Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Глюкокортикоиды для внутривенного и перорального введения в комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита

На правах рукописи

БЗАРОВА ТАТЬЯНА МАРАТОВНА

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО И ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

14 00 09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2005

Работа выполнена в Московской Медицинской Академии им И М Сеченова Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Алексеева Екатерина Иосифовна доктор медицинских наук, профессор Петеркова Валентина Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Щербакова Марина Юрьевна доктор медицинских наук Чумакова Ольга Васильевна

Ведущая организация:

ГУ Институт Ревматологии РАМН

Защита состоится «21 » марта 2005г в « 12 » часов

на заседании диссертационного совета Д 208 040 10 Московской Медицинской Академии им И М Сеченова по адресу 119992, Москва, ул Б Пироговская, д 2, стр 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской Медицинской Академии им И М Сеченова 117998, Москва, Нахимовский проспект, д 49

Автореферат разослан « 21 » февраля 2005 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Эрдес Светлана Ильинична

Актуальность проблемы.

Ювенильный ревматоидный артрит - это тяжелое деструктивно воспалительное заболевание суставов, приводящее к инвалидизации больных, развивающееся у детей в возрасте до 16 лет (J Т Cassidy, R.E Petty, 2001, Алексеева E И, Шахбазян И E, 2002)

Лечение ювенильного ревматоидного артрита остается одной из наиболее сложных проблем детской ревматотогии В терапии ЮРА используется широкий спектр противоревматических препаратов нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК) для перорального, внутривенного и внутрисуставного введения, иммунодепрессанты, иммуноглобулин для внутривенного введения (ЯковлеваАА с соавт, Яковлева А А, 1982, Долгополова AB, 1981, КузьминаНН, 1988, Шахбазян И E, 1990, Жолобова E С, 1996, Michels H, 1997, Худолеева E Ю, 2000, Исаева К Б, 2000)

Глюкокортикоиды до настоящего времени остаются самыми мощными из существующих противовоспалительных препаратов и занимают основное место в различных схемах лечения ювенильного ревматоидного артрита (НасоноваВ А , Бунчук H В, 1997, Arvidson N G .Gudbjomsson В , Larson A ,Hilgren R 1997, Morand E, 1997, Насонов E Л, Чичагова H В, Ковалев В Ю, 1998, Сигидин Я А , Лукина Г В, 1999, Сигидин Я А, 2000, Алексеева E И, Шахбазян И E, 2002) Существуют разноречивые данные об эффективности ГК для перорального приема в лечении ЮРА По результатам исследований Kirwan J R с соавт (1995), Michels H (1997), Муравьевой H В (2003) длите льное лечение ГК в низких дозах эффективно у больных ЮРА, тормозит деструкцию хрящевой и костной ткани и не оказывает выраженных побочных эффектов По другим данным (Edmonds J P, Scott D L, Fürst D E, 1993, van de Putt, Leo В А, van Riel Piet LCM, 1995, Алексеева E И, Шахбазян И E, 2002) длительная терапия ГК для перорального приема в низких дозах мало эффективна при лечении тяжетых системных форм ЮРА, не тормозит прогрессирование костно-хрящевой деструкции и не предотвращает инвалидизацию больных

Несмотря на высокую терапевтическую эффективность пюкокортикоиды обладают множеством выраженных побочных эффектов, часть из которых может существенно осложнить дальнейшую жизнь ребенка (Lukert В P, Raisz IG, 1990, Алексеева E И, Шахбазян И Е, 2002) Одним из самых частых и инвалидизирующих побочных эффектов ГК у детей является нанизм Отставание в росте имеет большое социальное значение Низкорослость и отличие от сверстников приводят к развитию психологической и социальной дезадаптации, депрессии у детей, а в последующем и взрослых

Вместе с тем, несмотря на выраженные побочные эффекты, полностью отказаться от использования ГК для лечения тяжелых системных вариантов ЮРА нельзя, так как они обладают выраженным противовоспалительным действием Обеспечить быстрое достижение необходимого терапевтического эффекта без тяжелых последствий терапии преднизолоном могут альтернативные пути введения ГК внутривенный и внутрисуставной (Худолеева E Ю, 2000, Алексеева E И, Шахбазян И E, 2002)

Представленные данные свидетельствуют о высокой актуальности проведения глубокого анализа влияния ГК для перорального приема на течение ЮРА, разработки эффективных и максимально безопасных путей введения ГК у больных ЮРА, позволяющих купировать опасные для жизни системные проявления без развития тяжелых инвалидизирующих побочных эффектов Изучению данных вопросов и посвящена настоящая работа

Цель исследования: оценить эффекты глюкокортикоидов для перорального и внутривенного введения у больных с ювенильным ревматоидным артритом. Задачи исследования:

1. Оценить эффект глюкокортикоидов для перорального приема на выраженность системных проявлений, распространенность суставного поражения, лабораторные показатели активности, динамику функционального класса у больных ювенильным ревматоидным артритом.

2. Определить влияние ГК для перорального приема на степень прогрессирования процесса деструкции хрящевой и костной ткани суставов.

3. Выявить роль глюкокортикоидов для перорального приема и факторов самого заболевания в развитии низкорослости у детей с ювенильным ревматоидным артритом

4. Исследовать эффект пульс-терапии глюкокортико идами в средней начальной дозе 11,5 мг/кг/введение со ступенчатым снижением дозы на выраженность системных проявлений, активность суставного синдрома и лабораторные показатели активности при ревматоидоподобном заболевании (аллергосепсисе Висслера-Фанкони) и системном ювенильном ревматоидном артрите

5. Разработать эффективную и безопасную схему пульс-терапии ГК у больных, страдающих системными вариантами ЮРА и рсвмато идо подобным заболеванием, позволяющею купировать опасные для жизни системные проявления без последующего назначения преднизолона per os

Научная новизна.

На репрезентативном контингенте больных показана разная эффективность высоких и низких доз глюкокортикоидов для перорального приема. Уставлено, что высокие дозы преднизолона (1,5 мг/кг/сут и более для больных системными вариантами, и 1 мг/кг/сут и более для детей с суставными вариантами ЮРА) оказывают выраженный терапевтический эффект только в ранней островоспалительной стадии болезни. В то время как средние дозы преднизолона (1,0-0,5 мг/кг/сут для больных системными и 0,3-0,6 мг/кг/сут для детей с суставными формами ЮРА) не предотвращают прогрессирование суставного синдрома и не снижают общевоспалительную активность ревматоидного процесса

Доказано, что длительный прием преднизолона в средних и низких дозах не предотвращает развитие инвалидизации и прогрессирование костно-хрящевой деструкции у больных системными и суставными вариантами ЮРА. Структурные изменения в суставах, проявляющиеся эрозированием суставных поверхностей, сужением межсуставных щелей и анкилозированием, формировались в среднем через 4 года после непрерывного приема преднизолона в высоких, средних и низких дозах у 71% больных системными и у 75% детей с суставными формами ювенильного ревматоидного артрита

Определена роль глюкокортикоидов для перорального приема и самого заболевания в развитии низкорослости у детей с ЮРА. Показано, что низкорослость является следствием влияния неблагоприятных факторов терапии глюкокортикоидами, а также факторов самого заболевания. Неблагоприятные факторы терапии ГК включают, раннее назначение преднизолона в максимальных и средних дозах (до 5-летнего возраста ребенка), длительное лечение преднизолоном в любых дозах (более 3-х лет), повторное назначение преднизолона или повышение его дозы, поздняя отмена преднизолона (позже

10 лет), многократное внутрисуставное введение глюкокортикоидов, позднее назначение иммунодепрессантов (позже 3-х лет болезни) Факторы болезни, вызывающие низкорослость, включают ранний дебют (до 7 летнего возраста ребенка) по типу системного или суставного ЮРА с полиартикулярным или генерализованным суставным синдромом, высокую активность процесса, дтительное течение заболевания (более 6 лет)

Впервые в детской ревматологии была разработана схема пульс-терапии глюкокортикоидами в средней начальной дозе 11,5 мг/кг/введение со ступенчатым снижением дозы препарата в сочетании с внутривенным иммуноглобулином, антибактериальными препаратами широкого спектра действия Разработанная и апробированная схема терапии является эффективной альтернативой пероралъному применению ПС она индуцирует развитие ремиссии суставного синдрома и опасных для жизни системных проявлений в значительно боле ранние сроки, чем терапия ВВИГ в сочетании с антибиотиками и внутрисуставным введением стероидов без пульс терапии ПС и позволяет не назначить преднизолон для перорального приема.

Практическая значимость

Обоснован отказ от использования преднизолона для псрорального приема в качестве препарата первого выбора для лечения тяжелых системных и суставных полиартикулярных. вариантов ЮРА Предпочтительное применение альтернативных путей введения ПС, а также раннее назначение иммунодепрессантов позволят добиться снижения активности заболевания, индуцировать ремиссию и избежать развития тяжелых побочных эффектов перорального приема ПС

Установлены факторы риска формирования низкорослости у больных ЮРА Вытвление факторов риска на ранних этапах заболевания позволит с большой долей вероятности спрогнозировать и предотвратить развитие такого тяжелого осложнения как нанизм

Апробирована схема комбинированной терапии опасных для жизни системных проявлений ЮРА с использованием внутривенного введения метилпреднизолона в средней начальной дозе 11,5 мг/кг/введение со ступенатам снижением дозы препарата в сочетании с внутривенным иммуноглобулином, антибиотиками

Положения, выносимые на защиту

1 Глюкокортикоиды для орального приема не целесообразно использовать как препараты первого выбора для длительного лечения ювенильного ревматоидного артрита. Длительное лечение глюкокортикоидами для перорального приема в низких и средних дозах не снижает воспалительную и иммунологическую активность заболевания и не предотвращает прогрессирование костно-хрящевой деструкции и инвалидизации у больных системным и суставным полиартикулярным вариантами заболевания

2 Низкорослость у детей с ЮРА является следствием патогенного воздействия ПС и самого заболевания Ранний дебют (до 7-летнего возраста) по типу системного или суставного ювенильного ревматоидного артрита с полиартикулярным или генерализованным суставным синдромом, высокая активность процесса, длительное течение заболевания (более 6 лет), раннее назначение преднизолона в

максимальных и средних дозах (до 5-летнего возраста), длительное лечение преднизолоном в любых дозах (более 3-х лет), повторное назначение преднизотона или повышение его дозы, поздняя отмена преднизолона (после 10-летнего возраста), многократное внутрисуставное введение глюкокортикоидов, позднее назначение иммунодепрессантов (позже 3-х лет болезни) являются факторами риска низкорослости у больных ювенильным ревматоидным артритом

3 Внутривенное введение метилпреднизолона в средней начальной дозе 11,5 мг/кг/введение со ступенчатым снижением дозы в сочетании с внутривенным иммуноглобулином и антибиотиками является эффективной альтернативой пероральному применению преднизолона у больных с ревматоидоподобным заболеванием (аллергосепсисом Висслера-Фанкони) и системными вариантами ювенильного ревматоидного артрита Высокий терапевтический эффект обеспечивает ремиссию су ставного синдрома и экстраактикулрных проявлений и позволяет не назначать преднизолон для перорального приема и не повышать его дозу детям с опасными для жизни системными проявлениями ЮРА

Внедрение результатов в практику.

