Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Сравнительная оценка терапевтической эффективности малых доз Д-пеницилламина, циклофосфамида и их комбинации у больных ревматоидным артритом

- од

1 1

Ч АВ ®

На правах рукописи

БАТУДЛЕВА Татьяна Ивановна

УДК 616.72.-002.77-08

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ МАЛЫХ ДОЗ Д-ПЕНИЦИЛЛАМИНА, ЦИКЛОФОСФАМИДА И ИХ КОМБИНАЦИИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.00.39 — ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1996

Работа выполнена в Институте ревматологии РАМН.

Научный руководитель — доктор медицинских наук

профессор Я. А. СИГИДИН.

Официальные оппоненты — доктор медицинских наук

профессор В. П. КРИКУНОВ;

доктор медицинских наук С. М. СИДЕЛЬНИКОВА.

Ведущее учреждение — Московская медицинская Академия им. И. М. Сеченова.

/^З/уцита состоится «__|ддд г в

—часов на заседании специализированного Совета Д.001.18.01 при Институте ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, д. 34А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института ревматологии РАМН.

Автореферат разослан « _/¿-А^^Р 1996 г

Ученый секретарь специализированного Совета

кандидат биологических наук Г. И. ЯКОВЛЕВА

Актуальность проблемы.

Основой лечения ревматоидного артрита (РА) является лекарственная терапия, представляющая собой одновременное применение быстро действующих противовоспалительных препаратов нестероидного и стероидного рядов и медленно действующих базисных средств. Последние, оказывая влияние на иммунопатологические процессы, лежащие в основе заболевания, способны изменить его течение. Они обладают рядом общих свойств: медленным развитием лечебного действия, возможностью выраженного подавления клинических и лабораторных проявлений болезни, замедлением темпов суставной деструкции, сохранением признаков улучшения и даже ремиссии в течение нескольких месяцев после отмены препарата (Сигидин Я.А. и со-авт., 1988).

В настоящее время в качестве базисных средств используются несколько химически гетерогенных групп препаратов, имеющих различные механизмы действия при РА. Это аминохинолиновые производные, соли золота, Д-пеницилламин, сульфопрепараты, цитостатичес-кие иммунодепрессанты и другие. Среди перечисленных лекарственных средств наиболее эффективными считаются соли золота и иммунодепрессанты; Д-пеницилламин и сульфопрепараты уступают им по выраженности лечебного действия. Самыми слабыми являются аминохинолиновые производные (Сигидин Я.А. и соавт., 1994).

Лучшие из базисных средств приводят к клиническому улучшению у 60-80% больных и в части случаев позволяют добиться истинной ремиссии (Насонова В. А., Астапенко М.Г., 1989). Однако многолетняя терапия медленно действующими препаратами возможна далеко не у всех больных. Нередко их приходится отменять из-за плохой переносимости или неэффективности. Отмечено, например, что лучшие из базисных средств - соли золота для парентерального введения -

оказались наиболее токсичными, а аминохинолиновые производные, гораздо реже вызывающе побочные реакции, часто недостаточно активны (Felson D. и соавт., 1990).

Среди причин неэффективности базисной терапии при длительном ее применении многие авторы выделяют комплексность ревматоидного процесса, при котором использование единственного медленно действующего препарата не приводит к желаемым результатам (Насонова В.А., 1994; Brooks P.M., Schwarzer A.C., 1991).

Поэтому, наряду с поиском новых лекарственных методов лечения РА, усовершенствование базисной терапии путем одновременного назначения препаратов, воздействующих на разные звенья патогенеза заболевания, остается актуальной задачей ревматологии.

Изучаемые в данной работе Д-пеницилламин и циклофосфамид являются классическими представителями группы базисных средств. Хотя механизм действия Д-пеницилламина до конца не ясен, одним из путей реализации его влияния на патогенез заболевания является подавление иммунных реакций: имеются данные об угнетении препаратом клеточного иммунитета (Махатадзе М.Е., 1990; Cash J.M., Klippel J.H., 1994; Humeyball I.M. и, соавт., 1978). Механизм действия циклофосфамида связан в первую очередь с торможением функции B-лимфоцитов (Насонова В.А., Сигидин Я.А.. 1985; Stevenson H.С., Fauci A.S., 1980).

Приняв во внимание возможное преимущественное воздействие Д-пеницилламина на Т-лимфоциты и большее угнетающее влияние циклофосфамида на B-клетки, мы предположили, что комбинированное назначение упомянутых препаратов может оказаться более эффективным, нежели монотерапия каждым из них в отдельности. Нами использовались малые дозы обоих лекарств - как для уменьшения риска развития нежелательных эффектов, так и для принципиальной оценки

терапевтических возможностей этих нестандартных доз.

