Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительная антиангинальная и антиишемическая эффективность небиволола и метопролола у больных стабильной стенокардией напряжения
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Оглавление диссертации Гаврилов, Юрий Валерьевич :: 2005 :: Москва
Список принятых сокращений стр.
Введение стр.
ГЛАВА 1. Обзор литературы. Небиволол (бетаадреноблокатор III поколения с функцией модуляции синтеза N0) в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. стр.
1.1 Бета-адреноблокаторы в лечении стабильной стенокардии напряжения. стр.
1.2 Оксид азота (N0) и его роль в сосудистом гомеостазе. стр.
1.3 Небиволол - новый бета-адреноблокатор с функцией модуляции синтеза N0. стр.
1.4 Фармакодинамика и фармакокинетика небиволола. стр.
1.5 Антигипертензивное действие небиволола. стр.
1.6 Небиволол при сердечной недостаточности. стр.
1.7 Антиангинальное действие небиволола. стр.
1.8 Переносимость терапии небивололом. стр.
ГЛАВА 2. Клиническая характеристика и методы обследования больных стр.
2.1 Клиническая характеристика больных стр.
2.2 Методы обследования больных стр.
ГЛАВА 3. Эффективность и переносимость небиволола у больных со стабильной стенокардией напряжения. стр.
3.1 Клиническая характеристика пациентов, принимавших небиволол. стр.
3.2 Антиишемическое и антиангинальное действие небиволола у больных со стабильной стенокардией напряжения по результатам тестов с дозированной нагрузкой на тредмиле. стр.
3.3 Антиишемическое и антиангинальное действие небиволола, влияние его на частоту сердечных сокращений у больных со стабильной стенокардией напряжения по результатам суточного мониторирования ЭКГ. стр.
3.4 Влияние небиволола на уровень артериального давления и антигипертензивное действие небиволола у пациентов со стабильной стенокардией напряжения по результатам суточного мониторирования артериального давления. стр.
3.5 Влияние небиволола на показатели центральной гемодинамики у больных со стабильной стенокардией напряжения по результатам ультразвукового исследования сердца. стр.
3.6 Влияние небиволола на бронхиальную проходимость. стр.
3.7 Влияние небиволола на биохимические показатели крови. стр.
3.8 Безопасность и переносимость терапии небивололом у больных со стабильной стенокардией напряжения. стр.
ГЛАВА 4. Эффективность и переносимость метопролола у больных со стабильной стенокардией напряжения. стр.
4.1. Клиническая характеристика пациентов, вошедших в группу, принимавших метопролол. стр.
4.2. Антиишемическое и антиангинальное действие метопролола у больных со стабильной стенокардией напряжения по результатам тестов с дозированной нагрузкой на тредмиле стр.
4.3. Антиишемическое и антиангинальное действие метопролола, влияние на частоту сердечных сокращений у больных со стабильной стенокардией напряжения по результатам суточного мониторирования ЭКГ. стр.
4.4. Влияние метопролола на уровень артериального давления и антигипертензивное действие метопролола у пациентов со стабильной стенокардией напряжения по результатам суточного мониторирования артериального давления. стр.
4.5. Влияние метопролола на показатели центральной гемодинамики у больных со стабильной стенокардией напряжения по результатам ультразвукового исследования сердца. стр.
4.6 Влияние метопролола на бронхиальную проходимость. стр. 102 4.7. Влияние метопролола на биохимические показатели крови. стр.
4.8 Безопасность и переносимость терапии метопрололом у больных со стабильной стенокардией напряжения. стр.
ГЛАВА 5. Обсуждение результатов. Сравнительная эффективность и переносимость терапии небивололом и метопрололом у пациентов со стабильной стенокардией напряжения. стр.
ВЫВОДЫ стр.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Гаврилов, Юрий Валерьевич, автореферат
Актуальность темы. Патология ССС доминирует в структуре общей заболеваемости населения во всем мире. Стенокардия - самое частое клиническое проявление ИБС [19,25,49,56]. Само понятие стенокардии включает в себя несколько клинических синдромов, которые различаются по прогнозу и методам лечения. Это - стабильная стенокардия напряжения и нестабильная (впервые возникшая или прогрессирующая) стенокардия. Кроме того, при ИБС наблюдается «безболевая» или «немая» ишемия миокарда, которая является неблагоприятным прогностическим признаком [11,44,50,52]. Возможности диагностики и лечения ИБС постоянно развиваются и совершенствуются, появляются все новые лекарственные препараты, что делает возможным существенное уменьшение клинической симптоматики стенокардии и улучшение качества жизни пациентов.
Одними из самых эффективных препаратов в лечение ишемической болезни сердца являются бета-адреноблокаторы [1,2,3,31]. БАБ занимают одно из главных мест в лечении больных со стабильной стенокардией, обусловленной атеросклерозом коронарных артерий [25,40,49]. Они обладают антиангинальным и антиишемическим действием и способны существенно улучшить прогноз жизни больных ИБС с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и в первую очередь у больных, перенесших инфаркт миокарда [2,19,48,73]
Суммарные данные рандомизированных исследований, проведенных с участием более чем 20000 больных, показали, что применение БАБ во время острого инфаркта миокарда и после него способствует снижению смертности на 20%, частоты внезапной смерти -на 30%, повторного инфаркта миокарда - на 25% [2,26,46,48,49,51,58]
Антиангинальная и антиишемическая терапия БАБ, направленная на предупреждение приступов стенокардии и «немой» ишемии миокарда, широко используется при вторичной профилактике ИБС [26,40,57,58]. Тем не менее, судить о влиянии БАБ на прогноз жизни больных стабильной стенокардией (без перенесенного инфаркта миокарда) не представляется возможным, так как их эффективность изучалась только в небольших и в основном непродолжительных исследованиях. Однако и в этих исследованиях у одной трети больных, принимавших БАБ после перенесенного инфаркта миокарда, имелась стенокардия. В объединенном проекте по изучению b-блокаторов (The Bcta-Blocker Pooling Project Research Group. The Beta-Blocker Pooling Project (BBPP): subgroup findings from randomized trials in postinfarction patients. Eur Heart J 1988; 9: 8-16.) сообщалось о высоком достоверном снижении смертности у этой подгруппы больных. Можно предположить, что БАБ имеют потенциал по предотвращению коронарной смерти, особенно внезапной, и предотвращению развития инфаркта миокарда даже в случаях, когда у больных прежде не было инфаркта миокарда.