Основные положения, выводы и рекомендации настоящего исследования используются в комплексном лечении детей с ювенильным ревматоидным артритом и ревматоидоподобным заболеванием (аллергосепсис Висслера-Фанкони) в специализированном отделении клиники детских болезной ММА им И М Сеченова и в ревматологическом отделении ГУ НЦЗД РАМН

Апробация работы Материалы диссертации изложены и обсуждены на

1 VIII Конгрессе Педиатров России - доклад на тематическом симпозиуме (Москва, февраль 2ООЗг),

2 VIII Конгрессе Педиатров России - стендовый доклад (Москва февраль 2003г),

3 X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» - доклад на тематическом симпозиуме (Москва, апрель 2003 г),

4 Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» - доклад на тематическом симпозиуме (Москва, сентябрь 2003г),

5 IX Конгрессе Педиатров России - доклад на тематическом симпозиу ме (Москва, февраль 2004г),

6 XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» - доклад на тематическом симпозиуме (Москва, апрель 2004г),

7 Научно практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» - доклад на тематическом симпозиуме (Москва, сентябрь 2004г),

8 X Съезде Педиатров России - доклад на тематическом симпозиу ме (Москва, февраль 2005г) Апробация диссертации прошла на заседании кафедры детских болезней ММА им И М Сеченова 2 сентября 2004 года

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе статьи в центральной отечественной печати, учебно-методическое пособие и клинические рекомендации

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 157 страницах, иллюстрирована 50 таблицами, 7 диаграммами и 6 рисунками. Указатель литературы включает 160 источников. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования.

В соответствии с целью и поставленными задачами под нашим наблюдением находилось 186 детей с различными вариантами ювенильного ревматоидного артрита в возрасте от 3 до 18 лет. Из них 133 ребенка были включены в исследование эффективности пероральных глюкокортикоидов и степени выраженности нарушения роста Среди них 64 ребенка получали ГК перорально (48 - с системным ЮРА, 16 - суставной формой заболевания), 69 - не получали преднизолон per os (24 - с системным ЮРА, 45 - с суставным вариантом заболевания) (Таблица1).

Также под нашим наблюдением находилось 53 ребенка с тяжелым течением системных вариантов ЮРА и ревматоидоподобного заболевания (аллергосепсиса Висслера-Фанкони) У них оценивалась эффективность пульс-терапии ГК в средней начальной дозе 11,5 мг/кг/введение. Основную группу составили 33 ребенка, получавшие пульс-терапию ГК в сочетании с ВВИГ и антибиотиками, группу сравнения - 20 детей, лечившихся ВВИГ, антибиотиками и ГК для внутрисуставного введения и не получавших пульс-терапию ГК.

Таблица 1

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП БОЛЬНЫХ,

ВКЛЮЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ _

Характер исследования Количество больных Пол Девочки: мальчики Средний возраст (годы)(М±т)

Оценка эффективности и влияние на рост 133

пероральных ГК

Группа больных системным ЮРА. *

Подгуппа 1А - больные системным ЮРА, получавшие 72

ГК per os; 48 34.14 12,3±0,43

Подгруппа 1Б - больные системным ЮРА, не

получавшие ГК per os. 24 16 8 11,3±0,64

Группа больных суставным ЮРА.

Подгуппа 2А - больные суставным ЮРА, получавшие 61

ГК per os ; 16 10 6 11,9±0,39

Подгруппа 2Б - больные суставным ЮРА, не

получавшие ГК per os. 45 22 23 12,5±0,54

Оценка эффективности пульс-терапии ГК в средней начальной доте 11,5 мг/кг/введение Основная группа - больные, получавшие пульс-терапию ГК, Группа сравнения - больные, не получавшие пульс-терапию ГК 53 33 20 15 18 22.8 11,5±0,32 7,9±0,49

Диагноз устанавливался на основании критериев американской ассоциации ревматологов и

восточно-европейских диагностических критериев (А В Долгополова с соавт, 1981; Cassidy с соавт, 1986)

Для верификации диагноза и назначения адекватной терапии всем детям проводилось комплексное клинико-лабораторно-инструментальное обследование.

Клиническая активность процесса определялась на основании суммарных показателей активности суставного синдрома и показателей общей активности заболевания При этом оценивались

1 Активность суставного синдрома по количеству активных суставов с болью и/или скованностью, и/или экссудацией

2 Функциональный класс в соответствии с критериями Штейнброккера (Stembrocker Q с соавт, 1988)

3 Выраженность системных проявлений по данным физикального обследования и инструментальных методов исследования (ЭКГ, Эхо-КГ, УЗИ органов брюшной полости, почек, рентгенологического обследования органов грудной клетки) Ультразвуковое обследование проводитесь кмн АД Пильх

4 Лабораторные показатели активности Степень гуморальной активности определялась по уровню СОЭ и СРБ (Насонова В А, Бунчук Н В, 1997) Степень иммунологической активности определялась по уровню иммуноглобулинов класса А, М, G методом радиальной иммунодиффузии по G Mancini и соавт (1965) и общему уровню сывороточного комплемента (методом 50% гемолиза) Клинические и биохимические лабораторные исследования проводились на базе межклинической педиатрической лаборатории ММА им И М Сеченова (зав - Тугаринова Г В) Иммунологические исследования осуществлялись на базе межклинической иммунологической лаборатории ММА им И М Сеченова (зав - Кудряшова Н М)

5 Стадия анатомических изменений по данным рентгенологического исследования в соответствии с критериями Штейнброккера (Steinbrocker Q с соавт, 1988) Зав рентгенологического отделения -кмн ЕМ Перепелова Исследование проводилось 1 раз в 6 месяцев

В рамках стандартного обследования также проводился анализ анамнестических данных возраст дебюта заболевания, активность и характер суставного синдрома в дебюте заболевания, длительность болезни, средняя активность за весь период заболевания

Проанализирована проводимая пероральная глюкокортикоидная терапия возраст на момент начала ГК-терапии, начальная и максимальная доза ГК для перорального приема (мг/кг массы тела), длительность лечения максимальной дозой, средняя доза ГК за весь период терапии, суммарная продолжительность ГК-терапии, доза преднизолона на момент исследования возраст отмены ГК

У детей, у которых оценивалась эффективность пульс-терапии, проводился анализ предшествующей терапии, характер пероральной терапии ГК Клинические и лабораторные показатели активности оценивались до начала лечения, после первого внутривенного введения метилпреднизолона и далее каждую неделю до достижения 1 месяца и далее каждый месяц В данной группе учитывались начальная доза ГК для внутривенного введения, длительность терапии, суммарная доза, скорость достижения и длительность ремиссии, а также наличие побочных эффектов после проведения пульс-терапии

При анализе роли ГК в развитии низкорослости проводился анализ следующих показателей

1) данных анамнеза (весо-ростовые показатели при рождении, рост родителей, наличие низкорослости в семье, рост ребенка до начала заболевания),

2) антропометрических показателей - длины и массы тела (на момент исследования) по перцентильным таблицам веса и роста (Tanner JM, WhitehouseRH, Martha PM, 1988) Данные пересчитывались в показатели SDS (Standart Deviation Score) роста, характеризующие степень отклонения роста ребенка от среднего роста в популяции для данного хронологического возраста и пола

SDS=(X-X')/SD, где

X - показатель роста у данного ребенка,

X' - средний рост для данного хронологического возраста и пола,

SD - стандартное отклонение для данного хронологического возраста и пола

Препараты, используемые в исследовании. а Метитпреднизолон (метипред или солу-медрол) - глюкокортикоиды средней продолжительности

действия для внутривенного и внутримышечного введения Средняя доза метилпреднизолона составила 11,5+0,27 мг/кг/введение Сеансы проводились ежедневно с постепенным снижением дозы ГК вплоть до полной их отмены Длительность лечения максимальной дозой составила в среднем 4,1+0,19 суток, дтительность курса пульс-терапии - 19+1,2 дней Суммарная курсовая доза в среднем равнялась 2165+122,5 мг/курс

b Препараты внутривенного иммуноглобулина Пентаглобин, Интраглобин (Биотест-фарма), человеческий иммуноглобулин («Имбио» Нижегородского производства), Октагам (Октафарма) Дозы 0,31,3 гр/кг/на курс, средняя доза - 0,85+0,03 гр/кг/на курс Препарат вводился каждый день, реже через день с Антибактериальные препараты из групп аминогликозидов (амикин, амикацин), цефалоспоринов 3-4 поколения (роцефин, лендацин, лонгацеф, максипим), карбапенсмов (тиснам, меронем) Пути введения -внутривенный, внутримышечный, пероральный Длительность курса составила 7-10 дней, количество курсов антибактериальной терапии - от 1 до 4

Статистическая обработка.

Статистическая обработка данных проводилась параметрическим методом с расчетом средних величин (М), средней ошибки средней арифметической (т), отклонения от средней арифметической (сигма), критерия достоверности разницы средних величин (t) - критерия Стьюдента для независимых выборок, а также непараметрическим методом с расчетом критерия х2 Результаты считались достоверными при значении р<0 05

Результаты исследования.

Оценка эффективности глюкокортикоидов для перорального приема

Было обследовано 133 больных с ЮРА в возрасте от 4,6 до 18 лет Все дети были разделены на две большие группы 1-ая - 72 ребенка, с системными вариантами ЮРА, 2-ая - 61 пациент с суставными формами заболевания В зависимости от наличия или отсутствия перорального приема преднизолона в каждой группе были выделены по 2 подгруппы 1А, 1Б, 2А, 2Б В подгруппу 1А вошло 48 детей с системными вариантами ЮРА, получавших преднизолон перорально, в подгруппу 1Б - 24 ребенка с системными вариантами ЮРА, не получавших ГК для перорального приема В подгруппу 2А было включено 16 больных суставными формами заболевания, получавших преднизолон перорально, в

подгруппу 2Б - 45 пациентов с составными формами ЮРА, не получавших ПС для перорального приема По клиническим и демографическим показателям больные вех групп бьли сопоставимы (Таблица1)

Анализ терапии ГК для перорального приема у больных системным ЮРА показал, что средний возраст назначения преднизолона составил 5 лет Средняя начальная доза преднизолона в группе больных системными вариантами ЮРА составила 24,3+2,04 мг/сут (1,3±0,09 мг/кг/сут), в группе больных суставными формами ЮРА - 17,5+2,3 мг/сут (0,9+0,16 мг/кг/сут) Средняя поддерживающая доза ГК для орального приема в подгруппе 1А составила 0,34+0,03 мг/кг/сут, а у больных суставными формами -0,17+0,05 мг/кг/сут Средняя длительность ПС-терапии у больных с системными вариантами ЮРА -5,66+0,39 лет, у детей с суставными формами ЮРА - 3,27+0,51 года

Данные, полученные в ходе настоящего исследования, указывают на то, что высокие дозы преднизотона (1,5 мг/кг/сут и более) у больных системными вариантами ЮРА, оказывали выраженный противовоспалительный эффект в ранней островоспалительной стадии болезни Уже в течение первых месяцев после назначения преднизолона суставной синдром купировался у 65% пациентов, практически вдвое снизилось количество активных суставов на одного больного (р<0 001) Лишь у 10% детей артрит по-прежнему носил генерализованный и полиартикулярный характер Несмотря на высокие дозы ПС системные проявления продолжали рецидивировать, хотя их количество уменьшилось (Таблица 2)