Целью настоящей работы явилась попытка усовершенствования базисной терапии РА за счет комбинированного применения препаратов с различным механизмом действия и уточнение некоторых биологических эффектов указанных средств. Задачи исследования:

1. Изучить сравнительную терапевтическую эффективность малых доз Д-пеницилламина, циклофосфамида и их комбинации при РА.

2. Проанализировать сравнительную переносимость применяемых вариантов базисной терапии РА.

3. Исследовать влияние малых доз Д-пеницилламина и циклофосфамида, а также их комбинации на популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови.

4. Оценить изменение уровня гликозилирования ^ С у больных РА на фоне применения малых доз названных препаратов.

Научная новизна.

Впервые проведено исследование эффективности и переносимости комбинированной терапии малыми дозами Д-пеницилламина и циклофосфамида у больных РА в сравнении с монотерапией этими препаратами. Показано, что сочетание Д-пеницилламина и циклофосфамида не усиливает лечебный эффект монотерапии. При этом происходит суммирование побочных явлений двух препаратов. Впервые исследовано влияние базисной терапии на гликозилирование 1% а. Установлено, что у больных с хорошим эффектом лечения происходит достоверное увеличение содержания галактозы в С независимо от вида лечения. Практическое значение.

Показано, что базисный эффект Д-пеницилламина и циклофосфамида достигается при использовании малых доз указанных препаратов. Этот факт позволяет улучшить переносимость данных лекар-

ственных средств при их длительном назначении, что особенно важно для лечения циклофосфамидом. В практической деятельности врачей-ревматологов следует учитывать, что комбинация Д-пенициллами-на и циклофосфамида нецелесообразна.

Положения, выносимые на защиту.

Малые дозы Д-пеницилламина и циклофосфамида позволяют добиться положительного эффекта базисной терапии РА при меньшем риске развития побочных явлений. Комбинирование этих препаратов не обладает качественным терапевтическим синергизмом.

Внедрение в практику.

Методика лечения РА малыми дозами Д-пеницилламина и циклофосфамида используется в клиническом отделении Института ревматологии РАМН.

Публикации. Материалы диссертации отражены в четырех опубликованных работах.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и -состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Последний включает 43 отечественных и 136 иностранных щеточников. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 18 рисунками. Приведено 8 клинических примеров.

Апробация работы.

Материалы диссертации были представлены на заседании Ученого Совета Института ревматологии РАМН (сентябрь 1996 г.) и на IX симпозиуме Европейской антиревматической лиги (Мадрид, октябрь 1996 г.).

Работа выполнена в лаборатории клинической фармакологии с функциями Центра по изучению антиревматических препаратов (руководитель - профессор Я.А. ■ Сигидин) Института ревматологии (дирек-

тор - академик РАМН В. А. Насонова) РАМН.

Материалы и методы исследования.

В исследование включены 60 больных достоверным РА (в соответствии с критериями Американской Коллегии ревматологии), которые были рандомизированно разделены на 3 группы по 20 человек в каждой, получавших Д-пеницилламин, циклофосфамид или их комбинацию в соответствии с заранее составленным кодом.

Обязательными условиями отбора больных являлись наличие заметной воспалительной активности заболевания (как клинической, так и лабораторной), необходимой для контроля за динамикой признаков болезни под воздействием исследуемых препаратов; недостаточная эффективность по крайней мере одного из ранее применявшихся препаратов базисного действия; отсутствие в анамнезе указаний на использование прежде Д-пеницилламина или циклофосфамида; отсутствие клинически значимых сопутствующих заболеваний. Длительность терапии была рассчитана на 6 месяцев.

Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. из которой следует, что преобладали женщины среднего и старшего возраста с большой давностью заболевания (средняя продолжительность болезни составила 8,3 года), с умеренной и выраженной активностью воспалительного процесса, имеющие 2-4 стадии рентгенологических изменений в суставах.-У 78 % больных в сыворотке крови был обнаружен ревматоидный фактор (РФ) по латекс-тесту (1:40 и выше). До лечения 41 пациент имел 65 системных проявлений, из них 16 человек - 2 и более системных проявлений. Характеристика последних представлена на рис. 1. Наиболее часто встречались подкожные ревматоидные узелки, лихорадка и лимфаденопатия. Реже наблюдались полинейропатия, анемия, похудание. Отмечались единичные случаи васкулита, синдромов Рейно и Шегрена.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных

1 - 1 1 ! 1 Число j 1 1 111 Пол | Возраст, лет (Длительность болезни, |РФ (актив- | | | лет | |ность ( 1 1 ill ■ ' 1 Ro-стадия ( 1 i ФН " I -1 1 Системные | 1 проявления 1 i i

1ных 1 ! 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 I М| ж129-|41-|51-|>60|ср.|«2(3-5|6- |11-|>20|ср.| + | 2 | 3 | | | 40| 50 ) 60| 1 II |Ю | 20| 1 | | | | 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 i I 1 2 13 14 1 Í 1 1 1 1 1 i 1 1 1 I 1 ' 2 1 всего1общее | |б-х 1 кол-во! i i i

