Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительная оценка влияния небиволола и атенолола на суточный профиль артериального давления и функциональное состояние мозгового кровообращения у больных артериальной гипертензией

Направахрукописи

ПРИЛЕПОВА АННА АНАТОЛЬЕВНА

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ НЕБИВОЛОЛА И АТЕНОЛОЛА НА СУТОЧНЫЙ ПРОФИЛЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ

ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.00.06. - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень -

2004

Работа выполнена в филиале ГУ НИИК ТНЦ СО РАМН «Тюменском Кардиологическом центре», г.Тюмень

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Гапон Людмила Ивановна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Абатурова Ольга Викторовна

доктор медицинских наук, профессор Голевцова Зарета Шамиловна

Ведущая организация:

Челябинска государственная медицинская академия

Защита состоится_на заседании диссертационного совета

Д.208.101.01. при Тюменской государственной медицинской академии (625023 РФ, г.Тюмень, ул. Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской

государственной медицинской академии.

Авторефират разослан

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н.

Фролова О.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Гипертоническая энцефалопатия является неизбежным осложнением артериальной гипертонии (при отсутствии лечения) и тяжелым заболеванием, приводящим к различным неврологическим, психоэмоциональным и когнитивным нарушениям, вследствие чего больные теряют трудоспособность, социальную адаптацию, становятся зависимыми от окружающих. Поэтому АГ и её осложнения - это не только важная медицинская, но и социально-экономическая проблема. ( Одинак М.М и соавт., 1997, Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., 1999, Трошин В.Д. и соавт., 2000).

Длительно существующая АГ вызывает поражение резистивных артерий ГМ, что приводит к функциональной, а затем и структурной перестройке мозговых сосудов и смещению порога ауторегуляции. В' результате мозговые артерии становятся неспособными компенсировать колебания АД как за счет вазодилатации, так и за счет вазоконстрикции, что можно оценить с помощью ультразвуковой допплерографии и соответствующих тестов (Тихомирова О.В., 2000).

В крупномасштабных контролируемых исследованиях последних лет доказано, что антигипертензивная терапия различными группами антигипертензивных препаратов снижает риск развития инсульта в среднем на 40%. Однако в отношении профилактики ранних форм цереброваскулярных заболеваний у больных АГ таких исследований не проводилось (Ощепкова Е.В., 2003). Вместе с тем в настоящее время отсутствует существенный прогресс в терапевтическом и хирургическом лечении манифестных форм сосудистых заболеваний головного мозга, что подтверждает актуальность диагностики и коррекции начальных расстройств мозгового кровообращения у больных АГ.

Улучшение кровоснабжения жизненно важных органов у больных АГ - одна из важнейших задач лечения. На сегодняшний день имеются противоречивые данные о влиянии различных групп и отдельных антигипертензивных препаратов на церебральную гемодинамику. Реакция мозговых сосудов на антигипертензивные препараты также зависит от ее исходного состояния, которое у больных АГ варьирует в широком диапазоне. Тем не менее, прослеживается закономерность - длительная антигипертензивная терапия (не менее 1 мес) пролонгированными формами антагонистов кальция, иАПФ, р-блокаторами • и тиазидными диуретиками положительно влияет на церебральную гемодинамику ( Толпыгина С.Н. и др., 2001).

Улучшение характеристик суточного АД с целью разрыва патогенетической цепи поражения органов-мишеней также является одной из задач антигипертензивной терапии. Исследованиями установлено патологическое значение ночного уровня АД, утренних подъемов и повышенной вариабельности артериального давления в отношении развития церебральных инсультов и инфаркта представляется, что больным

I библиотека I

мозгового кровотока целесообразно исходно исследовать суточный профиль артериального давления методом суточного мониторирования с целью выбора индивидуальной оптимальной тактики лечения.

Одними из наиболее изученных препаратов с позиций доказательной медицины являются Р-адреноблокаторы. Совершенствование их структуры привело к внедрению в клиническую практику препаратов со стабильным в течение 24 часов гипотензивным эффектом после однократного приема, с более высокой селективностью к миокардиальным адренорецепторам, а также дополнительными вазодилатирующими свойствами, и следовательно, с меньшим количеством нежелательных эффектов, опосредуемых через 02" адренорецепторы (Ивлева А.Я., Сивкова Е.Б, 2003).

Таким образом, антингипертензивная терапия способна влиять на мозговой кровоток. Однако на сегодняшний день недостаточно исследовано влияние антигипертензивной терапии на функциональное состояние мозгового кровообращения у больных неосложненной АГ и возможность коррекции его нарушений отдельными антигипертеизивными препаратами, что послужило основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования: изучить влияние Р-блокаторов небиволола и атенолола на суточный профиль артериального давления и функциональное состояние мозгового кровообращения у больных артериальной гипертонией 1 и 2 степени в условиях рандомизированного сравнительного исследования.

Задачи исследования:

1 Исследовать в сравнительном аспекте влияние небиволола и атенолола на показатели СМАД.

2.Исследовать влияние небиволола на функциональное состояние мозгового кровообращения у больных артериальной гипертензией.

3.Исследовать влияние атенолола на функциональное состояние мозгового кровообращения у больных артериальной гипертензией.

4.Сравнить влияние нсбиволола и атенолола на функциональное состояние мозгового кровообращения у больных артериальной гипертензией.

Научная новизна. В настоящей работе в условиях рандомизированного сравнительного исследования оценено влияние двух Р-адреноблокаторов (небиволола и атенолола) на показатели суточного мониторирования АД и функциональное состояние мозгового кровообращения у больных артериальной гипертензией. Показано, что при сопоставимости их гипотензивного эффекта небиволол оказывает более благоприятное влияние на показатели СМАД, уменьшая скорость утреннего подъема АД, снижая исходно повышенную вариабельность АД в периоды сна и бодрствования.

Влияние препаратов на функциональное состояние мозгового кровообращения заключается в увеличении индекса цереброваскулярной реактивности, однако, при проведении функциональных нагрузочных проб небиволол расширяет резерв вазодилатации, нормализует периферическое сосудистое сопротивление в СМА в зависимости от его исходного уровня, не оказывая влияния на резерв вазоконстрикции, напротив, атенолол расширяет резерв вазоконстрикции и увеличивает периферическое сопротивление в СМА.

Практическая значимость работы:

Важными для практического здравоохранения являются полученные результаты о более благоприятном действии небиволола на утренний подъем и повышенную вариабельность АД, что может быть оценено при проведении суточного мониторирования артериального давления.

Ультразвуковая допплерография с применением физиологических тест-нагрузок может быть использована для выявления функциональных нарушений мозгового кровообращения у больных неосложненной артериальной гипертензией. Полученные результаты позволят проводить дифференцированное назначение гипотензивной терапии у больных артериальной гипертензией, направленное на коррекцию нарушенной ауторегуляции мозгового кровообращения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.По результатам офисного измерения и суточного монитерирования АД у больных артериальной гипертензией небиволол и атенолол оказывают достоверный и сопоставимый гипотензивный эффект. Небиволол уменьшает скорость утреннего подъема АД, снижает исходно повышенную вариабельность АД в периоды сна и бодрствования.

2.Небиволол и атенолол оказывают благоприятное действие на функциональное состояние мозгового кровообращения у больных артериальной гипертензией в виде повышения индекса цереброваскулярной реактивности.

3.Небиволол и атенолол оказывают разнонаправленное действие на параметры мозгового кровотока у больных артериальной гипертензией.