Таблица 2

ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ АКТИВНОСТИ У _БОЛЬНЫХ СИСТЕМНЫМ ЮРА, ПОЛУЧАВШИХ ГК per os (n=48)_

Показатель Подгруппа 1А

До начала Через 3 месяца Стадия развернутой На момент

терапии клинической картины исстсдования

1,03+0 13п 7,6+0,34т

Доза ГК (М±т)чг/сут 24,32±2,04 13,5±1,9 10,22+1,92

(мг/кг/сут) (1,5+0,09) (0,72±0,06) (0,34±0,03)

Наличие системных

проявлений (%) 61,7 27% 100 58%

Количество системных

проявлений на одного

бочьного 4,3+0,17 2 3+0,01*** 4 4±0 19 2,6+0,1

СОЭ (мм/ч) 50,1±2,3 22+2,1*»* 58,3±2,0 42±1,6*»»

Лейкоциты (xlO'/i) 21±1,0 11+1,1*** 26+1,2 17=0,9***

IgG (чг%) 1624±39,2 1794±52,7 2940+104,5 1912+60 2***

Количество активных

составов (М±ш) 12,8+0,58 7,6+0,39*** 15,1±0,52 10,2+0,58*»

Суставной синдром

Ремиссия 0% 64,6% 0% 0%

Артралгии 10,4% 0% 0% 2,1%

Отагоартрит 35,4% 25% 23% 41,6%

Потиартрит 35,4% 8,3%"» 50% 31,3%

Генерализованный 18,8% 2,1%»»» 27% 25%

Функциональный класс

(%) 1 11"» 65 0 2***

1+2 52 33 31 36

2+3 33 2*♦* 54 54

3+4 4*** 0 15 8

**р<001, ***р<0001

При суставных формах ЮРА после назначения преднизолона в высоких дозах (1 мг/кг/сут и более) суставной синдром полностью купировался у половины пациентов, практически вдвое снизилось количество активных суставов на одного больного (р<0 001) Однако даже при приеме такой высокой дозы ГК у 12,5% больных сохранялся полиартикулярный, а у 37,5% - олигоартикулярный суставной синдром (Таблица 3)

Снижение доз преднизолона до средних (1,0-0,5 мг/кг/сут) у больных системным ЮРА вызывало развитие выраженного обострения заболевания, проявлявшегося >величением количества системных проявлений, количества активных суставов (р<0 001, Таблица 2) Длительная терапия ГК для орального приема в поддерживающих дозах (0,34 мг/кг/сут) у больных системным ЮРА была не эффективной У детей продолжали рецидивировать системные проявления и суставной синдром Более чем у половины пациентов артрит носил генерализованный и полиартикулярный характер (Таблица 2)

Таблица 3

ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ АКТИВНОСТИ У _БОЛЬНЫХ СУСТАВНЫМ ЮРА, ПОЛУЧАВШИХ ГК per os (n=16)_

Показатель Подгруппа 2А

До начала Через 3 Стадия развернутой На момент

терапии месяца клинической картины исследования

1,74±0,43л 6 6+0,73л

Доза ГК (М±ш)мг/сут 17,5±2,3 10,5+1,69 6,43+0,65

(мг/кг/сут) (1,0+0,16) (0,53+0,05) (0,17+0,05)

СОЭ (чм/ч) 44,2+3,65 22±2,9*** 47,1±3,1 39+3,3

Лейкоциты (х10'/л) 12±1,0 9,3+0,9* 13,9+1,1 12,9+1,2

IgG (чг%) 1567+107,8 1794+118,7 2896+205,2 1812+146***

Количество активных

суставов (М+т) 9,1±1,2 5,3+1,0* 11,8±1,17 8 6+109

Суставной синдром (%)

Ремиссия 0% 50% 0% 0%

Артралгии 6,3% 0% 0% 0%

Отагоартрит 62,5% 37,5% 25%*** 43,8%

Потиартрит 31,2% 12,5%*»* 68,7% 56,2%

Генерализованный 0% 0% 6,3% 0%

Функциональный класс (%)

1 6*" 50 0 0

1+2 57 44 37 57

2+3 31 6*** 57 43

3+4 6 0 6 0

*р<0 05 ***р<0001

У детей с суставным ЮРА средние дозы преднизолона (0,3-0,6 мг/кг/сут) также не предотвращали прогрессирование суставного синдрома и не снижали обще воспалительную активность ревматоидного процесса Количество активных суставов возросло (р<0 001), у большинства больных развился полиартикулярный (68,7%), а у 1 больного - генерализованный артрит В последующие годы ГК терапия проводилась в низких поддерживающих дозах (0,17 мг/кг/сут) Однако эти дозы также не были эффективными Суставной синдром продолжал рецидивировать, более чем у половины больных артрит носил полиартикулярный характер Ни у одного пациента не была достигнута ремиссия суставного синдрома (Таблица 3)

Таблица 4

ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ АКТИВНОСТИ У _БОЛЬНЫХ СИСТЕМНЫМ ЮРА, НЕ ПОЛУЧАВШИХ ПС per os (n=24)_

Показатель Подгруппа 1Б

До начала Через 3 месяца Стадия развернутой На моме»гг

терапии клинической картины исследования

1,78+0,21л 5,5+0,37т

Наличие системных

проявлений (%) 37 54 100 22»*»

Количество системных

проявлений на одного

больного 2,9+0,29*** 3,6+0,4 4,02+0,32 1,1+0,3»"

СОЭ (мм/ч) 51+3,7 40,7+2,9* 59+3,6 20,2+2,1*"

Лейкоциты (хЮ'/л) 15,5*1,7* 14+1,8 19+1,7 11+1,4***

1кО (чг%) 1954+162,8 1932+156,5 2952+203,2 1455+60***

Количество активных

суставов(М+т) 11,3+0,9 12,7+0,8 15,5+0,85 6,1+0,79***

Суставной синдром (%)

Ремиссия 0% 0% 0% 21%

Артралгии 12,5% 0% 0% 0%

Олигоартрит 20,8% 20,8% 12,5%»** 45,7%

Полиартрит 20,8% 29,2% 0% 25%

Генерализованный 45,9% 50% 87,5% 8,3%***

Функциональный класс

(%) 1 13 0 0 20

1+2 34 37 23»«« 60

2+3 40 50 56 20***

3+4 13 13 20 0

***p<OOOJ

Таблица 5

ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ АКТИВНОСТИ У _БОЛЬНЫХ СУСТАВНЫМ ЮРА, НЕ ПОЛУЧАВШИХ ГК per os (n=45)_

Показатель Подгруппа 2Б

До начала Через 3 Стадия развернутой На момент

терапии месяца клиническом картины исследования

1,8+0,16л 5,56+0,42л

СОЭ (мм/ч) 40,4+1,6 36,7+1,9 48+2 4 19+2,0***

Лейкоциты (х10'/л) 12,2+0,7 14+0,6 15,7+0,7 10,2+0,4***

IgO (мг%) 1422+69,8 1932+70,5 2787+80,2 1136+77***

Количество активных

суставов (М±ш) 10,7+0,57 8,8+0,55 12,2+0,54 4,2+0 4***

Суставной синдром (%)

Ремиссия 0% 0% 0% 11%

Артралгии 11% 11% 0% 18%

Олигоартрит 67% 42% 33,3%* 58%

Полиартрит 22%*** 47% 64,5% 13%***

Генерализованный 0% 0% 2,2% 0%

Функциональный класс (%)

1 11*** 11*** 0 29

1+2 62 42 31*** 60

2+3 27*** 47 67 11***

3+4 0 0 2 0

*р<0 05, ***р<0 001

Аналогичная динамика наблюдалась со стороны лабораторных показателей активности На фоне лечения высокими дозами ГК СОЭ, количество лейкоцитов, концентрация IgG в сыворотке крови статистически достоверно снижались у больных системным и суставным ЮРА (Таблицы 2,3) Снижение дозы преднизолона до средних и малых сопровождалось нарастанием лабораторных показателей активности (Таблицы 2,3)

У пациентов с системным и суставным ЮРА, не потучавших ГК для перорального приема, в первые два года болезни отмечено неуклонное прогрессирование суставного синдрома Частое использование внутрисуставного введения ГК и лечение НПВП не предупреждало рецидивирование синовита и системных проявлений (при системном ЮРА) По выраженности суставного синдрома, активности системных проявлений, лабораторным параметрам подгруппы больных, не получавших ГК per os, были сопоставимы с больными, лечившимися преднизолоном Посте назначения иммунодепрессантов у 21% детей с системным ЮРА и у 11% больных суставным ЮРА отмечено развитие ремиссии суставного синдрома, СОЭ достоверно снизилась, отмечалось значительное подавление иммуноагрессивного процесса, о чем свидетельствует статистически значимое снижение концентрации IgG в сыворотке крови (Таблицы 4,5) На момент обследования активность ревматоидного процесса у больных, не получавших преднизолон, была статистически ниже, чем в группе пациентов, лечившихся преднизолоном

Анализ функциональной способности больных системными вариантами ЮРА показал, что до назначения противоревматической терапии более чем у половины детей, получавших впоследствии преднизолон, функциональных нарушений либо не было (1 функциональный класс - 11%), либо они были, но не сопровождались ограничением способности к самообслуживанию (2 функциональный класс - 52%) (Таблица 2) Назначение высоких доз преднизолона значительно улучшило функциональное состояние пациентов у 2/3 детей функция в суставах восстановилась (1 ФК), у 1/3 - функциональные нарушения уже не сопровождались ограничением способности к самообслуживанию (Таблица 2) Однако это улучшение было кратковременным, и при снижении дозы ГК вновь отмечалось обострение суставного синдрома, что вновь приводило к ограничению способности к самообслуживанию у 70% больных (2+3, 3+4 ФК) Длительное применение ГК и позднее назначение иммунодепрессантов больным, получавшим перорально ГК, отрицательно повлияли на функциональную способность больных На момент исследования (в среднем через 6,6 лет) лишь у 2% пациентов не была утрачена функция в суставах, у 36% отмечались функциональные нарушения, а у 62% способность к самообслуживанию была частично или полностью утрачена (2+3,3+4 ФК в соответствии с критериями Штейнброккера) (Таблица 2)

При суставных формах ЮРА до назначения противоревматической терапии более чем у половины детей функциональная недостаточность не сопровождалась ограничением способности к самообслуживанию (1+2 ФК), у 1/3 пациентов наблюдались признаки инвалидизации (2+3,3+4 ФК) и лишь у 6% детей функциональных нарушений не было (Таблица 3) Назначение высоких доз преднизолона этим детям способствовало значительному снижению воспалительной активности суставного синдрома, что закономерно сопровождалось улучшением функции суставов и восстановлением способности к самообслуживанию у 94% больных Однако при снижении дозы ГК для перорального приема до поддерживающей (О,53±О,О5 мг/кг/сут) вновь нарастала воспалительная активность заболевания В этот же