1 1 ! 60 1 U - J- ! 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 6|541 12| 21| 22| 5 | 49| 81 14| 22| 15| 1 18,3) 47| 2б| 34| ■ 1 1 1 ■■ 1 ■ 1 1 1 I I I I I 1 1 1 121 36| 121 Л. - 1_____1. j 121 1 1 1 48] 41 1 65 1 i i i

ХАРАКТЕРИСТИКА СИСТЕМНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ

I СИНДРОМ ШЕГРЕНА ¡СИНДРОМ РЕЙНО §ПвАСКУЛИТ

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1415 16171819 20 212223 2425 26 Количество системных проявлений

Рис. 1.

В соответствии с задачей оценить терапевтические возможности малых доз изучаемых препаратов, начальная суточная доза Д-пени-цилламина составляла 150 мг в течение 1-й недели приема; при хорошей переносимости доза через неделю увеличивалась до постоянной, равной 300 мг в сутки. Циклофосфамид применялся в дозе 50 мг в день. При комбинированном приеме дозировки препаратов сохранялись.

Лечение базисными препаратами проводилось на фоне продолжающегося приема НПВС, а также небольших доз кортикостероидов (у 10 больных) в средней суточной дозе 8, 75 мг, которые до назначения базисных препаратов не оказывали выраженного лечебного действия. 38 больных нуждались в частом (не реже 1 раза в месяц) внутри-

суставном введении кортикостероидов.

Предшествующая базисная терапия больных включала применение аминохинолиновых производных у 51 пациента, солей золота - у 22, сульфопрепаратов - у 10, цитостатических иммунодепрессантов, кроме циклофосфамида, - у 31 больного. Из них 2 и более лекарственных средств получал 41 человек.

Для оценки терапевтического эффекта исследуемых препаратов использовались стандартные клинические показатели суставного воспаления, применяемые в Институте ревматологии: интенсивность боли в суставах в покое, выраженность и продолжительность утренней скованности, число воспаленных и болезненных суставов, суставной индекс Ричи, сила сжатия кистей, окружность проксимальных межфа-ланговых суставов (ПМФС) кистей. Обязательными лабораторными критериями являлись показатели СОЭ, серомукоида, С-реактивного белка, циркулирующих иммунных комплексов, уровень РФ, определяемый по латекс-тесту и выраженный в десятичном логарифме титра.

■ Суммарная и индивидуальная оценки эффективности терапии проводились через 3 и 6 месяцев лечения.

Динамикой перечисленных выше параметров считали их изменение на 20% и более по Сравнению с исходной величиной, за исключением показателей окружности ПМФС, где динамикой считалось изменение на 10 мм на каждой кисти отдельно. Оценка эффекта лечения проводилась по 4 категориям: значительное улучшение, улучшение, без перемен и ухудшение. Положительную динамику 2/3 и более критериев рассматривали как значительное улучшение; более половины, но менее 2/3 критериев - как улучшение; превышение числа показателей с отрицательной динамикой над числом показателей с положительной динамикой считали ухудшением. Остальные данные трактовали как состояние без перемен.

Учитывалась также динамика фоновой противовоспалительной терапии кортикостероидннми препаратами, возможность уменьшения дозы или полной отмены гормонов, применяемых per os, и урежения частоты внутрисуставных инъекций глюкокортикоидов.

Для оценки переносимости изучаемых средств проводился контроль уровня гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови 1 раз в месяц; сахара, билирубина, трансаминаз, холестерина и креатинина в сыворотке крови 1 раз в 3 месяца. Наблюдение за изменениями в анализах мочи осуществлялось ежемесячно. Все лабораторные исследования производились по унифицированным методам в биохимической (заведующая к.б.н. Л. Н. Кашникова) и иммунологической (заведующий профессор А. И. Сперанский) лабораториях Института ревматологии РАМН.

Каждому больному осуществлялось рентгенологическое исследование кистей и дистальных отделов стоп, при необходимости - также других вовлеченных в патологический процесс суставов. У 43 пациентов оценена "слепым" методом динамика рентгенологических изменений через 6 месяцев лечения.

У 27 больных изучалось влияние Д-пеницилламина, цикло-фосфамида и их комбинации на популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови методом лазерной проточной цитометрии с использованием моноклональных антител. Исследование проводилось в лаборатории клинической иммунологии и аллергологии Института иммунологии МЗ РФ (зав. лабораторией профессор Б.В. Пи-негин).