Внедрение в практику.

Результаты исследований используются в работе клиники Тюменского кардиологического центра, лекционного курса кардиологии Тюменской медицинской академии.

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференциях с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 2000, 2001, 2002); на Российских национальных конгрессах кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения» (Москва, 2001), «От исследований к клинической практике» (Санкт-Петербург, 2002), Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» (Москва, 2001), Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2001).

По теме диссертации опубликовано 12 работ.

Структура и объём работы:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, изложения результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 99 отечественных и 82

иностранных источника. Диссертация изложена на 108 страницах, содержит 20 таблиц и 15 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Данная работа является фрагментом многоцентрового Восточноевропейского исследования по изучению эффективности и безопасности иебиволола у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. В исследовании приняли участие 5 стран Восточной Европы: Россия, Болгария, Румыния, Польша и Грузия. Средняя продолжительность наблюдения составила 8 недель.

Исследование выполнено в амбулаторных условиях на базе МСЧ «Геолог». Включение больных в исследование осуществлялось с декабря, 1999 года до апреля 2002 года.

В простом открытом сравнительном исследовании приняли участие 55 пациентов в возрасте от 23 до 50 лет (средний возраст 43,80±0,69 лет) мужского и женского пола с клинически верифицированным диагнозом эссенциальной АГ 1 и 2 степени повышения АД, и возможностью монотерапии.

Диагноз эссенциальной АГ был установлен на основании двухэтапной схемы диагностики АГ согласно критериям ВОЗ/МОГ (1999г), включающей данные клинико-лабораторных исследований, ЭКГ, эхокардиографии, результатов обследования глазного дна, суточного мониторирования АД. Далее определялась степень АГ, степень риска и стадия заболевания. В соответствии с классификацией ВОЗ/МОГ ,(1999г) уровень систолического АД 140-159 мм рт. ст. и диастолического АД 90-99 мм рт. ст. соответствует 1 степени (мягкой ) АГ; уровень систолического АД 160-179 мм рт. ст. и диастолического АД 100-109 мм рт. ст. - 2 степени ( умеренной) АГ.

Из исследования исключались пациенты со злокачественной или симптоматической гипертензией, ожирением, застойной сердечной недостаточностью 2-3 стадии, сопутствующими заболеваниями, требующими дополнительной терапии и затрудняющими оценку эффективности лечения, печеночной и почечной недостаточностью, перенесёнными в последние 6 месяцев острыми нарушениями мозгового кровообращения и транзиторными ишемическими атаками, инфарктом миокарда давностью 6 месяцев, нестабильной стенокардией, стенокардией напряжения, требующей ежедневного приема нитроглицерина, непереносимостью и противопоказаниями к бета-блокаторам, при проведении УЗДГ - с наличием стенозов и врождённых аномалий мозговых сосудов.

После контрольного клинического обследования все пациенты случайным образом рандомизированы на две группы. Первой группе, состоящей из 31 пациента, был назначен небиволол в суточной дозе 5 мг, второй группе состоящей из 24 человек, был назначен атенолол в стартовой дозе 25-50 мг/сут. с индивидуальным подбором дозы до 75-100мг/сут. Обе группы были сопоставимы по возрасту, длительности АГ, цифрам офисного артериального давления и наличию факторов риска (таблица 1).

Контрольными точками исследования явились условия «чистого» фона и 8 недель терапии.

Также пациенты осматривались в конце 1, 3, и 5 недель лечения с измерением казуального АД и подсчётом пульса.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных артериальной гипертонией.

Показатель Небиволол (п=31) Атенолол (п=24)

Возраст 44,8310,69 43,0011,38

Длительность заболевания 7,81±0,98 6,2011,14

Офисное САД, м рт. ст. 160,55±2,35 156,0011,30

Офисное ДАД, мм рт. ст. 101,5511,09 99,7011,39

Мягкая АГ 39% 33%

Умеренная АГ 61% 67%

ИМТ, кг/м2 27,6114,18 26,7014,11

Отягощенная наследственность 93,5% 91,7%

Курение 16% 21%

Холестерин, ммоль/л 5,43±0,15 5,31±0,26

Примечание: различия недостоверны

Клиническую эффективность лечения оценивали по динамике показателей офисного артериального давления и суточного

мониторирования АД до и после 8 недель лечения. Критерием гипотензивного эффекта, согласно протоколу многоцентрового Восточноевропейского исследования, явилась нормализация офисного диастолического АД после 8 недель терапии (достижение уровня 90 мм рт.ст. и менее) - полный эффект или снижение диастолического АД не менее чем на 10% - частичный эффект.

Для осуществления поставленных задач были проведены следующие методы исследования:

1. Определение офисного артериального давления путем трехкратного измерения в разные дни на обеих руках в положении сидя.

2.Суточнос мониторирование артериального давления

3.Ультразвуковая допплерография магистральных артерий головы и

шеи.

4.Эхокардиография.

Суточное мониторировапие артериального давления (СМАД) проводили на базе Тюменского кардиологического центра, в отделении артериальной гипертонии. Использовался аппарат фирмы «Space Labs» (США). Регистрация АД проводилась на «нерабочей» руке пациента при отсутствии асимметрии АД. Манжета фиксировалась таким образом, чтобы нижний край её находился на 2 см выше локтевой ямки, а плотность наложения манжеты не позволяла ей соскальзывать. Для исследования использовался монитор с осциллометрическим методом регистрации тонов, что давало возможность установить манжету не на обнажённое плечо пациента, а на рукав рубашки, футболки и т. п., что делало исследование более комфортным. При загрузке монитора использовался стандартный режим мониторирования, рекомендованный научным комитетом специалистов в области СМАД (1990), при котором автоматическая регистрация АД производится с интервалом 15 мин днём, 30 мин в ночное время. В ранние утренние часы, когда возможны резкие подъёмы АД, для полной оценки динамики уровня АД интервалы между измерениями составили 10 мин (6.00 - 8.00 ч). Периоды «дня» и «ночи» устанавливались индивидуально для каждого пациента с учётом дневниковых записей и соответствовали периодам бодрствования и сна, что является важным моментом в определении суточного профиля АД.

В соответствии с рекомендациями рабочей группы национальной программы NBREP (США, 1990) общее число измерений АД в течение суток было не менее 50. Таким образом, данные СМАД анализировались в случае не менее 85% достоверных измерений.

Для анализа данных, полученных при СМАД, учитывали следующие показатели: средние значения систолического и диастолического АД за сутки, день и ночь, индекс времени гипертензии, вариабельность систолического и диастолического АД за периоды бодрствовоиия и сна, степень ночного снижения и утренний подъем АД.

Функциональное состояние мозгового кровообращения оценивали методом ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) на аппарате "Сономед-300" (Москва). Обследование проводилось на базе МСЧ «Геолог».

Состояние церебральной гемодинамики можно оценить по качественным (аудиовизуальным) и количественным характеристикам.

К качественным показателям относятся:

- форма допплсрограммы;

- направление кровотока;

- распределение частот в допплсрограмме;

- звуковые характеристики допплеровского сигнала.

Количественная оценка кровотока в артериях основана как па

непосредственно измеряемых параметрах допплсрограммы, так и рассчитываемых на их основе индексах.

К непосредственно измеряемым параметрам относятся:

- максимальная систолическая скорость (линейная скорость кровотока) (УБ, ЛСК);

- конечно-диастолическая скорость (УО).