период формировалась хронизация процесса, пролиферативные реакции, что привето к нарушению функциональной способности у 100% больных При этом у 63% пациентов развилась инвалидность (2+3, 3+4 ФК) Длительный прием преднизотона в дозах 0,17+0,05 мг/кг/сут не предотвратил прогрессирования функциональной недостаточности у всех больных Иммунодепрессанты, назначенные в поздние сроки, также как и у больных системными вариантами ЮРА, существенно не улучшили функциональное состояние пациентов Об этом свидетельствует тот факт, что на момент исследования у 43% детей суставным ЮРА сохранялась инвалидизация (2+3 ФК), а у остальных наблюдались разнообразные функциональные нарушения (1+2 ФК) (Таблица 3)

В подгруппе детей, не лечившихся преднизолоном per os, раннее назначение имму нодспрессантов положительно повлияло на функциональную способность больных Несмотря на то, что в стадии развернутой клинической картины у 76% больных отмечались признаки инвалидизации (2+3, 3+4 ФК), на момент исследования лишь у 20% детей с системным вариантом ЮРА и у 11% больных суставным ЮРА была частично ограничена способность к самообслуживанию, у 20% и 11% в обеих подгруппах, соответственно, - функция в суставах была полностью сохранена, у 2/3 детей нарушение функции никак не сказывалось на их повседневной активности (1+2 ФК) (Таблицы 4,5)

До назначения противоревматической терапии у 88% больных системными вариантами ЮРА, получавших впоследствии преднизолон, анатомические изменения ограничивались лишь эпифшарным остеопорозом (Таблица 6) Это объясняется тем, что преднизолон был назначен на очень ранних сроках, когда у подавляющего большинства больных еще не успели сформироваться более выраженные структурные изменения Через 4 года непрерывного приема преднизолона в высоких, средних и малых дозах у 71% больных наблюдалось прогрессирование процесса костно-хрящевой деструкции У 47% больных (10% до назначения преднизолона) выявлялись единичные эрозии суставных поверхностей и незначительное сужение щелей (2 анатомическая стадия), у 12% - множественные эрозии, значительное сужение межсуставные щелей (3 анатомическая стадия), у 12% больных сформировался анкилоз (4 анатомическая стадия) (Таблица 6)

Иммунодепрессанты, назначенные больным системным ЮРА в поздние сроки, в сочетании с низкими дозами ГК также существенно не приостановили прогрессирование деструкции На момент исследования (7,6+0,34 лет с момента дебюта) в среднем через 3 5 года после назначения иммунодепрессантов тяжелые деструктивные изменения наблюдались уже у 41% больных (3 и 4 анатомический класс) Наибольшее прогрессирование наблюдалось у детей, у которых перед назначением иммунодепрессантов уже были значительно выражены структурные изменения в суставах и соответствовали 3-4 анатомическому классу В наименьшей степени прогрессирование деструкции было у детей с менее выраженными анатомическими изменениями до назначения имму нодспрессантов (1-2 анатомический класс) (Таблица 6)

Анализ динамики анатомической стадии у больных суставными формами ЮРА показал, что до назначения противоревматической терапии у 75% больных выявлялся лишь эпифизарный остеопороз (Таблица 7) Назначение преднизолона и длительное лечение поддерживающими дозами не предотвратило прогрессирование костно-хрящевой деструкции суставов в среднем через 4,29+0,66 лет

14

У 25% больных отмечалось анкилозирование и значительное сужение щелей, у 50% детей появились единичные эрозии и сужение суставных щелей, и лишь у 25% пациентов структурные изменения по-прежнему соответствовали 1-му анатомическому классу После назначения иммунодепрессантов выраженного прогрессирования костно-хрящевой дестру кции у этих больных не отмечено Количество детей с множественным эрозивным артритом, со значительным сужением межсуставных щелей и анкилозированием осталось прежним Также незначительно увеличилось количество детей с единичными эрозиями и не выраженным сужением межсуставных щелей (2 анатомический класс) (Таблица 7)

Таблица 6

ДИНАМИКА АНАТОМИЧЕСКОГО КЛАССА БОЛЬНЫХ СИСТЕМНЫМИ ВАРИАНТАМИ __ЮРА (n=72)_

Показатель Подгруппа 1А Подгруппа1Б

Больные ЮРА, получавшие ГК per os Больные ЮРА, не получавшие ГК per

п=48 OS

п=24

До До назначе- На момент До До назначения На момент

начала ния иммуно- исследова- начала иммунодеп- исследова-

терапии депрессантов ния терапии рессантов ния

4,02±0,29л 7,6±0,34т 2,09±0,48л 5,5±0,37л

Стадия анатом

изменений (%)

1 стадия 88 29***' 20***' 50 25***' 21***'

2 стадия 10***'2 47 39 33 50 50

3 стадия 22 12*"' 25 17 21 21

4 стадия 0 12 16 0 4 8***2

***р<0 001 - сравнение показателей внутри одной группы, подгруппы JA и подгруппы 1Б

сравнение показателей

Таблица 7

ДИНАМИКА АНАТОМИЧЕСКОГО КЛАССА БОЛЬНЫХ СУСТАВНЫМИ ВАРИАНТАМИ _ЮРА(П=61)

Показатель

Подгруппа 2А Больные ЮРА, получавшие ТКper os n=16

До начала терапии

До назначения имм)иодеп-рессангов 4,29±0,66т

На момент исследования 6,6±0,73л

Подгруппа 2Б Больные ЮРА, не получавшие ГКper os n=45

До начала терапии

До назначения иммунодепрессантов 1,89±0,3л

На момент исследования 5,56±0,42л

Стадия

анатомических изменений (%)

1 стадия

2 стадия

3 стадия

4 стадия

75 25***' 0 0

25«»'

50 12,5 12,5

19***

56 12,5 12,5

78 22***1 0 0

42 47

2***2

36 51 9

4 »»«J

***р<0001 ' - сравнение показателей внутри одной группы, - сравнение показателей подгруппы 2А и подгруппы 2Б

У больных системным и суставным вариантом ЮРА, не получавших ГК per os, до назначения противоревматической терапии структурные изменения были более выраженными, чем у детей,

лечившихся преднизолоном Однако, иммунодепрессанты, назначенные в среднем через 2 года болезни,

значительно замедлили скорость прогрессирования костно-хрящевой деструкции У большинства пациентов структурные изменения в суставах характеризовались эпифизарным остеопорозом (1 анатомический класс) и единичными эрозиями и незначительным сужением межсуставных щелей (2 анатомический класс) Анкилоз сформировался лишь у троих больных, что вероятно связано с недостаточным эффектом иммунодепрессантов (Таблицы 6,7)

Оценка роли глюкокортикоидов и факторов болезни в развитии низкорослости.

Для определения роли ГК терапии и самого заболевания анализ особенностей процесса роста у обследованных детей проводился при рождении, до начала болезни, в первый год заболевания и за весь период болезни

Сравнительный анализ скорости роста в первый год болезни у пациентов с системным и суставным ЮРА, не получавших ПС, показал, что замедление темпов роста было у 90% детей из обеих подгрупп Вместе с тем, полная остановка роста в первый год заболевания отмечалась у 1/3 больных системным ЮРА и лишь у 40% детей с суставной формой болезни (р<0,001) (Таблица 8)

Таблица 8

ПОКАЗАТЕЛИ РОСТА У БОЛЬНЫХ ЮРА. ВКЛЮЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ (n=133)

Показатель Подгруппа1А Подгруппа 1Б Подгруппа 2А Подгруппа 2Б

Бальные Больные Больные Больные

системным ЮРА, системным ЮРА, суставным ЮРА, суставным ЮРА,

получавшие ГК не получавшие ГК получавшие ГК не получавшие

peros peros peros ГК peros

п=48 п=24 п=16 п=45

SDS скорости роста в

первый год болезни

• <-2SDS (снижено) 98% 100% 94% 76%

- из них 0 см за год 4%».*г

(пспная остановка) 46% 29% 19%***'

• >-2SDS (норма) 2% 0% 6% 24%

Средняя скорость роста за

всю болезнь 2,0±0,3»' 2,7±0,2***2 3,2±0,4 4,2±0,3

(М±т) (см/год)

SDS роста на момент -0,62±0,27*2

исследования (М±ш) -2,9±0,39 -1,43±0,27 -2,28±0,44

• более и равно (-2) -

норма 31% 67% 38% 84%

. от (-2) до (-5) 48% 33% 56% 16%»*»2

• менее и равно (-5) 21% 0% 6% 0%

*р<0,05, **р<001, ***р<0001

- сравнение показателей подгрупп 1А и 2А, 2- сравнение показателей подгрупп 1Би 2Б

Средняя скорость роста за всю болезнь у детей с системным и суставным ЮРА, лечившихся преднизолоном, также была снижена, однако наиболее выраженным замедление роста было у больных системным ЮРА (р<0,05) (Таблицы 8,9) Среди детей с этим вариантом ЮРА, не лечившихся преднизолоном, нарушения роста встречались в два раза чаще, чем в аналогичной подгруппе больных суставными вариантами процесса

Средний коэффициент стандартного отклонения (808) роста на момент исследования в подгруппах детей системным ЮРА, не получавших преднизолон, был в 2 раза больше, чем у больных суставной

формой болезни Более того у 1/3 детей наблюдалось патологическое отставание в росте, в подгруппе 2Б это явление имело место лишь у 16% больных (Таблица 8)

Было также показано, что наибольшие отклонения в росте отмечались у больных с системным вариантом Стилла, у которых, как правило, развивается генерализованный суставной синдром, и у больных с суставным полиартикулярным вариантом заболевания (Таблица 9)

Таблица 9

ЗАВИСИМОСТЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ РОСТА ОТ ФОРМЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ (П=133)

*р<0,05, **р<001, ***р<0001.

Результаты, полученные в ходе исследования, дают основания сделать вывод о том, что не только факторы болезни, но и факторы терапии ГК негативно влияли на рост детей с ЮРА Установлено, что наиболее выраженными нарушения роста были у больных системным ЮРА, лечившихся преднизолоном Именно в этой подгруппе полная остановка в росте наблюдалась почти у половины больных, скорость роста за весь период болезни была наименьшей, наиболее значимым было нарушение роста на момент обследования (Таблица 8) В подгруппе больных суставным ЮРА, потучавших преднизолон, нарушения роста также были статистически более выраженными, чем у аналогичных больных, с лечившихся ГК per os (Таблица 8)

Основными неблагоприятными факторами терапии ГК, способствующими развитию низкорослости, являются раннее назначение преднизолона в максимальных и средних дозах (до 5-летнего возраста), длительное лечение преднизолоном в любых дозах (более 3-х лет), повторное назначение преднизолона или повышение его дозы, поздняя отмена преднизолона (после 10-летнего возраста), многократное внутрисуставное введение глюкокортикоидов (более 30 инъекций в год) (Таблица 11,12) Немаловажное значение имеет также позднее назначение иммунодепрессантов (после 3-х лет болезни), что приводит к длительному персистированию активности ревматоидного процесса и следовательно развитию низкорослости в связи с самим заболеванием (Таблица 12)

Была также выявлена корреляция между длительностью заболевания, активностью процесса и степенью нарушения роста Чем дольше протекал ЮРА (р<0 001), чем выше была степень активности (р<0 01), тем более выраженные нарушения роста отмечались у больных (Таблица 10)

Таким образом, было показано, что само заболевание способствует развитию низкорослости у больных ЮРА Основными патогенными факторами болезни, которые могут рассматриваться как факторы риска развития низкорослости, являются ранний дебют (до возраста ребенка 7 лет) по типу системного или

суставного ЮРА с полиартикулярным или генерализованным суставным синдромом, высокая активность процесса, длительное течение заболевания (более 6 лет)

Таблица 10

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ НИЗКОРОСЛОСТИ (n=133) (M±m)

Факторы Средний рост («=75) Нанизм (1=47) Тяжелый нанизм (п=11)

Возраст дебюта (годы) 6Д6±0,74 4,55±0,4 3,25±0,3**

Длительность болезни (годы) 5,3±0,8*** 7,1±0,4*" 10,95±0 5

Активность заболевания (степень) 1,8±0,1*** 2,75±0,05 2,92±0,11

**р<001, ***р<0001

Таблица 11.

НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ФАКТОРЫ ТЕРАПИИ ГЛЮКОКОРТИКОИДАМИ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ РАЗВИТИЮ НИЗКОРОСЛОСТИ (n=64) (M±m)

Факторы Средний рост (п=21) Нанизм (п=32) Тяжелый нанизм (ч=11)

Максимальная доза преднизолона (мг/кг/с) 0,8±0,1*" ],5±0,1*" 2,3±0,34

Длительность лечения максимальной дозой преднизолона (годы) 0,3±0,06*« 0,9±0,1»»* 2,02±0,3

Тактика терапии (повторные назначения или повышение дозы преднизолона) (%) 0% 12,5% 70%

Длительность терапии ГК peros (годы) 3,3±0,5*** 4,6±0,4"* 9,1±1,1

Средняя доза преднизолона (чг/кг/с) 0,3±0,05*" 0,57±0,04 0,7440,07

Возраст отмены преднизолона (годы) 10,1±0,3 8,8±0,2*** 13,8±0,5

*р<0001

Таблица 12.

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ НИЗКОРОСЛОСТИ (n=133) ^±m)

Факторы Средний рост (п=75) Нанизм (п=47) Тяжелый нанизм (п=11)

Количество внутрису ставных инъекций в год 16,1±1,5"» 17,0±0,4*** 30,3±4,5

Длительность внутрисуставных инъекций (годы) 4,79¿0,5*»» 5,78±0,4*** 9,2±0,57

Срок назначения ичч> нодспрсссантов (год болезни) 2,79±0 6**' 4,17±0,4*»* 8,1±0,9

***р<0001

Эффективность пульс-терапии глюкокортикоидами в средней начальной дозе 11,5 мг/кг/введение с постепенным снижением дозы и полной отменой препарата.

Учитывая, что в терапии тяжелых системных проявлений ЮРА нельзя обойтись без ГК, а преднизолон недостаточно эффективен и обладает большим количеством побочных эффектов, в настоящем

исследовании оценивалась эффективность путьс-терапии метилпреднизотоном как альтернативы пероральному применению ПС

Было обследовано и пролечено 53 ребенка Больные были разделены на две группы в зависимости от проводимой терапии В основную группу вошло 33 ребенка, потучавших пульс-терапию ПС в средней начальной дозе 11,5 мг/кг/введение со ступенчатым снижением дозы и полной отменой препарата в сочетании с внутривенным иммуноглобулином и антибиотиками Группу сравнения составита 20 больных, лечившихся внутривенным иммуноглобулином и антибиотиками без пульс-терапия ПС В основной группе 20 детей было с ревматоидоподобным заболеванием (аллергосепсис Висслера-Фанкони), 13-с системными вариантами ЮРА В группе сравнения у 2-х пациентов быт диагностирован аллергосепсис Висслера-Фанкони, у 18 - системная форма ЮРА Соотношение мальчиков и девочек в основной группе составило 1 1, в группе сравнения преобладали девочки Средний возраст на момент исследования составил 11,5+0,32 лет в основной группе, 7,9+0,49 лет - в группе сравнения Средняя длительность заболевания в основной группе - 3,75+0,4 года, в группе сравнения - 3,37+0,41 года У 12 больных (36%) основной группы с ахлсргосепсисом данный эпизод явился дебютом заболевания

Нами была разработана оригинальная схема введения метилпреднизолона в низких начальных дозах с постепенным их снижением Пульс-терапия сочеталась с внутривенным иммуноглобулином и антибиотиками, эффективность которых была доказана в ранее проведенных работах в клинике детских болезней ММА им И М Сеченова (Исаева КБ, 2000, Алексеева ЕЙ, Шахбазян ИЕ, Жолобова ЕС, 2001) Средняя начальная доза метилпреднизолона составила 11,5+0,27 мг/кг/введение Длительность лечения максимальной дозой составила в среднем 4,1+0,19 суток

Схема пульс-терапии мстилпреднизолоном в низких начальных дозах 12,5 мг/кг-3 дня, — ♦ 9,5 мг/кг - 2 дня, — ♦ 8 мг/кг - 2 дня, — ♦ 6,5 мг/кг - 2 дня, — ♦ 5 мг/кг - 2 дня, — ♦ 4 мг/кг - 2 дня, — ♦ 3 мг/кг - 2 дня, — ♦ 2 мг/кг - 2 дня, — ♦ 1 мг/кг - 2 дня

Длительность пульс-терапии зависела от тяжести аллергосептического синдрома, динамики системных проявлений и лабораторных показателей В среднем она составила 19+1,2 дней Максимально -37 дней Суммарная курсовая доза в среднем равнялась 2165+122,5 мг/курс, т е была аналогичной дозе при традиционной пульс-терапии, но вводилась в значительно более длительные сроки Доза ВВИТ в среднем составила 0,85+0,03 гр/кг/на курс

Наличие таких септических проявлений как лихорадка, лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево в сочетании с наличием очагов инфекции и серологическим подтверждением бактериальной инфекцией послужило основанием для применения антибиотиков широкого спектра действия Выбор антибактериального препарата, путей введения, длительности и количества курсов определяли выявленная патогенная флора и тяжесть состояния больного

Все пациенты из группы сравнения получали терапию внутривенным иммуноглобулином в средней курсовой дозе 0,7+0,02 г/кг/курс, 40% детей - антибактериальную терапию, при наличии активного суставного синдрома - внутрис\ ставное введение ПС

Анализ эффективности пульс-терапии глюкокортикоидами в средней начальной дозе 11,5 мг/кг/введение со ступенчатым снижением дозы и потной отменой препарата показал, что разработанная нами схема статистически значимо быта эффективнее, чем терапия внутривенным иммуноглобулином в сочетании с антибиотиками и внутрисуставным введением ПС

Рисунок 1

Динамика системных проявлений

Основная группа (п=33) Группа сравнения (п—20)

Фон 1день 7дн«и 2 над Зшд 1 иве Фон 1день 7дней 2нед Знед Тмес

У Лимфаденопатнв ' Лпхоредка **р<0 01, ***р<0 001 ™ Сыпь —■♦— Сероэиты

Комбинированная терапия по разработанной нами схеме индуцировала развитие ремиссии опасных для жизни системных проявлений в значительно более ранние сроки, чем терапия ВВИТ в сочетании с антибиотиками и внутрисуставным введением ГК (Рис 1) Уже через 1-2 часа после начала первого введения ГК у 95% больных купировалась лихорадка, проявления надпочечниковой недостаточности, уменьшилась интенсивность сыпи В течение первой недели купировались лихорадка и сыпь, начали уменьшаться проявления васкулита, кардита, пневмонита, которые полностью купировались - в среднем через 2,5 недели Через месяц у 91 % больных была достигнута ремиссия всех тяжелых системных проявлений аллергосептического синдрома (Рис 1)

В группе сравнения также наблюдалась положительная динамика, однако большинство экстраартикулярных проявлений купировались в статистически более поздние сроки по сравнению с больными основной группы (р<0,001)

Пульс-терапия МП по разработанной нами схеме в сочетании с ВВИГ и антибиотиками статистически значимо эффективней влияла на активность суставного синдрома, чем терапия ВВИГ и антибиотиками (р<0,001) Она купировала суставной синдром у всех больных с аллергосепсисом и 85% пациентов с системным ЮРА У всех больных уже после первого введения метилпреднизолона устранялись артралгии, миалгии, утренняя скованность, восстанавливалась функция в суставах У 85% больных к 7 дню терапии купировались экссудативные явления в суставах У 15% пациентов сохранялся активный суставной синдром (у 3% - полиартрит), несмотря на пульс-терапию

Комбинированная терапия способствовала статистически значимому снижению СОЭ (р<0,001) через неделю после начала лечения и ее нормализации у 90% больных через месяц от начала терапии (р<0,001), повышению уровня эритроцитов и гемоглобина у большинства пациентов через 1 месяц после

начала лечения (р<0,001), нормализации количества лейкоцитов, лейкоцитарной формулы в среднем через 22 дня (р<0,001), нормализации концентрации в сыворотке крови - через 2 месяца (р<0,01) (Таблица 12)

Таблица 12

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ АКТИВНОСТИ У БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАВШИХ ПУЛЬС-

ТЕРАПИЮ ГК n=33 (M±m)

Показатель До пульс-терапии На 7й день пульс-терапии Через 1мес. после пульс-терапии Через 6 мес. после пульс-терапии

Эритроциты( 10!2/л) 3,4±0,52 3,8±0,6 4,05±0,42 4,01±0,52

Гемоглобин (г/л) 85,4±1,58 89,9±1,89 112±1,41*** 113,5±1,45

Лейкоциты (10®/л) 29,2±2,01 19,1±2,73** 8,1±1,99**» 9,8±2,03

Нейтрофилы (%) 89,1±3,0 80,2±3,2 61,6±3,4*** 60,4±3,1

Тромбоцты( 106/л) 643±43,6 6И±40,7 318±41,3**» 30|±43,2

СОЭ (чм/ч) 61±3,12 49,7±3,05*** 19,3±3,16"* 20,7±4,4

JgM (чг%) 312±20,1 - 297±24,7»* 252±19,8"

JgG (мг%) 2471±98,7 - 1986±95,6** 1372±89,5***

**р<0,01, ***р<0,001

Таблица 13

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ АКТИВНОСТИ У БОЛЬНЫХ, НЕ ПОЛУЧАВШИХ ПУЛЬС_ ТЕРАПИЮ ГК n=20 (M±m)_

Показатель До терапии На 7й день терапии Через 1 мес. после терапии Через 6 мес. после терапии

Эритроциты(10':/л) 3,8±0,5 3,84±0,7 4,0±0,42 4,1±0,52

Гемоглобин (г/л) 96,2±1,1 99,9±1,9 114±1,31 101,5±1,5

Лейкоциты (Ш'~7л) 14,7±1,2*ф* 14,1±1,3 9,8±0,71 10,8±1,03

Нейтрофилы (%) 74,1±2,9 75,0±2,8 62,7±2,9 63,7±2,5

Тромбоциты( 106/л) 491±33 7 407±31,7 236±39,5 211±34,2

СОЭ (мм/ч) 54,2±2,4 59,2±3,1 24,4±2,9»»* 36,7±4,4

JgM (мг%) 279±14,0 - 216±20,1 198±11Д

JgG (мг%) 1959±302 - 1595±138 1372± 189,5

***р<0,001

В группе сравнения такой быстрой динамики со стороны лабораторных показателей активности как в основной группе не отмечалось СОЭ достоверно снизилась через месяц от начала терапии Количество лейкоцитов в сыворотке крови нормализовалось в среднем через 1,5 месяца Динамика иммунологических показателей активности (концентрация ]^М, ^в) была сравнима с аналогичным показате тем в основной группе (Таблица 13)

