Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Сравнительная фармакодинамика дигидропиридинов, β-блокаторов и ингибиторов АПФ при лечении артериальной гипертензии у подростков

На правахрукописи

КОРОЛЕВА Мальвина Морицевна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ФАРМАКОДИНАМИКА ДИГИДРОПИРИДИНОВ, в - БЛОКАТОРОВ И ИНГИБИТОРОВ АПФ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПОДРОСТКОВ

14.00.09-педиатрия 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертациина соискание ученой степени кандидата медицинскихнаук

Волгоград - 2004

Работа выполнена в Волгоградском государственном медицинском университете

Научные руководители:

—доктор медицинских наук, профессор Ледяев МихаилЯковлевич;

— академик РАМН

Петров Владимир Иванович

Официальные оппоненты:

—доктор медицинских наук, профессор

Стаценко МихаилЕвгеньевич; — доктор медицинских наук, профессор Черненное Юрий Валентинович

Ведущая организация:

Воронежская государственная медицинская академия

Защита состоится . 2004 г. в /Л" часов

на заседании специализированного совета К 208.008.01 при Волгоградском государственном медицинском университете (400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан » АСбиЬ-^-^Я^ 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

М. С. Селихова

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление AT - артериолярный тонус

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ВД - венозное давление

ВТ - венозный тонус

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИВ - индекс времени

ИП - индекс площади

МОК - минутный объем крови

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ПАГ - пограничная артериальная гипертензия

ПАД - пульсовое артериальное давление

РИ - реографический индекс

РЭГ - реоэнцефалография

САД - систолическое артериальное давление

САС - симпато-адреналовая система

СВ - сердечный выброс

СГАД - среднегемодинамическое артериальное давление

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СИ - сердечный индекс

СутИ - суточный индекс

УИ - ударный индексУО - ударный объем

ЧСС - число сердечных сокращений

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Массовые исследования уровня артериального давления в детской популяции подтверждают высокую частоту встречаемости артериальной гипертензии (АГ) среди детей и подростков (от 1% до 18%) (Ледяев М.Я., 1999, Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е., Ладонина Е.В., 2002, Александров А.А., Розанов В.Б., 2004).

Широкое внедрение в педиатрическую практику обязательного измерения и оценки артериального давления у детей и подростков, в соответствии с нормативными величинами, выявило бессимптомно протекающую артериальную гипертензию, а так же показало, что повышенное АД у подростков встречается значительно чаще, чем предполагалось (Александров А.А., 1997, Александров А.А., Розанов В.Б.,

1998, Звездина И.В., 1998, Агапитов Л.И./Леонтьева И.В., Белозеров Ю.М., 2001, Леонтьева И В., 2002, Базина И.Б., 2002, Барт Б.Я., Бе-левская В.Ф., 2003, Емельянчик Е.Ю., 2003).

Все более утверждается представление о том, что артериальная гипертензия у подростков является предиктором гипертонической болезни взрослых, фактором риска развития ишемической ■ болезни сердца, атеросклероза, сердечной недостаточности, которые являются основными причинами инвалидизации и смертности взрослого населения. Именно поэтому особое значение имеет своевременное выявление и адекватное лечение АГ у подростков (Петров В.И., Ледяев М.Я., 2000, Кисляк О.В., Сторожаков Г.И., Петрова Е.В. и др., 2003, Александров А.А., Розанов В.Б., 2004,' Chobanian"A.V.y Bakris G.L., Black et. al, 2003).

Артериальное давление у детей и подростков имеет высокую индивидуальную (в течение суток) и внутрипопуляциойную вариабельность (Студеникин М.Я., 1983, Lombardi N A. et al., 1994, Ледяев М.Я.,

1999, Леонтьева И.В., Агапитов Л.И., 2000, Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е., Ладонкина Е.В., 2002). Это затрудняет, как диагностику, так и выработку тактики лечения артериальной гипертензии у детей и подростков.

Синтез и внедрение в клиническую практику фармакологических препаратов, воздействующих на различные звенья патогенеза артериальной гипертензии, предоставили возможность патогенетической коррекции повышенного артериального давления, что способствует обратному развитию адаптивно-структурных изменений резистивных сосудов в период становления и стабилизации артериальной гипер-тензии у подростков.

Комплексная оценка гемодинамических эффектов антигипертен-зивных препаратов у подростков, выяснение причин и механизмов их эффективности и неэффективности дает научно обоснованные рекомендации по их адекватному применению, что может явиться фактором повышения эффективности работы стационара при уменьшенных сроках пребывания в нем больных, сочетающееся с повышением качества лечения.