21 больному, выбранному случайно, осуществлялось определение уровня гликозилирования иммуноглобулина G до лечения и через 6 месяцев терапии с помощью иммуноферментной реакции, разработанной в лаборатории моделирования иммунных процессов Института иммуно-

логии МЗ РФ (зав. лабораторией к.м.н. А.И. Мартынов).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась методом вариационной статистики с определением вероятности случайности для полученных различий, основанном на сравнении разуль-татов в различные периоды обследования с первоначальными величинами показателей у каждого больного с использованием Ь критерия Стьюдента. Различия исследуемых групп по частоте выявления качественных показателей оценивали в таблице сопряженности 2x2 с по-2

мощью критерия X с коррекцией по Иейтсу.

Результаты исследований.

При анализе лечебного влияния изучаемой терапии на проявления РА выявлено, что на фоне применения всех схем лечения уменьшается клинико-лабораторная активность заболевания, снижается частота выявления системных проявлений, отмечается некоторая тенденция к замедлению рентгенологической прогрессии в суставах, уменьшается потребность в собственно противовоспалительной терапии. Однако при сравнении терапевтического эффекта комбинированного назначения Д-пеницилламина и циклофосфамида с таковым указанных препаратов, примененных по отдельности, достоверных различий между группами не выявлено.

За первые 3 месяца наблюдения из испытания в связи с побочными эффектами были исключены 8 человек: 4 - из группы Д-пени-цилламина, 1 - циклофосфамида и 3 - из группы комбинации.

Через 3 месяца лечения во всех группах произошли достоверные изменения большинства клинических критериев активности заболевания. положительные изменения лабораторных параметров регистрировались реже (таблица 2).

В течение следующих трех месяцев из исследования выбыло еще 6 человек: 1 - из группы Д-пеницилламина. по 2 - из групп цикло-

Динамика показателей через 3 месяца лечения Д-пеницилламином, циклофосфамидом и их комбинацией (средняя разность)

г Показатели дп п= 16 ЦФ ... п=19 - ~ - ДП + ЦФ ■ ■ -1 П=17 |

М ± т Р М + т ■ 1 Р 1 Н + т Р 1

1 1. Боль (баллы) - 0,63 £ 0 12 <0,001 - 0,45 0,16 1 | <0,02 - 0,71 0,18 ч<0,01 I

1 2. Утренняя скованность 1

(минуты) -71,25 ±18, 62 <0,01 -42,90 +39,60 1 НД -19.71 ±17,49 НД 1

1 з. Утренняя скованность 1

(баллы) - 0,47 + 0 21 <0,0$ - 1,00 ± 0,19 I <0,001 - 0,85 + 0,23 «0,01 |

1 4. Число воспаленных 1

суставов - 2,75 £ 0, 58 <0,001 - 2,63 ± 0,56 I <0,001 - 3,12 + 0,65 <0,001|

1 5. Число болезненных 1

суставов - 4,44 + 0 70 <0,001 - 2,21 + 0,77 1 <0,02 - 3,06 + 0,93 <0,01 |

1 6. Суставной индекс - I

Ричи - 7,94 + г 10 <0,01 - 6,71 + 1,74 I <0,01 - 6,97 + 1,75 <0,01 |

1 7. Сила сжатия кистей 1

правой - + 4,38 + 8 28 нд +10,53 + 6,00 ! <од +12,06 + 9,14 НД |

левой - +15,31 + 8 79 НД + 8,95 + 7,12 1 НД + 9,71 + 8,15 НД 1

1 8. Окружность ПМФС (мм) 1

правой кисти - - 4,56 + 1 89 <0,05 - 1,16 + 2,04 1 НД - 1,71 + 1,67 нд I

левой кисти - - 4,06 + 2 48 НД - 2,16 + 2,13 1 нд - 5,29 + 1,92 <0,02 1

1 9. СОЭ (мм/час) -11,88 ± 1 99 <0,001 - 2,95 + 3,60 1 нд - 6,00 + 3,65 нд |

110. Серомукоид (ед.) - 0,10 ± 0 11 нд + 0,11 + 0,07 1 нд + 0.02 + 0,06 НД |

111. СРВ (мг%) - 0,61 ± 0 70 нд + 0,79 + 0,54 1 нд - 0,11 + 0,49 нд |

|12. РФ (латекс-тест) - 0,46 ± 0 24 <0,1 - 0,03 + 0,15 1 НД - 0,38 + 0,20 <0,1 |

|13. ( ЦИК (ед.) -46,88 _ ±26 54 <0,1 -75,26 +31,92 1 «0,05 1 -93,53 +25,19 х<0,01 1 ________ . 1

фосфамида и комбинации в связи с побочными эффектами препаратов; одна больная из последней группы выведена из-под наблюдения по данной теме вследствие выраженного обострения заболевания.

Через 6 месяцев терапии отмечалось дальнейшее нарастание лечебного эффекта исследуемых препаратов, выражающееся в увеличении степени достоверности изменений отдельных клинических показателей. Число значимо улучшившихся лабораторных параметров не возросло (таблица 3).