Комбинированная терапия по разработанной схеме позволита избежать назначения преднизолона всем больным, не получавшим его перед началом терапии Из числа детей, получавших преднизолон, двоим в течение 6 месяцев после проведенного лечения, преднизолон был полностью отменен, а 29% пациентов начато снижение дозы препарата Лишь 1 больному был назначен преднизолон

Полученные данные позволяют сделать заключение о том, что предложенная схема лечения является эффективной альтернативой пероральному применению преднизолона у больных с аллергосепсисом Висслера-Фанкони и системными вариантами ювенильного ревматоидного артрита Высокий терапевтический эффект позволяет не назначать преднизолон для перорального приема и не повышать его дозу у самого тяжелого контингента больных

Быстрое терапевтическое влияние пульс-терапии метилпреднизолоном на лихорадочный и суставной синдром способствовало статистически значимому сокращению дозы и длительности приема жаропонижающих средств и НПВП (р<0,001) Это представляется важным, так как НПВП не безопасны при тяжелых системных проявлениях ЮРА Они могут спровоцировать развитие синдрома активации макрофагов (Ьеешап е! а1, 2003), а также оказывают негативное влияние на слизистую оболочку желудка, мочевыделительную систему и систему кроветворения

Предложенная схема терапии позволила значительно сократить количество внутрисуставных инъекций ГК (1,2±0,09 - у больных, получавших пульс-терапию ПС, 7,4±0,65 - у больных, не получавших пульс-терапию ГК, за месяц лечения, р<0,001) Частое применение ГК для интраартикулярного введения приводит к усугублению периартикулярного остеопороза, развитию гормонозависимости, усиливает деградацию хряща, повышает риск развития инфекционных осложнений и низкорослости

Побочные эффекты пульс-ерапии ГК в нашем исследовании наблюдались редко и были не тяжелые У 4 больных после переливания метилпреднизолона отмечалась гиперемия лица, у 2 больных изменение вкуса. У детей, получавших глюкокортикоиды внутривенно более 3 недель, отмечалось легко выраженное ожирение по кушингоидному типу

ВЫВОДЫ

1. Глюкокортикоиды для перорального приема не целесообразно использовать как препараты первого выбора для длительного лечения ЮРА высокие дозы преднизолона (1,5-1,0 мг/кг/сут) купируют системные проявления, суставной синдром только в ранней островоспачительной стадии болезни, что сочетается с развитием типичных осложнений В то время как средние и малые дозы преднизолона (0,3-1,0 мг/кг/сут) не предотвращают рецидивирование системных проявлений, прогрессирование суставного синдрома, не снижают общевоспалительную и иммунологическую активность ревматоидного процесса

2 Длительное лечение преднизолоном в низких, средних и высоких дозах не предотвращает прогрессирование костно-хрящевой деструкции и инвалидизации больных с системными и уставными вариантами ювенильного ревматоидного артрита

3 Раннее назначение преднизолона (до 5-летнего возраста) в максимальных и средних дозах, дчительное лечение ГК (более 3 лет) в любых дозах, повторное назначение преднизолона ичи повышение его дозы, поздняя отмена глюкокортикоидов (после 10-летнего возраста), многократное внутрисуставное введение глюкокортикоидов, назначение иммунодепрессантов (после 3 лет болезни) являются неблагоприятными факторами терапии, взывающими развитие низкорослости у больных ювенильным ревматоидным артритом

4 Низкорослость у больных ювенильным ревматоидным артритом является результатом влияния не только неблагоприятных факторов терапии глюкокортикоидами, но и факторов болезни Ранний дебют (до 7-летнего возраста) по типу системного или суставного вариантов заболевания с полиартритом, персистиру ющая высокая активность, непрерывное рецидивирование процесса (более 6 лет) являются факторами болезни, способствующими развитию низкорослости

5 Пульс-терапия метилпреднизолоном в средней начальной дозе 11,5 мг/кг со ступенчатым снижением дозы в комбинации с внутривенным иммуноглобулином и антибиотиками является эффективной альтернативой пероральному применению преднизолона Высокий терапевтический эффект позволяет не назначать преднизолон per os и не повышать его дозу детям с опасными для жизни системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита

6 Пульс-терапия метитпреднизолоном по разработанной в работе схеме обеспечивает выраженный терапевтический эффект, который проявляется ремиссией суставного синдрома и опасных для жизни системных проявлений в более ранние сроки в сравнении с эффектом лечения внутривенным иммуноглобулином, антибиотиками и внутрисуставным введением глюкокортикоидов без применения пульс-терапии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Для достижения быстрого противовоспалительного эффекта у больных ревматоидоподобным заболеванием (аллергосепсисом Висслера-Фанкони) и аллергосептичсским вариантом ювенильного ревматоидного артрита с опасными для жизни системными проявлениями в качестве терапии выбора целесообразно использовать пульс-терапию метилпреднизолоном в средней начальной дозе 11,5 мг/кг в сочетании с внутривенным иммуноглобулином в дозах 0,7 гр/кг на курс и антибиотиками широкого спектра действия

Разработанная схема введения метилпреднизолона с внутривенным иммуноглобулином и антибиотиками обеспечивает индукцию ремиссии опасных для жизни системных проявлений, в значительно более короткие сроки, чем терапия внутривенным иммуноглобулином и антибиотиками

Методика введения метилпреднизолона.

Метилпреднизолон (метипред или солу-медрол) используют в начальных дозах 5-15 мг/кг/введение Максимальная начальная разовая доза метилпреднизолона у детей с массой менее 50 кг составляет 250 мг/на введение, у детей с массой тела более 50 кг - 500 мг/на введение Метилпреднизолон вводят ежедневно со ступенчатым снижением дозы вплоть до полной отмены препарата Длительность лечения максимальной дозой составляет 3-7 дней Длительность пульс-терапии - от 7 дней до 1,5 месяцев в зависимости от быстроты наступления эффекта Суммарная курсовая доза составляет 2-3 гр

При наличии активного суставного синдрома, не купирующегося на фоне пульс-терапии, целесообразно внутрисуставное введение глюкокортикоидов Во избежание развития синдрома активации

макрофагов у больных с тяжелыми системными проявлениями необходимо воздержаться от использования нестероидных противовоспалительных препаратов и жаропонижающих средств в высоких дозах

В случае назначения преднизолона необходимо учитывать факторы риска развития низкорослости У Следует избегать назначения преднизолона per os детям с системным и суставным ЮРА У Стремиться не назначать преднизолон в средних и высоких дозах У Не целесообразно длительное применение преднизолона в дозе выше 0,3 мг/кг/суг У Избегать назначение глюкокортикоидов для перорального приема детям младше 7 лет У Снижение дозы преднизолона желательно начинать не позже 3 месяцев от начала терапии ГК У Следу ет избегать изменения дозового режима преднизотона в большую сторону У Не целесообразно продолжать лечение глюкокортикоидами дольше 3-х лет г- Необходимо отменить преднизолон до наступления пубертатного периода (до 10 лет) У Избегать частого внутрисуставного введения глюкокортикоидов (> 15 инъекций в год) У Необходимо как можно раньше начать адекватную иммуносупрессивну ю терапию (на I году болезни) Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Алексеева ЕЙ, Бзарова Т.М. Влияние особенностей течения заболевания и глюкокортикоидной терапии на рост детей, страдающих ювенильным ревматоидным артритом Тезисы I Всероссийского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» Материалы конгресса - Москва 16-19октября 2002 года-с 86

2 Алексеева Е И, Шахбазян И Е, Исаева К Б, Афонина Е Ю, Бзарова Т.М Влияние особенностей течения заболевания и глюкокортикостероидной терапии на рост детей, страдающих ювенильным ревматоидным артритом Статья в журнале «Российский педиатрический журнал»-№1 -2003-с 9-14

3 Алексеева ЕИ, Бзарова Т.М. Факторы, влияющие на рост детей, страдающих ювенильным рематоидным артритом// Тезисы Материалы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство» Москва - 7-11 апреля 2003 года - с 92

4 Алексеева Е И, Бзарова Т.М. Рост и его нарушения при ювенильном ревматоидном артрите // Статья в журнале «Вопросы современной педиатрии» -Том 2 -№3 -2003 - С 38-43

5 Алексеева Е И, Бзарова Т.М. Нарушение роста у детей, страдающих ювенильным ревматоидным артритом возможные механизмы развития.// Статья в журнале «Российский педиатрический журнал» -№ 5 - 2003 - С 56-60

6 Алексеева ЕЙ, Бзарова Т.М. Глюкокортикоиды иллюзии и реальность.// Педиатрия Приложение «Актуальные вопросы детской кардиоревматологии на VIII Конгрессе педиатров России Москва -2003г-стр 45-51

7 Алексеева ЕЙ, Бзарова Т.М. Эффективность комбинированной терапии при аллергосептическом синдроме // Тезисы в материалах IX Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» -Москва -10-12 февраля 2004г - с 17

8 Алексеева ЕЙ, Жолобова ЕС, Чистякова Е Г, Бзарова Т.М. Ювенильный ревматоидный артрит учебно-методическое пособие - М, 2004 - 134с

9 Алексеева Е И, Бзарова Т.М. Клинические рекомендации Педиатрия (Статья «Ювенильный ревматоидный артрит») под редакцией Баранова А А - М ГЕОТАР-Мсдиа, 2005 - 32с - (Серия «Доказательная медицина»)

10 Алексеева ЕЙ, Жолобова ЕС, Бзарова Т.М, Афонина ЕЮ Пульс-терапия глюкокортикоидами системных проявлений ревматоидного артрита у детей/I Статья в журнале «Вопросы современной педиатрии»-2005,Том4-№1 -С 9-14

Заказ № 222 Подписано в печать 18.02.05 Тираж 100 экз. Усл. п. л. 1,4

ООО "Цифровичок", тел. 741-18-71,505-28-72

WWW.ifi.TU

г"'

(

Г' р Ъ X L

i

22 MAP 2005 \ f ^ X -У

Актуальность проблемы.

Ювенильный ревматоидный артрит - это тяжелое деструктивно-воспалительное заболевание суставов, приводящее к инвалидизации больных, развивающееся у детей i возрасте до 16 лет (J.T. Cassidy, R.E. Petty, 2001; Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., 2002).

Лечение ювенильного ревматоидного артрита остается одной из наиболее сложных проблем детской ревматологии. В терапии ЮРА используется широкий спектр противоревматических препаратов: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК) для перорального, внутривенного и внутрисуставного введения, медленно действующие антиревматические препараты (иммунодепрессанты), внутривенный иммуноглобулин (ЯковлеваА.А. с соавт.; Яковлева А.А., 1982; Долгополова А.В., 1981; КузьминаН.Н., 1988; Шахбазян И.Е., 1990; Жолобова Е.С., 1996; Michels Н., 1997, Худолеева Е.Ю., 2000; Исаева К.Б., 2000).