Количественными параметрами кровотока, не зависящими от угла сканирования являются:

- индекс циркуляторного сопротивления - Ы (индекс Пурсело);

- индекс пульсации - Р1 (индекс Гослинга).

Для оценки функционального состояния мозгового кровообращения проводились нагрузочные тесты:

1.Гиперкапнический (30-секундная задержка дыхания).

2.Гипокапнический (30-секундная спонтанная гипервентиляция).

На рис.1 представлены допплерограммы средней мозговой артерии в покое и при тест-нагрузках. В первом случае после получения устойчивого сигнала и регистрации фоновых показателей (Рис 1, А) больному предлагают в течение 30 секунд задержать дыхание (гиперкапническая нагрузка). Это приводит к увеличению скорости кровотока и снижению индекса циркуляторного сопротивления (Рис 1, С). Форсированное дыхание с частотой 30 раз в минуту в течение 30 с (гипервентиляционная проба) вызывает снижение скорости кровотока и возрастание индекса циркуляторного сопротивления (Рис. 1, В).

Рис. 1. Изменения допплерограммы СМА при тест-нагрузках. А -исходная, В - при гипервентиляции; С - при гиповеитиляции.

По результатам функциональных проб рассчитывались индексы реактивности.

Коэффициент реактивности на гиперкапническую нагрузку: (вазодилатационный тест), где

' С

д

в

IVo - фоновая JICK;

V+ - ЛСК на фоне гиперкапнической нагрузки. Коэффициент реактивности на гипокапническую нагрузку: Кр"= 1- V'/Vo (вазоконстрикторный тест), где V* - ЛСК на фоне гипокапнической нагрузки.

Интегральным показателем, количественно характеризующим подвижность всей системы ауторегуляции мозгового кровотока является индекс цереброваскулярной реактивности (ИЦВР): ИЦВР = (V+ - V7 V0)xlOO (%).

Эхокардиографическое исследование проводили в кабинете ультразвуковой диагностики ГМУ МСЧ «Геолог». Для проведения Эхо-КГ применяли ультразвуковую систему Ausonics Opus I, датчик с частотой 3,5 МГц. Основным методом, использованным в исследовании, была двухмерная ЭхоКГ (ультразвуковое секторальное сканирование, В-режим). Исследование в режиме двухмерной эхокардиографии дополнялось одномерной ЭхоКГ, которую проводили по традиционной методике. Определяли размеры полостей сердца, толщину стенок левого желудочка, фракцию выброса (ФВ), ударный объем (УО), минутный объем (МО). Рассчитывали общее периферическое сосудистое соапротивление (ОПСС) по формуле:

(ШСС=80хАДсреднее/МО (дин.с.см'5).

Массу миокарда ЛЖ вычисляли по данным одномерной ЭхоКГ, по формуле Devereux R. В. и Reichek N.:

ММЛЖ = 1,04х[ (МЖП +КДР + ЗСЛЖ)3- КДР3 ] -13,6 (г), где МЖП - толщина межжелудочковой перегородки в диастолу в диастолу;

ЗСЛЖ - толщина задней стенки ЛЖ, измеренной в фазу диастолы сердечного цикла;

КДР - диастолический внутренний диаметр ЛЖ. ИММЛЖ вычисляли по формуле: ММЛЖ/площадь поверхности тела, г/м2 Математическая обработка материалов.

Анализ полученных данных проводился с использованием пакета статистических программ SPSS for Windows (версия 10.0.0). При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel.

На предварительном этапе оценивалась нормальность распределения сравниваемых параметров с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. В зависимости от распределения применялись параметрические и непараметрические методы статистического анализа. Сравнение показателей до и после лечения проводилось с использованием парного t-критерия Стьюдента для нормального распределения и непараметрического критерия Вилкоксона для парных величин при анализе показателей, не относящихся к нормальному распределению. Достоверность различий исследуемых показателей между двумя группами оценивалась с помощью критерия

Стьюдента (при нормальном распределении) или Манна-Уитни (при альтернативном распределении).

Качественные переменные были описаны абсолютными и относительными величинами (процентами). Для сравнения качественных данных использовался двусторонний критерий

При использовании всех проведённых анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05, где минимальная достоверность различий составила 95%.

Непрерывные переменные представлены в виде M±SE вне зависимости от использовавшегося критерия (средняя величина вариационного ряда±стандартная ошибка среднего).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Клиническую эффективность р-блокаторов оценивали по динамике офисного артериального давления и частоте сердечных сокращений. По результатам исследования, небиволол и атенолол достоверно снижали систолическое, диастолическое , пульсовое и среднее АД, как показано в таблицах 2 и 3, оказывая сопоставимый гипотензивный эффект.

Таблица 2

Динамика офисного артериального давления у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией на фоне лечения небивололом

(M±SE)

Показатель До лечения (п=31) После лечения (п=31)

САД, мм рт.ст 160,55±2,35 131,45+2,10

ДАД, мм рт.ст. 101,55±1,09 86,71±1,30

АД пульсовое, мм рт.ст. 58,40±1,96 44,74±1,54'

АД среднее, мм рт.ст. 121,20±1,33 Ю1,49±1,41

Примечание: * - р<0,001 - показатели, достоверно отличающиеся от исходных по I-критерию Стьюдента

При этом полный гипотензивный эффект монотерапии, который оценивали по достижению ДАД 90 мм рт.ст. и ниже, был достигнут у 84% (26 человек) пациентов, принимавших небиволол и у 79% (19 человек) пациентов, получавших атенолол.

Таблица 3

Динамика офисного артериального давления у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией на фоне лечения атенололом (М±8Е)

Показатель До лечения (п=24) После лечения (п=24)

САД, мм рт.ст 156,0±1,3 129,011,8*

ДАД, мм рт.ст. 99,7±1,4 85,3+1,7*

АД пульсовое, мм рт.ст. 56,2±1,5 43,7±1,1*

АД среднее, мм рт.ст. 119,03±1,65 99,68±1,58*

Примечание * - р<0,001 - показатели, достоверно отличающиеся от исходных по I критерию Стьюдента.

При анализе влияния небиволола и атенолола на ЧСС выявлено достоверное снижение этого показателя в обеих группах. Как показано на рис 2, небиволол снижал ЧСС с 71,65±1,88 ДО 63,71±1,72 уд/мин (р<0,01), атенолол с 78,83±2,67 до 68,08±1,75 уд/мин (р<0,001). При этом препараты сопоставимо (р=0,473) урежали ЧСС.

Рис. 2 Динамика ЧСС на фоне терапии небивололом и атенололом. Примечание: ** - достоверность различий до лечения и через 8 недель терапии при уровне значимости р<0,01; *** - р<0,001.

Одним из современных методов контроля антигипертензивной терапии, часто используемого при проведении клинических исследований, является суточное мониторирование АД. На фоне терапии 3-блокаторами в течение 8

недель отмечена положительная динамика показателей суточного мониторирования АД. Как показано в таблицах 4 и 5 небиволол и атенолол достоверно снижали средние значения систолического, диастолического и среднего АД в различные периоды суток, оказывая сопоставимый эффект.

Оба препарата достоверно и сопоставимо снижали нагрузку систолическим и диастолическим АД, которая оценивалась по индексу времени гипертензии. Как показано на рис. 3, индекс времени гипертензии систолического АД снизился с 57,2±4,5 до 23,3±4,4% (р<0,001), в группе, принимавшей небиволол и с 55,19±5,7 до 24,5±5,1% (р<0,001), в группе, получавшей атенолол. Индекс времени гипертензии диастолического АД изменился с 56,2±3,6 до 22,8±4,1 % (р<0,001) на фоне терапии небивололом и с 46,6±5,3 до 19,3±4,3%(р<0,001) при лечении атенололом.

