Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Ревматоидный артрит: клинико-лабораторные и клинико-морфологические сопоставления, прогноз

РГБ ОД

Г) / ■ ■■:

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ИМ. И.М. СЕЧЕНОВА

На правах рукописи УДК 616.72- 002.77 - 085- 036

ЧИЧЛСОВА Наталья Владимировна

ъ к

РЕВМАТОИДНЫЙАРЧ^ И КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ СШ^СТАВЛЕНИЯ, ПРОГНОЗ.

14.00.39 - Ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2000

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова Научный консультант доктор медицинских наук, профессор Е.Л.Насонов Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Алекберова З.С. доктор медицинских наук, профессор Коршунов Н.И. доктор медицинских наук, профессор Моисеев B.C.

Ведущее учреждение: Российский Государственный Медицинский Универсш им. Н.И. Пирогова (Москва)

Защита состоится 21 января'2000 г. в 13 часов на заседании диссертационногс совета НИИ ревматологии РАМН (115522, г. Москва, Каширское шоссе, 34А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ ревматологии РАМН

Автореферат разослан «__»_199_г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

кандидат медицинских наук И.С. Дыдыкина

Уктуяльность проблемы. Ревматоидный артрит (РА) - одно из наиболее рас-гространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота ко-орого в популяции достигает 1%. (Р.М.Балабанова, 1997). Чрезвычайно высоте медицинское и социальное значение РА определяется несколькими обстоя-ельствами. Во-первых, кардинальной чертой этого заболевания являются почти юстоянные боли и прогрессирующее нарушение функции суставов, приводящие к снижению качества жизни и ранней инвалидности большинства больных 'А. Во-вторых, хронический воспалительный процесс, увеличивающий риск азвития сопутствующих заболеваний (агеросклеротическое поражение сосу-ов, повышенная чувствительность к интеркурентным инфекциям, повышение иска развития онкологических заболеваний и др.), токсические эффекты не-героидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (поражение ЖКТ, на-ушение функции почек и др) или осложнения неадекватной глюкокортикоид-ой (ГК) терапии (остеопоретические переломы костей скелета и др.) ведут к менынению продолжительности жизни пациентов, страдающих этим заболе-шием. Наконец, у большинства пациентов заболевание характеризуется разумным по темпу, но неуклонным прогрессированием с неполными ремиссиями частыми обострениями, приводящим к ранней потере трудоспособности, т»мерно в половине случаев в течении первых б лет болезни (Насонова В.А. и >авт., 1994, Van Leeuwen М.А. et.al., 1994), а у ряда больных наблюдается локачественный" вариант РА с быстрым множественным поражением суста->в, резистентностью к проводимой терапии и тяжелым потенциально смер-льным нарушением функции внутренних органов. Фактически у многих боль-.IX РА жизненный прогноз столь же неблагоприятен, как и при инсулинзави-гмом сахарном диабете, лимфогранулематозе IV стадии и трехсосудистом по-жении коронарных артерий (Pincus Т.,1994,1997). Все это вместе взятое по-олят рассматривать РА как одно из самых тяжелых хронических заболеваний ловека.

РА - мультифакториальное заболевание, в развитии которого принимают астие множество факторов: внешнесредовые, иммунные, генетические, гор-шальные и др. Суть патологического процесса при РА составляет генерализо-

ванное иммунологически обусловленное (аутоиммунное) воспаление, привода щее к развитию синовита, широкого спектра внесуставных (системных) орган ных проявлений и катаболических нарушений (например генерализованного ос теопороза) (Talamo J., Young А., 1994; Rasker J.J., 1994). Однако с максимально] интенсивностью воспаление затрагивает именно синовиальную оболочку суста вов, приводя к ее гиперплазии и быстрому увеличению объема синовиально] ткани (паннус), разрушающей суставной хрящ и подлежащую субхондральнук кость. Именно развитие прогрессирующего неконтролируемого синовиальноп воспаления отличают РА от других воспалительных болезней человека, Kai ревматической, так и неревматической природы. Согласно современным пред ставлениям в основе прогрессирования РА лежат два тесно взаимосвязанны? процесса: 1, антиген - специфическая (аутоиммунная) активация CD4+ Т-лимфоцитов по Thl типу, характеризующаяся избыточным синтезом интерлсй-кина (ИЛ)-2, интерферона-у и ИЛ-17. 2. дисбаланс между гиперпродукциек провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, таких как фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), ИЛ-1, ИЛ-б, ИЛ-8, и др. и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые ФНО-а рецепторы, ИЛ-4, ИЛ-13) (Zvaifler H.J, Firestein G.S.,1994; Tugwell P., 1997) с преобладанием продукции первых над вторыми, который рассматривается в качестве ведущего фактора, определяющего характерный для РА очень быстрый переход острого воспаления в хроническое (Feldman М. et.al, 1996). На более поздних стадиях заболевания в патогенезе РА начинают преобладать индуцированные хроническим воспалением автономные ("опухолеподобные") процессы, обусловленные соматической мутацией синовиальных клеток и дефектами апоптоза (гиперэкспрессия гена опухолевой супрессии р53, мутация Н-ras гена и др.) (Muller-Ladner U. et.al,1998).

Важнейшей, недостаточно изученной проблемой является возможность раннего прогнозирования вариантов течения и исходов РА. Фактически на основании большинства использующихся в клинической практике клинико-лабораторных и инструментальных параметров в дебюте РА, можно лишь судить об активности воспалительного процесса, выраженность которой в начале

Золезни не всегда ассоциируется с более тяжелым и неблагоприятным исходом (аболевания. Возможность контролировать прогрессирование РА широко обсу-кдается в литературе главным образом на основе материалов контролируемых >андомизированных исследований эффективности базисных противоревматиче-:ких препаратов (Felson D.T. et.al,1990; Wolfe F. et.al,1998). При этом обращает га себя внимание явное несоответствие между данными об их эффективности в ечении первых 1 -3 лет терапии и общим неблагоприятным прогнозом при РА, '.собенно очевидным при длительном наблюдении за больными (Pincus ".,1995). Хотя значение различных клинико-лабораторных показателей для щенки прогноза РА активно изучается многими отечественными и зарубежны-1И исследователями (М.М. Иванова и соавт., 1992,1994; Felson D.T. et.al.1995), та проблема еще далека от разрешения, поскольку объективная оценка истиной тяжести РА возможна не ранее чем через 7-10 лет от начала заболевания. 1есмотря на определенные успехи по выделению неблагоприятных вариантов аболевания, что нашло свое отражение в создании индексов тяжести (Wielke S. t.al, 1993; Д.Е. Каратеев и соавт.,1995), изучение ранних предикторов неблаго-риятного течения РА и эффективности (или недостаточной эффективности) азисной противоревматической терапии) продолжает оставаться актуальной роблемой современной ревматологии. При этом, не вызывает сомнения, что цним из важных факторов, определяющим скорость и характер прогрессиро-1ния РА, является активность воспалительного процесса. Поэтому, изучение тинико-лабораторных показателей активности в сопоставлении с исходом РА в роцессе длительного проспективного наблюдения РА является одним из наи-элее реальных подходов к разработке прогностических показателей прогрес-1рования и неблагоприятных исходов РА.

Как уже отмечалось, в основе патогенеза РА лежит патологическая акги-щия клеточного иммунитета, характеризующаяся нарушением баланса между штезом "провоспалительных" и "антивоспалительных" цитокинов. Однако, >ль маркеров активации системы иммунитета, как и морфологических пара-етров, отражающих особенности синовиального воспаления, в аспекте прогно-i вариантов течения и исходов РА изучена явно недостаточно. Для более уг-

лубленной характеристики особенностей воспаления и активации клеточно. иммунитета при РА были изучены лабораторные показатели, отражающие ра личные звенья иммунопатогенеза РА, такие как С-реактивный белок (СРБ), н оптерин, растворимые рецепторы ИЛ-2 (рИЛ-2Р), растворимые рецепторы фа тора некроза опухоли-а (рФНОа-Р) и интерлейкин-13 (ИЛ-13). Поскольку пр воспалительные цитокины (в первую очередь ИЛ-6) регулируют синтез ( реактивного белка, изучение уровня последнего может иметь очень важное зн чение для оценки активности воспаления с связанного с активацией определе! ных звеньев иммунной системы. В свою очередь определение концентраци сывороточного неоптерина, рИЛ-2Р, рФНО-Р позволяет получить до сто в ер ну, информацию об активации клеточного иммунитета по ТЫ-типу, а ИЛ-13 -синтезе "антивоспалительных" цитокинов. Все это вместе взятое позволяет бол( объективно оцешпъ механизмы основных иммунопатологических процессов, 01 ределяющих основу активности и прогрессирования ревматоидного воспаления. Цель исследования: в процессе длительного проспективного наблюдения э 300 больными РА и при ретроспективном анализе изучить клинические вариаь ты заболевания и возможность использования ряда клинико-лабораторных морфологических показателей для оценки активности иммуновоспалительног процесса и прогнозирования исходов болезни. Для осуществления данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Проанализировать динамику основных параметров РА, отражающих его а» тивность и прогрессирование;

2. Оценить прогностическое значение эрозивного артрита, серопозитивност по ревматоидному фактору (РФ), системных проявлений болезни и функ циональной активности больного в течение первого года заболевания да. прогнозирования исходов РА;

3. Изучить связь С-реактивного белка, неоптерина, растворимых рецепторо: фактора некроза опухоли а (рФНОа-Р), растворимых рецепторов ИЛ-'. (рИЛ-2Р) и интерлейкина 13 (ИЛ-13) с основными клиническими, рентгено логическими и лабораторными проявлениями РА;

. Изучить возможность использования определения С-реактивного белка, не-оптерина, рИЛ-2Р, рФНОое-Р и интерлейкина 13 (№1-13) для оценки активности и характера течения РА; . С использованием серийных пункционных биопсий изучить структуру рев, матоидного синовита в зависимости от вариантов течения РА; . Провести сравнительный анализ влияния базисных противоревматических препаратов и НПВП на характер морфологических изменений синовиальной ткани по данным повторных пункционных биопсий и оценить эффективность этих препаратов в зависимости от исходной структуры синовита; . На основании всего комплекса полученных данных выделить на ранних стадиях болезни прогностические факторы, ассоциирующиеся с неблагоприятным прогнозом у больных РА. аучная новизна.

Впервые для углубленной характеристики вариантов течения и прогноза А проведено многолетнее проспективное исследование большой группы боль-ых с использованием современных клинико-инструментальных, иммунологи-гских и морфологических методов.

Убедительно доказано, что общепринятые клинико-лабораторные и ин-~рументальные методы не всегда позволяют четко оценить активность и харак-:р течения РА и прогнозировать его исходы. Исследование лабораторных подателей, характеризующих активность воспаления (С-реактивный белок), вы-1женность активации клеточного иммунитета (неоптерин, рФНОа-Р, рИЛ-2Р, Л—13) и морфологических нарушений в синовиальной оболочке сустава по-оляет дать патогенетическое обоснование активности и основных вариантов ¡чения и прогрессирования заболевания.

Впервые выделена группа клинических и иммунологических показателей, :социирующихся с различными вариантами течения РА и прогнозом. В частота было установлено, что генерализованная активация клеточного иммуни-та по ТЫ типу (увеличение уровня неоптерина, рФНОа-Р, рИЛ-2Р), а также

повышение уровня ИЛ-13 в сыворотке крови (цитокин 1Ъ2 типа) нередко ассоциируется с тяжелыми вариантами течения у больных РА (быстрое прогресси-рование деструктивного процесса в суставах, развитие внесуставных проявлений и функциональной недостаточности опорно - двигательного аппарата).

Впервые проведено изучение связи между морфологическими изменениями в синовиальной оболочке суставов, характером течения заболевания и эффективностью противоревматической терапии. Установлено, что преобладание в синовиальной оболочке морфологических признаков активации Т-клеточного иммунитета над инфильтрацией плазматическими клетками и образованием лимфоидных фолликулов коррелирует с тяжелым исходом болезни. Напротив, у больных с благоприятным исходом болезни в синовии преобладают признаки активации В-клеточного иммунитета.

Практическая ценность:

1. Для более объективной оценки воспалительной активности РА целесообразно исследование концентрации СРВ, неопетрина, а также других маркеров активации клеточного иммунитета;

2. Определение СРВ с помощью иммуноферментного метода и неоптерина радиоиммуннологическим методом в динамике наряду с изучением рентгенологических признаков деструктивного артрита позволяет прогнозировать характер течения и прогрессирования РА.

3. Изучение морфологических признаков поражения синовиальной оболочки с помощью серийных биопсий позволяет прогнозировать дальнейшее течение РА.

Положения, выносимые на защиту:

- Исследования сывороточной концентрации СРВ, неоптерина, растворимых ФНОа-Р, ИЛ-2Р и ИЛ-13 имеет существенное значение для характеристики активности и прогнозирования течения и исходов РА.