В настоящее время антигипертензивные препараты (адренергиче-ские средства, блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, антагонисты ионов кальция) широко применяются в терапевтической практике для лечения артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, нарушений мозгового кровообращения, хронических диффузных заболеваний печени (Агеев Ф.Т., Константинова Е.В., Овчинников А.Г., 1999, Ахметова Б.Х., Ахметов P.Т., Голубкова В.Н. и др., 2001, Бартиева Д.М., Подзолков В.И., Маколкин В.И., 2003, Батищева ГА, Чернов Ю.Н., Митичкин А.В., 2003).

Общепринятой предпосылкой для применения этих групп препаратов считается их благоприятное влияние на системную, регионарную гемодинамику и факторы гуморальной регуляции кровообращения. Однако опыт использования этих препаратов в педиатрии, для коррекции повышенного артериального давления, еще недостаточен ^^^э АБ.,1993, Емельянова СА, 1991, Цыгин А.Н., 1998, Ледяев М.Я., 1999, Петров В.И., Лёдяев М.Я., 2000).

Цель исследования: повышение качества терапии артериальной гипертензии у подростков на основе изучения влияния антигипертен-зивных препаратов на суточный профиль АД и артериолярный тонус.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

1.Изучить состояние центральной и периферической гемодинамики у подростков с артериальной гипертензией.

2.Оценить суточный профиль артериального давления при 24-часовом мониторировании артериального давления (СМАД) у подростков с артериальной гипертензией.

З.Оценить фармакодинамические эффекты нифедипина-ретард, атенолола и эналаприла у подростков с артериальной, гипертензией.

4.Выработать рекомендации по индивидуальной, адекватной анти-гипертензивной терапии подростков с артериальной гипертензией.

Научная новизна

Оценка суточного профиля артериального давления с использованием СМАД является важным этапом диагностики артериальной ги-

пертензии и оценки антигипертензивной терапии у подростков.

Впервые показано, что тип гемодинамики у подростков с артериальной гипертензией тесно связан с суточным профилем артериального давления.

Впервые в педиатрической практике предложен комплексный подход к изучению фармакодинамики антигипертензивных препаратов, включающий оценку влияния на суточный профиль артериального давления, основные параметры центральной и периферической гемодинамики.

Впервые изучены фармакодинамические эффекты нифедипина-ретард у подростков с артериальной гипертензией, включая влияние на 24-часовой ритм АД, показатели гемодинамики и артериолярный тонус.

Проведена сравнительная оценка антигипертензивного действия нифедипина-ретард, атенолола и эналаприла у подростков с артериальной гипертензией с использованием 24-часового мониторирования АД и комплексной оценки гемодинамики.

Установлено, что препаратом выбора для лечения артериальной гипертензии у подростков является зналаприл, который не только улучшает суточный профиль АД у пациентов с любым типом суточного ритма АД, но и нормализует основные параметры гемодинамики, не вызывая побочных эффектов, хорошо переносится больными.

Показано, что, не смотря на выраженное гипотензивное действие, нифедипин-ретард при 4-недельной курсовой терапии не привел к снижению среднего суточного АД до целевого уровня у всех подростков с АГ, а только у пациентов с исходным гипокинетическим типом гемодинамики.

I Показано, что при выборе антигипертензивного препарата необходимо учитывать не только величину случайного артериального давления, но и суточный профиль АД при 24-мониторировании, а так же тип гемодинамики у подростков с артериальной гипертензией и величину артериолярного тонуса.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования

1. Выявлены характерные нарушения гемодинамики в связи с отклонениями показателей суточного мониторирования артериального давления у подростков с артериальной гипертензией.

2. В результате проведенных исследований получены гемоди-намические критерии эффективности применения дигидропиридинов, бета-блокаторов и ингибиторов АПФ для выбора рационального лечения артериальной гипертензии у подростков.

3. Определены критерии адекватной терапии для нормализации суточного профиля АД и показателей центральной и периферической гемодинамики.

Полученные результаты о фармакодинамических эффектах анти-гипертензивных препаратов, критериях прогнозирования гипотензивного действия у подростков с артериальной гипертензией используются в работе клиник г. Волгограда (областная детская клиническая больница, детская клиническая больница №8).

Положения, выносимые на защиту

1. Эналаприл является высокоэффективным антигипертензив-ным препаратом, улучшающим суточный профиль артериального давления, нормализующим основные показатели центральной и периферической гемодинамики и является препаратом выбора для лечения эссенциальной артериальной гипертензии у подростков при эукинетическом и гиперкинетическом типах гемодинамики, особенно при сочетании с высокими показателями тонуса артериол.

2. Нифедипином-ретард улучшает суточный профиль АД, снижает гипертоническую нагрузку систолическим артериальным давлением, однако четырехнедельный курс терапии нифедипином-ретард приводит к целевому снижению АД только у пациентов с исходно гипокинетическим типом гемодинамики.

