дисперсионный анализ, выявивший достоверное влияние периода полувыведения пармидина на степень снижения АДд (Р=9.28. Н=34,03%1, р<0,01) и количественный анализ степени снижения АДс и АДд в группах больных с быстрым и медленным фенотипом окисления.

ПРОПРАНОЛОЛ

1 (п=17) 2 (11=16)

НИФЕДПППН

27,7?;

43.8?;

56,2?;

1(п=18) 2(11=16)

МЕТОПРОЛОЛ

8,2»

16,8?;

1 (п=12) 2 (п=в)

РИС. 2. Зависимость гипотензивного эффекта пропранолола, метопролола и нифеди-

пи на от фенотипа окислительного метаболизма. Примечание: 1 - быстрые окислители;

2 - медленные и очень медленные окис лители; **-р<0.01, ***-р<0,001 - достоверность различий между фено типами по суммарному (полный и частичный) гипотензивно му эффекту.

■ полный эффект | | - отсутствие эффекта

- частичный эффект

Результаты исследований корреляционной взаимосвязи между показателями фармакокннетнки пармидина и степенью снижения артериального давления у больных. находящихся на монотерапии метопрололом. представлены в таблице №4.

РИС. 3. ЗАВИСИМОСТЬ СТЕПЕНИ СНИЖЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ПЕРИОДА ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ ПАРМИДИНА ПРИ МОНОТЕРАППИ ПРОПРАНОЛОЛОМ БОЛЬНЫХ ГБ (N=33).

Примечание: г - коэффициент парной корреляции;

р - достоверность корреляционной связи: у - уравнение линейной зависимости ДАД от Ти:; □ - медленные и очень медленные окисл!ггели; ■ - быстрые окислители.

Найдена достоверная корреляционная связь средней степени между показателями фармакокинетики тест-препарата со степенью снижения диастолического артериального давления у лиц с быстрым фенотипом окисления (таблица 5). У лиц с медленным фенотипом окисления достоверная связь была обнаружена в отношении клиренса. объёма распределения и удельного объёма распределения.

При графическом анализе наблюдалась обратная линейная корре ляционная зависимость между периодом полувыведения тест-препарата и степенью гипотензивного эффекта метопролола (рис. 4).

ТАБЛИЦАМ- 4.

КОРРЕЛЯЦИОННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ ПОКАЗАТЕЛЯМИ ФАРМА-КОКИНЕТПКП ПАРМПДИНА II СТЕПЕНЬЮ СНИЖЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ГБ. НАХОДИВШИХСЯ НА МОНОТЕРА-

ПИП МЕТОПРОЛОЛОМ

ПОКАЗАТЕЛИ ФАРМАКОКИНЕТНКИ В ЦЕЛОМ ПО ГРУППЕ

г

ДАДс ДАДл

ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ,ЧАС КЛИРЕНС, МЛ/МИН КОНСТАНТА ЭЛИМИНАЦИИ,Ч ОБЬЕМ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ, Л УДЕЛ.ОБЪЁМ РАСПРЕД..Л/КГ ПЛОЩ.ПОД Ф/К КР..МКР/М1Ш 0,709*** 0,182 -0,660*** 0,441 -0,075 0,237 0,763*** -0,002 -0,652*** 0,767*** -0,046 0,224

Примечание: г - коэффициент парной корреляции; *** -р<0,001.

ТАБЛИЦА № 5.

КОРРЕЛЯЦИОННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ ПОКАЗАТЕЛЯМИ ФАРМА-КОКИНЕТПКИ ПАРМПДИНА И СТЕПЕНЬЮ СНИЖЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ГБ. НАХОДИВШИХСЯ НА МОНОТЕРА-

ПИП МЕТОПРОЛОЛОМ

В ГРУППЕ С БЫСТРЫМ ФЕНОТИПОМ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО МЕТАБОЛИЗМА (п= 12) В ГРУППЕ С МЕДЛЕННЫМ И ОЧ. МЕДЛЕННЫМ ФЕНОТИПОМ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО МЕТАБОЛИЗМА (п=8)

ПОКАЗАТЕЛИ ФАРМАКОКИНЕТНКИ г г

ДАДс ДАДл ДАДс ДАДл

ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ,ЧАС КЛИРЕНС, МЛ/МИН КОНСТАНТА ЭЛИМИНАЦИИ,Ч ОБЬЕМ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ, Л УДЕЛ.ОБЪЁМ РАСПРЕД..Л/КГ ПЛОЩ.ПОД Ф/К КР.Д1КР/МИН 0,347 -0,111 -0.245 0,402 0,346 -0,206 0,654* -0,597* -0,671* 0,387 -0,150 -0,131 0,131 -0,650 -0,141 0,181 0,010 0,020 0,635 -0,666 0,702* 0,760* -0,737* 0,055

Примечание: г - коэффициент парной корреляции; * -р<0,05.