Появление новых, более эффективных и безопасных препаратов, проведение специальных исследований доказывают перспективность и возможность применения БАБ у пожилых больных, у больных ИБС без перенесенного инфаркта миокарда, при сердечной недостаточности, сахарном диабете [1,27,28,37,135,170,179]. Более адекватное и настойчивое использование БАБ, правильный подбор и контролирование доз, длительное лечение позволят этим препаратам занять должное место в лечении больных ИБС.
В последние годы происходит непрерывная эволюция Ь-блокаторов и совершенствование их свойств. Например, высокая кардиоселективность и свойство индуцировать синтез N0 в эндотелии сосудов (т.е. дополнительные вазодилатирующие свойства), способность напрямую оказывать ангио- и цитопротективное, антиатеросклеротическое и нефропротективное действие позволяют избежать типичных побочных эффектов у больных с сопутствующими заболеваниями [5,13,22,30,47,60,115,152,178].
Одним из таких новых препаратов является небиволол -кардиоселективный бета-адреноблокатор с функцией модуляции синтеза N0 [27,66,152,154]. Достаточно хорошо изучена антигипертензивная активность небиволола и его воздействие на АД по сравнению с другими группами препаратов [4,17,23,41,65,82].) Однако остается недостаточно выясненной антиангинальная и антиишемическая активность небиволола у больных с Р1БС, его активность по сравнению с традиционным и кардиоселективным бета-адреноблокатором, таким как метопролол [80,106,145]. Недостаточно изучена способность небиволола воздействовать на «немую» ишемию миокарда, его способность уменьшать частоту эпизодов «немой» ишемии [20,179]. В это же время уникальные свойства небиволола, сочетание бета-блокирующих и вазодилатирующих свойств, высокая кардиоселективность, низкая частота встречаемости побочных эффектов делает небиволол чрезвычайно перспективным и привлекательным лекарственным препаратом в лечении больных со стенокардией напряжения [125,152].
Подтверждение активности небиволола в отношении стенокардии напряжения, которая бы соответствовала или превышала бы подобную активность традиционного бета-блокатора, позволило бы существенно расширить показания для его применения у пациентов с ИБС. Уникальные свойства небиволола в сочетании с низкой встречаемостью побочных эффектов позволят расширить контингент пациентов, которым показана терапия бета-блокаторами, но которые в силу различных причин (наличие бронхообструкции, наличие перемежающей хромоты, плохая переносимость классических бета-блокаторов) в настоящее время такую терапию не получают.
Цель работы. Целью настоящей работы являлась оценка антиангиналыюй и антиишемической эффективности и переносимости применения нового бета-адреноблокатора III поколения с функцией модуляции синтеза N0 небиволола в терапии стабильной стенокардии напряжения I - III ф.к по Канадской классификации по сравнению с кардиоселективным бета-адреноблокатором - метопрололом.
Задачи научной работы.
1. Изучить антиангинальное и антиишемическое действие небиволола у больных со стабильной стенокардией напряжения при помощи проведения серийных тестов с дозированной физической нагрузкой на тредмиле и сравнить его эффективность с метопрололом.
2. Оценить влияние небиволола на ишемию миокарда, в том числе «немую» ишемию миокарда у больных со стабильной стенокардией напряжения с помощью суточного мониторирования ЭКГ, и сравнить его эффективность с метопрололом.
3. Изучить антигипертензивное действие небиволола у больных со стабильной стенокардией напряжения с помощью суточного мониторирования АД и ЧСС и сопоставить его эффективность с метопрололом.
4. Изучить влияние небиволола на показатели центральной гемодинамики и сократимость левого желудочка у пациентов со стабильной стенокардией напряжения по данным ЭхоКГ и сравнить его с действием метопролола.
5. Провести сравнительную оценку переносимости терапии небивололом и метопрололом у больных стабильной стенокардией, частоты развития побочных эффектов, влияния этих препаратов на бронхиальную проходимость и на биохимические показатели крови.
Научная новизна. В настоящей работе была продемонстрирована антиангинальная и антиишемическая эффективность небиволола у пациентов со стабильной стенокардией напряжения, которая была сравнима и не уступала подобным эффектам кардиоселективного бета-адреноблокатора метопролола.
Небиволол продемонстрировал способность влиять на «немую ишемию миокарда», существенно снижая частоту возникновения эпизодов «немой» ишемии миокарда у больных со стабильной стенокардией напряжения. Подобная активность небиволола достоверно превышает эффективность в отношении «немой» ишемии миокарда метопролола, что имеет практическое значение.
Небиволол продемонстрировал свой уникальный гемодинамический профиль, не оказывая отрицательного влияния или увеличивая ударный объем и фракцию выброса левого желудочка у больных со стабильной стенокардией по результатам ЭхоКГ, в отличие от традиционных бетаблокаторов, которые негативно влияют на фракцию выброса.
При оценке переносимости терапии небивололом и частоты встречаемости побочных эффектов получены результаты, свидетельствующие о крайне низкой частоте побочных эффектов на фоне терапии небивололом и хорошей переносимости небиволола.