- Структура ревматоидной синовиальной оболочки на ранних стадиях болезни отражает разные варианты течения РА..

- Характер изменения морфологической структуры синовиальной оболочки и динамики лабораторных маркеров воспаления и активации клеточного иммунитета позволяют обоснованно планировать терапевтическую тактику.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на пленарных заседаниях Московского общества терапевтов (1980, 1988, 1990 гг.), на III (Вильнюс, 1985) и IV (Минск, 1991) Всесоюзных съездах ревматологов, II Всероссийском съезде ревматологов (Тула, 1997), II, III, IV, V Международных конференциях «Проблемы клинической и экспериментальной фармакологии и побочных действий лекарственных средств» (Тбилиси 1981, 1983, 1985, 1990), VII Всесоюзной научной конференции (Ярославль, 1981), II научной конференции ревматологов Эстонской ССР (Таллин, 1982), XVI симпозиуме Европейского общества остеоартрологов (Дагомыс, 1987), Всесоюзной конференции «Локальная терапия при ревматических заболеваниях (Москва, 1988), Юбилейной конференции НИИ Ревматологии РАМН, посвященной 100- летию А.И. Нестерова (Москва, 1996), на конференциях НИИ Ревматологии РАМН (Москва, 1997, 1998), на пленумах правления Всероссийского общества ревматологов (Сочи, 1989; Архангельск, 1990), Всеармейской научно-практической конференции (С-Петер-бург, 1993), на X (Москва, 1983), XII (Будапешт, 1991), XIII (Амстердам, 1995), XIV (Глазго, 1999) Европейских Конгрессах ревматологов, IX, X, XI симпозиумах EULAR (Мадрид, 1996, Вена, 1997, Женева, 1998).

Внедрение, использование прогностических лабораторных и морфологических маркеров более неблагоприятного течения РА внедрено в практику института Ревматологии РАМН - клинической базы кафедры ревматологии ФППО ММА им.И.М.Сеченова.

Основные положения диссертации включены в материалы лекционного курса и программу семинарских и практических занятий для обучения специалистов-ревматологов и терапевтов на циклах «Клиническая ревматология», «Современные вопросы ревматологии» и «Актуальные вопросы ревматологии» на кафедре ревматологии факультета последипломного профессионального образования ММА им. И.М. Сеченова.

Результаты работы отмечены бронзовой медалью ВДНХ СССР (диплом №65239) и дипломами ВДНХ СССР (№22382 и №27235). Работа выполнена в рамках общегосударственных тем «Варианты течения ревматоидного артрита. Критерии активности и прогрессирования» (№ государственной регистрации 81003256), «Разработка вариантов фармакотерапии ревматических заболеваний» (№ государственной регистрации 01930006422).

Полученные данные являются результатом коллективной работы сотрудников Московской медицинской академии им И.М.Сеченова, выполняемой на кафедре внутренних болезней №3 (зав. кафедрой - заслуженный деятель науки РСФСР профессор B.C. Смоленский, с 1987 года - профессор И.Н. Бокарев) под руководством и при участии докт. мед. наук, профессора A.A. Креля и на кафедре ревматологии ФППО под руководством и при непосредственном участии докт. мед. наук, профессора E.JI. Насонова. Клинико-иммунологические исследования проведены при участии канд. мед. наук Самсонова М.Ю., канд. мед. наук Никифоровой E.JL, канд. мед. наук Имаметдиновой Г.Р. Клинико-морфологические исследования проведены совместно с докт. мед. наук Шехтером А.Б., докт. мед. наук Варшавским В.А., канд. мед. наук Ращупкиной З.П., канд. мед. наук Слободиной Г.А. Клинические исследования проведены при участии канд. мед. наук М.З. Каневской, канд. мед. наук О.Ю. Семеновой.

Всем участникам данного исследования выражаю свою глубокую благодарность.

По материалам диссертации опубликовано 77 работ, в том числе 32 в центральной печати, 13 - за рубежом и 2 методических пособия для врачей.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением методов исследования, клинической характеристики больных и результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 72 отечественных и 461 зарубежный источник. Диссертация проиллюстрирована 57 таблицами и 49 рисунками.

Материал и методы исследования.

Под нашим наблюдением находилось 300 больных (82% женщин, 18% мужчин), с достоверным диагнозом РА согласно критериям Американской ассоциации ревматологов (1987). Длительность наблюдения за пациентами варь-эовала от 3 до 22 лет (в среднем 9,75+4,83 года). Возраст больных к началу наблюдения колебался от 18 до 80 лет (в среднем 44,1 ±12,3 года). Большинство Зольных были взяты под наблюдение в дебюте заболевания, 100 пациентов 33,3%) на первом году заболевания 81 (29%) - от 1 до 3 лет. Обследование в ;тационаре проводилось при включении больного в исследование, а затем в :роки 6, 12 далее каждые б-Зб месяцев в зависимости от эффективности прово-шмой терапии.

Клиническое обследование включало оценку показателей суставного син-фома (суставной индекс, счет боли, индекс припухлости по Ричи и с пересчета по коэффициентам Лансбури, количество болезненных и воспаленных сус-авов, продолжительность утренней скованности, общая оценка пациентом бо-1и, болезни, функционального состояния по 10-сантиметровой визуальной ана-юговой шкале - ВАШ), функционального состояние больного по индексам Lee, íeitel, Treuchaft и по опроснику состояния здоровья (HAQ). Степень функцио-1альной недостаточности (ФН) и характер течения устанавливали согласно ре-юмендациям, представленным в рабочей классификации РА (1980). Степень 1ктивн0сти РА оценивали по рекомендациям М.Г. Астапенко и А.И. Нестерова 1975). Рентгенологическое прогрессирование деструктивного артрита в суста-

вах кистей и стоп оценивали модифицированным (Крель А.А. и соавт.,1981) методом Sharp, в крупных суставах - методом Larsen (1975). Прирост 1-4 эрозий в мелких суставах кистей и стоп за 6 месяцев считали умеренным прогрессирова-нием, более 4-х за этот же срок - быстрым. Стадия оценивалась по Steinbroker в некоторой модификации: II стадия разделена на Иа (отсутствие эрозий) и 116 (единичные эрозии - до 10); III стадия разделена на Illa (множественные эрозии, но отсутствие остеолиза) и Шб - то же, но и наличие остеолиза в хотя бы одной суставной области. Общая характеристика больных РА к началу наблюдения представлена в таблице 1.

Таблица 1. Общая характеристика больных РА.

Параметр Число больных

абс. %

Пол мужской 54 18

женский 246 82

Возраст к началу РА до 20 лет 13 4,3

20-40 лет 107 35,7

41-60 лет 129 43

более 60 лет 51 17

Давность РА до 1 года 100 33,3

1-3 года 81 29

4-6 лет 55 18,3

7-10 лет 24 8

более 10 лет 40 13,3

Форма заболевания с преимущественным поражением суставов 116 38,7

с системными проявлениями 184 61,3

Наличие РФ сыворотки крови сероположительные 201 67

сероотрицательные 99 33

Степень активности I 64 21,3

II 236 78,7

III 68 22,7

Рентгенологическая стадия 1-П а 158 52,7

II б - Ш а 74 24,7

Шб 135 45

IV 92 30,7

Характер течения медлешюпрогрессирующий 62 20,7

быстропрогрессирующий И 3,6

Функциональная недостаточность отсутствует 23 7,7

I 103 34,3

П 137 45,7

III 31 12,3

В начале наблюдения большинство больных (67%) были серопозитивны-ми по РФ. По мере увеличите длительности число больных, серопозитивных по РФ увеличилось до 82,5%.

Внесуставные проявления к началу наблюдения были выявлены у 184 больных (61%). При этом фиксировались все проявления, часть из которых не обязательно была связана с основным заболеванием, в том числе лихорадка, поражение сердца (миокардит, перикардит, поражение клапанов сердца); почек (включая амилоидоз), легких (плеврит, диффузный интерстициальный фиброз легких, альвеолит, бронхообструктивный синдром); печени и селезенки (гепато - спленомегалия, синдром Фелти); глаз, признаки ревматоидного васкулита (ревматоидные узелки, дигитальный некроз, язвенное поражение кожи, нейро-патия, лимфаденопатия), а также похудание (более, чем на 5 кг за предшествующие 6 месяцев), феномен Рейно, синдром Шегрена, болезнь Стилла взрослых.

Кроме того для характеристики активности и тяжести РА использовали подход, предложенный Wilke и соавт. (1993) в нашей модификации.

Таблица 2. Оценка индекса активности РА.

0 баллов 1 балл 2 балла 3 балла

Боль Нет непостоянная при движении и в постоянные боли,

только при дви- покое прерывающие сон

жении

Продолжитель- 0-15 мин. 30 мин. 45-120 мин. >120 мин.

ность утренней

скованности

Количество бо- 0-1 2-5 6-10 >10

лезненных суста-

вов

СОЭ (мм/час) <20 20-30 30-45 >45

Индекс тяжести включает сумму баллов индекса активности и факторов "прогноза" (таблица 3). Максимальные значения индекса активности и индекса тяжести составляют соответственно 12 и 17 баллов.

Таблица 3. Факторы прогноза.

Прогностический фактор Балл

Прогрессирование функциональной недостаточности (в течение 6 и более месяцев) 1

Сохранение ускоренной СОЭ (> 30 мм/час) более 6 месяцев 1

РФ более 1: 640 (латекс тест) 1

Системные проявления (ревматоидные узлы, периферическая полинейропатия, феномен Рейно, сетчатое ливедо, синдром Шегрена, "синдром Кагшана, синдром Стшша взрослых) 1

Наличие эрозивных изменений в суставах за последние 6 месяцев 1

Оценивали лабораторные параметры, определяемые стандартными методами для оценки активности процесса (СОЭ, сиаловые кислоты, фибриноген, СРБ), а также для оценки переносимости терапии (биохимические тесты для оценки функциональной способности почек, печени). Иммунологическое обследование:

Общее иммунологическое обследование включало определение ревматоидного фактора (РФ) по реакции Ваалер-Роузе и латекс тесту, уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), методом преципитации полиетиленгли-колем (ПЕГ-тест), концентрации основных классов иммуноглобулинов класса А, М, G методом радиальной иммунодиффузии по Манчини, антинуклеарного фактора (АНФ) методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием криостатных срезов печени крыс (исследования проводились в иммунологических лабораториях ММА им. И. М. Сеченова - зав. проф. A.B. Белокриницкий, института Ревматологии РАМН - зав. проф. А.И. Сперанский, РКНПК Минздрава России- зав. проф. В.П. Масенко).

Специальное иммунологическое исследование включало определение концентрации С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке твердофазовым иммуно-ферментным методом (ИФМ) (E.JI. Насонов и соавт.,1998), разработанным в лаборатории клинической иммунологии РКНПК Минздрава РФ. На основании изучения сывороток здоровых доноров верхняя граница нормы для СРБ соста-

вила 10 мкг/мл (Е.Л.Насонов и соавт., 1997). Определение сывороточного неоп-терина проводили радиоиммунологическим методом или ИФМ с помощью коммерческих наборов (BRAHAMS/Henning-Berlin, Австрия), интерлейкина 13 (ИЛ-13), растворимых ФНОа-55Р (рФНОа-Р) и растворимых рецепторов ИЛ-2 (рИЛ-2Р) ИФМ (Bender Med System, Вена, Австрия). Все исследования проводились в лаборатории клинической иммунологии РКНПК Минздрава РФ согласно инструкциям фирмы-изготовителя. На основании изучения сывороток доноров верхние границы нормы для неоптерина составили 8,7 нмоль/мл (5,2± 1,8 нмоль/мл), для рФНО-аР - 1,47-4,16 нг/мл (2,55±0,78 нг/мл); для рИЛ-2Р -8,01 Е/мл (5,09±2,02), и для ИЛ-13 - 0-44 pg/мл и хорошо соответствовали нормативным показателям, предоставленным фирмой изготовителем. Морфологическое обследование:

Пункционная биопсия синовиальной оболочки проводилась атравматич-ным устройством для пункционной биопсии (А. А. Крель и соавт., 1983) 247 больным. Дважды биопсия коленного сустава произведена 55 больным, трижды - 27, четырежды - 24, более 5 раз - 35 больным. Всего изучен материал 646 пункционных биопсий синовиальной оболочки. Оценка морфологических проявлений ревматоидного синовита проводилась слепым методом по 25 морфологическим признакам, сгруппированным по родственным проявлениям в 9 групп: 1. изменение слоя синовиоцитов; 2. пролиферативные признаки; 3. иммуномор-фологические признаки; 4. воспалительно-экссудативные признаки; 5.васкулиты; 6. признаки дезорганизации соединительной ткани; 7. изменение клеточных ядер; 8. реакция тучных клеток; 9. склероз, фиброз оболочки (А. Б. Шехтер "Методические рекомендации МЗ СССР, 1985). Каждый признак оценивался в баллах от 0 (возрастная норма) до 4 (максимальная выраженность признака, установленная на опыте анализа многих сотен биопсий), сумма баллов признаков одной группы составляла групповой балл, а сумма баллов всех признаков за исключением склероза оболочки составляла "суммарный балл синовита". Оценка влияния антиревматической терапии на выраженность морфо-

логических проявлений ревматоидного синовита проводилась раздельно в группах больных, получавших только симптоматическую терапию (НПВП) и НПВП в сочетании с базисными противоревматическими препаратами. Всего было проанализировано 467 биоптатов от 185 больного, из которых хлорбутином лечились 29, азатиоприном - 17, большими дозами Д-пеницилламина - 31 и малыми - 18, левамизолом- 25, парентеральными препаратами золота - 18, ридау-рой - 10, метотрексатом - 12 (получены только исходные биопсии) и НПВП -25.