Таким образом в реализации конечного эффекта метопролола важную роль играет индивидуальная вариабельность активности монооксигеназных ферментов печени.

Взаимосвязь скорости окислительного метаболизма пиридннолкарбамата с антигипертензивным эффектом нифедипина у больных гипертонической болезнью. После завершения лечения ннфедипином проводилось сопоставление выраженности гипотензивного действия препарата с исходными показателями окисления пармидп-на.

Лад с

г=0,71 <р<0,001>

У=15.56»0.43»Х

—1-1-1-1-1-1-Г"»

10 12 14 16 1? 1Я го Т1/3,<

г а в

ЛАД»

г=0,63 <р<0,001) □

У=15,8+0,67*Х

а 6 8 10 12 1<1 16 18 20 Т|/2,(ч)

РИС. 4. ЗАВИСИМОСТЬ СТЕПЕНИ СНИЖЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ПЕРИОДА ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ ПАРМИДИНА ПРИ МОНОТЕРАПИИ МЕТОПРОЛОЛОМ БОЛЬНЫХ ГБ (N=20).

Примечание тоже, что и на рисунке 3.

Антигипертензивный эффект в целом по группе был получен у 23 больных, отсутствовал эффект у 11 больных. Выявлено преобладание больных с полным антиги-пертензивным эффектом в группе с медленным фенотипом окислительного метаболизма по сравнению с группой имевшей быстрый фенотип окисления (27,7% и 43,8"« соответственно, р<0,01). Как видно из рисунка 2 суммарный эффект в группах с быстрым и медленным окислительным фенотипом наблюдался в 38,8% и 100% случаев соответственно (р<0,001). Зависимость гипотензивного эффекта от фенотипа окисления подтверждается проведённым дисперсионным анализом, выявившим достоверное влияние периода полувыведения пармидина на степень снижения АДд (Г=19,11, Н=39,7%, р<0,01) и количественным анализом степени снижения АДс и АДд в группах с быстрым и медленным фенотипом окисления.

Результаты исследований корреляционной взаимосвязи между показателями

фар.макокинетикн пар.мндшш и степенью снижения артериального давления к целом по группе больных, находившихся на лечении нифедипином. представлены в таблице № 6.

Из представленных данных видно, что сопоставление исходных фенотипов окисления с гипотензивным эффектом в целом по группе выявило достоверную зависимость средней степени между периодом полувыведения н константой элиминации соответственно. Одновременно с этим была обнаружена достоверная корреляционная связь средней степени между клиренсом пармидина и положительным хроно-тропным эффектом кордппина.

ТАБЛИЦА №6.

КОРРЕЛЯЦИОННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ ПОКАЗАТЕЛЯМИ ФАРМА-КОКПНЕТПКП ПАРМИДИНА II СТЕПЕНЬЮ СНИЖЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ГБ, НАХОДИВШИХСЯ НА МОНОТЕРА-

ППП НПФЕДИППНОМ

ПОКАЗАТЕЛИ ФАРМАКОКННЕТПКИ В ЦЕЛОМ ПО ГРУППЕ

г

ЛАД,- ЛЛДл ДПУЛЬС

ПЕРИОД ПОЛ У ВЫВЕДЕНИЯ,ЧАС КЛИРЕНС, МЛ/МИН КОНСТАНТА ЭЛИМИНАЦИИ,1! ОВЬЕМ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ,Л УДЕЛ.ОБЪЁМ РАСПРЕД..Л/КГ ПЛОЩ.ПОД Ф/К КР..МКР/МИН -0,60*** -0,01 0,56*** -0,07 -0,05 -0,12 -0,77*** 0,01 0,66*** -0,14 -0.06 -0.32 -0.01 0.59*** -0,07 -0.16 0,15 -0,18

Примечание: г - коэффициент парной корреляции:

***-р<0,001.

Графический анализ показал в целом по группе исследуемых больных прямолинейную корреляцию между периодом полувыведения тест-препарата и степенью гипотензивного эффекта нифедипина (рис.5).

Таким образом, можно заключить: в реализации конечного гипотензивного эффекта нифедипина определённую роль играют индивидуальные различия в активности монооксигеназных ферментов печени.

Учитывая, что большое количество лекарственных препаратов подвергается окислительному метаболизму, существенное практическое значение имеет оценка роли фенотипа окисления в реализации конечного терапевтического эффекта препаратов.