Практическая значимость работы. Показана высокая антиангинальная и антиишемическая активность небиволола, эффективность терапии небивололом у больных со стабильной стенокардией напряжения, которая соответствует подобной активности традиционного кардиоселективного бета-блокатора метопролола. Отмечено наличие у небиволола положительного влияния на «немую» ишемию миокарда. Подтверждено существенное снижение частоты эпизодов «немой» ишемии миокарда у больных со стабильной стенокардией напряжения на фоне терапии небивололом, при этом влияние небиволола на «немую» ишемию достоверно более выраженное, чем у метопролола.
На фоне терапии небивололом отмечена низкая частота возникновения побочных эффектов и хорошая переносимость терапии.
Это позволяет рекомендовать небиволол для терапии у больных со стабильной стенокардией напряжения, наряду с другими бета-блокаторами, такими как метопролол, терапия небивололом оказывается не менее эффективна.
Полученные данные позволяют расширить показания для применения небиволола у пациентов с ИБС, которым показана терапия бета-блокаторами, но которые в силу различных причин (наличие бронхообструкции, наличие перемежающей хромоты, плохая переносимость классических бета-блокаторов) в настоящее время такую терапию не получают. Небиволол может применяться у пациентов с нарушениями бронхиальной проходимости, с признаками недостаточности кровообращения, с умеренными признаками поражения периферических артерий, у пациентов с сахарным диабетом.
Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнительная антиангинальная и антиишемическая эффективность небиволола и метопролола у больных стабильной стенокардией напряжения"
выводы.
1. Небиволол средней суточной дозе 7.5 Мг обладает выраженным и достоверным антиангинальным и антиишемическим действием у больных со стабильной стенокардией напряжения, не отличающимся от аналогичных эффектов метопролола в средней суточной дозе 175 мг, по данным серийных нагрузочных тестов на тредмиле.
2. Небиволол в средней суточной дозе 7.5 мг достоверно уменьшает частоту эпизодов болевой ишемии миокарда у больных со стабильной стенокардией напряжения аналогично метопрололу в средней дозе 175 мг в сутки. В тоже время небиволол в средней суточной дозе 7.5 мг достоверно более эффективно, чем метопролол в средней суточной дозе 175 мг уменьшал частоту эпизодов «немой» ишемии миокарда.
3. По результатам суточного мониторирования АД небиволол обладает выраженным антигипертензивным действием, достоверно снижая уровни САД, ДАД, скорости и величины утреннего подъема САД и ДАД, индекс площади гипертонии САД и ДАД. Антигипертензивное действие небиволола в средней суточной дозе 7.5 мг не уступает антигипертензивному действию метопролола в средней суточной дозе 175 мг.
4. Небиволол средней суточной дозе 7.5 мг через 56 дней приема статистичеки достоверно увеличивает фракцию выброса (в среднем на 7.1 %) и ударный объем левого желудочка (в среднем на 10.7 %) у больных без признаков недостаточности кровообращения. В отличие от небиволола, метопролол в средней дозе 175 мг в сутки вызывает умеренное, но достоверное снижение фракции выброса (в среднем на 3.8 %) и ударного объема левого желудочка (в среднем на 2.6 %).
5. Небиволол в средней дозе 7.5 мг в сутки показал отсутствие статистически достоверного влияния на бронхиальную проходимость, даже в группе пациентов с исходными нарушениями бронхиальной проходимости.
6. Небиволол средней суточной дозе 7.5 мг не оказывает достоверного влияния на биохимические показатели крови, включая показатели углеводного обмена и уровень липидов плазмы. Терапия небивололом хорошо переносилась пациентами, было отмечено минимальное количество побочных эффектов.
Практические рекомендации
1. Небиволол целесообразно применять у больных стабильной стенокардией напряжения в начальной суточной дозе 5 мг в один прием. При недостаточном эффекте возможно величение дозы до 7.5 и 10 мг в сутки не ранее, чем через 14 дней лечения.
2. Небиволол в качестве монотерапии в средней суточной дозе 7.5 мг обладает отчетливым антигипертензивным действием. При недостаточной эффективности антигипертензивного действия монотерапии небивололом, целесообразно сочетать его с гипотиазидом в начальной дозе 12.5 мг в сутки.
3. Учитывая особенности влияния небиволола на гемодинамику и низкую частоту встречаемости побочных эффектов, назначение небиволола в первую очередь целесообразно больным со стабильной стенокардией напряжения, имеющим диастолическую дисфункцию левого желудочка и пациентам с нарушениями бронхиальной проходимости.
4. Небиволол достоверно более эффективен в отношении уменьшения количества эпизодов «немой ишемии миокарда», чем метопролол, поэтому целесообразно преимущественное назначение небиволола в случае, когда у пациента регистрируются подобные эпизоды «немой» ишемии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Гаврилов, Юрий Валерьевич
1. b-блокаторы: современные аспекты применения в кардиологии (материалы конференции под ред. Б.А. Сидоренко). Кардиология 1998; № 2: стр. 84-96.
2. Агеев Ф. Т. Применение b-блокаторов после инфаркта миокарда. Русский мед журнал 1999, том 7, № 15: стр. 733-736.
3. Аронов Д.М. Роль b-адреноблокаторов в лечении стабильной стенокардии. Русский мед. журнал 2000; № 2: стр. 71-77.
4. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Клиническая эффективность нового бета-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией, результаты многоцентрового исследования. Кардиология. 2000;
5. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М:Универсум 1997; 540.
6. Белоусов Ю.Б., Упницкий А.А., Егорова Н.А., Сапунова Н.В. Клинико-инструментальное исследование метопролола у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией в амбулаторных условиях. Кардиология 1997;2:52-54.
7. Бобров В.А., Жаринов О.И., Волченко Г.В., Китура О.Е. Переносимость и клинико-функциональные критерии эффективности метопролола (эгилока) у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью. Укр. кардиол. журн. 2001; 1: 39-44.
8. Бобров В.А., Каминский А.Г. Кардиология.-К.: Здоровья, 1994; 104 с.