Особого внимания при анализе показателей СМАД заслуживают утренние часы, так как именно в это время по сравнению с другими периодами суток регистрируется наибольшее число сердечно-сосудистых осложнений (Toiler G.H. et al., 1990, Wilich S. H. et al., 1991, Toiler G.H. et al., 1992, Muller J. E. et al., 1994). Учитывая вышеизложенное, проанализированы показатели СМАД, характеризующие утренний подъём АД. Большиптсво исследователей считают, что более полное представление об утреннем пике АД даёт скорость утреннего подъёма, которая является интегральным показателем, зависящем от времени и скорости роста АД в утренние часы. По результатам исследования небиволол достоверно снижал скорость утреннего подъема систолического АД с 25,36±3,36 мм рт.ст./ч до

13,57±1,03 мм рт ст./ч (р<0,001) и диастолического АД с 20,54±2,28 мм рт.ст./ч до 1,23±0,90 мм рт.стУч (р<0,001), как показано на рис. 5, в то время как атенолол не оказывал достоверного влияния на утренний подъем артериального давления.

Важным показателем СМАД является вариабельность артериального давления, повышение которой рассматривается как независимый фактор риска поражения органов-мишеней (P. Meredith et al., Fratolla et al., Кобалава Ж.Д.,Котовская Ю. В. и др, 1999). В связи с этим одним из требований, предъявляемых к антигипертензивному препарату, является отсутствие неблагоприятного воздействия на нормальную вариабельность АД и желательное снижение повышенной вариабельности АД

Вариабельность считается повышенной, если она превышает нормальные показатели хотя бы за один период времени.

Как следует из таблицы 4, небиволол достоверно снижал повышенную вариабельность систолического и диастолического АД у пациентов артериальной гипертензией в периоды сна и бодрствования На фоне приема атенолола вариабельность систолического и диастолического АД не изменилась, что видно из таблицы 5.

Таблица 4

Динамика вариабельности САД и ДАД па фоне лечения нсбивололом __(\faSE)._

Показатель Исходная вариабельность АД

Нормальная Высокая

до лечения после лечения до лечения после лечения

Вариабельность САД, мм рт. ст.:

День 12,23±0,39 (п=26) 10,8110,47 (п=26) 17,9310,86 (п=5) 13,2610,83**» (п=5)

Ночь 9,6610,48 (п=27) 8,8910,36 (п=27) 17,7811,97 (п=4) 11,2011,66* (п=4)

Вариабельность ДАД, мм рт. ст.:

День 10,0410,43 (п=24) 9,05Ю,47п (п=24) 13.9310,28 (п=15) 11,5711,51* (п=7)

Ночь 7,8710,45 (п=24) 7,74Ю,35п (п=24) 13,8511,07 (п=7) 7,0911,06* (п=7)

Примечание: **• -р<0,001; ** -р<0,01; * - р<0,05 - показатели, достоверно отличающиеся от исходных по Меритерию Стьюдента.

Таблица 5

Динамика вариабельности САД и ДАД при лечении атенололом

Показатель До лечения (п=24) После лечения, (п=24)

Вариабельность САД, мм рт. ст.:

День 13,05 ±0,47 12,13±0,48

Ночь 9,96+0,70 9,65±0,60

Вариабельность ДАД, мм рт. ст.:

День 10,69±0,40 9,94±0,40

Ночь 7,77±0,56 8,31±0,52

Примечание: различия недостоверны.

Прогностически значимым параметром суточного мониторирования АД в поражении органов-мишеней является степень ночного снижения артериального давления, которая оценивается по суточному индексу (СИ). Терапия небивололом и атенололом приводила к увеличению количества пациентов АГ с достаточным ночным снижением систолического АД (суточным ритмом типа «dippen по систолическому АД) в группе небиволола с 55% до 74%, в группе атенолола с 42% до 62%.

Однако антигипсртензивная терапия атсиололом не повлияла на степень ночного снижения диастолического АД, в то время как на фоне лечения небивололом отмечена тенденция к увеличению количества пациентов с суточным ритмом диастолического АД типа «dipper» 55% до 71%.

Для оценки функционального состояния сосудов головного мозга у больных АГ исходно и на фоне антигипертензивной терапии использовали метод ультразвуковой допплерографии.

Высокая точность УЗДГ сочетается с полной бозопасностыо и хорошей повторяемостью метода (Keller N.M. et al., 1978, Levien L.J. et al., 1985, Levien L.J. et al., 1982). Это послужило основанием применить его для наблюдения за состоянием мозговой гемодинамики у больных АГ во время лечения небивололом и атснололом. Согласно протоколу всем пациентам до лечения и через 8 недель терапии Р-блокаторами проводилась ультразвуковая допплерография с исследованием кровотока в левой средней мозговой артерии в покое и при проведении функциональных нагрузочных проб.

В норме мозговой кровоток хорошо изучен в многочисленных работах отечественных и зарубежных ученых (Никитн Ю.М., Valduera J.V., 1998). Важными показателями церебральной гемодинамики являются скорости кровотока, от которых во многом зависит степень перфузии и функционирование головного мозга (Мчедлиашвили Г.И., 1974).

Исследование выявило изменение линейной скорости кровотока (ЛСК) в средней мозговой артерии у больных АГ. В группе нсбиволола исходно ЛСК была снижена в 32% наблюдений, в группе атенолола отмечалось исходное снижение этого показателя у 17% и повышение у 4% пациентов.

Как показало исследование, небиволол и атенолол оказывали действие на линейную скорость кровотока в зависимости от исходного значения этого параметра. Терапия небивололом приводила к увеличению исходно сниженной ЛСК с 65,83±2,04 см/с до 74,33±3,55 см/с ( р<0,05), не оказывая достоверного влияния на исходно нормальные значения. Атенолол снижал исходно нормальную систолическую скорость кровотока в СМА с 92,08±2,42 см/с до 79,04±3,27 см/с ( р<0,01). Исходно сниженная линейная скорость кровотока при лечении атенололом не изменилась.

При анализе показателей УЗДГ выявлено, что у больных артериальной гипертонией имеется также изменение исходной коиечно-диастолической скорости кровотока в СМА. Копечно-диастолическая скорость кровотока -это показатель, зависящий от сопротивления кровотоку дистальнее места измерения. Чем выше периферическое сопротивление, тем ниже конечно-диастолическая скорость. И наоборот: чем ниже периферическое сопротивление, тем выше конечно-диастолическая скорость кровотока. В группе нсбиволола исходное снижение скорости кровотока в конце диастолического цикла отмечалось в 29% случаев, повышение - в 16% наблюдений. В группе атенолола изменения конечно-диастолической скорости кровотока выявлены в 13% и 29% случаев соответственно.

Терапия небивололом и атепололом приводила к изменению конечно-диастолической скорости кровотока в зависимости от ее исходного уровня. При лечении небивололом отмечалось повышение исходно сниженной конечно-диастолической скорости кровотока с 31,68±1,09 см/с до 40,2612,39 см/с (р<0,01), без изменения нормальных и сниженных показателей. Атенолол снижал исходно повышенную конечно-диастолическую скорость кровотока с 55,71±1,59 см/с до 42,9412,08 см/с (р<0,001), не влияя на ее исходно нормальные и сниженные значения.