3. Четырехнедельная терапия атенололом приводит к достоверному снижению среднего суточного артериального давления и нормализации суточного профиля АД, уменьшению нагрузки систолическим АД, улучшению показателей центральной и периферической гемодинамики, понижению артериолярного тонуса уже через 1 неделю терапии. Целевой уровень АД, после четырехнедельного назначения атенолола, был достигнут только у пациентов с гиперкинетическим типом гемодинамики.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены в виде докладов и обсуждены на Юбилейном X Российском Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2003), конгрессе педиатров России "Фармакотерапия в педиатрии" (Москва, 2003), HajVI, VII VIII Региональных конференциях молодых исследователей Волгоградской области «Клинические аспекты медицины» (2001, 2002, 2003), на 60 Юбилейной открытой итоговой научной конференции студентов и молодых ученых ВМА (2002). Результаты исследований были доложены на

ежегодных научных сессиях Волгоградского государственного медицинского университета, заседаниях Волгоградского педиатрического общества за период с 2001 по 2004 год.

Публикации результатов работы

По теме диссертации опубликовано 10 статей, отражающих основное содержание работы.

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 150 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 159 отечественных и 211 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 38 таблицами, 20 диаграммами и 2 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В основу работы положены клинические наблюдения и исследования, выполненные на базе кафедры детских болезней Волгоградского государственного медицинского университета и детской клинической больницы № 8 в период с 2001 по 2004 год. Общее число обследованных подростков с артериальной гипертензией составило 123 человека.

Артериальная гипертензия у подростков верифицировалась в случае" превышения значений случайного систолического и/или диасто-лического АД на трех разных приемах с интервалом 10-14 дней значения 95 процентиля для соответствующего пола, возраста, роста - в соответствии с критериями, предложенными группой экспертов ВНОК и ассоциации детских кардиологов и утвержденных на Российском национальном конгрессе кардиологов в 2004 г. (Москва, 2004 год). Использовались таблицы и номограммы процентильного распределения уровня АД в зависимости от пола, возраста и роста в соответствии с данными рекомендациями.

Группа подростков с артериальной гипертензией состояла из 46 девочек и 77 мальчиков в возрасте от 12 до 18 лет. Средний возраст включенных пациентов - 14,8 года. Длительность заболевания составляла от 1 до 3 лет, в среднем 1,74 года. У всех подростков была

выявлена АГ 1 степени, средний риск, которым антигипертензивная терапии назначалась при неэффективности немедикаментозного лечения в течение не менее 6 месяцев с момента установления диагноза.

Всем подросткам проводилось 24-часовое мониторирование артериального давления до лечения, через 1 и 4 недели терапии. В результате проведенного анализа исходных параметров СМАД и гемодинамики подростки с эссенциальной АГ, включенные в наше исследование, были разделены на группы с учетом суточного профиля АД: с нормальным суточным профилем и адекватным снижением АД в ночное время (СутИ=10-20%) - 51 пациент (41%), из них девочек -27(53%), мальчиков - 24(47%), с недостаточным снижением АД в ночное время (СутИ<10%) - 72 пациента (59%), причем мальчики составили большинство - 53 подростка {74%), девочки - 19 человек (26%).

В дальнейшем мы оценивали степень антигипертензивного действия препаратов как для группы в целом, так и в зависимости от суточного профиля АД.

Для верификации типа кровообращения определяли величину сердечного индекса (СИ), рассчитываемого при проведении ЭхоКГ, оценивали ОПСС методом тетраполярной реовазографии и артерио-лярный тонус по методике профессора Е.И.Волчанского.

Для корректного подбора пациентов были использованы критерии исключения: паренхиматозные заболевания почек; реноваскулярная АГ; гипертоническая форма врожденной дисфункции коры надпочечников; феохромоцитома; синдром Иценко-Кушинга; узелковый пери-артериит.

С целью исключения симптоматической артериальной гипертензии проводилось тщательное изучение анамнеза, клинических и лабораторных данных, включая микроскопическое и бактериологическое исследование мочевого осадка, определение относительной плотности мочи по Зимницкому, клубочковой фильтрации по эндогенному креа-тинину, мочевая кислота. Больным проводилось ультразвуковое исследование почек, по показаниям ангиография почек, экскреторная уро-графия. Исследовалась толерантность к глюкозе, содержание электролитов в крови, общий холестерин, экскреция 17-кетостероидов, ультразвуковое исследование щитовидной железы. Офтальмоскопическое исследование проводилось для исключения патологических изменений на глазном дне. Ангиопатия сосудов сетчатки по гипертоническому типу выявлена у 13% подростков (16 человек).

Артериальное давление измерялось нами аускультативным методом по Н.С.Короткову с помощью сфигмоманометра (анероидного) и

ю

фонендоскопа. Манжетку подбирали в соответствии с длиной окружности плеча ребенка.

В наших исследованиях мы использовали амбулаторные мониторы для суточного мониторирования артериального давления и пульса Медитех АБПМ-03 и АБПМ-04 (фирмы «Медитех», Венгрия), зарегистрированные в МЗМП РФ за № 95/192. Персональный компьютер с принтером.