9. Бочкарева Е.В., Кондратьев В.В., Кокурина Е.В. и др. Прогнозирование бессимптомной ишемии миокарда у больных со стабильной стенокардией по результатам теста. Кардиология. 1997; 7: 24-28.
10. Верткин A.JI, Мартынов И.В, Гасилин B.C. и др. Безболевая ишемия миокарда-М.: Тетрафарм. 1995; 286 с.
11. Воронков Л.Г. Актуальные аспекты фармакотерапии хронической сердечной недостаточности. Укр. кардиол. журн. 1996; 3: 13-17.
12. Габрусенко С.А., Наумов В.Г., Беленков Ю.Н. Опыт курсового применения карведилола у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией. Кардиология 2000; 10: 13-17.
13. Гасилин B.C., Карнута Г.Г., Чернышева Г.В., Гороховская Г.Н. Подходы к применению бета-адреноблок.тгоров при хронической сердечной недостаточности. Кардиология. 1998; 11: 75-80.
14. Гончаренко М.С., Латипова A.M. Метод оценки перекисного окисления липидов. Лаб. дело. 1985; 1: 60-61.
15. Журавлева И.А., Мелентьев И.А., Виноградов Н.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии. Клин.мед.1997; 75; 4: 18-21.
16. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. и др. Влияние небиволола на суточный профиль артериального давления и морфофункциональные показатели сердца у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Кардиология. 2000; 7: 12-15.
17. Затейщиков Д.А. Метопролол. Применение в кардиологии. Кардиология 1997; 5: 92-95.
18. Кардиология: краткое руководство. Под ред. акад. РАМН Ю.П. Никитина. Новосибирск. 2001; 160 стр.
19. Кондратьев В.В., Бочкарева Е.В., Кокурина Е.В. Безболевая ишемия миокарда. Современное состояние проблемы и клинически значимые аспекты её развития. II. Механизмы формирования безболевой ишемии миокарда. Кардиология. 1997; 2: 90-97.
20. Леонова М.В, Демонова А.В, Белоусов Ю.Б. Гипотензивная активность метопролола по данным суточного мониторирования артериального давления. Кардиология. 2000; 3: 22 26.
21. Леонова М.В. Клиническая фармакология и клиническая эффективность небиволола при артериальной гипертонии.Российский кардиологический журнал. 2000; 1: 48-52.
22. Леонова М.В., Гуткин А.Б., Белоусов Ю.Б., Логинова В. А. Сравнительная эффективность -блокаторов с разными фармакодинамическими свойствами у больных гипертонической болезнью. Кардиология 1995; 1: 37-39.
23. Леонова М.В., Левичев Ф.А., Палатова Л.Ю. и др. Клиническая эффективность и переносимость небиволола у больных артериальной гипертонией. Кардиология. 2000; 5: 24-26.
24. Лечение стабильной стенокардии. Рекомендации специальной комиссии Европейского Общества Кардиологов. Русский медицинский журнал 1998; 1: 3-28.
25. Лупанов В.П. Прогноз больных коронарной (ишемической) болезнью сердца. Российский кардиологический журнал 1997; 2: 12-17.
26. Маколкин В.И. Небиволол представитель нового поколения бета-адреноблокаторов. Кардиология. 2000; 12: 69-71.
27. Маколкин В.И., Сулимов В.А., Гаврилов Ю.В. и др. Оценка эффективности и безопасности применения b-адреноблокатора третьего поколения небиволола у больных стабильной стенокардией напряжения. Кардиология 2002; 2: 24-27.
28. Манак Н.А., Карпова Н.С., Кароза А.Е. Гемодинамические эффекты бисопролола и толерантность к физическим нагрузкам у больных со стенокардией напряжения. Кардиология 1997; 12: 15-17.
29. Мареев В.Ю. Новые достижения в оптимизации лечения хронической сердечной недостаточности. Кардиология. 1997; 12: 4-9.
30. Марцевич С.Ю. Бета-адреноблокаторы: современные подходы к применению. Тер архив 2002; 1: 67-70.
31. Марцевич С.Ю., Коняхина И.П., Алимова Е.В. и др. Сравнение эффективности карведилола и атенолола у больных стабильной стенокардией напряжения. Тер. арх. 2001; 1: 38-41.
32. Метелица В.И. "Новое в лечении хронической ишемической болезни сердца" М., 1999.
33. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. М:Медицина 1987;368.
34. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. 2 изд, М.: Изд-во БИНОМ СПб: Невский диалект, 2002; 926 с.
35. Метелица В.И., Горбунов В.М., Дуда С.Г. и др. Коэффициент конечной эффективности и пиковый эффект в оценке антигипертензивного действия трех в-адреноблокаторов с помощью 24-часового мониторирования АД. Кардиология 1995; 12: 22-26.
36. Небиволол суперселективный b-адреноблокатор и индуктор синтеза NO в эндотелии сосудов (материалы круглого стола под ред. Б.А. Сидоренко и Д.В. Преображенского). Кардиология 2001; 7: 96-103.
37. Невзорова В.А., Зуга М.В., Гельцер Б.И. Роль окиси азота в регуляции легочных функций. Тер.архив. 1997; 69; 3: 68-73.
38. Ольбинская Л.И., Лазебник Л.Б. Донаторы оксида азота в кардиологии. М., Русский врач, 1998: 172 с.
39. Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность. М:Медицина 1986; 163-202.
40. Ольбинская Л.И., Хапаев Б. А. Суточное мониторирование артериального давления в диагностике и лечении артериальных гипертензий (Руководство для врачей). М., Русский врач, 1997: 35 с.
41. Подзолков В.И., Самойленко В.В., Осадчий К.К., Стрижаков JI.A. Применение метопролола CR/ZOK в кардиологической практике. Тер. архив 2000; 9: 1-4.
42. Постнов Ю.В. К истокам первичной гипертензии: подход с позиций биоэнергетики. Кардиология. 1998; 12: 11-48.