Общий эффект терапии оценивался каждые 5 лет от начала РА в соответствии с критериями АКР (1995).

Клинико-лабораторные и клинико-морфологические сопоставления проведены в зависимости от варианта течения и исходов РА. Ранее нами (А.А.Крель и соавт.,1984) было выделено 3 варианта течения РА, в соответствии с которыми 132 больных, начавших наблюдаться в клинике с ранней стадии (в первый год заболевания) были разделены на 3 группы: 1. вариант течения с исходом в стойкую ремиссию (ИСР) отмечен у 31 больного и характеризуется развитием после активного цикла РА длительностью 0,5-5 лет (не менее 3 месяцев в соответствии с критериями ACR), в среднем 2,4±0,42 года, полной ме-дикаментозно обусловленной клинико-лабораторной ремиссии без рецидива при отмене терапии в длительные (до 14 лет в данной группе) наблюдаемые сроки; 2. рецидивирующее течение (РТ) характеризуется развитием клинико-лабораторных ремиссий на фоне терапии АРС, но при отмене последних возникают рецидивы болезни, отмечено у 11 больных; 3. течение с постоянной активностью (ТПА) - зарегистрировано у 90 больных, характеризуется отсутствием развития ремиссий, то есть у больных постоянно сохраняется активность РА с колебаниями лишь ее уровня. В процессе анализа полученных данных больные, имеющие вариант течения с постоянной активностью, в ряде случаев дополнительно разделялись на 3 подгруппы в зависимости от уровня активности в

течении времени, составляющего не менее 75% от всей длительности наблюдения

Исход РА оценивался по окончанию исследования в зависимости от выраженности необратимой потери функции опорно-двигательного аппарата или внутренних органов: Выделяли следующие исходы РА: крайне неблагоприятный (тяжелый) исход (37 больных): постоянная высокая активности РА (индекс активности более 8 баллов). Среди больных с тяжелым исходом за время наблюдения 11 больных умерли от ХПН, связанной с развитием амилоидоза почек (3 больных - через 3-5 лет от начала РА, 4 - через 6-9 лет и 4 - через 10 и более лет). У 5 больных выявлены отложения амилоида в почках, слизистой десны и двенадцатиперстной кишки, из них у 2 больных отмечено развитие ХПН. У 10 больных развилась выраженная деструкция коленных и/или тазобедренных суставов (5-6 стадии по Ьагееп). У 11 больных отмечалась практически полная потеря функции кисти из-за выраженной деструкции мелких суставов (число эрозий 80-103), формирования необратимых деформаций типа "лебединая шея" или "бутоньерка" (балл структурно-анатомических нарушений по ТгеисИай более 30). У 20 больных развилась стойкая инвалидизация (III степень функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата). Благоприятный (легкий ) исход (108 больных): активность РА полностью контролировалась применением противоревматических препаратов, с предотвращением рентгенологического прогрессирования и нарушения трудоспособности. Неблагоприятный исход (134 пациентов): несмотря на проводимую терапию наблюдались частые обострения болезни, прогрессирование деструктивного артрита, развитие или нарастание выраженности внесуставных проявлений, однако развития стойкой нетрудоспособности или необратимого поражения жизненно важных органов не отмечено.

Статистическая обработка включала в себя вычисление достоверности отличий средних значений с использованием критериев %2, Стьюдента, Вилкин-

сона, метода сопряженных пар, проведение дискриминантного и корреляционного анализов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ.

Клиническая характеристика больных, сгруппированных по вариантам течения РА представлена в таблице 4. Как видно из таблицы больные сравниваемых групп различались по следующим параметрам: в группе больных с исходом РА в стойкую ремиссию почти треть (29%) составляли мужчины, а при рецидивирующем варианте или течении с постоянной активностью только 10 и 14% соответственно. Хотя средний возраст началу болезни достоверно не различался, но: при течении с постоянной активностью 46% больных заболели в возрасте после 40лет, а при исходе в стойкую ремиссию или при рецидивирующем течении РА чаще начинался в возрасте моложе 40 лет - в 71 и 82% случаев (соответственно р=0,025 и р=0,051). При течении с постоянной активностью отмечена достоверно меньшая частота острого начала заболевания (16%), чем при те-челид с исходом в стойкую ремиссию (58%) (р=0,003). В этой же группе было бодаще; исходно серопозитивных по РФ больных (72%), в то время как при других вариантах серопозитивность по РФ имела место у 50 и 29% пациентов (различия высоко достоверны между пациентами, имеющими течение с постоянной активностью и исходом в ремиссию р=0,00001). Развитие эрозивного артрита в первый год болезни зарегистрировано во всех группах, но чаще у больных, имеющих течение с постоянной активностью (40%), чем при исходе в ремиссию (р=0,004). При этом же варианте отмечалась и большая частота Н-Ш степени ФН опорно-двигательного аппарата в дебюте болезни (69%), тогда как при рецидивирующем варианте и исходе в стойкую ремиссию в 64 и 57% случаев ФН суставов либо отсутствовала, либо не превышала I степени (соответственно р=0,071 и 0,014). Различий по степени активности, форме заболевания, а также СОЭ к началу исследования в сравниваемых группах не отмечено, но средние значения показателей суставного синдрома в дебюте РА были достоверно выше при варианте течения с постоянной активностью. Т.о., в нашем исследовании из

классических предикторов более тяжелых вариантов PA (van der Heide D. et.al,1993) стечением с постоянной активностью сочетались выявление эрозий в мелких суставах, РФ в первый год заболевания и раннее снижение функциональной активности больных. Развитие ремиссий отмечено чаще у больных, заболевших в возрасте до 40 лет независимо от их пола, хотя в литературе существует мнение о неблагоприятном развитии РА у молодых женщин (van Leeu-wenM. et...al, 1993)

Таблица 4. Различия в демографических показателях и исходной клинической характеристике больных с различными вариантами течения РА______

Параметр Различия между вариантами течения РА

ТПА-РТ ТПА-ИСР РТ-ИСР

Острое начало РА Х2=0,584 р=0,445 Х2=8,955 р=0,003 Х2=0,131 р=0,718

Мужской пол Х2=0,001 р=0Д98 Х2=2,391 р=0,122 Х2=0,850 р=0,356

Возраст <40 лет Х2=3,808 р=0,051 Х2=4,922 р=0,025 Х2=0,092 р=0,761

Серопозитшшость по РФ 7.2=0,213 р=0,537 Х2=13,507 р=0,000 Х2= 1,325 р=0,250

В несуставных проявлений Х2=0,213 р=0,644 Х2=1,369 р=0,2 Х2=0,034 р=0,854

Эрозии в мелких суставах Х2=1,167 р=0,280 Х2=8,367 р=0,004 Х2=0,043 р=0,836

ФН II-1П степени Х2=3,255 р=0,071 Х2=6,011 р=0,014 Х2=-0,001 р=0,973

В таблице 5 представлена клиническая характеристика групп больных в зависимости от исхода РА. Как видно из таблицы достоверные различия по полу и возрасту больных к началу РА в зависимости от его исхода отсутствовали (таблица 5), но уже на начальном этапе наблюдения число больных с системными проявлениями было больше при тяжелом и среднетяжелом исходах РА (92% и 72% соответственно), чем при легком (42%), как и уровень общей активности; частота выраженных деструктивных стадий (Шб-1У) при крайне неблагоприятном (тяжелом) исходе РА регистрировались у 51% больных, при неблагоприятном (среднетяжелом)- у 29% больных и при легком - у 13% больных имела место Шб стадия, а IV не регистрировалась. Серопозитивными были половина больных при благоприятном исходе РА, 76% - 86% - при неблагоприят-

ном и крайне неблагоприятном. К началу наблюдения при тяжелом исходе РА III степень ФН отмечена в 49% случаев и лишь у 5% - I степень, больные 2-х других групп были исходно более сохранными, так что максимальная степень ФН отмечалась соответственно в 11% и 4% случаев соответственно при неблагоприятном и легком исходе РА.

Таблица 5. Клиническая характеристика больных РА к началу наблюдения в зависимости от

отдаленного исхода РА

Параметры ВАРИАНТ ИСХОД [АРА

Крайне не- Неблагоприят- Благоприятный

благопри- ный (среднетя- (легкий) (п=108)

ятный (тя- желый)

желый) (п=134)

(п=37)

Пол: мужской 4 20 24

женский 33 114 84

Давность РА: < 1 года 10 33 54

1-3 года 8 39 28

4-6 лет И 26 15

7-10 лет 2 22 5

>10 лет 6 14 6

Форма: с преимущественным по-

ражением суставов 3 37 63

с системными проявлениями 34 97 45

Степень активности: 0 - - 2

1 2 25 47

2 13 70 54

3 22 39 5

Стадия: I - II а 6 42 71

Пб-Ша 12 53 23

1П6 16 33 14

IV 3 6 -

Характер деструкции

быяропрогрессирующий 16 31 11

медленнопрогрессирующии 21 103 97

Ссроположительные 32 102 56

Сероотрицательные 5 32 52

ФН: 0 - 5 18

I 2 32 47

II 17 82 39

III 18 15 4

При анализе частоты выявления эрозивного артрита, сывороточного ревматоидного фактора и системных проявлений в первый год РА в группах с тя-

келым (1 группа, п=26), среднетяжелым (неблагоприятным) (2 группа, п-29), , { легким (3 группа, п-38) исходом болезни достоверных различий получено не 5ыло (таблица 6), за исключением различий в частоте выявления сывороточного РФ при неблагоприятном и благоприятном вариантах РА.

Таблица б Различия в частоте выявления предикторов тяжелого исхода РА в 1-й год заболе-гания.

Таряметр Различия между группами

1 группа - 3 группа 1 группа - 2 группа 2 группа - 3 группа

Эрозивный артрит Х2=2,38 р=0,123 Х2=0,002 р=0,9б4 Х2=3,071 р=0,08

'Ф сыворотки кро- 1И х2=1,22 р=0,270 Х2=0,079 р=0,779 Х2=4,613 р=0,03

5несуставные про-вления Х2=1,47 р=0,225 /2=0,059 р=0,808 Х2=1,941 р=0,20

[>Н П-Ш степени Х2=0,75 р=0,388 Х2=0,033 р=0,857 Х2=3,104 р=0,08

Был проведен анализ частоты развития эффекта противоревматической ерапии в соответствии с критериями АСЯ (РеЬоп Б.Т. et.al.1995) к 5 и 10 годам 'А в группах с различным исходом болезни (табл.7).

"аблица 7. Эффективность противоревматической терапии по критериям АСЯ (1995) в руппах больных с различным исходом РА______

Эффект терапии Исход заболевания

Крайне неблагоприятный Неблагоприятный Благоприятный

5 лет РА (п=36) 10 лет РА (п=22) 5 лет РА (п=48) 10 лет РА (п=36) 5 лет РА (п=52) 10 лет РА (п=28)

Соответствует критериям АСЛ 44,5% 31,8% 45,8% 55,6% 90,4% 92,8%

Эффекта нет 11% 4,5% 6,2% 11,1% 3,8% 3.6%

Ухудшение 44,5% 63,6% 48% 33,3% 5,8% 3,6%

Видно, что в соответствии с предложенными АСК критериями использо-;ание противоревматической терапии эффективно к 5 годам РА примерно в по-ювине случаев у больных с крайне неблагоприятным и неблагоприятным вари-¡нтми болезни и у подавляющего большинства больных при легком исходе РА р=0,0000). По мере нарастания длительности болезни при тяжелом исходе РА

частота достижения эффекта снижается до 32%, а при неблагоприятном н благоприятном вариантах сохраняется примерно на том же уровне. Полученные результаты свидетельствуют, что достижение эффекта терапии в соответстши с критериями АСЯ (1995) не во всех случаях приводит к замедлению прогрессировать РА и предотвращению тяжелых исходов болезни.