Таким образом, суммарное влияние Д-пеницилламина, цикло-фосфамида и их комбинации на основные клинико-лабораторные показатели ревматоидного процесса оказалось сопоставимым.

Индивидуальная оценка эффективности Д-пеницилламина, цикло-фосфамида и их комбинации, также продемонстрировала фактически одинаковый и довольно высокий результат (рис. 2; 3). Улучшение через 6 месяцев наблюдалось у 60-70% больных, достоверных различий .по числу улучшений в трех группах не выявлено. Необходимо отметить, что в группе Д-пеницилламина за весь исследуемый период не было ни одного случая ухудшения. Также обращает на себя внимание факт более медленного нарастания лечебного эффекта цикло-фосфамида: через 3 месяца терапии в этой группе наблюдалось улучшение состояния у 37% больных; через 6 месяцев данная цифра выросла в 1,6 раза и составила 59%. Приведенные результаты могут свидетельствовать о более медленном накоплении препарата в организме, возможно в связи с небольшой дозой, применяемой в настоящем исследовании.

На фоне лечения Д-пеницил_ламином, циклофосфамидом и их комбинацией достоверно уменьшилось количество системных проявлений. Раньше других исчезали субфебрилитет и лимфаденопатия, к окончанию периода наблюдения - ревматоидные узелки (их исчезновение от-

Динамика показателей через б месяцев лечения Д-пеницилламином, циклофосфамидом и их комбинацией (средняя разность)

1- Показатели ДП П= -15 ЦФ п= 17 ДП + ЦФ — I П=14 |

М + ш Р 1 М + ш Р М ± т 1 1 Р 1

1 1. Боль (баллы) - 0,73 + 0,13 «0,001 - 0,50 + 0,20 <0,05 - 1,07 + 0,16 <0,001|

! 2. Утренняя скованность

(минуты) -51,33 ±24,84 «0,1 -80,00 +49,05 НД -36,07 +23,37 НД |

1 з. Утренняя скованность

(баллы) -,0,83 ± 0,20 <0,001 - 1,18 + 0,30 <0,01 - 1,11 + 0,32 <0,01 |

! 4- Число воспаленных

суставов - 3,80 + 0,76 <0,001 - 2,71 + 0,49 <0,001 - 3,72 + 0,82 <0,001|

1 5. Число болезненных

суставов - 3,60 + 0,88 <0,01 - 2,88 + 0,70 <0,001 - 4,00 + 1,27 <0,01 |

1 6. Суставной индекс

Ричи - 7,03 ± 1,41 <0,001 - 7,21 + 1,61 <0,001 - 9,82 + 1,90 <0,001|

1 7. Сила сжатия кистей

правой - + 3,00 +10,33 НД +17,35 +10,33 НД +14,29 ± 8,80 НД 1

левой - +16,00 + 8,59 <0,1 +15,00 + 8,49 <0,1 +16,79 + 9,18 <0,1 |

1 8. Окружность ПМФС (мм)

правой кисти - - 1,53 + 2,20 НД - 3,24 + 2,27 НД + 1,71 * 2,99 НД |

левой кисти - - 3,53 + 2,72 НД - 2,59 + 2,46 кд - 4,93 + 1,65 <0,02 |

1 9. СОЭ (мм/час) -11,20 + 2,67 <0,001 - 3,94 + 3,07 НД - 5,86 + 3,52 НД I

|10. Серомукоид (ед.) - 0,16 + 0,10 НД - 0,02 ± 0,08 НД - 0,001± 0,10 НД 1

|11. СРВ (мг%) - 1,48 + 0,59 <0,05 - 0,85 + 0,54 НД + 0,78 + 0,53 НД |

112. РФ (латекс-тест) - 0,42 + 0,30 НД - 0,42 + 0,22 <0,1 - 0,55 ± 0,30 <0,1 |

|13. I ЦИК (ед.) -63,67 +27,62 <0,05 ., ._ ... .. +14,71 +33,84 .. . .. . I НД -78,57 +35,09 <0,05 | ___1

ИНДИВИДУАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ЧЕРЕЗ 3 МЕСЯЦА

ДП ЦФ ДПЩФ

Рис. 2

ИНДИВИДУАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ЧЕРЕЗ 6 МЕСЯЦЕВ

мечено лишь у больных двух групп, принимавших циклофосфамид). Повышение уровня гемоглобина наблюдалось в период между 3 и 6 месяцами лечения. Проявления синдромов Рейно и Шегрена, а также потеря массы'тела (у больных с неудовлетворительным результатом лечения) сохранялись в течение всего времени исследования. Легочный васкулит, хотя и не прошел полностью, рентгенологически регрессировал (таблица 4, данные приведены только для больных, закончивших 6-месячную терапию).

Таблица 4

Динамика системных проявлений

в процессе лечения

ДП п=15 ЦФ П=17 ДП + ЦФ П=14

проявления 0 3 М. 6 м. 0 3 М. 6 м. 0 3 м. 6 м.