Поскольку основной целью фармакокинетическпх исследований является прогнозирование клинических эффектов препаратов, нами была предпринята попытка изучить взаимосвязь метаболической элиминации тест-препарата - пармидина с вы-

Дад с

о

-ю --20-

РИС. 5. ЗАВИСИМОСТЬ СТЕПЕНИ СНИЖЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ПЕРИОДА ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ ПАРМИДИНА ПРИ МОНОТЕРАПИИ НИФЕДИПИНОМ БОЛЬНЫХ ГБ (N=34). Примечание тоже, что и на рисунке 3.

раженностью антигипертензивного эффекта монотерапии некоторыми бета-адреноблокаторами и блокаторами кальциевых каналов.

-40 -

-70

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

С этой целью проведено фенотипирование 34 больных гипертонической болезнью, II стадии. Расчёт фармакокинетических параметров производили с помощью разработанной нами программы - "FARMACO-SERVICE 5.00", позволяющей расчитать все основные фармакокинетические параметры тест-препарата. Анализ распределения больных ГБ по фенотипу окислительного метаболизма, определённого по Tic пармидина показал разделение последних на группы с быстрым, медленным и очень медленным фенотипом окислительного метаболизма. Распределение больных по Ti/2 тест-рпепарата было тримодальным и обусловлено генетически детерминированным различием в скорости метаболического окисления пар-

миднна в организме человека. Соотношение частот фенотипов хорошо согласуется с законом Хардп-Веинберга с частотами аллельных генов: доминантного 0.745 и рецессивного 0,255. что подтверждено путём сравнения фактических и теоретических частот (табл.2).

Полученные в работе данные подтверждают связь между фенотипом окисления и эффективностью лечения больных ГБ пропранололом. метопрололом и ннфе-дпппном, т.е. тех препаратов, одним из основных путей элиминации которых является окислительный метаболизм.

При проведении антнгнпертензивной медикаментозной профилактики БАБ и БКК нами проанализирована зависимость степени гипотензивного эффекта от исходного фенотипа окисления.

В процессе монотерапии пропранололом, нифедипнном и метопрололом было зарегистрировано достоверное снижение АД и ЧСС. В конце курса было выявлено явное преобладание числа больных с суммарным гипотензивным эффектом среди лиц с медленным фенотипом окислительного метаболизма, принимавших пропрано-лол и нпфедипин (рис.2). Мы наблюдали значительное увеличение частоты случаев достижения антигнпертепзивного эффекта при лечении этими препаратами у больных с медленным фенотипом окислительного метаболизма.

При монотерапии метопрололом была зарегистрирована обратная закономерность - повышение числа случаев достижения антигипертензивного эффекта у больных с быстрым фенотипом окислительного метаболизма.

Таким образом у больных с разной активностью монооксигеназных ферментов печени наблюдалась различная степень снижения АД при приёме одинаковых доз этих препаратов.

При терапии пропранололом установлена достоверная корреляционная зависимость сильной степени между величиной снижения АДд и периодом полуэлиминации пармидина (г=-0,82, р<0,001). Это свидетельствует о том, что у больных с быстрым окислительным метаболизмом , имеющим меньший Тщ пармидина, выраженность гипотензивного эффекта была значительно ниже, чем у больных с медленным окислительным метаболизмом при лечении данным препаратом.

Роль фенотипа окисления в формировании результата лечения пропранололом подтверждается также тем, что в группе больных, у которых отсутствовал гипотензивный эффект. Т]/; пармидина был существенно меньше, чем у больных с полным или частичным эффектом, даже несмотря на то, что доза пропранолола у лиц без эффекта достоверно превышали таковые у больных с хорошим результатом лечения.

Логично предположить, что больным с медленным и очень медленным фенотипом окисления для достижения гипотензивного эффекта необходимы меньшие дозы данного препарата, чем больным имеющим быстрый фенотип окисления.

При графическом анализе сопоставления числа больных с полным гипотензивным эффектом и больных с отсутствием эффекта лечения пропранололом в группах с высокой и низкой скоростью окислительного метаболизма выявило прямую линейную зависимость степени и частоты антигипертензивного эффекта пропрано-лола и периода полуэлиминацин пармидина (рис.3). Достоверность взаимосвязи между изучавшимися факторами подтверждалась выявлением коэффициентов пар-нон корреляции сильной степени (г—0,82,г—0,78 р<0,01). Средняя суточная доза пропранолола в группе больных с низкой скоростью окислительных процессов была меньше, чем в группе с высокой активностью моиооксигепаз печени (соответственно 133,0+37,6 мг/сути 216,5+56,3 мг/сут; р<0,001).