При анализе показателей церебральной гемодинамики у больных АГ выявлено различное влияние антигипертензивной терапии небивололом и атенололом на индексы пульсации и циркуляторного сопротивления.

Небиволол достоверно увеличивал индекс пульсации, который характеризует упруго-эластические свойства артерий, не влияя на периферическое сопротивление. Атенолол увеличивал периферическое сопротивление, не влияя на индекс пульсации (таблица 6).

Дальнейший анализ показал, что периферическое сосудистое сопротивление мозговых артерий изменилось в зависимости от его исходного значения. Небиволол нормализовал ОПСС мозговых артерий, увеличивая его при исходном снижении с 0,3910,03 до 0,4610,02 (р<0,01) и снижая при исходном повышении с 0,5810,03 до 0,52Ю,02 (р<0,05). Атенолол увеличивал исходно пониженное периферическое сопротивление в средней мозговой артерии с 0,44±0,01 до 0,5010,01 (р<0,01), не влияя на него при исходном повышении.

В целом оба препарата оказывали благоприятное действие на церебральную гемодинамику в виде увеличения индекса цереброваскулярной реактивности (таблица 6), который является интегральным показателем, количественно характеризующим адаптационные возможности системы ауторегуляции мозгового кровотока.

В поддержании мозгового гомеостаза на адекватном уровне важная роль отводится способности мозговых артерий к изменению тонуса и развитию вазодилатации или вазоконстрикции в ответ на определенный стимул.

В качестве функциональных нагрузок для изучения реактивности сосудистой стенки были использованы пробы с гипо- и гипервеитиляцией.

При оценке реактивности сосудистой системы выявлено исходное снижение диапазона цереброваскулярной реактивности у больных АГ как за счет резерва вазодилатации, так и за счет резерва вазоконстрикции. В группе небиволола исходно недостаточная реакция на гиповентиляцию (путем развития вазодилатации) наблюдалась у 97% пациентов, в группе атенолола у 81% пациентов.

Снижение диапазона цереброваскулярной реактивности за счет нарушения процесса вазоконстрикции исходно отмечалось у 94% пациентов в группе небиволола и у всех пациентов, составляющих группу атенолола.

Как показали результаты исследования, антигипертензивные препараты проявили разнонаправленное влияние на резервы ауторегуляции мозгового

кровообращения. Из таблицы 6 следует, что нсбиволол расширял диапазон вазодилатации (увеличение Кр+) , на оказывая достоверного влияния на вазоконстрикцию, в то время как атенолол улучшал способность к вазоконстрикции (увеличение Кр-), не влияя на вазодилатацию.

Таблица 6

Динамика показателей ФСМК у больных АГ на фоне лечения _ небилетом и атенололом (М±БЕ)_

Показатели Небиволол (п=31) Атенолол (п=24)

До лечения После лечения До лечения После лечения

М 0,48±0,01 0,49±0,02 0,49±0,01 0,54±0,02*

Р1 0,91 ±0,04 1,18±0,15* 1,04±0,07 1,11±0,09

ИЦВР 41,06±2,92 48,16±1,85* 41,33±1.97 51,13±2,58*

Кр+ 1,13±0,02 1,29±0,02*** 1,19±0,03 1,25±0,02

Кр- 0,22±0,02 0,23±0,02 0,20±0,01 0,26±0,02**

Примечание: *** - р<0,001;" - р<0,01; * - р<0,05 - показатели, достоверно отличающиеся от исходных по Меритерию Меритерию Вилкоксона.

Всем пациентам до лечения и через 8 недель терапии проводилось эхокардиографическое исследование для изучения влияния небиволола и атенолола на показатели центральной и периферической гемодинамики.

По результатам исследования терапия небивололом приводила к снижению ОПСС, в то время как терапия атснололом сопровождалась тенденцией к его увеличению (таблица 7).

Небиволол не оказывал влияния на систолическую функцию левого желудочка, атенолол снижал фракцию выброса ЛЖ с 67,33±0,96% до 64,00±0,65%, как показано в таблице 7, действуя как классический бета-блокатор.

Оба препарата оказали влияние на массу миокарда и индекс массы миокарда левого желудочка (таблица 7). Небиволол снижал эти показатели на 6,3 % и это снижение оказалось достоверным. Атенолол снижал ММЛЖ и ИММЛЖ на 4%, но не достоверно.

Таблица 7

Динамика показателей Эхо-КГ у больных АГ при лечении нсбивололом и

атснололом (М±БЕ)

Показатель Небиволол (п=31) Атеполол (п=24)

до лечения после лечения до лечения после лечения

ФВ,% 66ДЗ±0,64 65,16±0,60 67,33±0,96 64,00±0,65***

КДО,мл 116,32±2,90 118,58±3,25 110,29+328 106,54±3,59

КСО.мл 38,71±1,14 42,81±1,54 36,88±1,98 38,08±1,85

УО,мл 77,52±2,14 7б,52±1,99 72,17+2,33 68,67±1,91

ОПСС, дин.с.см'5 1987,55±50,87 1750,29±50,85*** 1862,13±55,19 1971,50±59,50

ММЛЖ 238,22±10,97 222,75± 10,22** 222,76± 10,35 213,86±12,12

ИММЛЖ.г/м2 126,73±4,95 118,36±4,57** 123,90±4,92 118,55±5,64

Примечание: *** - р<0,001; ** - р<0,01 - показатели, достоверно отличающиеся от

исходных по ^критерию Вилкоксона.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что небиволол и атенолол оказывают сопоставимый антигипертензивный эффект, сопровождающийся сопоставимым снижением ЧСС. Однако небиволол оказывает более благоприятное влияние на утренний подъем АД и снижает повышенную вариабельность АД. Препараты сопоставимо улучшают функциональное состояние мозгового кровообращения', при этом оказывая разнонаправленное действие на параметры мозгового кровотока. Небиволол не повлиял на исходно нормальные показатели кровотока в СМА, повышая исходно сниженные систолическую и конечно-диастлическую скорости кровотока. Атенолол снижал исходно нормальную систолическую скорость кровотока, что является нежелательным, т.к. может привести к гипоперфузии мозга. Снижение атенололом исходно повышенной конечно-диастолической скорости является положительным влиянием на церебральную гемодинамику, т.к. сопровождается нормализацией исходно низкого сосудистого сопротивления. Терапия небивололом приводила к снижению исходно повышенного и повышению исходно низкого сосудистого сопротивления в СМА. Возможно, в данном случае небиволол снижал высокое периферическое сопротивление

мозговых артерий за счет дополнительного вазодилатирующего эффекта путем модуляции высвобождения оксида азота, а повышая исходно сниженное сопротивление, проявил свойства Р- адреноблокатора.

Гемодинамические эффекты небиволола и атенолола показаны на рисунке 5.

Показатели Небиволол Атенолол

ЦВР т т

УБ т 1

УО и 1

Ш п т

Р1 т <->

т

Кр- г

САД I I

ДАД 1 1

ЧСС 4

ФВ

опсс 4 <—►

Рис. 5. Изменение показателей церебральной, центральной и периферической гемодинамики на фоне терапии небивололом и атенололом у больных артериальной гипертонией.