Ревматоидные

узелки 4 4 4 б 6 4 3 4 2

Лимфаденопатия 3 3 2 6 4 2 1 1 1

Лихорадка 3 1 1 4 4 Ь 2 1 1

Похудание - - - 2 2 2 1 1 1

Полинейропатия - - - 2 1 1 1 1 1

Синдром Рейно - - - - - - 1 1 1

Васкулит - - - - - - 1 1 1

Анемия 1 2 1 1 1 1 1 1 -

Синдром

Шегрена 1 1 1 - — - -

Всего проявлений 12 И 9 21 18 15 I1 . И 8

Всего больных 10 9 7 12 11 8 9 9 6

1 У 10 пациентов из 31, имевшего системные проявления до лече-. ния и закончившего исследование в срок, через 6 месяцев не наблюдалось признаков внесуставных поражений: у 3 - из группы Д-пени-цилламина; 4 - из группы циклофосфамида и 3 - из группы комбинации. Достоверных различий между изучаемыми препаратами, примененными как в сочетании, так и по отдельности, по влиянию на внесус-таеные проявления РА не выяблено.

43 больным был проведен рентгенологический контроль через 6

месяцев базисной терапии. Изменения рентгенологической картины у всех больных произошли в пределах одной стадии. Результаты качественной оценки рентгенографии суставов приведены в таблице 5. .

Таблица 5

Качественная оценка динамики ренгенологических изменений в суставах через 6 месяцев лечения

дп ЦФ ДП + ЦФ

Динамика п=13 п=17 П=13

положительная 2 3 4

отрицательная 9 9 5

разнонаправленная 1 2 2

без динамики 1 3 2

В группах Д-пеницилламина и комбинации наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения остеопороза, в группе цикло-фосфамида 'у двух больных отмечалось уменьшение остеопороза, и у одной пациентки, наряду с указанными изменениями, имелось уменьшение величины двух эрозий. Ухудшение различных критериев рентгенологической диагностики выявлено у 23 человек. Разнонаправленная динамика (одновременное уменьшение выраженности одних изменений и нарастание других в разных суставах) была обнаружена у 5 больных. Отсутствие изменений рентгенологических критериев у 6 пациентов рассматривали как позитивный факт.

Полученные данные свидетельствуют о дальнейшем нарастании •деструктивных изменений в суставах на фоне проводимой терапии у большинства больных. В то же время в группе комбинации собственно отрицательную динамику обнаружили лишь 38,5% больных, тогда как в группе Д-пеницилламина она встречалась почти у 70%, а в группе циклофосфамида - у 53% пациентов. Тем не менее, в связи с коротким периодом наблюдения, полученные результаты нельзя трактовать однозначно, можно лишь предполагать некоторую тенденцию к умень-

шению рентгенологических изменений на фоне базисной терапии, несколько более выраженную при приеме сочетания двух препаратов.

Применение малых доз Д-пеницилламина и циклофосфамида выявило определенное опосредованное влияние названных препаратов и их комбинации на уменьшение дозы собственно противовоспалительных средств нестероидного и стероидного рядов. Большинство больных групп Д-пеницилламина (12 человек) и комбинации (10 пациентов) отметило снижение суточной дозы НПВС, двум больным (по одному из каждой группы) удалось уменьшить дозу пероральных кортикостерои-дов. В группе циклофосфамида количество пациентов, снизивших потребление НПВС, было значимо меньше (6 человек), в то же время одной больной удалось снизить дозу преднизолона до минимальной, а другой - совсем отказаться от него. Кроме того, во всех группах наблюдалось уменьшение количества больных, нуждающихся в частом внутрисуставном введении кортикостероидов (рис. 4), достоверных различий между группами до лечения и через 6 месяцев терапии не отмечено.

Побочные эффекты, возникшие при применении Д-пеницилламина и циклофосфамида, были характерны для указанных препаратов. Так, кожные сыпи наблюдались у больных, принимавших Д-пеницилламин (один или в комбинации с циклофосфамидом); в свою очередь, инфекционные осложнения, вегетативные реакции, нарушения менструального цикла встречались у больных двух групп, принимавших циклофос-фамид. Таким образом, на фоне приема комбинации развивались нежелательные явления, свойственные обоим препаратам, что может сви--детельствовать о суммировании побочного действия Д-пеницилламина и циклофосфамида. В группе Д-пеницилламина отмечалось меньшее количество побочных реакций; практически одинаковое их число имелось в двух других группах. Хотя при назначении циклофосфамида

ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ НА ПОТРЕБНОСТЬ В ЧАСТЫХ ВНУТРИСУСТАВНЫХ ИНЪЕКЦИЯХ СТЕРОИДОВ

И

Рис. 4.