Определение тонуса артериол проводили по методу, предложенному профессором Е.И.Волчанским (1985) на основе тетраполярной реовазографии с использованием компьютерного реографа «РЕО-СПЕКТР, (Иваново) путем вычисления модуля упругости по отношению приросту объема ^У) к величине пульсового прироста давления (АР) в артериолах.

Все пациенты наблюдались по однотипному плану обследования. На 1 этапе проведено определение соответствия подростков критериям включения, а также выборка пациентов в соответствии исключения. Рандомизация в отношении группы проводилась методом конвертов. В зависимости от результатов рандомизации были сформированы 3 группы пациентов:

Группа 1 - (п=25), в которой в качестве препарата базисной терапии был использован дигидропиридиновый антагонист кальция - ни-федипин-ретард («Кордафлекс-ретард», Egis, Венгрия);

Группа 2 - (п=46). в которой в качестве препарата базисной терапии был использован в- блокатор - атенолол («Веро-атенолол», Ве-рофарм, Россия);

Группа 3 - (п=52). в которой в качестве препарата базисной терапии был использован ингибитор АПФ - эналаприл («Энап», ^М, Словения).

Продолжительность медикаментозного лечения во всех группах составила 4 недели. Через 1 неделю был повторен весь комплекс обследований, при необходимости была проведена коррекция доз. Отмен и замен препаратов не было. Через 4 недели повторили весь спектр обследований, который завершил участие пациентов в исследовании.

Целью антигипертензивной терапии у подростков с АГ является снижение артериального давления до целевого уровня - менее 90-го процентиля АД для соответствующего пола, возраста и роста ребенка.

Статистическая обработка результатов исследования

Обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере «Pentium»-3 (Celeron) с использованием статистических программы «MS Excel», «STATGRAF». Для графического анализа результатов исследования использовали приложение «MS Excel».

Результаты исследования и их обсуждения.

Подростки с артериальной гипертензией, включенные в наши исследования, предъявляли разнообразные жалобы: на головную боль (13%), повышенную утомляемость (23%), понижение работоспособности (26%), ухудшение сна (9%), но все эти жалобы носили неспецифический характер, кроме того, у большинства подростков (82%) в момент регистрации высоких показателей АД, жалобы полностью отсутствовали. Наши исследования, как и данные других авторов (Леонтьева И.В., Агапитов Л.И., 2000) еще раз, подтверждают, что отсутствие жалоб при повышении артериального давления характерно для артериальной гипертензии подросткового возраста, поэтому необходимо особое внимание уделять активному выявлению повышенного АД (Ощепкова Е.В., 2002).

Метод измерения АД по Н.С.Короткову по-прежнему остается основным в повседневной деятельности врачей. Он доказал свою клиническую, практическую значимость и важность для диагностики, прогноза и течения артериальной гипертензии. Однако, опыт, накопившийся в процессе клинической работы, свидетельствует о том, что разовые измерения АД не дают представления о характере АД в различные периоды суток, не позволяют получить достоверное и полноценное представление об эффективности назначаемого пролонгированного антигипертензивного препарата. Этого удается достичь при более широком использовании в практической деятельности метода СМАД. При его использовании представляется возможным подробнее представить характеристики гипотензивного действия препарата, получить сведения о том, на какие показатели и в каком направлении действует препарат, какова диагностическая и прогностическая значимость показателей, составляющих суточный профиль АД (Горбунов В.М., 1997, Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А., 1997, Петров В.И., Ледяев М.Я., 1999, Волков B.C., Мазур Е.С., 2000, Н.И.Зелевеян ПА, Буниа-тян М.С., Ощепкова Е.В. и др., 2002). Поэтому всем подросткам проводилось 24-часовое мониторирование артериального давления амбулаторными мониторами АД (АВРМ-03 и АВРМ-04) до лечения, а так же через 1 и через 4 недели терапии. При анализе данных СМАД

мы оценивали наиболее иформативные показатели: средние значения артериального давления, индексы времени гипертензии, индексы площади под кривой АД, показатели вариабельности артериального давления в разные периоды суток и их изменения в зависимости от применяемого антигипертензивного препарата.

Проведенное 24-часовое мониторирование АД показало, что у пациентов с АГ исходно средние значения САД превышали значение 95 процентиля и лишь около 2% пациентов имели незначительно повышенное среднесуточное ДАД. Это подтверждает данные Ольбинская Л.И. с соавт. (2002), Sorof J. М. (2000) о том, что для гипертензии подросткового возраста характерно, в основном, повышение систолического АД.

При анализе данных мониторирования принято учитывать показатели, характеризующие суточный ритм АД. Наиболее простым и в то же время прогностически важным показателем считается степень ночного снижения АД - суточный индекс, рассчитываемый как для САД, так и для ДАД (Горбунов В.М., Метелица В.И., Дуда С.Г. и др., 1999).