Таким образом, раннее выявление признаков прогрессирования РА, сывороточного РФ, признаков системности и снижение функциональной способности больного определяют и раннее назначение базисной (наиболее часто цито-статической) терапии, способной улучшить исход болезни. На ранних стадиях болезни классические предикторы тяжести РА в большей степени связаны с вариантом течения болезни, но не с ее исходом. Поэтому поиск дополнительных новых предикторов неблагоприятных вариантов болезни является актуальным с теоретической и практической точки зрения.

Клинико-лабораторные сопоставления при различных вариантах РА.

У 93 больных проанализирован уровень СРВ и сывороточного неоптерина (у 44 -в динамике). Уровень растворимых рецепторов к ФНОа, ИЛ-2 и уровень ИЛ-13 оценены у 48 больных (у 8 пациентов в динамике).

СРБ

Отмечена достоверная корреляция уровня СРБ со степенью общей активности РА (г=0,51; р=0,00000), со следующими показателями суставного синдрома: длительность утренней скованности (г=0,23; р=0,03), индекс припухлости (г=0,39; р=0,0001)и счет боли по Ричи (г=0,32; р=0,002) и Лансбури (г=0,39; р=0,0001), интенсивность боли в суставах по ВАШ (г=0,387; р=0,0007), суставной счет (р=0,25; р=0,02) и функциональный индекс Ли (г=0,26; р=0,02), и с индексами активности и тяжести (г=0,51-0,53; р=0,000000). Из лабораторных показателей с СРБ значимо коррелировали РФ (г=0,33; р=0,0013) и особенно СОЭ (г=0,44; р=0,000009). Средний уровень СРБ был достоверно выше у больных с системными проявлениями РА, чем у больных без системных проявлений (89,6±95,5 и 21,7±31,8 мг/мл соответственно, р<0,001). Кроме того, повышение

концентрации СРБ ассоциировалось с преимущественным поражением крупных суставов (стойкие артриты и/или развитие асептических некрозов), а также с рентгенологическим прогрессированием через 6-12 месяцев (> 4 новых эрозий). Наибольшее рентгенологическое прогрессирование (4-10 новых эрозий за 6 месяцев) отмечено при одновременном повышении уровня СРБ (>30 мкг/мл) и СОЭ (>30мм/час), меньшее - при повышении уровня СРБ, но нормальной СОЭ (1-3 эрозии за 6 месяцев). Исходный уровень СРБ достоверно выше у больных с более быстрым дальнейшим темпом рентгенологического прогрессирования (95,8±88,б мг/мл), чем у больных без прогрессирования деструкции суставов уровень СРБ (18,1±21,4 мг/мл) (р<0,001).

При динамическом определении уровня СРБ установлено, что у больных с различными вариантами течения РА (таблица 8) его исходная концентрация была ниже при течении с низкой активностью (<4 баллов), чем при течении с умеренной или высокой активностью (>5 баллов), однако эти различия были статистически не достоверны.

Таблица 8. Уровень СРБ (мкг/мл) при различных вариантах течения РА в зависимости от сроков наблюдения (М±8)_

Срок наблюдения

Вариант течения Начало 3-6 м ее. Через 7-12 мее. более 12 мес.

1. Постоянно высокая активность (п=10) 87,9±113,9 88,2+53,6 90Д±78,6 117,1+60,1

2. Постоянно умеренная активность (п=22) 80,6+95,6 59,91+91,5 42,0±40,0 52,89+50,2

3. Постоянно низкая активность (и=13) 53,1±82,0 26,2±52,40 13,4+16,6 34,8±45,01

4. Развитие ремиссии (п=13) 73,2±109,7 27,01 ±46,2 34,68±45,8 26,14+37,41

Р р>0,05 во всех случаях lvs3 р=0,01 lvs4 р=0,02 lvs2 р-0,03 lvs3 р=0,002 lvs4 р=0,05 2vs3 р=0,02 lvs2 р=0,004 lvs3 р=0,001 lvs4p<0,0001

Далее при течении с сохраняющейся высокой (более 8 баллов) активностью уровень СРБ существенно не менялся, и даже наблюдалась тенденция к

его нарастанию к концу 12 мес. При течении с умеренной (5-8 баллов) активностью отмечено снижение уровня СРБ к концу первых 3-6 месяцев, который практически не изменился к 12 мес. При этом средняя концентрация СРБ у больных с высокой активностью через 3, 6 и 12 мес был достоверно выше, чем у больных с умеренной активностью. Наиболее существенное снижение уровня СРБ в динамике имело место у больных с низкой активность (<4 баллов). Наконец хотя в группе больных, у которых развилась стойкая ремиссия исходный уровень СРБ не отличался от такового в остальных группах больных отмечалось наиболее существенное снижение уровня СРБ. Таким образом, уровень СРБ отражает активность РА, а его исследование в динамике в определенной степени позволяет оценить дальнейшее течение заболевания. Отсутствие выраженной положительной динамики СРБ в первые 3-6 месяцев даже при уменьшении выраженности суставного синдрома ассоциируется с дальнейшим течением заболевания с высокой или умеренной активностью. В случае развития ремиссии или течение с низкой активностью концентрация СРБ в сыворотке крови быстро снижается и сохраняется на низком уровне. Неоптерин

Уровень сывороточного неоптерина достоверно коррелировал с активностью-РА (г=0,41; р=0,00088), индексами активности и тяжести (г=0,37-0,44;р=0,0015-0,00018), а также счетом боли (г=0,25-0,30; р=0,015-0,05), суставным индексом (г=0,28-0,24; р=0,02-0,05) и индексом припухлости (г=0,40-0,41; р=0,001 -0,0000) по Ричи и Лансбури, суставным счетом г=0,25; р=0,04), функциональным индексом Ли (г=0,36;р=0,004), СРБ (г=0,33; р=0,005) и СОЭ (г=0,32; р=0,0001).

Концентрация неоптерина была достоверно выше у больных с высокой активностью (>8 баллов) (14±8,9 нмоль/л), чем с низкой (1-4 балла) активностью (9.2±4,5 нмоль/л) (р=0,022), и у больных с индексом тяжести 13-17 баллов (13,1+7,9 нмоль/л), чем индексом тяжести менее 9 баллов (7,8±2,0 нмоль/л) (р=0,02). Увеличение уровня неоптерина (>8,7 нмоль/л) отмечено у 54,8% боль-

ньгх с системными проявлениями и только у 24% без системных проявлений (р=0,01). Наиболее существенное увеличение уровня неоптерина отмечено у больных с проявлениями ревматоидного васкулита (15,6±9,1 нмоль/л) и при наличии синдрома Шегрена (13,5±2,7 нмоль/л). Средний уровень неоптерина был достоверно выше у больных с выраженным рентгенологическим прогрессиро-ванием (12,9±5,9 нмоль/л), чем при умеренном прогрессировании или его отсутствии (8,6±2,8 и 8,0+2,8 нмоль/л, соответственно, р<0,01).

Результаты определения уровня неоптерина в динамике в зависимости от вариантов течения заболевания представлены в таблице 9. Исходный уровень сывороточного неоптерина был достоверно выше (р<0,001) при течении с постоянно высокой активностью (более 8 баллов), чем при других вариантах течения РА и не меняется в процессе динамического исследования. При течении с умеренной (5-8 баллов) или низкой активностью(<4 баллов) его уровень постепенно снижается до нормальных величин (<8,7 имоль/л). Наконец, у больных с исходом в стойкую ремиссию уровень неоптерина был в пределах нормы, как исходно, так и в динамике.

Таблица 9.Уровень сывороточного неоптерина (нмоль/л) при различных вариантах течения РА(М+СГ).

СРОКИ НАБЛЮДЕНИЯ

Вариант течения исходно 6 иес 12 мес и более

]. Постоянно высокая актив- 1б,3±5,5 15,2±7,0 16,74+7,2

ность (и=8)

2. Постоянно умеренная ак- 11,03±4,6 12,0+7,96 8,1±4,6

тивность (п=13)

3. Постоянно низкая актив- 9,11±3,2 7,1712,51 8,7112,84

ность (п=10)

4. Исход в ремиссию (п=10) 8,17±1,8 6,73+2,95 6,0312,21

Р 1 УБ2 1 УБЗ 1УВ2

р=0,03; р=0,01; р=0,02;

I увЗ 1 У5 4 1 У5 3

р=0,002; р=0,06; р=0,03;

1 ув 4 1 УБ4

р-0,000; р=0,002;

ПАП-ИСР

р=0,03;

Таким образом, эти данные представляют дополнительные доказательства патогенетического значения цитокин-зависимой активации моноцитов/макрофагов в развитии РА и его различных вариантов. Концентрация СРБ и неоптерина являются взаимодополняющими показателями активности воспаления при РА и могут быть использованы для оценки особенностей течения заболевания и прогнозирования характера прогрессирования рентгенологического эрозивного процесса в мелких суставах кистей и стоп.

ИЛ-13 и растворимые рецепторы цитокинов

Данные, касающиеся клинического значения определения рФНОа-Р, рИЛ-2Р и ИЛ-13 суммированы в таблице 10.

Таблица 10. Связь между маркерами активации клеточного иммунитета и некоторыми кли-нико-лабораторными проявлениями РА

Анализируемые параметры Корреляция по Спирману (г) Р

РИЛ-2Р (нг/мл) степень активности 0,426 <001

СРБ 0,447 <0,01

СОЭ 0,460 <0,01

РФНОа-Р (нг/мл) СОЭ 0,372 <0,05

ИЛ-13 (пг/мл) РФ 0,556 <0,01

неопгерин 0,447 <0,05

Как видно из таблицы 10 уровень рФНОа-Р и рИЛ-2Р достоверно коррелируют с параметрами активности РА (клиническими, СОЭ, СРБ), а уровень ИЛ-13 - с титрами РФ, неоптерином. Средние значения анализируемых маркеров активации клеточного иммунитет при различных вариантах течения представлены в таблице 11. Видно, что в наибольшей степени с вариантом течения РА было связано изменение уровня Ш1-13. Уровень рИЛ-2Р был достоверно ниже при течении с' постоянной с умеренной и низкой активностью, чем при течении с высокой активностью. Однако в группе больных с исходом в стойкую ремиссию его концентрация не отличалась от уровня при течении с постоянной умеренной активностью. Таким образом, этот параметр более тесно связан в уровнем активности болезни в момент исследования, чем с вариантом течения

РА. Уровень рФНОос-Р был достоверно выше при течении с постоянно высокой активностью, чем при всех других вариантах течения РА.

Таблица 11. Уровень рФНОа-Р, рИЛ-2Р и Ш1-13 в зависимости от варианта течения РА (М±<т).__

ВАРИАНТ ТЕЧЕНИЯ РА

Параметр 1. С постоянной высокой активностью 2. С постоянно умеренной активностью 3, С постоянной умеренной или низкой активностью 4. С исходом в стойкую ремиссию

рФНОа-Р (нг/мл) 7,21+1,69 3,76±1,06 3,30+0,83 4,3010,83

Р 1 vs3,p<0,001 1 vs2, р<0,001 3 vs 4, р<0,01

рИЛ-2Р (нг/мл) 18,67±5,2 11,13±5,51 7,43±3,89 10,32±6,59

Р 1 vs3 р<0,001 1 vs2p<0,01 2vsЗp<0,01 3 vs4 р<0,01

ИЛ-13 (пг/мл) 144,7+109,5 77,41+82,15 14,04±30,8б 9,61+12,7

1 Р 1 1 vs3p<0,01 1 vs2h<0,05 2увЗ р<0,01 3 vs 4 и 2 vs 4 р<0,01

Уровень анализируемых лабораторных маркеров был оценен в зависимости от эффективности противоревматической терапии по критериям ACR (1995) (таблица 12).

Таблица12. Уровень маркеров активации клеточного иммунитета в зависимости от эффекта

Эффект терапии рФНОа-Р РШ1-2-Р ИЛ-13

Терапия эффективна (п=29) 4,15±1,67 10,73 ±6,11 44,07+74,43

Терапия неэффективна (п=12) 5,24±1,93 14,11+6,74 116,83+81,15

Р =0,077 =0,126 =0,016

Из таблицы 12 видно, что достоверные различия получены для ИЛ-13, уровень которого был исходно выше у больных, терапия у которых была неэффективна.