ВЫВОДЫ

1. Небиволол и атенолол достоверно снижают систолическое, диастолическое, пульсовое и среднее АД, ЧСС у больных артериальной гипертензией по данным офисного измерения, а также среднесуточные, среднедневные и средненочные показатели систолического и диастолического АД и нагрузку давлением (индекс времени гипертензии) по результатам СМАД, оказывая сопоставимый эффект. Однако, небиволол, в отличие от атенолола, снижает скорость утреннего подъема АД и повышенную вариабельность АД в периоды сна и бодрствования.

2.Небиволол и атенолол оказывают благоприятное действие на функциональное состояние мозгового кровообращения у больных артериальной гипертензией в виде сопоставимого повышения индекса цереброваскулярной реактивности, оказывая разнонаправленное действие на параметры мозгового кровотока.

3.Небиволол расширяет резерв вазодилатации мозговых артерий у больных артериальной гипертензией, повышает исходно сниженные систолическую и конечно-диастолическую скорости кровотока в средней мозговой артерии, не оказывая влияния на нормальные скоростные

показатели, нормализует периферическое сопротивление мозговых артерий в зависимости от его исходного значения.

4. Атснолол расширяет резерв вазоконстрикции мозговых артерий у больных артериальной гипертензией, снижает исходно нормальную систолическую и исходно повышенную конечно-диастолическую скорости кровотока в средней мозговой артерии и увеличивает исходно низкое периферическое сопротивление мозговых артерий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Проведение УЗДГ с применением функциональных проб необходимо рекомендовать больным мягкой и умеренной артериальной гипертензией для обоснования назначения антигипертензивной терапии.

2.Назначение антигипертензивного препарата больным артериальной гипертензией должно быть дифференцированным, направленным на коррекцию суточного профиля артериального давления и нарушенного компонента ауторегуляции мозгового кровообращения.

3.При снижении резерва вазодилатации и/или повышенном периферическом сопротивлении мозговых артерий у больных АГ показано назначение небиволола.

4.При снижении резерва вазоконстрикции и/или пониженном периферическом сопротивлении мозговых артерий у больных АГ показано назначение атенолола.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гапон Л.И., Прилепова А.А., Середа Т.В., Веселина Г.Н., Колесникова С.Н Оценка клинической эффективности небиволола у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» - Тюмень, 2000. - С. 47.

2. Веселина Г.Н., Колесникова С.Н, Нигинский Е.М., Гапон Л.И., Прилепова А.А. Функциональное состояние мозгового кровообращения у больных артериальной гипертонией и влияние бета-адреноблокаторов // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» - Тюмень, 2000. - С. 39.

3. Прилепова А.А., Гапон Л.И., Середа Т.В., Нигинский Е.М., Колесникова С.Н. Влияние бета-1-адреноблокатора небиволола на суточный профиль артериального давления и цереброваскулярную реактивность у больных артериальной гипертонией // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» - Москва, 2001.-С. 168.

4. Шуркевич Н.П., Середа Т.В., Прилепова А.А. Оценка величины и скорости утреннего подъема АД у больных эссенциальной гипертонией, проживающих в условиях Тюменского Приполярья // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные

возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» - Москва, 2001. - С. 247.

5. Прилепова А.А., Середа Т.В., Колесникова С.Н., Гапон Л.И. Оценка влияния бета-1-адреноблокатора небиволола на суточный профиль артериального давления и функциональное состояние мозгового кровообращения у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией// Материалы • Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии»- Москва, 2001. -С. 235.

6. Веселима Г.Н., Колесникова С.Н, Нигинский Е.М., Прилепова А.А. Функциональное состояние мозгового кровообращения у больных артериальной гипертонией и влияние Р-адреноблокаторов и антагонистов кальция // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения» -Москва, 2001.-С. 73-74.

7. Прилепова А.А., Гапон Л.И., Гришкевич А.И., Середа Т.В., Колесникова С.Н. Оценка влияния бета-1-адреноблокатора небиволола на суточный профиль артериального давления, состояние центральной и церебральной гемодинамики у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения» - Москва, 2001. - С. 308-309.

8. Прилепова А.А., Гапон Л.И., Нигинский Е.М., Колесникова С.Н., Середа Т.В. Влияние небиволола на суточный профиль артериального давления и состояние мозгового кровообращения у больных артериальной гипертензией // Тезисы докладов научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологи» - Тюмень,

2001.-С. 120-121.

9. Колесникова С.Н., Весслина Г.Н., Прилепова А.А., Гапон Л.И. Функциональное состояние мозгового кровообращения и коррекция атенололом у больных нейро-циркуляторной дистонией и артериальной гипертонией // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к клинической практике» - Санкт-Петербург,

2002.-С. 191.

10. Колесникова С.Н., Веселила Г.Н., Прилепова А.А., Гапон Л.И. Оценка влияния, атенолола на функциональное состояние мозгового кровообращения у больных нейро-циркуляторной дистонией и артериальной гипертонией // Тезисы докладов научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» - Тюмень, 2002.-С. 80-81.

11. Прилепова А.А., Гапон Л.И., Колесникова С.Н. Состояние центральной, периферической и церебральной гемодинамики у больных артериальной гипертензией. Коррекция нсбивололом // Тезисы научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» - Тюмень, 2002. - С. 145-146.

12. Гапон Л.И., Веселина Г.Н., Колесникова С.Н., Прилепова А.А. Оценка влияния атенолола и нифедипина-рстард на функциональное состояние мозгового кровообращения у больных аретриальной гипертонией в зависимости от факторов риска // Артериальная гипертензия, 2003. - Том 9, №5.-С. 172-174.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИЦВР - индекс цереброваскулярной реактивности

Кр+ - коэффициент реактивности на гиперкапническую нагрузку

Кр - коэффициент реактивности на гипокапническую нагрузку

ЛСК - линейная скорость кровотока

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ПАД - пульсовое артериальное давление

САД - систолическое артериальное давление

СМА - средняя мозговая артерия

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СрАД - среднее артериальное давление

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

ФВ - фракция выброса

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭхоКГ -эхокардиография

Р1 - индекс пульсации (индекс Гослинга)

Ы - индекс циркуляторного сопротивления (индекс Пурсело) УО - конечно-диастолическая скорость У8 - максимальная систолическая скорость

Прилепова Анна Анатольевна. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук (14.00.05.-кардиология)

Подписано в печать 27.04.2004 г. Тираж 100 экз. Заказ № 28. Усл. печ. л. 1,41. Отпечатано с готового набора в типографии Издательства «Вектор Бук» Лицензия ПД № 17-0003 от 06 07.2000г.

625004, г.Тюмень, ул. Володарского, 45. тел.(3452) 46-54-04,46-90-03.

»11754

Актуальность исследования: Артериальная гипертензия в настоящее время является одним из самых распространенных заболеваний. У 30-40% взрослого населения России артериальное давление превышает 140/90 мм рт.ст. (Карпов Ю.А., 2002). Коварство АГ заключается в том, что часто, не обнаруживая себя клинически, она приводит к развитию тяжелых сердечнососудистых осложнений - ИБС, мозгового инсульта, ранней инвалидности, снижению продолжительности жизни (Чазова И.Е., Дмитриев В.В., 2001).

Установлено, что хотя у лиц с тяжёлой гипертонией риск сердечнососудистых осложнений самый высокий, таких пациентов в популяции значительно меньше, чем тех, у кого имеется мягкая и умеренная АГ. Однако, вследствие большей распространенности, вклад АГ с умеренным и незначительным повышением АД в общую смертность и развитие осложнений значительнее (Волков В.С., 1999, Небиеридзе Д.В., 1998). Таким образом, значительная часть осложнений, связанных с повышением АД, исходит от лиц с его умеренным повышением.