В связи с этим, подростки с АГ, включенные в исследование, были исходно разделены на группы с учетом суточного профиля САД: с нормальным суточным профилем и адекватным снижением АД в ночное время («dippers») - 51(41%) пациент (СутИ=10-20%), с недостаточным снижением АД в ночное время («non-dippers») - 72(59%) пациента (СутИ<10%) (Диаграмма 1).

Большинство авторов считают, что на ранних этапах формирования артериальной гипертензии - пограничной АГ - могут выявляться все три типа гемодинамики, хотя по данным разных авторов, преобладает гиперкинетический вариант: от 20% до 80% (Антонова Л.Т., 1976, Антонова Л.Т. и др., 1976, Волчанский Е.И., 1984, Белоконь НА, Кубергер М.Б., 1987, Алмазов В .А. и др., 1992).

По данным Кушаковского М.С. (1977), при исследовании молодых людей с пограничной АГ у 50-60% наблюдался гиперкинетический тип гемодинамики, при котором повышение СВ и ударного объема сердца не компенсировалось адекватным расширением резистивных сосудов, на что указывало повышение среднего давления, у 25-30% был обнаружен нормо- или гипокинетический вариант с повышенным ОПСС и нормальным или сниженным СВ;

По нашим данным, среди подростков с АГ так же преобладал гиперкинетический тип гемодинамики - 60%, гипокинетический тип наблюдался у 28% и эукинетический - у 12%.

Сравнительный анализ данных суточного мониторирования АД и показателей гемодинамики (Диаграмма 1.) показал, что большинство подростков с АГ и недостаточным ночным снижением АД имеют гиперкинетический тип кровообращения - 81%.

Диаграмма 1

Распределение подростков с АГ в зависимости от профиля СМАД и типа гемодинамики

В то время как среди подростков с нормальным суточным профилем АД примерно равное число детей с различными типами гемодинамики (43% - гипокинетический тип, 27,6% -эукинетический тип и 29,4% - гиперкинетический тип кровообращения). Среди подростков с недостаточным ночным снижением АД (non-dippers) большинство оказалось мальчиков - 74%, чем девочек (26%) р<0,05. Среди паци-

ентов с АГ и нормальным суточным профилем АД (dippers) лиц разного пола оказалось примерно в равных пропорциях: 53% девочек и 47% мальчиков.

В патологический процесс при АГ вовлекаются все компоненты системы микроциркуляции, включая сосуды и систему крови. Здесь и формируется большая часть сопротивления потоку крови. В процессе развития заболевания на микрососудистом уровне происходит ремо-делирование - разрежение сосудистого русла, изменение соотношения медия/просвет. Эти процессы могут быть как причиной, так и следствием гипертонической болезни. Они носят неоднородный характер, что зависит от ряда факторов (длительности, стадии заболевания и др.). Процесс ремоделирования сердечно-сосудистой системы затрагивает как крупные, так и мелкие сосуды. Представляется целесообразным и важным оценить выраженность поражения арте-риол на ранних стадиях развития АГ. Одним из методов является способ оценки артериолярного тонуса, предложенный Е.И. Волчан-ским(1985,1986).

Артериальные сосуды, от аорты до мельчайших резистивных ар-териол, испытывают при артериальной гипертензии перегрузки и претерпевают поэтому наиболее значимые структурно-функциональные трансформации задолго до развития гипертрофии левого желудочка сердца, видимых изменений сосудов глазного дна и появления почечных симптомов. В своих экспериментах G.Schmidt-Schonbein показал, что уменьшение диаметра артериол на 13% сопровождается повышением давления в среднем на 48-50 мм. Рт. Ст. при постоянном потоке крови (цитата по Levy В., 1999). Гистологически наиболее типичным является обнаружение в артериях утолщения интимы, гипертрофии гладкомышечных клеток, в артериолах гиалиноза стенки, причем в наибольшей степени изменены артериолы как зона основного защитного действия градиента давления (Sh.frin E., 1996, Levy В., 1999).

Е.Е.Гогин (1997) показал, что прогрессирующий характер гемоди-намических сдвигов и стабилизация повышенного АД в решающей степени зависят от структурно-функциональных изменений стенки сосудов артериального русла.

Проведенные нами исследования показали, что у всех пациентов, независимо от типа гемодинамики, суточного профиля АД, исходно наблюдалось повышение артериолярного тонуса.

Влияние нифедипина-ретард, атенолола и эналаприла на суточный профиль артериального давления у подростков с АГ по данным СМАД

В литературе имеются единичные сообщения о применении ди-гидропиридиновых антагонистов кальция короткого действия в педиатрической практике (Емельянова С.А., 1991).

По данным Емельяновой С.А. с соавт. (1990), нифедипин короткого действия является препаратом выбора у детей и подростков с артериальной гипертензией, с гипокинетическим типом циркуляции, высоким тонусом артериол, низким венозным тонусом и объемной скоростью кровотока.