43. Пшеничников П., Шипилова Т., Лаане П. Значение безболевой ишемии миокарда в определении ближайшего прогноза у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология. 1996; 7: 11-15.
44. Северина И.С. Растворимая гуанилатциклаза в молекулярном механизме физиологических эффектов оксида азота. Биохимия. 1998; 63(7): 939-947.
45. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Бета адреноблокаторы, Москва, АОЗТ «Информатик», 1996; 99 с.
46. Сидоренко Б.А., Ревунова И.В., Преображенский Д.В. Карведилол и другие бета-адреноблокаторы при лечении хронической сердечной недостаточности. Кардиология. 1998: 1: 66-70.
47. Современное применение b-блокаторов (материалы науч. симпозиума), Оганов Р.Г., Алмазов В.А., Кобалава Ж.Д., Марцевич С.Ю., Сидоренко Б.А. Кардиология 2001; 3: 90 -102.
48. Сыркин А.Л. Инфаркт миокарда. Москва. МИА. 1998.
49. Сыркин А.Л., Дроздов Д.В. Бессимптомная ишемия миокарда. Кардиология. 1992; 7-8: 106-112.
50. Тепляков А.Т., Гарганеева А.А. Ишемия и инфаркт миокарда. Ранняя диагностика, патогенез, клиника, рациональное восстановительное лечение. Томск: Изд-во Томского ун-та 1994;407.
51. Фуркало Н.К., Лысенко А.Ф. Безболевая ишемия миокарда у больных со стабильной стенокардией. Кардиология. 1990; 4: 55-57.
52. Фуркало Н.К., Яновский Г.В., Следзевская И.К. Клинико-инструментальная диагностика поражений сердца и венечных сосудов. К.: Здоровья. 1990; 278 с.
53. Хапаев Б.А. Общие и частные аспекты суточного мониторирования артериального давления и частоты сердечных сокращений у больных эссенциальной гипертензией.- Дисс.докт.мед.наук М., 2000
54. Чазов Е.И. и др. Болезни сердца и сосудов.Москва. "Медицина". 1992
55. Чазов Е.И. Ишемическая болезнь сердца и возможности повышения эффективности ее лечения. Клинические исследования лекарственных средств в России 2001; 1: 2-4.
56. Чазов Е.И. Проблема лечения больных ишемической болезнью сердца. Терапевтический архив 2000; 9: 5-9.
57. Шлант Р.К., Александер Р.В. "Клиническая кардиология. Краткое руководство" (перевод с английского). "Bir;om publishers", "Невский проспект" М.; СПб., 1998.
58. Эпифанов О.Н., Ощепкова Е.В., Рогова А.Н. и др. Влияние кардиоселективного в-адреноблокатора бисопролола на суточный профиль артериального давления у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией. Кардиология 1996; 8: 21-24.
59. AndersonT.J., Meredith I.T., Ganz P. Nitric oxide and nitrovasodilators. Similarities, differences and potential interactions. J. Am. Coll. Cardiol. 1994; 24: 555-566.
60. Anggard E. Nitric oxide: mediator, murderer and medicine. Lancet 1994; 343: 1199-1206
61. Amal J. F., Michel J. B. ANF influences the cyclic GMP concentrations in the plasma, lung and aortic wall differently in vivo. Eur. J. Pharmacol. 1993; 237: 265-273.
62. Arnal J. F.,Schott C., Stoclet J.C., Michel J.B. Vascular relaxation and cGMP in aorta-cava fistula in rats. Cardiovasc. Res.1993; 27: 1651-1656.
63. Arnal J.F., Warin L., Michel J.B. Determinants of aortic cyclic GMP in hypertension induced by chronic blockade of NO-synthase. J. Clin. Invest. 1992; 90: 647-652.
64. Blankestijn P.J. et al. Nebivolol. An acute and long therm study in essential hypertension. Drug Invest. 1991; 3 (suppl.l): 152-154
65. Bowman A.J. et al. Nitric oxide mediated vcnodilator effects of Nebivolol. Br.J. Clin. Pharm. 1994; 38: 199-204.
66. Bmne S. et al. Haemodynamic effects of nebivolol in patients with coronary artery disease. Drug Invest. 1991; 3 (suppl. 1): 64-68.
67. Calver A. Enchanced basal nitric oxide production in heart failure. Lancet 1994; 344; 887-888.
68. Calver A., Collier J., Moncada S., Vallance P. Effect of local intra-arterial NG-monomethyl-arginin in patients with hypertension: the nitric oxide dilator mechanism appears abnormal. J. Hypertens. 1992; 10: 1025-31.
69. Chalmers J.P. Effects of single and combination therapy with Nebivolol and enalapril and comparison with placebo in the treatment of essential hypertension. JRF Clinical Research Report on NEB-AUS-5. October 1994.
70. Cherchi A. et al. Antianginal and antiischemic activity of Nebivolol in stable angina of effort. Drug Invest. 1991; 3 (suppl.l): 86-98.
71. Cheymol G., et al. Pharmacokinetic study and cardiovascular monitoring of Nebivolol in normal and obese subjects. Eur J clin Pharmacol 1997. 51; 493498.
72. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of B-blockade in heart failure. The cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS). Circulation 1994; 90: 1765-1773.
73. Cockcroft J.R., Binns L.A., Howes A.J., Ritter J.M. Effect of racemic Nebivolol on forearm blood flow in healthy volunteers. Proceedings of the BPS, 5-7 January 1993 543P.
74. Cooke J.P., Tsao P.S. Is NO an antiatherogenic molecule. Arteriosclerosis and thrombosis 1994; 14: 653-655.
75. De Cree J. et al. Acute haemodynamic effects of 2 enantiomers of Nebivolol in men at rest and during exercise. JRF Clinical Research Report on R67555 N0-21. March 1988.