При лечении пифедииином установлена достоверная корреляционная зависимость средней степени не только между величиной снижения АДд и периодом нолуэ-лиминации пармидина (г=-0,77, р<0,0()1), но и между положительным хронотроиным эффектом и клиренсом (г=0,59, р<0,001). Это свидетельствует о том, что у больных с медленным и очень медленным окислительным фенотипом, имеющих больший Т1/2 пармидина, выраженность гипотензивного эффекта была значительно выше.

Сопоставление числа больных с полным гипотензивным эффектом и больных

С птг\/тгтпирм 1гЬгЬр1ГГЯ прчритю ичгЬрит!!»^^ п С П!-!СС!'СГ; ;;

ростыо окислительного метаболизма выявило прямую линейную зависимость степени и частоты антигипертензивного эффекта нифедипина от периода полуэлиминацин пармидина (рис. 5). Достоверность взаимосвязи между изучавшимися факторами подтверждалась выявлением коэффициента корреляции средней степени (г=-0,77,г=-0,6 р<0,01). Средняя суточная доза нифедипина в группе больных с низкой скоростью окислительных процессов была меньше, чем в группе с высокой активностью монооксигеназ печени (соответственно 88,1+7,5 мг/сути 63,3+14,1мг/сут;р<0,001).

Все вышеизложенное, указывает на связь скорости окислительного метаболизма с эффективностью лечения пропранололом и нифеднпином, что подтверждается зарегистрированным превышением суммарного (полного и частичного) антигипертензивного эффекта при курсовой монотерапии пропранололом и нифеднпином в группе лиц с низкой скоростью окислительных процессов (81,3% и 100% соответственно) по сравнению с группой больных с высокой скоростью окислительного метаболизма (17,6% и 38,9% соответственно) (рис.2).

Таким образом, у больных с медленным фенотипом окислительного метаболизма можно прогнозировать достаточный гипотензивный эффект пропранолола и ннфедипнна. Напротив, с высокой скоростью окисления их назначение нецелесообразно, а следует отдать предпочтение другим антигипертензивным препаратам.

Противоположные результаты зарегистрированы в группе больных ГБ И стадии, получавших метопролол (спесикор). В процессе 4-х недельной монотерапни метопрололом отмечено статистически достоверное снижение АД и ЧСС (р<0.001). Полный и частичный гипотензивный эффект наблюдался у 12 больных, причём полный гипотензивный эффект чаше наблюдался у больных с быстрым фенотипом окисления. Это противоречит результатам, полученным у больных, лечившихся пропранололом и нифедипином. Вместе с тем наличие однонаправленного метаболизма у бста-блокаторов позволило предполагать однотипную взаимосвязь показателей фармакокипетнки препарата-маркёра и динамики АД у больных, лечившихся метопрололом, однако в исследовании это предположение подтверждении не нашло.

Корреляционный анализ позволил выявить наличие достоверной связи средней степени между периодом полувыведения пармидина, константой элиминации и степенью снижения АД в группе больных с быстрым фенотипом окислительного метаболизма (табл. 4). У лиц с медленным фенотипом окисления достоверная связь средней степени наблюдалась в отношении объёма распределения и удельного объёма распределения.

При графическом анализе динамики АД в процессе лечения больных ГБ метопрололом, выявляется обратная достоверная зависимость ДАДд от Т\ц пармидина описываемая уравнением линейной регрессии имеющая высокий положительный коэффициент парной корреляции в группе больных имеющих быстрый фенотип окислительного метаболизма (рис. 4).

Отмеченное противоречие находит своё объяснение в особенностях биотрансформации метопролола. Препарат используется в форме рацемата, энантиомеры которого имеют различную кинетику.

Известно, что у лиц с быстрым окислительным метаболизмом плазменная концетрация (Б)-метопролола сравнительно выше таковой (Я)-метопролола, а у лиц с медленным окислительным метаболизмом концетрация (З)-метопролола немного ниже, чем концетрация (Я)-формы (Еепагс1 е! а1., 1983). Вероятно у лиц с быстрым фенотипом окисления в большей степени метаболизирует (Я)-энантиомер, а у лиц с медленным фенотипом преимущественно метаболизирует путем О-деалкнлирование активный (5)-энантномер. Если учесть, что основную бета-адреноблокирующую ак-

тивность метопролола связывают с (З)-энантиомером, то становится объяснимым факт более выраженной гипотензивной эффективности метопролола у части больных ГБ с быстрым фенотипом окислительного метаболизма по сравнению с медленным фенотипом.