Однако, согласно рекомендациям ЛМС-7 (2003) рекомендациям экспертов ВНОК и ассоциации детских кардиологов России (2004), и материалов четвертого доклада рабочей группы экспертов по артериальной гипертензии у детей и подростков (США, NIН, 2004) нифедипин короткого действия в настоящее время используется лишь для купирования гипертонических кризов.

В последнее время проведен ряд исследований у взрослых пациентов с артериальной гипертензией, в которых продемонстрированы результаты применения лекарственных форм нифедипина пролонгированного действия, указывающие на его высокую эффективность. А в ряде исследований показано, что антигипертензивная эффективность нифедипина-ретард не уступает или даже превосходит таковую ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и в-адреноблока-торов. (Подзолков В.И., 1999, Марцевич С.Ю., 2002, Мареев В.Ю.,2000). Но данных о его применении в педиатрической практике недостаточно, что и определило одну из задач нашего исследования: оценить влияние нифедипина-ретард на суточный профиль артериального давления у подростков с АГ.

Через 1 неделю терапии нифедипином-ретард (Кордафлекс-ретард, Ед1э) в дозе 0,45±0,05 мг/кг/сутки внутрь однократно не наблюдалось достоверного снижения средних значений АД за различные интервалы времени (Диаграмма 2).

После окончания 4-х недельного лечения произошло достоверное (р<0,05) снижение среднего суточного, дневного и ночного САД, но артериальное давление не достигло целевого уровня в целом по группе. Рассматривая действие препарата с учетом исходных типов гемодинамики, следует отметить, что АД нормализовалось только у всех пациентов с исходно гипокинетическим типом кровообращения.

Диаграмма 2

Снижение САД по результатам суточного мониторирования АД через 1 неделю антигипертензионной терапии (%)

сутки день ночь

Атенолол в дозе в дозе 1,0±0,2 мг/кг однократно в сутки, в отличие от нифедипина-ретард, проявил выраженное антигипертензивное действие уже через 1 неделю терапии. При этом произошло достоверное (р<0,05) снижение среднего суточного и среднего дневного САД (Диаграмма 2). Целевых значений АД достигло лишь через 4 недели терапии при этом наблюдалось достоверное снижение не только среднего суточного и дневного, но и ночного САД (диаграмма 3). Курсовая терапия атенололом привела к снижению АД до целевого уровня у всех пациентов с гиперкинетическим типом гемодинамики.

Эналаприл в дозе 0,2+0,05 мг/кг/сутки в 2 приема через 1 неделю терапии достоверно снизил величину среднего суточного и ночного САД (Диаграмма 2), но показатели не достигли целевого уровня. Через 4 недели эналаприл достоверно (р<0,05) снизил среднее суточное, дневное и ночное САД (Диаграмма 3), но лишь у пациентов с ги-

перкинетическим и эукинетическим типами гемодинамики АД достигло целевого уровня.

Диаграмма 3

Снижение САД по результатам суточного мониторирования АД после 4 недельной антигипертензивной терапии (%)

Таким образом, наиболее выраженное и быстрое антигипертен-зивное действие у подростков с АГ оказывал атенолол - уже через 1 неделю терапии среднее суточное САД достоверно снизилось на 8,4% (р<0,05) (Диаграмма 2). Это действие не зависело от исходного типа гемодинамики. Через 4 недели терапии антигипертензивное действие атенолола и эналаприла превышало таковое у нифедипина-ретард (Диаграмма 3).-Однако, эналаприл, по сравнению с атеноло-лом и нифедипином-ретард, оказывал более выраженное действие на величийу среднего ночного САД.

При оценке влияния препаратов на вариабельность систолического артериального давления, следует отметить, что исходно повышенную величину стандартного отклонения в большей степени снижал атенолол - на 60%, по сравнению с эналаприлом - 46% и нифедипи-

ном-ретард - 42%. Таким образом, атенолол «сглаживал» чрезмерные колебания САД после 4 недельной терапии (диаграмма 4)

Индекс времени, определяющий величину гипертонической нагрузки на органы-мишени, исходно повышенный при АГ у подростков, снизился после 4 недели терапии каждого из исследованных препаратов. В наибольшей степени это действие было выражено у энала-прила - 69%. Эффекты нифедипина-ретард и атенолола были сопоставимы: снижение ИВСАД на 33% и 35% по сравнению с исходными величинами, (Диаграмма 4). Это свойство эналаприла, вероятно, объясняет его способность защищать органы-мишени от необратимых изменений, дополнительно к способности всех ингибиторов АПФ блокировать локальные нейрогормоны (Басаргина Е.Н., 2003, Сидоренко Б А., Преображенский Д В., 1998)

, Диаграмма 4

Диаграмма 4. Динамика основных параметров СМАД у подростков с АГ через 4 недели терапии (%)