При анализе концентрации данных лабораторных маркеров в зависимости от темпов рентгенологической деструкции отмечено, что уровень рФНОа-Р не зависит от наличия или скорости прогрессирования. У больных, у которых имело место быстрое прогрессирование деструкции в суставах (более 4 новых эро-

зий) средняя концентрация рФНОа-Р составил 4,54±1,8б нг/мл, при умеренном (<4 новых эрозий) - 4,3±1,97 нг/мл и при отсутствии прогрессирования - 4,11± 1,64 нг/мл. Уровень рИЛ-2Р был несколько ниже при отсутствии прогрессирования, чем при быстром прогрессировании (9,52±6,06 и 13,09±6,49 нг/мл соответственно), но эти различия статистически не достоверны (р>0,05). Уровень ИЛ-13 при отсутствии прогрессирования деструктивного артрита был достоверно ниже, чем у больных с умеренным и с быстрым прогрессированием: 12,26± 22,49; 88,6±79,14 и 91,42± 101,9 пг/мл (р<0,01 и р<0,001 соответственно).

Для анализа уровня анализируемых лабораторных параметров в зависимости от клинических особенностей РА больные были условно разделены на разделили на 3 группы (таблица 13).

Таблица 13. Уровень рФНОаР, рИЛ-2Р и ИЛ-13 в зависимости от формы РА (М+р).

группа I (п=13) группаП (п=20) группа III (п=15)

рФНОа-Р (нг/мл) 3,13±0,74 5,4б±1,99 3,9+1,15

Р 1У5П Цуг III

р<0,001 р<0,05

рИЛ-2-Р (нг/мл) 5,87+1,48 14,99±7,10 10,58+4,16

Р ¡УяП ПувШ III

р<0,01 р<0,05 р<0,01

ИЛ-13 (пг/мл) 8,04±11,63 91,72±99,75 64,73173,22

Р IV* II

р<0,01 р<0,05

В группу I вошли 13 пациентов без внесуставных проявлений болезни. Группу II составили 20 больных с тяжелыми системными проявлениями, выходившими на первый план в клинической картине болезни (фиброзирующий альвеолит, дигитальный артериит, язвы голени, ревматоидные узелки). В группу III вошли 13 больных с умеренно выраженными внесуставными проявлениями (субфебрильная лихорадка, похудание, лимфаденопатия). Как видно из таблицы 13, средняя концентрация всех анализируемых маркеров была ниже у больных с преимущественным поражением суставов (группа I), чем у пациентов с тяжелыми системными проявлениями болезни, а пациенты группы 2 занимали промежуточное положение. Повышение уровня рФНОа-Р зарегистрировано у 75%

больных группы 2 и у 50% больных группы 3, рИЛ-2Р - соответственно у 80 и 67% и ИЛ-13 - у 50 и 40% пациентов. Таким образом, развитие системных проявлений РА более тесно ассоциировалось с увеличением уровня рФНОа-Р и рИЛ-2Р, чем ИЛ-13.

Клинико-морфологические сопоставления при различных вариантах РА.

Анализ морфологических проявлений ревматоидного синовита (РС) в зависимости от варианта течения болезни проведен по материалам 192 биопсий, полученных от 60 больных, начавших наблюдаться в клинике в первые 6 месяцев болезни. Статистический анализ морфологических признаков в исходных биопсиях не выявил достоверных различий в группах с разными вариантами течения РА (табл. 14).

Таблица 14. Исходная выраженность групповых признаков синовита при различных вариантах течения РА (М±8)____

Групповой признак С исходом в реми-сшо Рецидивирующее С постоянной активностью

Изменение слоя синовиоцигов 4,9+0,4 4,33 0,8 4,27 0,45

Пролиферагивные признаки 5,71 0,4 6,17 0,87 6,45 0,6

Иммуно- морфологические признаки 8,48 0,94 9,3 2,16 9,73 1,62

воспалительно- зкссудативные признаки 4,28 0,6 3,67 0,8 4,27 0,63

Васкулиты 2,19 0,18 2,33 0,33 2,27 0,24

Признаки дезорганизации соединительной ткани 7,0 0,57 5,67 1,1 7,0 0,65

Изменение клеточных ядер 0,9 0,17 0,5 0,3 0,82 0,18

Реакция тучных клеток 3,7 0,2 2,83 0,7 3,27 0,4

Сумма синовита 37,16 3,46 34,80 6,12 38,08 5,04

Для подтверждения различий в эволюции синовита при разных вариантах РА был проведен статистический анализ признаков в динамике. Через 1 год от начала заболевания при варианте с исходом в стойкую ремиссию отмечалось достоверное уменьшение средней выраженности большинства признаков РС за исключением пролиферативных, что выразилось в достоверном снижении суммарного балла синовита (Мразн.+с=14,91±12,02; р<0,01), в то время как при рецидивирующем течении и течении с постоянной активностью такой положи-

тельной динамики выраженности синовиального воспаления не происходило и суммарный балл синовита достоверно не уменьшался (Мразн.±сг=2,7±24,5 и 6,0+12,7 соответственно). При длительности РА более 2-х лет синовиальное воспаление у большинства больных с ИСР было купировано, а суммарный балл синовита в эти сроки уменьшился в среднем на 20,25±19,36 балла, в то время как при двух других вариантах течения не отмечено явного изменения активное ти синовита: при РТ отмечено в сроки наблюдения более 2-х лет нарастание средней выраженности суммы синовита на 5 баллов (что отражает разнонаправленные тенденции в динамике воспаления у больных с ремиссией и обострениями заболевания), при ТПА - сумма синовита далее колебалась в пределах 57 баллов.

При визуальном анализе биопсий было отмечено более позднее (через 3-6 месяцев от дебюта РА) появление признаков хронического воспаления (развитие продуктивных и инфильтративных процессов наряду с экссудативными, массивная очаговой или диффузной лимфоидно-макрофагальной и выраженной плазмоклеточной инфильтрации, лимфоидных фолликулов, развитие склероза оболочки) при варианте течения с исходом в стойкую ремиссию, чем при рецидивирующем течении или течении с постоянной активностью (в первые 1-3 мес), что может иметь прогностическую значимость. Анализ группы с ИСР приобретает особое значение в связи с вопросом о причине благоприятного исхода, связанного с патогенетическими особенностями РА, или вследствие рано начатой и адекватной антиревматической терапии. Оценка эволюции синовита в зависимости от длительности активного цикла до ремиссии показал, что в подгруппе больных с длительностью клинических проявлений 6-8 месяцев преобладал острый (с преобладанием отека, очагов мукоидного набухания, пролиферации синовиоцитов при наличии васкулитов и скудных инфильтративных процессов ) или подострый синовит (с формированием палисадообразного строения кроющего слоя, появлением диффузной или очаговой лимфо-плазмоцитарной инфильтрации ) без признаков или со слабо выраженными

признаками хронического синовита. Далее отмечалась быстрая инволюция большинства признаков, а затем и нормализация структуры синовиальной оболочки, а часто и регресс фиброза. В подгруппе с длительностью активного цикла более 1 года (до 5 лет) во всех случаях исходно или на ранних этапах болезни отмечались признаки, характерные для хронического синовита, а инволюция процесса наступала медленно и исключительно под влиянием базисной терапии. Рецидивирующий вариант характеризовался волнообразным ослаблением признаков синовита при ремиссии и нарастанием их при рецидиве с сочетанием признаков острого, подострого и хронического воспаления. При течении с постоянной активностью даже при ослаблении клинических проявлений РА структура и активность синовита остаются относительно устойчивыми с постепенным ростом признаков хронического воспаления и деструкции. Динамика морфологических проявлений синовита в этой связи имеет большую прогностическую ценность, чем единичная биопсия.

Анализ выраженности морфологических проявлений синовита в зависимости от варианта исхода РА проведен на материале 571 пункционных биопсий: при тяжелом исходе РА сделано 84 биопсии, при неблагоприятном - 286 и при легком - 181.

В таблице 15 приведен статистический анализ морфологических проявлений РС, который показал, что как в исходных биопсиях, так за весь срок наблюдения выраженность синовита статистически достоверно нарастала (р=0,009-0,033) от легкого к тяжелому варианту. Так как при тяжелом исходе практические не было биопсий, полученных при I степени активности, то были вычислены средние значения балльной выраженности синовита при одинаковых (II и III) степенях общей активности РА к моменту получения первой биопсии. Видно (табл.15), что при II степени активности выраженность синовита была достоверно выше при тяжелом, чем при легком исходе болезни (р=0,018), а при III степени активности выраженность синовита была равнозначной при всех вариантах исхода РА.

Таблица 15. Выраженность суммарного балла синовита у группах больных с различным исходом PA (Mio) _

Суммарный балл си- Исход РА

новита 1.Крайне неблагоприятный 2 .Неблагоприятный 3 .Благоприятный

За весь период ис- (п=84) (п=286) (п=181)

следования 44,16+12,06 39,53114,73 33,87112,76

Р 1 vs2p=0,009 2 vs 3 р=0,000 1 vs 3 р=0,000

В исходных биопси- (п=28) (а=99) (а=85)

ях 48,52+18,29 43,49128,21 39,03120,79

р 1 vs 2 р>0,05 2 vs 3 р>0,05 1 vs 3 р=0,033

В исходных биопси- (п=17) (п=57) (44)

ях при II степени ак- 48,6517,92 42,66+16,84 40,56+12,8

тивности (5-8 бал-

лов) РА

Р 1 vs 2 р>0,05 2 vs 3 р>0,05 1 vs 3 р=0,018

В исходных биопси- (п=9) (п=28) (п=7)

ях при III степени 51,1219,45 48,76+10,97 41,54110,15

активности (9-13

баллов) РА

Р 1 vs 2 р>0,05 2 vs 3 р>0,05 I vs 3 р>0,05

Так как описание и балльная оценка морфологических признаков PC проводилась в течение многих лет, то был проведен вторичный просмотр 240 биопсий 35 больных (по 11-13 больных при каждом варианте исхода РА), у которых биопсия синовиальной оболочки проводилась 5-10 раз на этапах наблюдения, для составления «визуального образа» синовиальной оболочки у каждого больного.

Были выявлены определенные отличия в структуре синовита при различных вариантах исхода РА. Для больных с крайне неблагоприятным ("тяжелым) исходом РА характерным было преобладание макрофагальной и диффузной лимфоидной инфильтрации с преобладанием Т-лимфоцитов и Т-бластов (реакции гиперчувствительности замедленного типа - ГЗТ) при относительно слабой плазмоклеточной реакции и отсутствии лимфоидных фолликулов. Выражены пролиферация фибробластов, часто с мезенхимоидной трансформацией, гиперплазия ворсин; часто наблюдался цитолиз фибробластов и синовиоцитов, ядерная патология (центральный хроматолиз, кариолиз, кариорексис) синовиоцитов, фибробластов и других клеток, контактное взаимодействие между лимфоцита-

ми, макрофагами, фибробластами. Более выражен деструктивно-пролифера-тивный васкулит. Все эти особенности отмечались нами и на ранних сроках болезни у больных с легким поначалу этапом РА. Для легкого исхода РА более характерны признаки активации гуморального иммунитета: плазмоклеточная, очаговая лимфоидная инфильтрация В клетками и образование лимфоидных фолликулов. А реакции ГЗТ выражены слабее, чем при тяжелом РА. При неблагоприятном (среднетяжелом) исходе РА характерно сочетание признаков, характерных для тяжелого и легкого вариантов, причем последние менее устойчивы к лечению. Роль макрофагальной инфильтрации при РА подчеркивалась и другими авторами (Уапш С. et.aU 1994; Ми1сЬепп О. et.aU 1996), сообщившими о связи выраженности макрофагальной реакции в синовии с рентгенологическим прогрессированием эрозивного артрита.

Для подтверждения данных визуального анализа нами были сформированы 2 группы больных по 19 человек с тяжелым и легким исходом РА, максимально сопоставимых по выраженности клинических проявлений РА и СОЭ к началу наблюдения, когда было трудно прогнозировать дальнейший вариант развития РА. Установлено, что при одинаковом суммарном балле синовита в тяжелой и легкой группе (49,84+8,02 и 51,0+6,71 баллов соответственно) не различались большинство групповых и частных признаков, за исключением иммуно-морфологических: при легком РА достоверно (р=0,02) более выражена плазмоклеточная инфильтрация и имеется отчетливая тенденция к увеличению выраженности распада плазмоцитов, лимфоидной инфильтрации В-клетками и лимфоидных фолликулов, что подтвердило данные описательного гистологического анализа.

Кроме того, в группе больных с легким РА у 20 из 84 больных (24%) при высоком общем счете синовита от 40 до 61 балла клинические проявления местной активности отсутствовали или были выражены очень слабо (счет коленного сустава 0-2 балла) и лечение этих больных НПВП приводило к быстрой (2-6 месяцев) и стойкой нормализации структуры синовита. У больных же с

тяжелым РА выраженность синовита как правило соответствовала степени местной активности. Выявлена высокая корреляционная связь (г=0,67; р=0,0012) диссоциации между морфологическими проявлениями синовита и клиническими проявлениями артрита с быстрым ответом на лечение и развитием РА по легкому варианту, что может служить дополнительным прогностическим критерием.

Анализ эффективности антиревматической терапии в зависимости от исходной структуры синовита.