наблюдалось большее разнообразие и относительно большее количество осложнений терапии, к отмене препарата раньше срока окончания исследования привела лишь 1/3 из них, в отличие от групп Д-пеницилламина и сочетанного назначения препаратов, где половина возникших побочных реакций потребовала отмены лечения (таблица 6).

По срокам появления нежелательных эффектов имелись различия между группами (таблица 7). Для Д-пеницилламина было характерно развитие побочных явлений в первые три месяца его приема. Применению циклофосфамида более свойственно было возникновение осложнений в сроки после трех месяцев лечения.

Выявленные различия совпадают с результатами индивидуальной оценки эффективности терапии, когда через 3 месяца наблюдалось

Таблица 6

Побочные реакции Д-пеницилламина, циклофосфамида и их комбинации

Побочные эффекты

ДП

всего

отмена

ЦФ

всего отмена

ДП+ЦФ

всего отмена

дерматит инфекция гастралгии нарушение вкуса вегетативные нарушения выпадение волос нарушения менетр.

цикла медленное

заживление ран цистит

анемия (Нв<100 г/л)

общее число реакций

15

16

число больных

10

11

8

5

5

8

8

5

3

5

Таблица 7

Сроки появления побочных эффектов Д-пеницилламина, циклофосфамида и их комбинации

ДП ЦФ ДП + ЦФ

Симптомы 0-3 3-6 0-3 3-6 0-3 3-6

мес. мес. мес. мес. мес. мес.

Дерматит 4 - - - 4 -

Инфекционные заболевания - 1 2 - - 3

Гастралгии 1 - - 1 2 1

Нарушение вкуса 1 - - - - -

Анемия (Нв<100 г/л) - 1 - 2 - -

Вегетативные реакции - - - 4 - 3

Выпадение волос - - 1 1 - -

Нарушения менструального цикла - - - 3 - 1

Медленное заживление ран - - 1 - - -

Цистит - — — - 1 1

большее количество улучшений у больных, леченных Д-пенициллами-ном, а нарастание лечебного действия циклофосфамида произошло в

период между 3 и 6 месяцами приема препарата. Вероятно, причиной некоторой отсрочки начала влияния последнего на суставное воспаление в сравнении .с первым может являться малая доза, использованная нами, и. как следствие этого, медленное накопление достаточной для проявления терапевтического и побочного действий концентрации препарата в организме больного. Возможно еще одним следствием медленного накопления циклофосфамида является редкость достоверных изменений лабораторных критериев активности РА в группе больных, принимавших данный препарат.

В группе комбинации наблюдались те же закономерности. Нежелательные явления, характерные для Д-пеницилламина, возникали в первые 3 месяца лечения, а осложнения, причиной которых мог считаться циклофосфамид, развивались после трех месяцев терапии.'

Поэтому можно высказать предположение о том, что на фоне приема изучаемого сочетания базисных средств лечебный эффект в первые три месяца обусловлен в основном действием Д-пеницилламина, в связи с чем при индивидуальной оценке эффективности в группах Д-пеницилламина и комбинации наблюдался одинаковый процент улучшений. Через 3 месяца начинал действовать циклофосфамид, но заметного суммирования терапевтического эффекта двух препаратов не происходило - возможно потому, что эффективность действия одного' Д-пеницилламина оказалась довольно высокой. В то же время к осложнениям терапии Д-пеницилламином в группе комбинации через 3 месяца, по мере накопления достаточной дозы циклофосфамида, присоединились побочные явления, свойственные этому препарату.

При оценке влияния исследуемых препаратов и их комбинации на изменение количественного состава различных популяций лимфоцитов отмечено достоверное снижение абсолютных цифр Т-хелперов и В-лим-фоцитов на фоне приема циклофосфамида, а также достоверное умень-

шение количества Т-супрессоров в группе комбинации. Однако, в связи с весьма низкой степенью достоверности изменений количественного состава других фракций лимфоцитов в трех исследуемых группах, сделать какие-либо определенные выводы не представляется возможным.

При анализе характера гликозилирования у больных РА

(п=44) до лечения выявлено, что содержание галактозы в ^С в этой группе оказалось достоверно ниже на 28% по сравнению с тем же показателем у здоровых доноров (п=12; р<0,001) и составило 0,865±0, 025, в контрольной группе - 1,195+0,092.

Через 6 месяцев базисной терапии 21 больному проведено повторное исследование содержания галактозы в IgG, которое показало, что положительные изменения основных показателей клинико-ла-бораторной активности РА сопровождаются увеличением содержания галактозы в терминальном участке углеводной цепи ^ независимо от вида принимаемого базисного лечения.

В группе больных с улучшением (п=13) содержание галактозы через 6 месяцев лечения достоверно возросло (р<0.01) и стало сравнимо с данным показателем у здоровых лиц, в отличие от группы пациентов, состояние которых через 6 месяцев лечения базисными препаратами осталось без перемен или ухудшилось (п=8; р>0,05).