Нифедипин- Атенолол Эналаприл

ретард

Индекс площадей САД так же характеризует величину гипертонической нагрузки в течение суток, но кроме длительности подъемов АД (ИВ САД), он учитывает и величину этих подъемов, т.е связан с вариабельностью АД (величиной стандартного отклонения). Именно этим и можно объяснить, полученные нами данные, свидетельствую-

щие, что и атенолол и эналаприл в равной степени уменьшали исходную величину индекса площадей (ИПСАД): 53,9% и 53,7% в обоих случаях (р<0,01). Индекс времени в большей степени изменил эналаприл, в то время как атенолол оказал более выраженное влияние на уменьшение вариабельности САД (Диаграмма 4).

Таким образом, индекс площадей, по нашему мнению, обязательно следует использовать для оценки антигипертензивного действия препаратов, так как он позволяет оценить интегративное действие и на индекс времени (т.е. продолжительность гипертензии), так и на величину подъемов АД.

Изменение показателей центральной и периферической гемодинамики на фоне терапии нифедипином-ретард, атенололом и эналаприлом у подростков с АГ

Проведенные исследования показали, что все препараты снижают величину артериолярного тонуса, но более эффективным оказался эналаприл. После четырехнедельной терапии эналаприлом, величина артериолярного тонуса снизилась на 48%, в то время как после терапии атенололом - на 35% и нифедипином-ретард - на 29% (р<0,05) (Диаграмма 5).

Диаграмма 5

□ ЧСС

■ Арт.тонус

□ СВ

Нифедипин- Атенолол Эналаприл •л-ретард

На величину сердечного индекса и ЧСС препараты оказывали разнонаправленное действие: нифедипин-ретард повышал на 19% и 6%, атенолол снижал на 22% и 20%, а эналаприл практически не оказывал влияния (диаграмма 5).

Таким образом, примерно одинаковый антигипертензивный эффект атенолола и эналаприла может объясняться разнонаправленным влиянием на основные параметры гемодинамики: эналаприл в наибольшей степени снижает артериолярный тонус, но не влияет на величину СИ, в то время как атенолол снижает AT в меньшей степени, чем'эналаприл, но и уменьшает величину СИ.

Проведенные исследования позволили предложить следующий алгоритм выбора антигипертензивной терапии при АГ у подростков (диаграмма 6.).

Диаграмма 6

Алгоритм выбора препаратов при АГ у подростков

Подросткам с АГ, недостаточным ночным снижением САД («non-dippers») и гипокинетическим типом гемодинамики целесообразно назначение нифедипина-ретард, пациентам с эукинетическим типом кровообращения - эналаприл, при гиперкинетическом варианте с высоким тонусом артериол - эналаприл, при повышенной вариабельности - атенолол. Подросткам с АГ и достаточным ночным снижением САД («clippers»), при гипокинетическом типе гемодинамики оправдано

назначение нифедипина-ретард.при эукинетическом варианте - эна-лаприл, а при гиперкинетическом типе кровообращения возможно назначение и атенолола, и эналаприла.

Выводы

1. Для подростков с артериальной гипертензией характерен гиперкинетический тип кровообращения, повышение тонуса артериол, нарушение суточного профиля артериального давления, характеризующееся недостаточным ночным снижением САД и повышенной вариабельностью САД. Большинство подростков с АГ и недостаточным ночным снижением САД - мальчики (74%).

2. Четырехнедельная терапия нифедипином-ретард в дозе 0,45+0,05 мг/кг/сутки внутрь однократно оказывает гипотензивное действие, достоверно (р<0,05) снижая САД на 7,3%, ДАД на 15%, но к целевому снижению АД приводит только у пациентов с исходно гипокинетическим типом гемодинамики. Препарат благоприятно влияет на суточный профиль АД, уменьшая индекс времени САД на 33% и индекс площадей САД на 26% (р<0,05).

3. Терапия атенололом в дозе 1,0±0,2 мг/кг однократно в сутки уже через 1 неделю лечения вызывает достоверное (р<0,05) снижение САД, преимущественно в ночное время на 19%. Четырехнедельная терапия атенололом привела к целевому снижению АД только у пациентов с исходно гиперкинетическим типом гемодинамики. Систолическое АД достоверно (р<0,05) снизилось на 12%. Препарат нормализует суточный профиль АД, уменьшая индекс времени САД на 35% и уменьшая вариабельность САД на 60% (р<0,05).

4. Терапия эналаприлом в дозе 0,2±0,05 мг/кг/сутки в 2 приема, длительностью 4 недели привела к снижению АД до целевого уровня только у пациентов с исходным эукинетическим и гиперкинетическим типами гемодинамики. Систолическое АД достоверно (р<0,05) снизилось на 11% и 12% соответственно. Эналаприл достоверно (р<0,05) снижает тонус артериол на 48%. Препарат не влияет на частоту сердечных сокращений и величину сердечного выброса, хорошо переносится, что позволяет отнести его к препаратам выбора при терапии АГ у подростков.