Глюкокортикоиды до настоящего времени остаются самыми мощными из существующих противовоспалительных препаратов. Они до сих пор поражают быстротой наступления противовоспалительного эффекта и занимают основное место в различных схемах лечения ювенильного ревматоидного артрита (НасоноваВ.А., Бунчук Н.В., 1997; Arvidson N.G.,Gudbjornsson В., Larson A.,Hilgren R. 1997; Morand E., 1997; Насонов Е.Л., Чичасова H.B., Ковалев В.Ю., 1998; Сигидин Я.А., Лукина Г.В., 1999; Сигидин Я.А., 2000; Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., 2002). Как правило, наличие тяжелых экстраартикулярных проявлений у детей по сей день является показанием для назначения ГК внутрь и длительного их применения в поддерживающих дозах. Однако, несмотря на многолетнюю историю их использования при ревматических заболеваниях, по-прежнему остается немало вопросов, касающихся наиболее адекватных доз и лекарственных форм препаратов, путей введения, длительности терапии.

Существуют разноречивые данные об эффективности ГК для перорального приема в лечении ЮРА. По данным авторов (Kirwan J.R. с соавт., 1995; Michels Н., 1997; Муравьева Н.В, 2003) длительное лечение ГК в низких дозах эффективно у больных ЮРА, тормозит деструкцию хрящевой и костной ткани и не оказывает выраженных побочных эффектов. По другим данным (Edmonds J.P., Scott D.L., Furst

D.E., 1993, van de Putt, Leo B.A., van Riel Piet L.C.M., 1995; Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., 2002) длительная терапия ГК для перорального приема в низких дозах мало эффективна при лечении тяжелых системных форм ЮРА, не тормозит прогрессирование костно-хрящевой деструкции и обладает множеством побочных эффектов.

Являясь одним из самых мощных среди противоревматических препаратов, глюкокортикоиды одновременно обладают множеством выраженных побочных эффектов, часть из которых может существенно осложнить дальнейшую жизнь ребенка. Как показывают многочисленные исследования, длительный прием преднизолона даже в низких дозах вызывает развитие серьезных, а в ряде случаев необратимых последствий. Они включают: подавление активности системы гипоталамус-гипофиз - кора надпочечников, нанизм и нарушение полового развития у детей, повышение аппетита, ожирение, лунообразное лицо, "стероидный горб", остеопороз, гипертрихоз, гипергидроз, артериальную гипертензию, отеки, депрессию, эмоциональную лабильность, катаракту, мышечную дистрофию и мышечную слабость, стрии, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, иммуносупрессию и склонность к инфекциям (Lukert В.Р., Raisz I.G., 1990; Алексеева

E.И., Шахбазян И.Е, 2002).

Одним из самых частых и инвалидизирующих побочных эффектов ГК у детей i отличие от взрослых является нанизм. Существует много причин задержки роста прр ЮРА: системное воспаление вызывает общее замедление и остановку роста, местнос воспаление приводит к усиленному росту эпифизов и преждевременному закрытию зоь роста. Негативное значение также имеет поражение большого количества суставов снижение двигательной активности, амиотрофия, хроническая интоксикация ( последующим развитием дистрофии. Но, особенно важным фактором, влияющим ш рост, по-видимому, является глюкокортикоидная терапия, ее дозы и продолжителыюст! лечения (Michels Н., Hafner R., Morhart R. et al., 1987; Neeck G., Michels H., 1996) Отставание в росте имеет большое социальное значение. Низкорослость и отличие от сверстников приводят к развитию психологической и социальной дезадаптации депрессии у детей, а в последующем и взрослых.

Анализ данных мировой литературы показал, что к настоящему времени существует небольшое количество исследований, посвященных изучению проблем роста детей, страдающих ювенильным ревматоидным артритом. Во всех работах было показано значительное отставание в росте этих детей от сверстников (Allen RC, Jimenez М & Cowell СТ., 1991; Neeck G., Michels H., 1996). Задержка роста при ЮРА несомненно зависит от воспалительной активности этого заболевания и особенно выражена при системном варианте течения. Однако, лечение глюкокортикоидами для орального приема является основной причиной развития низкорослости у детей с ЮРА.

Однако, несмотря на появившиеся исследования в последнее время в этой области актуальность этой проблемы не уменьшилась. Профилактика и лечение нарушений роста при ювенильном ревматоидном артрите до настоящего времени остается одной из нерешенных проблем. Несмотря на значительный прогресс в области лечения гипофизарного нанизма, достаточно эффективных методов коррекции низкорослости при ювенильном ревматоидном артрите, к сожалению, нет. Таким образом, ГК вызывают тяжелые осложнения у детей с ЮРА, в первую очередь нанизм.

Вместе с тем, несмотря па выраженные побочные эффекты, полностью отказаться от использования ГК для лечения тяжелых системных вариантов ЮРА нельзя, так как они обладают выраженным противовоспалительным действием. Системные варианты ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) протекают с серьезными, трудно купирующимися и часто опасными для жизни экстраартикулярными проявлениями: фебрильной и гектической лихорадкой, пятнистой, пятнисто-папулезной, реже геморрагической сыпью, кардитом, пневмонитом, полисерозитом, васкулитом, лейкоцитозом, ускорением СОЭ, гипохромной анемией, тромбоцитозом, которые при прогрессировании могут привести к летальному исходу.

Симптомокомплекс, включающий представленные клинические проявления, без стойкого суставного синдрома, получил название ревматоидоподобного заболевания или системного ЮРА с отсроченным суставным синдромом или аллергосепсиса Висслера-Фанкони (J.T. Cassidy, R.E. Petty, 2001; Алексеева Е.И.,

Шахбазян И.Е., 2002). В случае со стойким суставным синдромом заболевание квалифицируется как системный вариант ЮРА.

Обеспечить быстрое достижение необходимого терапевтического эффекта без тяжелых последствий терапии преднизолоном могут альтернативные пути введения ГК: внутривенный и внутрисуставной (Худолеева Е.Ю., 2000; Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., 2002).

Впервые внутривенное введение больших доз ГК было проведено в начале 70-х годов. У детей ГК применялись в дозах 20-30 мг/кг один раз в день на протяжении 3 суток. В настоящее время предлагаются различные режимы пульс-терапии. Они включают использование высоких доз метилпреднизолона, их сочетание с циклофосфаном, метотрексатом, плазмаферезом (Shaikov A.V., Maximov А.А., Speransky A.L. et al., 1992; Насонов Е.Л., 1996; Wallace C.A., Sherry D.D., 1997; Oshima H., 1997; Насонов Е.Л., Чичасова H.B., Ковалев В.Ю., 1998; Ferriani V.P.L., Carvalho L.M., Zeppone S.C. et al., 1999). Однако достаточно часто исследователи отмечают развитие побочных эффектов в виде изменения поведения, болей в животе, головных болей, аллергических реакций (вплоть до анафилаксии), синдрома Кушинга, интеркуррентных инфекций, переломов позвонков. Несмотря на агрессивное лечение в предлагаемых схемах, как правило, далее следует назначение преднизолона, хотя и в более низких дозах - 0,2-0,3 мг/кг в сутки, что неизбежно также приводит к развитию побочных эффектов, типичных для ГК.

Представленные данные свидетельствуют о высокой актуальности проведсиш глубокого анализа влияния ГК для перорального приема на течение ЮРА, разработка эффективных и максимально безопасных путей введения ГК у больных ЮРА позволяющих купировать опасные для жизни системные проявления без развитш тяжелых инвалидизирующих побочных эффектов.

Актуальным также является оценка степени влияния особенностей течения заболевания и различных режимов противоревматической терапии на антропометрические данные; определение состояние центральной рост-регулирующей системы у больных ювенильным ревматоидным артритом, что может изменить подходы к профилактике и лечению нарушения роста и позволят снизить частоту развития низкорослости у детей с ЮРА.

Изучению данных вопросов и посвящена настоящая работа.

Цель исследования: оценить эффекты глюкокортикоидов для перорального \ внутривенного введения у больных с ювенильным ревматоидным артритом. Задачи исследования:

1. Оценить эффект глюкокортикоидов для перорального приема на выраженность системных проявлений, распространенность суставного поражения, лабораторные показатели активности, динамику функционального класса у больных ювенильным ревматоидным артритом.

2. Определить влияние глюкокортикоидов для перорального приема на степень прогрессирования процесса деструкции хрящевой и костной ткани суставов.

3. Выявить роль глюкокортикоидов для перорального приема и факторов самого заболевания в развитии низкорослости у детей с ювенильным ревматоидным артритом.

4. Иследовать эффект пульс-терапии глюкокортикоидами в средней начальной дозе 11,5 мг/кг/введение со ступенчатым снижением дозы на выраженность системных проявлений, активность суставного синдрома и лабораторные показатели активности при ревматоидоподобном заболевании (аллергосепсисе Висслера-Фанкони) и системном ювенильном ревматоидном артрите.

5. Разработать эффективную и безопасную схему пульс-терапии глюкокортикоидами у больных, страдающих системными вариантами ЮРА и ревматоидоподобным заболеванием, позволяющую купировать опасные для жизни системные проявления без последующего назначения преднизолона per os.

Научная новизна.

На репрезентативном контингенте больных показана разная эффективность высоких и низких доз пероральных глюкокортикоидов. Высокие дозы преднизолона (1,5 мг/кг/сут и более для больных системными вариантами, и 1 мг/кг/сут и более для детей с суставными вариантами ЮРА) оказывают выраженный противовоспалительный эффект в ранней островоспалительной стадии болезни. Средние дозы преднизолона (1,0-0,5 мг/кг/сут для больных системными и 0,3-0,6 мг/кг/сут для детей с суставными формами ЮРА) не предотвращают прогрессирование суставного синдрома и не снижают общевоспалительную активность ревматоидного процесса.

Доказано, что длительный прием преднизолона в средних и низких дозах не предотвращает развитие инвалидизации и прогрессирование костно-хрящевой деструкции как у больных системными, так и суставными вариантами ЮРА. Структурные изменения в суставах, проявляющиеся эрозированием суставных поверхностей, сужением межсуставных щелей и анкилозированием, формировались в среднем через 4 года после непрерывного приема преднизолона в высоких, средних и низких дозах у 71% больных системными и у 75% детей с суставными формами ювенильного ревматоидного артрита.

Установлено, что ювенильный ревматоидный артрит негативно влиял на рост у всех детей уже на первом году болезни. Наиболее выражено торможение роста было у больных системным, а также суставным вариантом ЮРА, характеризующимся полиартикулярным и генерализованным суставным синдромом, высокой активностью процесса. Показано, что длительное лечение ГК для орального приема даже в низких дозах явно усугубляло негативное влияние самого заболевания на процесс роста и вызывало его полную остановку или резкое замедление его темпов у 97% обследованных больных. Задержка роста развивалась при назначении преднизолона в любом возрасте. Наиболее выражена она была у детей, начавших его принимать в возрасте до 5 лет при длительности лечения более 3 лет.