76. De Cree J. et al. Comparison of the subacute haemodynamic effects of atenolol, propranolol, pindolol, and Nebivolol. Angiology 1990; 41(2): 95-105
77. De Cree J. et al. Haemodynamic effects in man during exercise of single oral dose of Nebivolol, a new В1-adrenoceptor blocking agent: a comparative study with atenolol, pindolol and propranolol. Drug Dev. Res. 1986; 8: 109-117
78. De Cree J. et al. Non-invasive cardiac haemodynamics of Nebivolol in men. Acta Antwerpiensia 1989; 6(2): 2-21
79. De Cree J. et al. The antihypertensive and cardiac haemodinamics effects of Nebivolol. Angiology 1992; 43(5): 369-377.
80. De Cree J. Open long-term treatment with 5 mg Nebivolol in patients with essential hypertension. JRF Synoptical Clinical Research Report on NEB-BEL-11. December 1991.
81. De Gree j. et al. The influence of chronic treatment with Nebivolol or atenolol on the control of glucose levels in diabetic patients. JRF Clinical Research Report on NEB-BEL-39. August 1994.
82. De Meirleir К. Comparison of the metabolic effect of dl-Nebivolol and atenolol during dynamic exercise. JRF Synoptic Clinical Research Report on NEB-BEL-25. September 1994.
83. Derman E. W. et al. Chronic beta-blocade does not influence muscle power output during high-intensity exercise of short-duration. Europ. J. Appl. Physiol. 1993; 67: 415-419.
84. Derman E.W. et al. Cardiovascular, respiratory and metabolic effects of Nebivolol during maximal and submaximal exercise performance. Drug Invest. 1991; 3 (suppl. 1): 33-39.
85. Derman E.W., Noakes T.D. The effects of Nebivolol on heart rate and blood pressure at rest and during exercise. A dose finding study. Unpublished report. January 1989.
86. Derman W. Comparative effects of Nebivolol, atenolol and propranolol on exercise performance. JRF Clinical Research Report on R67555. May 1994.
87. Di Mario C., Ruygrok P.N., Serruys P.W. Vascular remoding in coronary artery disease. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994; 24(3): 5-15.
88. Dinernian J.L., Lorvenstein C.J., Snyder S.H. Molecular mechanisms of nitric oxide regulation. Potential relevance to cardiovascular disease. Circ.Res.1993; 73: 217-222.
89. Diny-Xuan A.T. Roles du NO en physiopathologie cardiovasculaire et respiratoire. Archives Internationales de Physiologie, de Biochimie et de Biophysique 1994; 102: A3-A9.
90. Doughty R.N., MacMahon S., Sharpe N. B-blockers in heart failure: promising or proved? JACC 1994; 23 (3): 814-821.
91. Drexler H., Hayoz D., Muenzel T. et al. Endothelial dysfunction in chronic heart failure: Experimental and clinical studies. Arzneimittel Forschung 1994;44:455-458.
92. Dunn Ch. Nitric oxide. Scrip reports. December 1995 by PJB Publications Ltd.
93. Fifth Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure ( JNC.-V). Arch. Int. Med. 1993; 153: 154182.
94. Foerstermann U., Class E.I., Pollock J.S. Nitric oxide synthase isozymes: characterization, purification, molecular cloning and functions. Hypertension 1994; 23: 1121-1131.
95. Fogari R. et al. Comparative effects of Nebivolol and atenolol on blood pressure and insulin sensitivy in hypertensive subjects with type II diabetes. J. Human Hypertension 1997 11: 753-757.
96. Ford G.A. Endothelial dependet venodilatory action of Nebivolol in human hand veins. Proceedings of the BPS, 5-7 January 1993; 537p.
97. Furchgott R.F., Zarvadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle cell by acetylcholine. Nature 1988; 288: 373-376.
98. Furlong B. Endothelium-derived relaxing factor inhibits in vitro platelet aggregation. Br. J. Pharmacol. 1987; 90: 687-692.
99. Gao Y. et al. Nebivolol induces endotelium-dependet relaxations of canine coronary arteries. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991; 17: 964-969.
100. Gould S. et al. The effect of Nebivolol on heart rate, blood pressure and cardiac output at rest and during exercise in heiJdiy volunteers. Unpublished report. February 1991.
101. Gould S.E. et al. A comparative study of the relative b-blocking potency, and bl-selectivity of Nebivolol, propranolol and atenolol in healthy volunteers. Unpublished report. June 1993.
102. Gould S.E. et al. Effect of Nebivolol on lung function in normal subjects: a comparison with atenolol and propranolol. JPF Clinical Research Report on R67555. December 1989.
103. Grozdanovic Z., Bruening G., Baumgarten H.G. Nitric oxide a novel autonomic neurotransmitter. Acta Anatomica 1994; 150: 16-24.
104. Guidelines Sub-Committee, 1993 guidelines for the treatment of mild hypertension: memorandum from a World Health Organization International Society of Hypertension meeting. J. Hypertens. 1993; 11: 905-918.
105. Halliwel B. Free radicals, antioxidants and human disease: curiosity, cause or consequence. Lancet 1994; 344: 721-724.
106. Haynes W.G., Webb D.J. Contribution of endogenous generation of endothelin-1 to basal vascular tone. Lancet 1994; 344: 852-854.
107. Heidehreich P. A. et al. Effect of beta-blockade on mortality in patients with heart failure: a meta-analysis of randomize clinical trials. J. Am. Coll. Cardiol. 1997; 30: 27-34.
108. Himmelman A., Hedner Т., Lundgren В., Hedner J. Antihypertensive effects and pharmacokinetics of oral dl-Nebivolol m Hypertensive Patients. Eur. J. Clin. Pharm. 1998; 4: 23-27.
109. Hobbo A.J., Fukuto J.M., and Ignarro L.J. "Formation of free nitric oxide from L-arginine by nitric oxide synthase: enhancement of generation by superoxide dismutase". Proc. Nath. Acad. Sci. USA 1994; 91:10992-10996.