По данным регистра НИИ неврологии, у больных, перенесших инсульт, преобладала мягкая АГ; она регистрировалась у 56,6% больных, у которых инсульт развился на фоне повышенного АД.

Согласно данным комитета ВОЗ (1997), смертность от ИБС среди всех лиц с АГ в 42,9% случаев наблюдается при уровне систолического АД 140159 мм рт.ст., в 16,9% - 160-179 мм рт.ст. и только в 7,2% всех случаев смерти от ИБС приходится на лиц с тяжёлой АГ (систолическое АД выше 180 мм рт.ст.). Следовательно, чтобы добиться существенного снижения смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы, необходимо активно лечить лиц с мягкой и умеренной АГ.

По данным Рабочей группы ВОЗ (1997), Россия по смертности от ИБС и инсультов мозга, являющихся основными осложнениями АГ, занимает одно из первых мест в Европе. При этом среди причин сердечно-сосудистой смертности отмечается преобладание церебрального инсульта над острым инфарктом миокарда.

По данным регистра, который приводит национальная ассоциация по борьбе с инсультом, в России ежегодно инсульт развивается у 450 ООО человек, т.е. фактически это заболевание поражает за год население огромного города. Среди европейских стран в России показатель смертности от сосудисто-мозговых заболеваний самый высокий. В Европе показатель смертности от инсульта составляет 274 случая на 100 ООО населения. К сожалению, в нашей стране смертность по этой причине в последние годы не только не снижается, но и постоянно растёт. Так, по данным Госкомстата России, в 2000 г. смертность от сосудисто-мозговых болезней составила 319,8 на 100 000 населения, а в 2001 г. увеличилась до 329. Прирост смертности от сосудисто-мозговых заболеваний только за один 2001 г. составил 3,1%, в то время как прирост смертности от ИБС за тот же год — 2,4 % (Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г., 2001).

Из этих данных видно, что скорость увеличения случаев «мозговой» смерти опережает тот же показатель смерти от ИБС.

В среднем по России цереброваскулрными болезнями страдают 4652 человека на 100 000 населения.

Таким образом, головной мозг является одним из главных органов-мишеней при АГ.

Особую тревогу вызывает широкое распространение АГ среди лиц молодого тудоспособного возраста (ДАТ 1, 2000). Осложнения АГ наносят огромный ущерб экономике (расходы на лечение, медицинскую реабилитацию, социальную обустроенность, потери в сфере производства ). У значительного числа лиц инсульт развивается в возрасте высокой творческой активности и профессионального мастерства. Так, по данным эпидемиологических исследований (Смирнов В.Е., 1988,1990; Варакин Ю.Я., 1990), цереброваскулярные заболевания в возрасте 20-59 лет в структуре общей заболеваемости составляют 20 %, из них: начальные проявления недостаточносяти кровоснабжения мозга (НПНМК) - 68%, преходящие нарушения мозгового кровообращения (ПНМК) - 25%, дисциркуляторная энцефалопатия и инсульты - 7%. У работающих лиц в возрасте 25-64 лет частота инсульта - 1 на 1000 жителей в год. Инвалидизация после перенесенного инсульта составляет 3,2 на 10 тыс. человек населения, занимая первое место среди всех причин стойкой утраты трудоспособности (Гусев Е.И., 1997). Третью часть перенесших инсульт составляют лица трудоспособного возраста, к труду возвращается лишь каждый пятый больной. Поэтому артериальная гипертония и её осложнения - это не только важная медицинская, но и социально-экономическая проблема. (Одинак М.М и соавт., 1997, Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., 1999, Трошин В.Д. и соавт., 2000).

Точность диагностики, адекватность медикаментозной терапии и её безопасность при многих заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в первую очередь, при АГ во многом определяется объективностью измерения уровней АД. Методом, позволяющим квалифицированно решать многие вопросы, возникающие при диагностике и фармакологической коррекции АГ, является суточное мониторирование АД (СМАД). Этот метод в последние годы стал широко использоваться не только при проведении фундаментальных и клинических исследований, но и в практическом здравоохранении.

Имеются многочисленные данные о более тесной корреляции поражения органов-мишеней (гипертрофия миокарда левого желудочка, тяжесть ретинопатии, микроальбуминурия, уровень креатинина в сыворотке крови) при АГ и данными СМАД по сравнению с разовыми измерениями (Frattola F., Parati G. Et al, 1993, Redon J. At al., 1998, Ohcubo T. et al., 1998, Verdecchia P. Et al., 1994). Исследованиями установлено патологическое значение ночного уровня АД, утренних подъемов и повышенной вариабельности артериального давления в отношении развития церебральных инсультов и инфаркта миокарда.

В связи с этим представляется, что больным артериальной гипертонией с расстройствами мозгового кровотока целесообразно исходно исследовать суточный профиль артериального давления методом суточного мониторирования для выбора индивидуальной оптимальной тактики лечения.

Учитывая вышеизложенное, современная антигипертензивная терапия должна быть направлена не только на снижение АД, но и на защиту органов-мишеней, в первую очередь головного мозга, а также снижать сердечнососудистую заболеваемость и смертность (Veniant М., Clozel М., 1992; Скоромец A.A., 1997, Ивашкин В.Т., Кузнецов E.H., 2001).

Лечение АГ в последние десятилетия позволило более чем в 2 раза снизить у больных АГ смертность и заболеваемость, связанные с нарушениями мозгового и коронарного кровообращения. В крупномасштабных контролируемых исследованиях последних лет доказано, что антигипертензивная терапия различными группами антигипертензивных препаратов снижает риск развития инсульта в среднем на 40%. Было расчитано, что снижение диастолического АД на 5, 7,5 и 10 мм рт.ст. сопровождается уменьшением относительного риска развития мозгового инсульта соответственно на 34%, 46% и 56% и ИБС на 21%, 29% и 37% соответсвенно (Mac Goon, et al., 1990). Однако в отношении профилактики ранних форм цереброваскулярных заболеваний у больных АГ таких исследований не проводилось (Ощепкова Е.В., 2003). Вместе с тем в настоящее время отсутствует существенный прогресс в терапевтическом и хирургическом лечении тяжелых форм сосудистых заболеваний головного мозга, что подтверждает актуальность диагностики и коррекции начальных расстройств мозгового кровообращения у больных АГ, а также вторичных органных и системных изменений, причиной развития которых является повышенное АД (Хамасуридзе И.С. и соавт., 2003).

В связи с этим важное место в современной медицине занимают вопросы неинвазивной диагностики ранних форм цереброваскулярных заболеваний (Одинак М.М. и др., 1998). Из методов, позволяющих оценить функциональное состояние мозгового кровообращения, на первом месте по точности, необременительности, воспроизводимости стоят ультразвуковые методы - транскраниальная допплерография (ТКДГ) и транскраниальное дуплексное сканирование (Никитин Ю.М. и соавт., 1998).

Длительно существующая артериальная гипертония вызывает поражение резистивных артерий головного мозга, что приводит к функциональной, а затем и структурной перестройке мозговых сосудов и смещению порога ауторегуляции. В результате мозговые артерии становятся неспособными компенсировать колебания АД как за счет вазодилатации, так и за счет вазоконстрикции, что можно оценить с помощью ультразвуковой допплерографии и соответствующих тестов (Тихомирова О.В., 2000).