При сравнении групп больных, получавших только НПВП или НПВП в сочетании базисными противоревматическими препаратами обнаружено, что как и ожидалось, монотерапия НПВП оказывает менее выраженный эффект в отношении морфологических проявлений синовита с достоверным уменьшением лишь нейтрофильной инфильтрации, диффузной лимфоидной инфильтрации, пролиферации тучных клеток, группового признака дезорганизации соединительной ткани, а также общего балла синовита при хорошем эффекте терапии (табл.16).

В целом наиболее существенное влияние на морфологические проявления синовита оказывали хлорбутин и Д-пеницилламин (независимо от суточной дозы последнего), наименьшее - НПВП, левамизол и перорапьные препараты золота. При хорошем и отличном клиническом эффекте все препараты оказывали достоверное и выраженное нормализующее действие на синовиальную оболоч-1 ку. Анализ изменений морфологических признаков синовита в зависимости от длительности и характера терапии базисными противоревматическими препаратами выявил определенные различия (табл.16). Лечение хлорбутином, азатио-прином, Д-пеницилламином и левамизолом подавляло синовиальное воспаление уже в первые месяцы лечения (р<0,001 и р<0,01). (Поскольку большие и малые дозы Д-пеницилламина оказывали в целом на группу и при положительном клиническом эффекта равное влияние на синовит, то в зависимости от сроков лечения эти группы анализировались совместно). Препараты золота на ран-

них сроках оказывали минимальное влияние на морфологические признаки си-новита (общий счет синовита на фоне лечения солями золота снизился лишь на 3,85-7,6 баллов, положительная динамика отмечена в отношении пролиферации синовиоцитов, очаговой лимфоидной инфильтрации, экссудативных изменений). Через год терапии сохраняется выраженное действие хлорбутина и Д-пе-ницилламина (р<0,05 и р<0,001 соответственно) и увеличение эффекта (недостоверное) парентеральных препаратов золота, сумма синовита на фоне лечения левамизолом нарастает практически до исходных значений.

Таблица 16. Выраженность суммарного балла синовита (М+а) в исходных биопсиях и его динамика (Мразн ±а) под влиянием терапии противоревматическими препаратами._

има сино-га Хлорбу-тнн (п=27) Дзатио- прин (л=17) Большие дозы (п=31) Малые дозы (П=18) Леаамиз ол (п=25) В/и золото (п=18) Ридаура (п=10) нпвп (п=25)

(ОДНО 40,8±12,5 45,9±20,4 42,5+14,3 44,71:13,5 42,6±10, 8 38,2±17,8 32,8±11, 8 38,8±13, 2

яамика ависимо от ков и эф-гта лечения 13,6±Н,7 (р<0,001) п=34 П,6±1б,0 (р<0,01) п=25 17,3+4,1 (р<0,001) п=59 15,3±17,0 (р<0,001) п=32 6,0±7,3 (р<0,00)1 п=44 9,85±18,7 (р<0,01) п=3б 6,9±11,1 (р<0,01) 11=28 -0,58±13 п=33

чамика [ хорошем отличном ¡)екте 16,0±10,4 (р<0,001) п=26 13,3±И,б (р<0,001) п=12 19,3±13,6 (р<0,001) п=48 17,1 ±19,2 (р <0,001) п=36 9,04±12, 2 (р<0,001) п=28 12,8±11,1 (р<0,001) п=31 13,2±9,3 (р<0,05) п=6 7,43±7,3 3 (р<0,05) п=7

-(амика к 3 .. лечения 12,7±7,5 (р<0,001) п=9 14,6±14,7 (р<0,05) п=8 11,0±1,2 (р<0,01) п=7 10,71±7, 9 (р<0,01) п=7 3,82+8,0 п=7

■имика к 6 .лечения 12,5±1б,4 п=6 15,2±13,9 п=5 16,!±10,6 (р<0,001) п=18 11,0+10, 8 (р<0,001) п=15 3,85±3,17 (я-14) 7,6±7,13 (п=11) 2,11111, 4 п=7

■(амика к 1 у лечения 23,0±17,4 (р<0,05) а=6 б,6±11,38 п=7 16,0±12,0 (р<0,001) п=16 3,63±14, 17 п=18 7,5±4,3 п=12 6,2±5,0 п=17 -3,1±17,9 п=8

тамика ез 1,5 года ения и ее 14,0+5,39 (р<0,001) п=6 17,6±12,5 (р<0,05) п=5 21,33±20,8 (р<0,001) п=18 -5,4+12,4 п=5 18,2+5,3 (р<0,001) п=10 12,0±66, 9 п=5

Через 1,5 года лечение сохранялось только у больных с хорошим эффектом тераиии и отмечено дальнейшее статистически достоверное уменьшение выраженности синовита под влиянием хлорбутина, азатиоприна и Д-пеницил-ламина, и выраженное нормализующее воздействие на синовиальную оболочку

парентеральных препаратов золота со снижением общего счета синовита более чем на 18 баллов (р<0,001). На фоне левамизола отмечено нарастание выражен ности синовита (на 5 баллов). Изолированное применение НПВП (даже при со хранении клинического эффекта) не привело к достоверному снижению актив ности синовита ни в один из сроков лечения. В литературе ограниченно числ< работ по клинико-морфологическим сопоставлениям Выраженное влияние н: проявления ревматоидного синовита Д-пеницилламина отмечал и В.ПКрикуно] и соавт.(1987). Yanni G. et.al, 1994 на материалах 10 биопсий описали ранне» (через 2 недели) достоверное уменьшение числа мононуклеаров и недостовер ное (через 12 недель) - CD68+ макрофагов при терапии парентеральными пре паратами золота, изменения в инфильтрации Т- и В-клетками и в состоянш кровеносных сосудов отсутствовали. Авторы отмечают корреляцию клиниче ского и морфологического эффекта терапии. В нашем исследовании в первые ( месяцев терапии препаратами золота при развитии хорошего (>50% улучшение эффекта также достоверно уменьшались пролиферативные признаки н< 1,11±1,27 балла (р<0,01), иммуноморфологические - на 3,57±2,7 (р<0,001), экс судативные на 2,71 ±1,46 (р<0,001), как и сумма синовита на 12,8 балл; (табл.16.)

Для уточнения показаний к назначению того или иного АРС был прове ден анализ их эффективности в зависимости от исходной выраженности морфо логических признаков, от описанных ранее особенностей синовита при различных вариантах течения и исхода РА (преобладание в синовиальной оболочке реакций ГЗТ над признаками, отражающими активацию В-ютеточного звенг иммунитета), а также от фазы развития синовита - острой, подострой или хронической. Для проведения данного анализа все больные были разделены на I группы: больные, у которых применение того или иного АРС приводило к развитию хорошего и отличного эффекта терапии (улучшение более 50% по параметрам ACR) и больные, у которых терапия была неэффективна (улучшение <20% по параметрам ACR). Эффективность базисных средств достоверно не за-

висела от средних значений групповых признаков синовита к началу терапии ( табл.17.)

Таблица 17. Выраженность суммарного балла синовита к началу терапии базисными препаратами в зависимости от их эффективности (М+а)

Препарат Сумма синовита (балл) (М±о)

Наличие эффекта терапии (>50% улучшение) Р Отсутствие эффекта терапии

Хлорбутин п=22; 44,89+13,95 =0,17 п=14; 44,7 12,47

Азатиоприн п=б;41,17±13,61 =0,12 п=16;49,56 9,74

Меготрексат п=6; 39,67+12,01 -=0,23 л=6; 46,67+5,77

Д-пеницилла мин п=22; 44,89+13,95 =0,97 п= 14; 44,7 12,47

Левамизол п=16; 39,12+14,29 =0,59 п=13; 42,53 9,01

Парентеральные препараты золота п=15;39,93±12,4 =0,393 п=7; 34,5+16,02

Таблица 18. Частота развития эффекта терапии противоревматическими препаратами в зави-

Препарат Эффект терапии

Превалирование призна- Превалирование призна-

ков активации В- ков ГЗТ

клеточного иммунитета

хороший и от- без эффек- хороший и от- без эф-

личным та личный фекта

Хлорбутин (п=40) 65% 35% 47% 53%

Азатиоприн (п=22) 37,5% 63,5% 37,5% 63,5%

Мстотрексат (п=12) 50% 50% 50% 50%

Д-пеницялламин (п=60) 58% 42% 62% 38%

Парентеральные препа- 71% 29% 62,5% 37,5%

раты золота(п=22)

Пероральные препараты золота(п=17) 17% 83%* 64% 36%

Левамизол (п=29) 80% 20%л 42% 58%

НПВП (п=48) 92%*** 8% 26% 74%**

Примечание: *Х2=3,М; р=0,07;Л- £2=3,67; р=0,06; *** - £2=17,08; р=0,0000358.

Частота развития положительного эффекта базисными средствами также не зависела и от исходной структуры синовита (табл.18). Только для НПВП эффект терапии с высокой степенью достоверности был связан с превалированием

в синовиальной оболочке признаков активации В-клеточного иммунокомплекс-ного механизма (р=0,0000358).

При оценке частоты развития эффекта АРС в 1-й год заболевания в зависимости от фазы хронизации синовита выявлено, что НПВП были эффективны в 7 случаев из 10 при назначении в фазу острого синовита, и в 2 из 8 - при назначении в фазу подострого или хронического синовита (р>0,05). Зависимости частоты развития эффекта базисных препаратов от назначения их в фазу острого, подострого или хронического синовита не зарегистрировано.

Следовательно, терапия НПВП может быть эффективна на самых ранних стадиях острого синовита и при превалировании в синовиальной оболочки признаков активации гуморального иммунитета. Появление признаков хронического воспаления в синовиальной оболочке независимо от сроков болезни (наиболее рано хроническое воспаление в синовиальной оболочке было выявлено нами через 3 недели после дебюта суставного синдрома) и выраженности клини-ко-лабораторных проявлений активности РА служат дополнительным ориентиром для раннего назначения средств базисного воздействия. У ряда больных отсутствие хронического синовита (острая или подострая фазы), когда применение НПВП было эффективно, регистрировались через 12-18 месяцев от начала РА. Эти данные свидетельствуют о важности комплексного обследования больных РА с исследованием структуры синовиальной оболочки.

Таким образом, проведенное обследование выявило определенные различия в уровне патогенетически значимых лабораторных параметров и структуры синовиальной оболочки при различных клинических вариантах РА. Наибольшие трудности перед клиницистом возникают при малоактивных в дебюте вариантах РА (K.Dossaers-Bakker et.al, 1999), что может привести к более позднему назначению базисных препаратов и уменьшению их возможности во влиянии на течение и отдаленный исход заболевания (В .А.Насонова, Я.А.Сигидин, 1996). С этой точки зрения выделение дополнительных прогностических параметров при РА является оправданным.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Одновременное исследование СРВ и маркеров активации клеточного иммунитета (неоптерина и др.) у больных РА рекомендовано для прогноза варианта течения и прогрессирования заболевания.

2. Исследование СРВ с применением количественного иммуноферментного метода рекомендуется для применения в клинической практике, так как этот параметр высоко достоверно коррелирует с активностью процесса, а сохранение его уровня повышенным при клиническом эффекте терапии, что сочетается с более неблагоприятными вариантами РА, поражением крупных суставов и асептическими некрозами, является объективным показанием для проведения более активной терапии.

3. Для выделения на ранних стадиях заболевания более неблагоприятных вариантов РА рекомендуется морфологическое исследование синовиальной оболочки и при выявлении признаков хронического синовита, особенно с превалированием проявлений, характеризующих Т-клеточный иммунитет, рекомендовано начало терапии медленнодействующими препаратами.

3 результате многолетних проспективных наблюдений за 300 больными РА, осуществляемых по унифицированным методикам, мы пришли к следующим зыводам: Выводы:

1. Большинство общепринятых клинико-лабораторных и инструментальных методов не позволяют четко оценить активность, характер течения и прогнозировать исходы РА. Для более полной их характеристики следует использовать лабораторные показатели, отражающие активность воспаления (СРВ, определяемый иммуноферментным методом), выраженность активации клеточного иммунитета (неоптерин, рИЛ-2Р, рФНОа-Р, ИЛ-13), и морфологические исследования синовиальной оболочки суставов.

2. В процессе длительного проспективного наблюдения представлена детальная клинико-лабораторная и инструментальная характеристика основных вариантов течения и исходов РА. У 23,5% больных отмечено развитие стойких ремиссий, у 8,3% - рецидивирующее течение и у 68,2% -течение с постоянной активностью. По степени функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата и/или тяжести поражения внутренних органов у 13,3% больных имел место тяжелый, у 48% - не благоприятный исход болезни, и у 38,7% - благоприятный исход болезни.