Рисунок 5 демонстрирует зависимость эффекта терапии от увеличения содержания галактозы в у больных, у которых содержа-' ние галактозы через 6 месяцев лечения увеличилось менее, чем на 0,1, эффект лечения в среднем оказался достоверно ниже (р<0, 001), чем в группе больных с увеличением этого показателя более, чем на О,1. В связи с тем, что среди больных, исследуемых по содержанию галактозы в результаты суммарной и индивидуальной оценок эффективности терапии оказались лучше у пациентов, леченных Д-пени-

э ф

ф

е К т

ЗАВИСИМОСТЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ОТ ИЗМЕНЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ГАЛАКТОЗЫ

■

т

е

Р

а

п

я .

и

■—■-на*-1-1-1-1-1-1-1

-0.1 0 0.2 0.4 0.5 0.1 1 1.2 1.4

Изменение содержания галактозы в

Рис. 5.

цилламином, увеличение содержания галактозы в этой группе было достоверным (р<0,05) в отличие от групп больных, принимавших цик-лофосфамид и комбинацию изучаемых средств.

Суммируя вышеизложенное, можно сказать, что используемая доза Д-пеницилламина является терапевтически обоснованной и достаточной для проявления свойственного препарату лечебного эффекта у большинства больных РА, что согласуется с данными литературы по этому вопросу. Доза циклофосфамида в 50 мг в сутки оказалась эффективной и приводящей к улучшению в первые месяцы лечения лишь у части больных. Основное терапевтическое действие данный препарат в указанной дозе начинает проявлять через 3 месяца приема, т. е. позже, чем при использовании стандартных доз.

Исследуемые дозы Д-пеницилламина и циклофосфамида эффективны как в отношении проявлений активности суставного воспаления при РА, так и системных' поражений,- а также обладают удовлетворительной переносимостью. Важно отметить, что на фоне лечения ими серьезных, и тем более жизненно опасных, осложнений не наблюдалось. В то же время сочетание циклофосфамида и Д-пеницилламина в исследуемых дозах не усиливает лечебного действия монотерапии, но увеличивает количество нежелательных реакций.

Увеличение галактозилирования возможно, является одним

из общих механизмов действия базисных препаратов при РА и может рассматриваться как показатель их лечебного эффекта.

ВЫВОДЫ

1. Малые дозы Д-пеницилламина (300 мг в сутки) и циклофосфамида (50 мг в сутки) обладают терапевтической эффективностью, дос, таточной для проявления базисного действия при РА и вызывают

улучшение состояния у 60-70% больных.

2. Лечебный эффект малой дозы Д-пеницилламина проявляется к 3-му месяцу приема препарата, терапевтическое действие малых доз циклофосфамида у большей части больных начинает проявляться после трех месяцев терапии.

3. Малые дозы исследуемых препаратов обладают удовлетворительной переносимостью, при их применении не наблюдалось опасных для жизни осложнений терапии.

4. Возникновение побочных эффектов (кроме аллергических) совпада-"ет по времени с началом терапевтического действия обоих препаратов. 1

5. Комбинированное применение Д-пеницилламина и циклофосфамида не усиливает лечебного действия монотерапии, но увеличивает число побочных реакций.

6. Увеличение содержания галактозы в IgG может рассматриваться как один из возможных механизмов .действия базисных препаратов и служить дополнительным показателем эффективности проводимой базисной терапии.

Практические рекомендации.

Малые дозы Д-пеницилламина и циклофосфамида оказывают отчетливый лечебный эффект при РА. Этот эффект обнаруживается, также у больных с большой длительностью заболевания, при высокой активности процесса и наличии системных проявлений.

Применение малых доз указанных препаратов улучшает их 'переносимость и позволяет избежать серьезных побочных эффектов.

Использование комбинации Д-пеницилламина и циклофосфамида нецелесообразно.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Малые дозы Д-пеницилламина и циклофосфамида: сопоставление комбинированной и монотерапии. - Клин, ревматология. 1995, N 5, с. 38-41 (соавт. Я. А. Сигидин).

2. Эффективность комбинированного применения Д-пеницилламина и циклофосфана в сопоставлении с монотерапией этими препаратами (предварительное сообщение). - Тез. Юбилейной научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения акад. А.И. Нестерова, Москва, 1995, с. 18.

3. Low doses of D-peniclllamlne and cyclophosphamide in rheumatoid'arthritis monotherapy and combination. (Abstract). // Scand. J. Rheumatol. - 1996. - V. 106, su'ppl. - P. 62 (соавт. Я.А. Сигидин).

4. Combination treatment of rheumatoid arthritis with low doses of cyclophosphamide and D-penicillamine. // Rheumatology in Europe. - 1996. - V.25, suppl. 1 - P.51 (соавт. Я.А. Сигидин).