На сегодняшний день имеются противоречивые данные о влиянии различных групп и отдельных антигипертензивных препаратов на церебральную гемодинамику. Реакция мозговых сосудов на антигипертензивные препараты также зависит от ее исходного состояния, которое у больных АГ варьирует в широком диапазоне. Тем не менее, прослеживается закономерность — длительная антигипертензивная терапия (не менее 1 мес) пролонгированными формами антагонистов кальция, иАПФ, Р-блокаторами и тиазидными диуретиками положительно влияет на церебральную гемодинамику ( Толпыгина С.Н. и др., 2001).

Одними из наиболее изученных антигипертензивных препаратов с позиций доказательной медицины являются Р-адреноблокаторы. Совершенствование их структуры привело к внедрению в клиническую практику препаратов со стабильным в течение 24 часов гипотензивным эффектом после однократного приема, с более высокой селективностью к миокардиальным Ррадренорецепторам, а также дополнительными вазодилатирующими свойствами, и, следовательно, с меньшим количеством нежелательных эффектов, опосредуемых через р2-адренорецепторы (Ивлева А.Я., Сивкова Е.Б, 2003).

В литературе имеются многочисленные работы по изучению влияния антигипертензивной терапии на церебральную гемодинамику методом УЗДГ у больных в старших возрастных группах с окклюзирующими поражениями сонных артерий и ИБС, а также перенесших ишемические инсульты или транзиторные ишемические атаки.

Вместе с тем в современной литературе недостаточно сведений о применении УЗДГ для исследования функциональных расстройств мозгового кровообращения у больных неосложненной АГ молодого возраста и оценки влияния на него антигипертензивной терапии.

Таким образом, антигипертензивная терапия способна влиять на мозговой кровоток. Однако на сегодняшний день недостаточно исследовано влияние антигипертензивной терапии на функциональное состояние мозгового кровообращения у больных неосложненной АГ молодого возраста и возможность коррекции его нарушений отдельными антигипертензивными препаратами, что послужило основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования. Изучение влияния Р-блокаторов небиволола и атенолола на суточный профиль артериального давления и функциональное состояние мозгового кровообращения у больных артериальной гипертонией 1 и 2 степени в условия рандомизированного сравнительного исследования.

Задачи исследования:

1.Исследовать в сравнительном аспекте влияние небиволола и атенолола на показатели СМАД.

2.Исследовать влияние небиволола на функциональное состояние мозгового кровообращения у больных артериальной гипертензией.

3.Исследовать влияние атенолола на функциональное состояние мозгового кровообращения у больных артериальной гипертензией.

4.Сравнить влияние небиволола и атенолола на функциональное состояние мозгового кровообращения у больных артериальной гипертензией.

Научная новизна. В настоящей работе в условиях рандомизированного сравнительного исследования сопоставлено влияние двух р-адреноблокаторов (небиволола и атенолола) на показатели суточного мониторирования АД и функциональное состояние мозгового кровообращения у больных артериальной гипертензией. Показано, что при сравнении их гипотензивного эффекта небиволол оказывает более благоприятное влияние на показатели СМАД, уменьшая скорость утреннего подъема АД, снижая исходно повышенную вариабельность АД в периоды сна и бодрствования.

Влияние препаратов на функциональное состояние мозгового кровообращения заключается в сопоставлении увеличения индекса цереброваскулярной реактивности, однако, при проведении нагрузочных функциональных проб небиволол расширяет резерв вазодилатации, нормализует периферическое сосудистое сопротивление в СМА, не оказывая влияния на резерв вазоконстрикции, напротив, атенолол расширяет резерв вазоконстрикции и увеличивает периферическое сопротивление в СМА.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.По результатам офисного измерения и суточного мониторирования АД у больных артериальной гипертензией небиволол и атенолол оказывают достоверный и сопоставимый гипотензивный эффект. Небиволол уменьшает скорость утреннего подъема АД, снижает исходно повышенную вариабельность АД в периоды сна и бодрствования.

2.Небиволол и атенолол оказывают благоприятное действие на функциональное состояние мозгового кровообращения у больных артериальной гипертензией в виде повышения индекса цереброваскулярной реактивности.

3.Небиволол и атенолол оказывают разнонаправленное действие на параметры мозгового кровотока у больных артериальной гипертензией.

Практическая значимость работы:

Важными для практического здравоохранения являются полученные результаты о более благоприятном действии небиволола на утренний подъем и повышенную вариабельность АД, что может быть оценено при проведении суточного мониторирования артериального давления.

Ультразвуковая допплерография с применением физиологических тест-нагрузок может быть использована для выявления функциональных нарушений мозгового кровообращения у больных неосложненной артериальной гипертензией. Полученные результаты позволят проводить дифференцированное назначение гипотензивной терапии у больных артериальной гипертензией, направленное на коррекцию нарушенной ауторегуляции мозгового кровообращения.

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференциях с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 2000, 2001, 2002); на Российских национальных конгрессах кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения» (Москва, 2001), «От исследований к клинической практике» (Санкт-Петербург, 2002), Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» (Москва, 2001), Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2001).

По теме диссертации опубликовано 12 работ.

Внедрение в практику.

Результаты исследований используются в работе клиники Тюменского кардиологического центра, лекционного курса кардиологии Тюменской медицинской академии.

Структура и объём работы:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, изложения результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 99 отечественный и 82 иностранных источников. Диссертация изложена на 108 страницах, содержит 18 таблиц и 15 рисунков.

ВЫВОДЫ

1.Небиволол и атенолол достоверно снижают систолическое, диастолическое, пульсовое и среднее АД, ЧСС у больных артериальной гипертензией по данным офисного измерения, а также среднесуточные, среднедневные и средненочные показатели систолического и диастолического АД и нагрузку давлением (индекс времени гипертензии) по результатам СМАД, оказывая сопоставимый эффект. Однако, небиволол, в отличие от атенолола, снижает скорость утреннего подъема АД а также повышенную вариабельность АД в периоды бодрствования и сна.

2.Небиволол и атенолол оказывают благоприятное действие на функциональное состояние мозгового кровообращения у больных артериальной гипертензией в виде сопоставимого повышения индекса цереброваскулярной реактивности, оказывая разнонаправленное действие на параметры мозгового кровотока.

3.Небиволол расширяет резерв вазодилатации мозговых артерий у больных артериальной гипертензией, повышает исходно сниженные систолическую и конечно-диастолическую скорости кровотока в средней мозговой артерии, не оказывая влияния на нормальные скоростные показатели, нормализует периферическое сопротивление мозговых артерий в зависимости от его исходного значения.

4.Атенолол расширяет резерв вазоконстрикции мозговых артерий у больных артериальной гипертензией, снижает исходно нормальную систолическую и исходно повышенную конечно-диастолическую скорости кровотока в средней мозговой артерии и увеличивает исходно низкое периферическое сопротивление мозговых артерий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .Проведение УЗДГ с применением функциональных проб необходимо рекомендовать больным мягкой и умеренной артериальной гипертензией для обоснования назначения антигипертензивной терапии.

2.Назначение антигипертензивного препарата больным артериальной гипертензией должно быть дифференцированным, направленным на коррекцию суточного профиля артериального давления и нарушенного компонента ауторегуляции мозгового кровообращения.

3.При снижении резерва вазодилатации и/или повышенном периферическом сопротивлении мозговых артерий у больных АГ показано назначение небиволола.

4.При снижении резерва вазоконстрикции и/или пониженном периферическом сопротивлении мозговых артерий у больных АГ показано назначение атенолола.