Определены факторы риска развития низкорослости. Они включают факторы болезни (ранний дебют (до 7-летнего возраста) по типу системного или суставного ЮРА с полиартикулярным или генерализованным суставным синдромом, высокая активность процесса, длительное течение заболевания (более 6 лет)) и факторы терапии (раннее назначение преднизолона в максимальных и средних дозах (до 5-летнего возраста), длительное лечение преднизолоном в любых дозах (более 3-х лет), повторное назначение преднизолона или повышение его дозы, поздняя отмена преднизолона (после 10-летнего возраста), многократное внутрисуставное введение глюкокортикоидов, позднее назначение иммунодепрессантов (позже 3-х лет болезни)).

Впервые в детской ревматологии была разработана схема пульс-терапии глюкокортикоидами в средней начальной дозе 11,5 мг/кг/введение со ступенчатым снижением дозы препарата в сочетании с внутривенным иммуноглобулином, антибактериальными препаратами широкого спектра действия. Предложенная комбинированная терапия купировала опасные для жизни системные проявления в значительно боле ранние сроки, чем терапия ВВИГ в сочетании с антибиотиками и внутрисуставным введением ГК и позволяла не назначить преднизолон для перорального приема.

Практическая значимость.

Обоснован отказ от использования преднизолона для перорального приема i качестве препарата первого выбора при лечении тяжелых системных и суставны? вариантов ЮРА. Предпочтительное применение альтернативных путей введения ГК, < также раннее назначение иммунодепрессантов позволят добиться снижения активностр заболевания, индуцировать ремиссию и избежать развития тяжелых побочны? эффектов.

Установлены факторы риска формирования низкорослости у больных ЮРА. Выявление факторов риска на ранних этапах заболевания позволит с большой долей вероятности спрогнозировать и предотвратить развитие такого тяжелого осложнения как нанизм.

Апробирована схема комбинированной терапии опасных для жизни системных проявлений с использованием внутривенного введения метилпреднизолона в средней начальной дозе 11,5 мг/кг/введение со ступенчатым снижением дозы препарата в сочетании с внутривенным иммуноглобулином, антибиотиками. Предложенная схема лечения является эффективной альтернативой пероральному применению преднизолона у больных с аллергосепсисом Висслера-Фанкони и системными вариантами ювенильного ревматоидного артрита. Высокий терапевтический эффект комбинированной терапии обеспечивает развитие ремиссии экстраартикулярных проявлений и позволяет не назначать преднизолон для перорального приема и не повышать его дозу больным аллергосепеиеом Виеелера-Фанкони и тяжелыми системными вариантами ЮРА с опасными для жизни системными проявлениями.

Положения, выносимые на защиту:

1. Глюкокортикоиды для орального приема не целесообразно использовать Kai препараты первого выбора для длительного лечения ювенильного ревматоидное артрита. Длительное лечение глюкокортикоидами для перорального приема в низких \ средних дозах не снижает воспалительную и иммунологическую активност1 заболевания и не предотвращает прогрессирование костно-хрящевой деструкции \ инвалидизации у больных системным и суставным полиартикулярным вариантами заболевания.

2. Низкорослость у детей с ЮРА является следствием патогенного воздействие ГК и самого заболевания. Ранний дебют (до 7-летнего возраста) по типу системного илр суставного ювенильного ревматоидного артрита с полиартикулярным шп генерализованным суставным синдромом, высокая активность процесса, длительное течение заболевания (более 6 лет), раннее назначение преднизолона в максимальных ъ средних дозах (до 5-летнего возраста), длительное лечение преднизолоном в любы? дозах (более 3-х лет), повторное назначение преднизолона или повышение его дозы поздняя отмена преднизолона (после 10-летнего возраста), многократно* внутрисуставное введение глюкокортикоидов, позднее назначение иммунодепрессанто1 (позже 3-х лет болезни) являются факторами риска низкорослости у больны? ювенильным ревматоидным артритом.

3. Внутривенное введение метилпреднизолона в средней начальной дозе ll,f мг/кг/введение со ступенчатым снижением дозы в сочетании с внутривенныру иммуноглобулином и антибиотиками является эффективной альтернативой пероральному применению преднизолона у больных с ревматоидоподобньн; заболеванием (аллергосепсисом Висслера-Фанкони) и системными вариантам! ювенильного ревматоидного артрита. Высокий терапевтический эффект обеспечивав! ремиссию суставного синдрома и экстраактикулрных проявлений и позволяет н< назначать преднизолон для перорального приема и не повышать его дозу детям ( опасными для жизни системными проявлениями ЮРА.

Внедрение результатов в практику.

Основные положения, выводы и рекомендации настоящего исследование используются в комплексном лечении детей с ювенильным ревматоидным артритом i ревматоидоподобным заболеванием (аллергосепсис Висслера-Фанкони) i специализированном отделении клиники детских болезней ММА им. И.М.Сеченова и i ревматологическом отделении ГУ НЦЗД РАМН.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе статьи i центральной отечественной печати, учебно-методическое пособие и клинические рекомендации.

выводы

1. Глюкокортикоиды для перорального приема не целесообразно использовать как препараты первого выбора для длительного лечения ювенильного ревматоидного артрита: высокие дозы преднизолона (1,5-1,0 мг/кг/сут) купируют системные проявления, суставной синдром только в ранней островоспалительной стадии болезни, что сочетается с развитием типичных осложнений. В то время как средние и малые дозы преднизолона (0,3-1,0 мг/кг/сут) не предотвращают рецидивирование системных проявлений, прогрессирование суставного синдрома, не снижают общевоспалительную и иммунологическую активность ревматоидного процесса.

2. Длительное лечение преднизолоном в низких, средних и высоких дозах не предотвращает прогрессирование костно-хрящевой деструкции и инвалидизации больных с системными и суставными вариантами ювенильного ревматоидного артрита.

3. Раннее назначение преднизолона (до 5-летнего возраста) в максимальных и средних дозах, длительное лечение глюкокортикоидами (более 3-х лет) в любых дозах, повторное назначение преднизолона или повышение его дозы, поздняя отмена преднизолона (после 10-летнего возраста), многократное внутрисуставное введение глюкокортикоидов, позднее назначение иммунодепрессантов (после 3-х лет болезни) являются неблагоприятными факторами терапии, вызывающими развитие низкорослости у больных ювенильным ревматоидным артритом.

4. Низкоросл ость у больных ювенильным ревматоидным артритом является результатом влияния не только неблагоприятных факторов терапии глюкокортикоидами, но и факторов болезни. Ранний дебют (до 7-летнего возраста) по типу системного или суставного ювенильного вариантов заболевания с полиартритом, персистирующая высокая активность, непрерывное рецидивирование процесса (более 6 лет) являются факторами болезни, способствующими развитию низкорослости.

5. Пульс-терапия метилпреднизолоном в средней начальной дозе 11,5 мг/кг/введение со ступенчатым снижением дозы в комбинации с внутривенным иммуноглобулином и антибиотиками является эффективной альтернативой пероральному применению преднизолона. Высокий терапевтический эффект позволяет не назначать преднизолон per os и не повышать его дозу детям с опасными для жизни системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита.

6. Пульс-терапия метилпреднизолоном по разработанной в работе схем( обеспечивает выраженный терапевтический эффект, который проявляется ремиссией суставного синдрома и опасных для жизни системных проявлений в более ранние срок* в сравнении с эффектом лечения внутривенным иммуноглобулином, антибиотиками i внутрисуставным введением глюкокортикоидов без применения пульс-терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для достижения быстрого противовоспалительного эффекта у больных ревматоидоподобным заболеванием (аллергосепсисом Висслера-Фанкони) и аллергосептическим вариантом ювенильного ревматоидного артрита с опасными для жизни системными проявлениями (гектическая лихорадка, сыпь, кардит, пневмонит, полисерозит, гепатоспленомегалия) в качестве терапии выбора целесообразно использовать пульс-терапию метилпреднизолоном в средней начальной дозе 11,5 мг/кг в сочетании с внутривенным иммуноглобулином в дозах 0,7 гр/кг на курс и антибиотиков широкого спектра действия.

Разработанная схема введения метилпреднизолона с внутривенным иммуноглобулином и антибиотиками обеспечивает индукцию ремиссии опасных для жизни системных проявлений, в значительно более короткие сроки, чем терапия внутривенным иммуноглобулином и антибиотиками.

Методика введения метилпреднизолона.

Метилпреднизолон (метипред или солу-медрол) используют в начальных дозах 5-15 мг/кг/введение. Максимальная начальная разовая доза метилпреднизолона у детей с массой менее 50 кг составляет 250 мг/на введение, у детей с массой тела более 50 кг -500 мг/на введение. Метилпреднизолон вводят ежедневно со ступенчатым снижением дозы вплоть до полной отмены препарата. Длительность лечения максимальной дозой составляет 3-7 дней. Длительность пульс-терапии - от 7 дней до 1,5 месяцев в зависимости от быстроты наступления эффекта. Суммарная курсовая доза составляет 23 гр.

Схема пульс-терапии метилпреднизолоном в низких начальных дозах: 12,5 мг/кг - 3 дня, —> 9,5 мг/кг - 2 дня, —> 8 мг/кг - 2 дня, —> 6,5 мг/кг - 2 дня, —> 5 мг/кг - 2 дня, —» 4 мг/кг - 2 дня, —► 3 мг/кг - 2 дня, —> 2 мг/кг - 2 дня, —» 1 мг/кг - 2 дня.

Методика введения препаратов:

1. Метилпреднизолон.

2. Препараты внутривенного иммуноглобулина: пентаглобин, интраглобин (Биотеет-фарма), человеческий иммуноглобулин («Имбио» Нижегородского производства), Октагам (Октафарма). Дозы: от 0,7 до 1,3 гр/кг/на курс. Препарат вводится каждый день, можно через день.

3. Антибактериальные препараты из групп аминогликозидов (амикин, амикацин), цефалоспоринов 3-4 поколения (роцефин, лендацин, лонгацеф, максипим), карбапенемов (тиенам, меронем). П ути введения антибиотиков - внутривенный, внутримышечный, пероральный. Длительность курса - 7-10 дней, количество курсов антибактериальной терапии: 1-4.

4. Симптоматическая терапия.

При наличии активного суставного синдрома, не купирующегося а фоне пульс-терапии, целесообразно внутрисуставное введение глюкокортикоидов. Во избежание развития синдрома активации макрофагов у больных с тяжелыми системными проявлениями необходимо воздержаться от использования нестероидных противовоспалительных препаратов и жаропонижающих средств в высоких дозах. Пульс-терапия метилпреднизолоном купирует лихорадочный синдром.

В случае назначения преднизолона необходимо учитывать факторы риска развития низкорослости.

Следует избегать назначения преднизолона per os детям с системным и суставным ювенильным ревматоидным артритом.

Стремиться не назначать преднизолон в средних и высоких дозах.

Не целесообразно длительное применение преднизолона в дозе выше 0,3 мг/кг/сут.

Избегать назначение глюкокортикоидов для перорального приема детям младше 7 лет.

Снижение дозы преднизолона желательно начинать не позже 3 месяцев от начала терапии глюкокортикоидами.

Следует избегать изменения дозового режима преднизолона в большую сторону.

Не целесообразно продолжать лечение глюкокортикоидами дольше 3-х лет.

Необходимо отменить преднизолон до наступления пубертатного периода (до 10 лет).

Избегать частого внутрисуставного введения глюкокортикоидов (более 15 инъекций в год).

Необходимо как можно раньше начать адекватную иммуносупрессивную терапию (на первом году болезни).