Таким образом, характерное для каждого фенотипа селективное выведение энантиомеров оказывает влияние на индивидуальные различия между фармакокнне-тпкой пармндина и гемодинамнческимн эффектами метопролола. Выявленные фар-макокинетические особенности препарата предоставляют возможность прогнозировать индивидуальные различия его гипотензивного действия у больных с АГ. На основании вышеизложенного представляется правомерным считать фенотип окисления одним из важных факторов, обуславливающих выраженность гипотензивного эффекта у больных ГБ при терапии пропрапололом, метопрололом и нифедипином, подвергающихся биотрансформации системой моноокенгеназных ферментов печени.

ВЫВОД ы.

1. Использование пармндина в качестве препарата-маркёра позволяет оценить "метаболический профиль" больных гипертонической болезнью и обеспечить учёт межинднвидуальных различий скорости окислительного метаболизма, являющихся одним из факторов, обусловливающих гипотензивный эффект препаратов.

2. У больных гипертонической болезнью II стадии с мягкой и умеренной артериальной гипертензней установлено разделение по скорости окисления пармндина на группы с быстрым (Т|/2<9ч.), медленным (Т[/;<9-15ч.) и очень медленным фенотипом окисления (Т1/2 > 15ч.).

3. Выявлено, что монотерапия пропрапололом и нифедипином у больных с медленным фенотипом окислительного метаболизма в достоверно большем числе случаев приводила к развитию полного и частичного антнгипертензивного эффекта в отличие от больных с быстрым фенотипом окисления.

4. Установлено, что монотерапия метопрололом у больных с медленным фенотипом окисления в достоверно большем числе случаев не приводила к развитию полного и частичного антнгипертензивного эффекта в отличие от больных с быстрым фенотипом окисления.

5. Разработаная автоматизированная программа моделирования фармакоки-нетических процессов позволяет вести расчёт основных фармакокинетических параметров и индивидуальных доз лекарственных средств.

П Р А К Т II Ч Е С К НЕ РЕ К О М Е Н Д А Ц II II.

1. Целесообразно широкое внедрение в клиническую практику метода оценки фенотипа окислительного метаболизма у больных ГБ на основании определения фармакокинетическпх параметров пармидина с целью осуществления рационального выбора гипотензивных препаратов и оптимального режима их дозирования.

2. Наличие периода полувыведения пармидина более 9 часов, позволяет проводить терапию АГ средними суточными дозами нифедипина и пропранолола. Наличие периода полувыведения пармидина менее 9 часов, позволяет с достаточным успехом проводить лечение АГ средними суточными дозами метопролола.

3. Разработанное програмное обеспечение автоматизированного рабочего места врача, врача-лаборанта, клинического провизора для расчёта фармакокинетическпх параметров препаратов может быть использовано при проведении фармакокинетическпх исследований лекарств с целыо повышения эффективности и безопасности фармакотерапии больных.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. К вопросу об оценке антигипертензивной активности спесикора по показателям окислительного метаболизма. //Материалы конгресса кардиологов центральной Азии. - г. Бишкек 16-18 сентября 1993. - С.111-112 (в соавт.)

2. Программное обеспечение фармакокинетическпх исследований. //Актуальные вопросы науки и практики орловского здравоохранения. - Орёл. 1995. -С. 158-160 (в соавт.)

3. Значение изучения фенотипа окисления у больных гипертонической болезнью при монотерапии некоторыми гипотензивными средствами. //Актуальные вопросы науки и практики орловского здравоохранения. - Орёл, 1995. - С.171-173 (в соавт.)

4. Оценка антигипертензивной активности кордипина по показателям окислительного метаболизма. //Актуальные вопросы науки и практики орловского здравоохранения. - Орёл, 1995 - С. 169-170 (в соавт.)

5. Характеристика методов оценки окислительного метаболизма в клинической практике. //Актуальные вопросы науки и практики орловского здравоох-

- 22 -

ранения. - Орёл. 1995. - С.160-162 (в соавт.)

6. Фармакокинетическне подходы к оптимизации антнгипертензивнои профилактики антагонистами кальция. //Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств (Сборник тезисов 1- го съезда Российского научного общества фармакологов 9-13 октября 1995г. г. Волгоград.) - Москва, 1995. - С.457 (в соавт.)

7. Взаимосвязь антигипертензивной активности корднпина с интенсивностью окислительного метаболизма. //Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины и фармации ( Тезисы докладов научно-практической конференции посвященной 60-летию Куркого гос. мед. университета. - Курск, 1995. - С.26 (в соавт.)