110. Holden K. Nitric oxide From exhaust fumes to medical revolution. Pharmaceutical Journal 1994; 252: 402-407.
111. Ignan-o L.J., Buga G.M., Wood K.S., Byrns R.E. and Ghaudhuri G. "Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide". Proc. Nath. Acad. Sci. USA. 1987; 84: 9265-9269.
112. James O.F.W., Wooding S., Snoeck E. A study to determine the pharmacokinetics and relative biovailability of Nebivolol in a group of youngversus elderly subjects. Janssen Research Foundation, Clinical Research Report, NEB-GBR-9, August 1994.
113. Janssens W. et al. Pharmacology of Nebivolol: a review of existing data up to August 1994. JRF Preclinical Research Report on R67555. December 1994.
114. Janssens W. J., Cools F. Release of EDRF from isolated porlcine coronary artery but not from rat aorta, induced by Nebivolol and its enantiomers. J.R.F. Preclinical Research Report R067555,R0671138, R067145. August 1984.
115. Janssens W.J. et al. Animal pharmacology of Nebivolol. Drug Invest. 1991; 3 ( Suppl. 1): 13-24.
116. Janssens W.J. et al. Nebivolol is devoid of intrinsic sympathomimetic activity. Europ. J. Pharmacol. 1989; 159: 89-95.
117. Janssens W.J., Geyskens D., Proost F. Comparison of the b-adrenergic antagonistic effects of Nebivolol, carvedilol, celiprolol and bisoprolol on isolated right atria and trachea of the guinea-pig. Preclinical Research Report. June 1996.
118. Jennings G. et al. Effects of Nebivolol on haemodynamics, cardiac dimensions and function, cardiovascular reflexes and biochemical measures of sympathetic activity in normal human subjects. Drug Invest. 1991; 3 (Suppl. l):51-59
119. Johnson G., Tsao P.S., Lefer A.M. Cardioprotective effects of authentic nitric oxide in myocardial ischemia with reperfusion. Crit. Care Med. 1991; 19: 244-252.
120. Kennedy H.L., Rosenson R.S. Physician use of B-adrenergic blocking therapy: a changing perspective. JACC 1995; 26(2):547- 552.
121. Koga Y. et al. Therapeutic management of dilated cardiomyopathy. Cardiovascular Drugs Therapy. 1994; 8: 83-88
122. Koshland D.E. The molecule of the year. Science 1992; 258:1961.
123. Lacourciere Y. et al. A double-blind cross-over comparison of Nebivolol and lisinopril in the treatment of ambulatory hypertension. Am. J. Therapeutics 1994.1: 74-80.
124. Lacourciere Y. et al.Multicentre clinical evaluation of antihypertensive efficacy and safety of the combination of Nebivolol and hydrochlorothiazide: HANS. JRF Clinical Research Report on NEB С AN-3. July 1994.
125. Lechat P.H. et al. Pilot study of cardiovascular effects of Nebivolol in congestive heart failure. Drug Invest. 1991; 3 (Suppl.l):69-81.8.
126. Lefebvre R. A., Van Nueten L. Influence of hydrochlorothiazide and furosemide on the pharmacokinetics of Nebivolol in healthy subjects. JRF Clinical Research Report on NEB- BEL-45. April 1994.
127. Loots W., De Clerck F. Differential effects of Nebivolol on adrenoceptors in the heart and in resistance arterioles in the rat. Quantitave inrtavital microscopic analysis. Europ. J. Pharmacol. 1990; 179: 177-186.
128. Louis W.J. et al. A study to establish the acute effects of Nebivolol on blood pressure and whether or not there are first dose postural effects in middle aged and elderly patients. Unpublished report on NEB-AUS-3, March 1995.
129. Lu H.R. et al. b- blockade in the ischemic reperfused working rabbit heart. Dissociation of b-adrenergic blocking and protective effects. Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther. 1989; 301: 165-181.
130. Luescher T.G. and Noll G. Endothelium dysfunction in the coronary circulation. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994; 24(3): 16-26
131. Marzio L., Libretti A. Pharmacokinetics and clinical effect of Nebivolol in patients with disease and in hypertensive patients with a normal liver function. Interim finding. Janssen Research Foundation, Clinical Research Report June 1995.
132. McDevitt D.G., Wooding S. A comparison of the haemodynamics of Nebivolol and atenolol in hypertensive patients. JRF Clinical Research Report on NEB-GBR-4. December 1993.
133. McLay J.S. et al. Clinical pharmacology of Nebivolol. Drug invest. 1991; 3(Suppl.l): 31-32.
134. Michel Т., Feron O. "Nitric oxide synthases: which, where, how and why". J. Clin. Invest. 1997; 100: 2146-2152
135. Modin A. Non-adrenergic, non-cholinergic vascular control with reference to neuropeptide Y, vasoactive intestinal polypeptide and nitric oxide. Acta Physiologica Scandinavica 1994; 151 Suppl: 1 -74.
136. Moncada S. Nitric oxide. Journal of Hypertension 1994; 12 (10): S35-S39.
137. Moncada S. The L-arginine: nitric oxide pathway. Acta Physiol. Scand. 1992; 145: 201-227.
138. Moncada S., Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway. The New England Journal of Medicine 1993; 30: 2002-2012.
139. Murad F. "The nitric oxide-cyclic GMP signal transduction system for intracellular communications" Rec. Progr. Horm.Res.1994; 49: 239-248.
140. Naruse M., Naruse K., Yoshimoto T. et al. Clinical significance of nitric oxide in hypertension. Folia Endocrinologica Japonica 1994; 70: 489-502.
141. Nicklas J.M. et al. Nebivolol in congestive heart failure: A placebo-controlled, double-blind, dose-titration, pilot study. JRF Clinical Research Report on NEB-USA-6. August 1994.