Практические рекомендации

1. Для рационального выбора антигипертензивной терапии у подростков необходимо проводить 24-часовое мониторирование АД с оценкой не только индекса времени, но и индекса площадей, а так же комплексную оценку гемодинамики, учитывающую величину сердеч-

ного выброса, периферическое сосудистое сопротивление и тонус артериол.

2. Эналаприл в дозе 0,2±0,05 мг/кг/сутки в 2 приема может быть рекомендован; как препарат выбора для «стартового» лечения артериальной гипертензии у подростков при эукинетическом и гиперкинетическом типах гемодинамики, особенно в сочетании с высокими показателями тонуса артериол.

3. У подростков с артериальной гипертензией, повышенной вариабельностью САД в течение суток и гиперкинетическим типом кровообращения, наиболее рационально использовать атенолол в дозе 1±0,2 мг/кг однократно в сутки.

4. Нифедипин-ретард в дозе в дозе 0,45+0,05 мг/кг/сутки, не менее чем 4-недели можно рекомендовать для лечения артериальной гипертензии у подростков с исходным гипокинетическим типом кровообращения и высоким тонусом артериол.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Королева М.М. Комбинированная терапия при лечении артериальной гипертензии у подростков /М М.Королева, М.Я.Ледяев //Научно-практический журнал Союза педиатров России «Вопросы современной педиатрии».-2003, том 2, приложение № 2. С.-58.

2. Суточное мониторирование артериального давления и поражение органов-мишеней при артериальной гипертензии /М.Я.Ледяев, М.М.Королева, Ю.А.Мусатова, С.Л.Моисеева //Журнал для практического врача «Лечащий Врач».-2003, № 6. С. - 32-33.

3. Королева М.М. Сравнительная характеристика результатов суточного мониторирования АД у детей в динамике /М.М.Королева, Ю.А.Мусатова //Материалы 60-й Юбилейной Открытой научной конференции студентов и молодых ученых. ВМА «Медицина в начале нового века, достижения и перспективы».-23-26 апреля, Волгоград 2002. С.-208.

4. Королева М.М. Применение дигидропиридиновых антагонистов кальция и бета-блокаторов у подростков с артериальной гипертензией /М.М.Королева, ЮАМусатова, Г.В.Сергеева //Материалы 61-й Итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Вол-ГМУ, 21-25 апреля, 2003, г. Волгоград - С.32.

5. Королева М.М. Сравнительная фармакодинамика нифедипи-на и нифедипина-ретард при лечении артериальной гипертензии у

подростков /М.М.Королева, М.Я Ледяев //Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2004.-№3 (часть 2)-С.74-77.

6. Королева М.М. Эффективность применения дигидропириди-нов при лечении артериальной гипертензии у подростков /М.М.Королева, М.Я.Ледяев //Сборник материалов I Всероссийского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», 16-19 октября, 2002, г. Москва-С.97.

7. Влияние гипотензивной терапии на суточной профиль АД и показатели гемодинамики у подростков с артериальной гипертензией /М.Я.Ледяев, М.М.Королева, О.В.Степанова и др. //Вестник ВМА.-2003.-С.108-109.

8. Комбинированная антигипертензивная терапия у подростков с артериальной гипертензией /М.Я.Ледяев, М.М.Королева, Ю .А.Мусатова, С.Л.Моисеева //Тезисы докладов X Российский национальный конгресса «Человек и лекарство», 7-11 апреля 2003, г. Москва.- С.245.

9. Королева М.М. Влияние ингибиторов АПФ и диуретиков на показатели суточного мониторирования артериального давления и подростков с артериальной гипертензией / М. Я. Ледяев, Ю. А. Мусатова, М. М. Королева // Актуальные вопросы педиатрии, перинатоло-гии и репрудоктологии. Н. Новгород, 2004. Вып. 2. С. 85-88.

10. Королева М.М. Изменение суточного профиля артериального давления у подростков с артериальной гипертензией при лечении эналаприлом / М.М.Королева, М.Я.Ледяев //Российский национальный конгресс кардиологов «От исследований к клинической практике», 8-11 октября 2002, г. Санкт-Петербург.- С.229.

КОРОЛЕВА Мальвина Морицевна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ФАРМАКОДИНАМИКА ДИГИДРОПИРИДИНОВ, в- БЛОКАТОРОВ И ИНГИБИТОРОВ АПФ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПОДРОСТКОВ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоградский государственный медицинский университет 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1

Подписано в печать 18.1 1.2004. Формат 60x84/16. Физ. печ. л. 1,5. Тираж 100. Заказ № 228.

ООП ВА МВД России. 400131, Волгоград, ул. Коммунистическая, 36.

¡2 584 7