3. Серопозитшзность по ревматоидному фактору, внесуставные проявления, развитие функциональной недостаточности Н-Ш степени и эрозий в суставах кистей и стоп в 1-й год болезни достоверно ассоциировалось с течением РА с постоянной активностью. Острое начало заболевания с высокой лабораторной активностью (увеличение СОЭ и СРВ) в молодом возрасте (до 40 лет) ассоциируется достоверно чаще с развитием стойких клинико-лабораторных ремиссий (с благоприятным исходом РА).

4., Одномоментное повышение уровня маркеров активации клеточного иммунитета (неоптерин. рФНОа-Р, рИЛ-2Р, ИЛ-13) нередко ассоциируется с высокоактивными вариантами течения РА. При этом уровень ЙЛ-13 достоверно выше при отсутствии эффекта противоревматической терапии (р=0,016), в то время как повышение концентрации рФНОа-Р и особенно рИЛ~2Р имело место у больных с высокой активностью патологического процесса.

5. Уровни неоптерина (р<0,01), рФНОа-Р (р<0,01) и рИЛ-2Р (р<0,001) были достоверно выше у больных с внесуставными (системными) проявлениями, чем без внесуставных проявлений. При этом у больных с наиболее тяжелыми внесуставными проявлениями отмечено особенно существенное увеличение концентрации рИЛ-2Р. Стойкое увеличение концентрации ИЛ-13 коррелирует с быстрым прогрессированием (более 4 новых эрозий за 6 месяцев) деструкции суставов при РА.

6. Уровень СРБ достоверно коррелирует с клиническими и лабораторными проявлениями активности РА, являясь у ряда больных единственным лабораторным показателем, отражающим активность воспаления. У больных с высоким уровнем СРБ и с нормальной или умеренно увеличенной СОЭ (исходно или на фоне лечения) наблюдается преимущественное поражение крупных суставов, развитие асептических некрозов, синдрома Стилла взрослых или амилоидоза внутренних органов.

7. Персистирующее увеличение уровня СРБ ассоциируется с прогрессиро-ванием деструктивного процесса в суставах, даже у пациентов с положительной динамикой клинико-лабораторных показателей активности РА на фоне проводимой противоревматической терапии. Быстрое снижение концентрации СРБ или исходно его низкий уровень, даже при наличии клинических признаков активности воспалительного процесса, ассоциируется с эффективностью лечения противоревматическими препаратами и дальнейшим легким вариантом РА - течение с минимальной активностью или развитие ремиссии (по крайней мере в течении 5 лет наблюдения).

8. Существенное увеличение уровня неоптерина сопряжено с достоверно более быстрым темпом прогрессирования деструктивного процесса в суставах (деструктивного процесса в суставах (р<0,01).

9. Преобладание в синовиальной оболочке морфологических признаков активации Т-клеточного иммунитета (гиперчувствительность замедленного типа) над инфильтрацией плазматическими клетками и образованием лимфоидных фолликулов коррелирует с неблагоприятным исходом РА. Напротив, у больных с благоприятным исходом болезни в синовии преобладают признаки активации В-клеточного иммунитета (р=0,02).

10. Эффективность базисных противоревматических препаратов достоверно не зависит от морфологических признаков, характеризующих характер и активность синовита. Достоверное уменьшение морфологических проявлений синовита на фоне лечения этими препаратами регистрируется через

3-6 месяцев от начала терапии, а на фоне лечения парентеральными препаратами золота - через 18 месяцев 11.Появление в синовиальной оболочке признаков хронизации синовита и преобладание признаков, отражающих активацию клеточного иммунитета, служат ориентиром для назначения базисной терапии, т.к. монотерапия НПВП чаще оказывает хороший эффект при назначении в фазу острого синовита (на ранних соках болезни) или при превалировании в синовиальной оболочке (более поздние сроки болезни) признаков активации В-клеточного иммунитета (слабо выражены Т-клеточная инфильтрация, пролиферация макрофагов и фибробластов при выраженной В-клеточной инфильтрации) (р<0,05-0,0001).

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Хлорбутии, азатиоприн, Д-пеницилламин и левамизол (декарис) в лечении больных ревматоидным артритом. 1. Сравнительный анализ побочных проявлений. //Терапевтический архив, 1981, N.7, 86-96 (соавт. А.АКрель, М.З.Каневская, Е.В.Болотин, З.ПРащупкина)

2. Негормональные противовоспалительные препараты в лечении больных ревматоидным артритом. // Мат. VII Всесоюзной научн. конф. Ревматологов. .Ярославль, 1-4/ХП-1981, 106-106 (соавт. А.А.Крель, М.З.Каневская, Е.В.Болотин, З.ПРащупкит)

3. Объективизация проявлений ревматоидного артрита, характеризующих его эволюцию. 1. Методы количественной оценки выраженности эрозивного артрита и темпов его про-грессирования в суставах кистей и стой. // Вопросы ревматизма, 1981, N.3, 11-14 (соавт. А.А.Крель, М.З.Каневская, Е.В.Болотин).

4. Хлорбутин, азатиоприн, Д-пеницилламин и левамизол (декарис) в лечении больных ревматоидным артритом. II. Сравнительный анализ влияния на показатели активности и про1рессирования. // Терапевтический архив, 1982, N.6, 82-92 (соавт. А.А.Крель, М.З.Каневская, З.П.Рашупкика)

5. Влияние декариса па показатели активности и прогрессирования ревматоидного артрита.// Тезисы докладов П конф. Ревматологов Эстонской ССР, Таллин, 16-18 апр. 1982, 71-73 (соавт. А.А.Крель, М.З.Каневская).

6. Объективизация проявлений ревматоидного артрита, характеризующих его эволюцию. IV. Методы оценки структурно-анатомических повреждений гараартикулярных тканей кисти и функциональной способности больных. // Вопросы ревматизма, 1982, N.2, 23-27 (соавт. Е.В.Болотин, А.АКрель, Е.А.Александрова)

7. Сравнительная оценка лечебного эффекта различных иммуномодуляторов у больных ревматоидным артритом по данным пункционных биопсий синовиальной оболочки. // В кн.: Актуальные проблемы клинической морфологии. Сб,научн. трудов 1 ММИ им. И.М. Сеченова, 1982, 61-64 (соавт. АБ.Шехтер, А.А.Крель, З.П.Ращупкшга)

8. Радионуклидная ренография в диагностике поражения почек у больных ревматоидным артритом // Ревматология, 1983, N.4, 20-23 (соавт. Л.З.Хамишон, А.АКрель,

В.Е. Френкель)

9. Особенности течения ревматоидного артрита с системными (внесуставными) проявлениями. // Терапевтический архив, 1983, N.7, 55-60. (соавт. ААКрель, Е.В.Болотин, М.З.Каневская)

10. Сравнительный анализ эффективности лечения ревматоидного артрита по морфологическим проявлениям синовига. // Тезисы X Европ. Конгресса ревматологов, М., 1-6/VI-1983, № 680, 46 (соавт. АБ.Шехтер, ААКрель, З.П.Ращупкина).

11. Формы и варианты течения ревматоидного артрита по данным длительного проспективного наблюдения.// Тезисы X Европ. Конгресса ревматологов, М., 1-6/VI-1983, № 280,20 (соавт. ААКрель, Е.В.Болотин, М.З.Каневская)

12. Поражение сердца у больных ревматоидным артритом по данным эхокардиографическо-го исследования. // Ревматология, 1983, № 2, 32-36 (соавт. Е.Н.Немчинов, ААКрель, Н.Б.Моргунов, Е.В.Болотин, М.З.Каневская)

13. Значение негормональных противовоспалительных препаратов в лечении больных ревматоидным артритом и сравнительная оценка их эффективности. // Мат. III конф. «Проблемы клинической и экспериментальной фармакологии и побочных действий лекарственных средств», Тбилиси, 28-30/Х1-1983,158-16 (соавт. ААКрель, М.З.Каневская)

14. Длительное проспективное изучение клинических вариантов ревматоидного артрита с применением многомерного статистического анализа. // Терапевтический архив, 1984, №.5, 68-75 (соавт. АА Крель, М.З.Каневская, Маслов В.К., Бухштабер В.М,.Ломакина E.H.).

15. Хлорбугии, азатиоприн, Д-пенщщлламин и декарис (левамизол) в лечении больных ревматоидным артритом. III. Сравнительный анализ влияния на морфологические проявления синовига по данным пункционных биопсий. // Терапевтический архив, 1984, Ла 2, 121-131 (соавт. А.Б.Шехгер, А.А.Крель, З.ПРащутсина)

16. Поражение сердца у больных ревматоидным артритом в динамике длительного наблюдения и влияние на патологический процесс в миокарде и перикарде антиревматической терапии. // Ревматология, 1984, №.2, 14-18 (соавт. Е.Н.Немчинов, А.А.Крель, М.З.Каневская, Л.П. Телепнева)

17. Клинико-морфологические сопоставления при различных вариантах ревматоидного артрита (по данным пункционных биопсий синовиальной оболочки). // Терапевтический архив, 1985, № 8, 90-100 (соавт. АБ.Шехтер, ААКрель)

18. Морфологические особенности синовига при различных вариантах течения ревматоидного артрита. // Тезисы докл. III Всес. Съезда ревматологов, Вильнюс, 25-27/1Х-1985, 272. (соавт. А.Б.Шехгер, ААКрель)

19. Хлорбуиш, азатиоприн, Д-пеницилламин и левамизол (декарис) в лечении большое ревматоидным артритом. IV. Сравнительная оценка влияния на системные (внесуставные) проявления заболевания. // Терапевтический архив, 1985, № 8, 44-52 (соавт. А.А.Крель, М.З.Каневская, Л.З.Хамишон, Е.Н.Немчинов)

20. Функциональные и структурные нарушения опорно-двигательного аппарата при ревматоидном артрите как показатели его активности и прогрессирования. // Тезисы докл. Ш Всес.Съезда ревматологов, Вильнюс, 25-27/IX-1985, 329-330.

21. Поражение легких при ревматоидном артрите. // Ревматология, 1985, №. 2, 64-72 (соавт. АА.Крель, М.З.Каневская, В.Б.Громченко, АБ.Шехтер).

22. Морфология ревматоидного синовига при различных вариантах тяжести заболевания. // Сборник научи трудов «Изучение репаративных процессов и методов их коррекции» М., 1985, 84-86 (соавт. АБ.Шехтер, ААКрель, З.П.Ращупкина)

23. Перикардит у больных ревматоидным артритом и его связь с некоторыми клиническими проявлениями болезни. // Ревматология, 1985, № 1, 14-19.(соавт. Е.Н.Немчинов, А.А.Крель, М.З.Каневская)

24. Изучение вариантов ревматоидного артрита и эволюции ранней стадии заболевания с

применением математического анализа. // Тезисы докл. Пленума правления ВНОР, Орджоникидзе, 19-20. Июня, 1986, 65-67 (соавт. ААКрель, О.Ю.Семенова, Е.Е.Гродецкий, В.К.Маслов)

25. Анализ морфологических проявлений ревматоидного синовита в зависимости от степени и прогрессированш деструкции в суставах. // Тезисы XVI симп. Европ. Общества остео-артрологов «Деструкция суставов», Дагомыс, 3-6 июля,1987, 5/146.(соавт. АБ.Шехтер, А.А. Крель)

26. Количественная оценка прогрессированш эрозивного артрита и периартикулярных нарушений у больных ревматоидным артритом в процессе 15-летнего проспективного наблюдения. // Тезисы XVI симп. Европ. Общества остеозртрологов «Деструкция суставов», Дагомыс, 3-6 июля, 1987, 5/79.( соавт. АА.Крель, М.З.Каневская)

27. Перикардиту больных ревматоидным артритом и его связь с некоторыми клиническими проявлениями болезни. // В кн.:"Советская кардиология (ежегодные публикации об исследованиях советских авторов)". М., 1987, вып.8., 239-241. (соавт. Е.Н.Немчинов, А-А.Крель, М.З.Каневская)

28. Эволюция морфологических проявлений синовита с начальной стадией ревматоидного артрита при различных вариантах его дальнейшего течения. // Ревматология, 1988, №2, 3-16 (соавт. А Б.Шехтер, ААКрель)

29. Возможности перораяьного препарата золота (ридаура) в лечении ревматоидного артрита по данным проспективного наблюдения. // Терапевтический архив, 1988 №12, 80-84 (соавт. Г.А.Слободина, М.З.Каневская, А.А.Крель, В.ИПокрышкин).

30. Рецидивирование синовита после хирургической синовэктомии. // Тезисы докл. Всесоюз. Конф. «Локальная терапия при ревматических заболеваниях» М., 7-9/ХП-1988, 44-45.(соавт. М.З.Каневская, А.А.Крель).

31. Антитела к коллагену I и II типов в патогенезе ревматоидного артрита и хронического рубцового стеноза гортани и трахеи у детей. // Советская медицина, 1989, №9, 32-35 (соавт. Шустер А.М., Галкина Л.В., ДомогатскийС.П.)