142. Palmer R.M.J., Ashton D.S., Moncada S. Vascular endothelial cells synthetize nitric oxide from L-arginine. Nature 1988; 333: 664-666.
143. Palmer R.M.J., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium derived relaxing factor. Nature 1987; 327: 524-526.
144. Panza J.A., Casino P.R., Kilcoyne C.M., Quyyumi A.A. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension. Circulation 1993; 87: 1468-1474.
145. Panza J.A., Quyyumi A.A., Brush J.E., Epstein S.E. Abnormal endothelium dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. N Engl J Med 1990; 323: 22-7.
146. Porsti I. , Paakkari I. Nitric oxide-based possibilities for pharmacotherapy. Annals of Medicine 1995; 27; 407-420.
147. Rapoport R.M., Draznin M.B., Murad F. "Endothelium dependet relaxation in rat aorta may be mediated through cuclic GMP dependet protein phosphorylation". Nature. 1983; 306: 174-176.
148. Ritter J.M. a study to investigate the mechanism of the vasodilator effect of Nebivolol on forearm blood flow in healthy volunteers: final report. JRF Clinical Research Report on NEB-GBR-28/ August 1994.
149. Ruf G. et al. Determination of the antiischemic activity of Nebivolol in comparison with atenolol. Int.J.Cardiol. 1994; 43;279-285.
150. Saito A. Vasodilator nerves. Yakudaku 1994; 114: 765-774.
151. Sever P. et al. Management guidelines in essential hypertension: report of the second working party of the British Hypertension Society. Br. Med. J. 1993; 306: 983-987.
152. Shanes J.G. B-blockade Rational or irrational therapy for congestive heart failure? Circulation 1987; 76: 971-973
153. Simon G., Johnson M.L. Comparison of antihypertensive and betasub 1-adrenoceptor antagonist effect of Nebivolol and atenolol in essential hypertension. Clin. Exp. Hypertens. 1993; 15/3: 501-509.
154. Taylor F. R. et al. Effect of Nebivolol in essential hypertension. A double-blind, randomized comparison with atenolol and placebo. JRF Clinical Research Report on NEB-GBR-1. April 1994.
155. Trenlc D. et al. Dose-dependent b-sympathoiyric activity of Nebivolol in comparison with atenolol. Drug Invest. 1991; 3(Suppl. 1): 177-179.
156. Uhlir O. et al. Nebivolol in the treatment of cardiac failure: a double-blind controlled clinical trial. J. Cardiac Failure 1997; 3(4): 271-276.
157. Ulvenstam G. A single blind dose-ranging study of the effect of Nebivolol in patients with angina pectoris. Drug Invest. 1991; 3 (suppl.l): 199-200.
158. Van Bortel L. Invasive haemodynamics during Nebivolol. JRF Synoptic Clinical Research Report on NEB-NED-7. April 1994.
159. Van Bortel L. M. A. B. et al. Pharmacological properties of Nebivolol in man. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997. 51: 379-384.
160. Van Bortel L.M.A.B., Van Baak M. A. Exercise tolerance with Nebivolol and atenolol. Cardiovasc. Drugs Ther. 1992; 6: 239-247.
161. Van Bortel L.M.A.B., Van Nueten. Nebivolol in the treatment of essential hypertension. A multicentre double-blind, cross-over trial with an open-long term follow-up. JRF Clinical Research Report on NEB-NED-12/8. pril 1994.
162. Van De Water A. et al. Pharmacological and hemodinamic profile of Nebivolol, a chemically novel, potent, and selective bl- adrenergic antagonist. J. Cardiovasc. Pharm. 1988; 11: 552- 563.
163. Van Nueten L et al. Overview of therapeutic efficacy and safety of Nebivolol in the treatment of hypertension. JRF Clinical Research Report on R67555. December 1994.
164. Van Nueten L. et al. Nebivolol versus atenolol and placebo in essential hypertension: a double-blind, randomised trial. J. Human Hypertension. 1998; 12:135-140.
165. Van Nueten L. et al. Nebivolol versus enalapril in the treatment of essential hypertension: a double-blind, randomised trial. J. Human Hypertension. 1997; 11: 813-819.
166. Van Nueten L. et al. Nebivolol versus nifedipine in the treatment of essential hypertension: a double-blind, randomised, comparative trial. Am. J. Therapeutics 1998; 5: 237-243.
167. Van Nueten L., Walgraeve H. Pharmacodynamic effects of Nebivolol. JRF Clinical Research Report on R67555. January 1995.
168. Van Peer A. et al. Clinical pharmacokinetics of Nebivolol: a review. Drug Invest. 1991; 3 ( Suppl. 1): 25-30.
169. Vandeplassche G. et al. Cytoprotective effects of Nebivolol. Drug Invest. 1991; 3 (Suppl. 1): 134-136.
170. Vanhoutte P.M. Endothelium vasculaire et tonus vasomoteur. Rev. Med Liege 1995; 50: 418-426.
171. Vegh A., Szekeres L., Parratt J.R. Preconditioning of the ischemic myocardium: involvement of the L-arginine nitric oxide pathway. Br. J. Pharmacol. 1992; 107: 648-652.
172. Verdonck L. Effects of Nebivolol on Ca 2+-dependent shape changes of isolated rat and rabbit cardiomyocytes: comparison with other b-blockers. J.R.F. Preclinical Research Report R067555/28. January 1989.
173. Verdonck L. et al. Nebivolol increases survival in cardiomyopathic hamsters with congestive heart failure. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991; 18/1: 13.
174. Waagstein F. et al. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomiopathy. The Lancet 1993; 342; 1441-1446.
175. Welch G., Loscalso J. Nitric oxide and cardiovascular system. Journal of Cardiac Surgery. 1994; 9:361-371.
176. Xhonneux R. et al. The 1-enantiomer of Nebivolol potentiates the blood pressure lowering effect of the d-enantiomer. Europ. J. Pharmacol. 1990; 181:261.265.