32- Отрицательные аспекты глюкокортикоцдной терапии ревматоидного артрита. // Мат. IV конф. «Проблемы клинической и экспериментальной фармакологии и побочных действий лекарственных средств», Тбилиси, 4-7/Х1—1985, Изд-во «Сабгота Сакартвело», 1989, 141-142. (соавт. АА.Крель, М.З.Каневская)

33. Осложнения .и побочные проявления кризотерапии. // Экспресс-информация «Побочные действия лекарственных веществ», ,1989,выпуск 11. (соавт. Г.А. Слободана, М.З. Каневская, А.А.Крель)

34. Гломерулонефриг при ревматоидном артрите. // Ревматология, 1989, № 4, 18-23. (соавт. Л.З.Хамишон, М.З.Каневская, В.А.Варшавский, О.В.Семейкина)

35. Влияние парентеральных препаратов золота на функциональное состояние сердца у больных ревматоидным артритом (по данным эхокардиографии). // Ревматология 1989, №4, 23-28.(соавт. Е.Н.Немчинов, М.З.Каневская, Г.А.Слободана)

36. Сравнительная оценка эффективности и переносимости препаратов золота и Д-пеницилламши у больных ревматоидным артритом. I. Влияние на показатели активности и переносимость. // Ревматология, 1989, №3,21-24 (соавт. Г.А.Слободана, М.З.Каневская, ААКрель)

37. Сравнительная оценка эффективности и переносимости препаратов золота и Д-пеницилламина у больных ревматоидным артритом. П. Влияние на морфологические признаки ревматоидного синовита. //Ревматология, 1990, №2,23-29. (соавт. АБ.Шехтер, А.А.Крель, М.З.Каневская, Г.А.Слободана).

38. Реитгеноморфологические сопоставления при ревматоидном артрите по данным длительного проспективного наблюдения. // Ревматология, 1990, №2, 17-23. (соавт. АБ.Шехтер, ААКрель)

39. Влияние ридауры на функцию сердца у больных ревматоидным артритом (по данным

эхокардиографии). // Ревматология, 1990, №1, 12-17 (соавт. Е.Н.Немчинов, М.З.Каневская, Г.А.Слободана).

10. Заживление костных эрозий на фоне терапии препаратами золота и Д-пекицилламином у больных ревматоидным артритом. // Терапевтический архив, 1990, №5, 36-38 (соавт. М.З.Каневская, А.А.Крель, Г.А Слободана, О.Ю.Семенова)

И. Поражение почек у больных ревматоидным артритом. // Терапевтический архив, 1990, №6, 104-113 (соавт. А.А.Крель, ВАВаршавский, М.З.Каневская, О.В.Семейкита).

12. Возможности колхицина в комплексной терапии вторичного амилоидоза у больных ревматоидным артритом. // Мат. V Межд. Конф. «Проблемы клинической и экспериментальной фармакологии и побочных действий лекарственных средств» Тбилиси,27-31/Х-1990,49-50 (соавт. М.З.Каневская, В.А.Варшавский, А,А.Крель).

13. Сравнительная оценка эффективности парентеральных и пероральных препаратов золота и Д-пеннцилламиия в лечении ревматоидной яефропатии. // Мат. V Межд.Конф. «Проблемы клинической и экспериментальной фармакологии и побочных действий лекарственных средств» Тбюшси,27-29/Х-1990, 59-60 (соавт. М.З.Каневская, Г.А.Слободина, В.АВаршавский, А.АКрель, О.В.Крель)

4. Роль и место современных противовоспалительных препаратов в лечении ревматоидного артрита (сравнительное исследование по данным клинических и радионуклидных исследований. // Мат. V Межд.Конф. ((Проблемы клинической и экспериментальной фармакологии и побочных действий лекарственных средств» Тбилиси,27-29/Х-1990, 17-18 (соавт. В.И.Покрышкин, В.Е.Френкель, М.З.Каневская, А.АКрель)

15. Влияние базисной терапии на прогрессирование ревматоидного артрита при длительном проспективном наблюдении. // Тезисы докл. TV Всесоюзн. Съезда ревматологов, Минск, 9-11/Х-1991, 288-289 (соавт. О.Ю.Семенова, М.З.Каневская, А.АКрель).

6. Возможности индивидуализированной фармакотерапии ревматоидного артрита в предотвращении инвалидгоации больных. // Тезисы докл. IV Всесоюзн. Съезда ревматологов, Минск, 9-11/X- 1991, 257. (соавт. М.З.Каневская, О.Ю.Семенова. А.А.Крель).

¡7. Клшшко-морфологическая характеристика вариантов течения ревматоидного артрита. // Тезисы докл. IV Всесоюзн. Съезда ревматологов, Минск, 9-I1/X-1991, 73 (соавт.

A.Б.Шехтер, М.З.Каневская, А.А.Крель).

■8. Влияние базисной терапии на морфологические проявления ревматоидного синовита (по данным повторных пункционных биопсий). // Тезисы докл. IV Всесоюзн. Съезда ревматологов, Минск, 9-11/Х-1991, 305 (соавт. А.Б.Шехтер, М.З.Каневская, А.А.Крель).

-9. Возможности колхицина в комплексной терапии вторичного амилоидоза у больных ревматоидным артритом. // Терапевтический архив, 1991, №5, 93-97 (соавт. М.З.Каневская,

B.А.Варшавский, А.А.Крель)

0. Сравнительная оценка парентеральных и пероральных препаратов золота и Д-пеншшлламина в лечении ревматоидной нефропатии. // Терапевтический архив, 1991,№5, 97-101 (соавт. М.З. Каневская, Г.А.Слободана, В.А.Варшавский, О.В.Крель, А.А.Крель).

>1. Comparative estimation of parenteral and oral gold salts and D-penicillamine in rheumatoid nephropathy therapy. // Soviet Archives of Internal Med., 1991, V. 63, N.3, 58-62 (co-auth. M. Kanevskaya, V.Varshavsky, G.Slobodina)

2. Outcome of long-term permanent treating rheumatoid arthritis with disease modifying antirheumatic drugs.// Abstr. of the XII Europ. Congress of Rheumatology, 30th June-6th July, 1991, Budapest, PX-12, 379. (co-auth. Kanevskaya M., Krel A, Semenova O.)

13. Healing of bone erosions during long-term treatment with disease modifying drugs in progressive rheumatoid arthritis. // Abstr. of the XII Europ. Congress of Rheumatology, 30th June-6111 iuly,1991, Budapest, PX-13, 379 (co-auth. Kanevskaya M., Krel A., Slobodina G., Semenova O.)

¡4. The clinical-morphological characterization of variants of severity and course of rheumatoid ar-

thritis. // Abstr. of the XII Europ. Congress of Rheumatology, 30th June-6!h July, 1991, FP-30-301, 193 (co-auth. Shechter A., Krel A)

55. Colchicine as a potential in a complex therapy for secondary amyloidosis in a patients with rheumatoid arthritis. // Soviet Archives of Internal Med., 1991, V.63, N.3, 84-96 (co-auth. Kanev-skaya M., Varshavsky V., Krel A.)

56. Нестероидные противовоспалительные препараты в ревматологической практике. // Методическое пособие для терапевтов и ревматологов. М., 1992,18 стр.

57. Внесуставная патология при различных вариантах тчения и тяжести ревматоидного артрита // В кн.: Тезисы доел. Всеармейской научн.конф. «Совр.методы диагностики и леч-ния ревматических заб.» С-Пб.,1993, С.26-28 (соавт. АА.Крель, О.В.Крель, О.Ю.Семенова)

58. Пороки сердца у больных ревматоидным артритом (результаты многолетнего проспективного клинико-эхокардиографического исследования). // Тер.архив., 1994, №5, 33-38 (соавт. М.З.Каневская, К.Н.Немчинов, Л.П.Телепнева, А.А.Крель).

59. Соли золота. // В кн.: «Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний» М.,

1996, глава 4, 118-129 (соавт. Е.Л.Насонов).

60. Нестероидные противовоспалительные препараты. // В кн.: «Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний» М., 1996, глава 2, 60-83 (соавт. Е.ДНасонов, О.В.Лебедева).

61. Д-пеницилламин. // В кн.: «Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний)) М,, 1996, глава 5, 130-142 (соавт. Е.Л.Насонов).

62. Causes of death of patients with rheumatoid arthritis. // Rheum, In Europe, 1996, V.25, Suppl.1, Abstr. Book, IX EULAR Symp., Madrid 7-10/X-1996,p.40, N.70 (co-auth. Kanevskaya M., Krel A., Shechter A.)

63. Combinant therapy of Colchicine and Cytotoxic drugs as a therapy for secondary amyloidosis in Rheumatoid Arthritis. //Rheum. In Europe, 1996, V.25, Suppl.l, p.51,N,115 (co-auth. Kanevskaya M., Krel A., Varshavsky V.)

64. Efficacy of long-term therapy of Rheumatoid Arthritis with Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARD's). // Rheum. In Europe, 1996, V.25, Suppll, p.47, N.98 (co-auth. Kanevskaya M., Kiel A.)

65. Serum neopterin as laboratory marker of disease activity and severity in patients with rheumatoid .arthritis. // Rheum. In Europe, 1997, V.26, SuppL2, p. 101, N.415 (Book of Abstr. of X EULAR Symp.,18-22/XI-1997, Vienna, Austria) (co-auth. Nassonov E., Samsonov M., Imametdinova G., Nikiforova E., Dich-Stoyanovich O., Wachter H., Fuchs D.)

66. Лечение различных вариантов течения ревматоидного артрита. // Моск.мед.журнал,

1997, №1,21-26.

67. Клиническое значение С-реактивного белка при ревматоидном артрите.// Клин.медицина, 1997, №6, 34-36 (соавт. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Имаметдинова Г.Р., Тшценко В.А., Кузнецова Т.В., Никифорова Е.Л.)

68. Сравнительная оценка влияния различных ангаревматических средств на миокард у больных ревматоидным артритом (проспективное клинико-эхокардиографическое исследование). // Клин.медицин, 1997, №8, 35-40. (соавт. Е.ННемчинов, М.З.Каневская, Л.ПТелепнева, И.Н.Бокарев).

69. Влияние на активность ревматоидного артрита длительной монотерапии метотрексатом и его комбинации с плаквенилом. // Тезисы докл. П Всерос.Съезда ревматологов, Тула, 16-18/VI-1997, 76 (соавт. Имаметдинова Г.Р., Е.Л.Насонов, Е.Л.Никифорова).

70. Клиническое значение С-реактивного белка при ревматоидном артрите // Тезисы докл. П Всерос. Съезда ревматологов, Тула, 16-18/V1-1997, 75-76 (соавт. Е.ЛНикифорова, А.А.Баранов, Г.Р.Имаметдинова, Е.Л.Насонов)

71. Сывороточный неопгерин при ревматоидном артрите: связь с системными проявлениями. // Тезисы докл. П Всерос.Съезда ревматологов, Тула, 16-18/VI-1997, 137 (соавт. Е.Л.

Никифорова, Г.Р.Имаиетдинова, Е.Л., Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Fuchs D., Wachter fi.)

Влияние многолетней базисной терапии на прогрессирование костной деструкции у зольных ревматоидным артритом. || Тезисы докл. П Всерос. Съезда ревматологов, Тула, I6-18/VI-1997, 79 (соавт. М.З.Каневская, А.А.Крель).

Сопоставительный анализ клинического и морфологического эффекта базисных и сими гоматических средств при ревматоидном артрите.// Тезисы докл. П Всерос. Съезда ревматологов, Тула, 16-18/VI-1997, 191 (соавт. АБ.Шехтер, М.З.Каневская, А.А.Крель) Зеоптерин: лабораторный маркер активации клеточного иммунитета при ревматоидном фтригге. // Тер.архив, 1998, №5, 28-31 (соавт. Е.ЛНасонов, М.Ю.Самсонов, ".Р.Имаметдинова, Е.Л.Никифорова, Е.Н.Александрова, О.Илич-Стоянович, ДФукс, <. Вагнер).

ГЪе influence of DMARD's therapy on the progression of joint destruction in RA patients. // Uieum. in Europ, 1998, V.27, SuppL2, p. 102, abstr.123 (co-auth. M.Kanevskaya, A.Krel) Elevated neopterin serum levels correlate with x-ray progression in rheumatoid arthritis (RA). // Uieum. in Europ, 1998, V.27, Suppl.2, p.80, abstr.64 (co-auth. Imametdinova G. , Nassonov

SamsonovM., Alexandrova E., Fuchs D). nterleukin-13 in rheumatoid arthritis: correlation with desease activity, radiological progression md extraarticular (systemic) manifestation // Abstracts XIV EULAR Congress of rheumatology, >-I1 June 1999, Scotland, N. 183, p.56.