Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Ревматоидный артрит, варианты течения и сравнительный анализ эффективности новых лекарственных средств

.•5 Г. ,

мпшсткрс^о зАравоолранйш рсяср моихоьслал. мклжшская лше'ш имени и.н.сеченова

11а правах рукописи

крш> Александр Ачександрович

ревматощ;я.й артриг. варианту течения и сраж1тедъ1н1 анализ экйсмвносги

новых лшрсшенн^; средств

10.00.39 - Ревматология

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук в форме научного доклада

"осква 1992

I' г >

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Э.Р. Агабабова доктор медицинских наук, профессор В.Н. Анохин доктор медицинских наук, профессор В.П. Крикунов

Ведущее учреждение - Московский Государственный медицинский стоматологический институт имени H.A. Семашко

Зашита состоится "21" декабря 1992 г. в "12" часов на заседании специализированного совета Д.074.05.03 при Московской медицинской академии им. Й.М. Сеченова, по адресу: Москва, Б. Пироговская улица, 2/6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Автореферат разослан п/Рп ноября 1992 г.

Ученый секретарь,специализированного совета кандидат медицинских наук Т.В. Рябова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТli

Современное состояние проблема и актуальность темы исследования. Национальной консультативный Совет США по артриту охарактеризовал артрит как "основное заболевание, калечащее нацию" /Andrews R.H.Z., Ward С., 1985/. .M.3tra3Zheim при-

водит данные о том, что в 1982 г. экономический ушерб, связанный с РЗ в США, был исчислен 40 млрд. долларов. При этом, если в 1979 г. ревматоидным артритом в США страдало 29,6 млн. человек, то в 198а г. он имел место у 36 млн. пациентов. По обобщенным нами данным официальной статистики экономический ущерб в Санкт-Петербурге в связи с РЗ в 1988 г. составил около 250 млн. рублей и в последующие годы нарастал. Аналогичное положение наблюдается и в других регионах России.

С медицинских, социальных и экономических позиций РА среди всех РЗ занимает наиболее значимое место. Это определяется на только его чрезвычайно большой и возрастащей распространенностью / от 0,5 до 4,1 по различным статистикам/, в том числе среди лиц трудоспособного возраста, но также и тем, что в своих патологи- ' ческих и клинических проявлениях РА воплощает многие черта и проблемы ревматологии в целом. Среди них наиболее значимым являются хроничность и полиморфизм заболевания с чрезвычайным разнообразием вариантов течения при отсутствии знаний об этиологии. Достоверная интерпритастя этих вариантов на этапах наблюдения и лечения затруднена в связи с продолжительностью болезни во времени и проведением в подявляюшем большинстве случаев ретроспективного анализа при отсутствии стандартизованных подходов к выявлению и регистрации параметров, характеризующих ее эволюцию. Трудности лечения РА связаны прежде всего с отсутствием этаотропных методов лечения и,в связи с этим, средств однозначного выбора и однозначного эффекта. Манифестные клинические проявления РА связаны с этиологическими факторами и первичным патологическим процессом множеством промежуточных опосредованных и недостаточно изученных механизмов. Достижение симптоматического эффекта, временно облегчая положение больных, далеко не всегда положительно шгаяет на их судьбу, т. к. в условиях хронического процесса мо-кет не сдерживать опасного прогрессирова-ния болезни или ее осложнений,-которые длительное время могут формироваться скрыто. Таким образом, стремтение получить неза-медлительшл: лечебный эффект нередко вступает в противоречие с отдалеччнш рез.глычта\:и. С другой стороны, клинический опыт иозвотлот полагать, что частичное и постепенной подавление спе-

цинической активности патологического процесса или сдерживание темпов ее нарастания, возможное ь связи с применением современных БП, кроме поддержания определенного уровня качества жизни больного,может в конечном итоге предотвратить достижение порога формирования тяжелых и опасных последствий прогрессирования заболевания, а при оптимальных условиях индуцировать полную ремиссию ели даже привести к излечение. Возможность достижения подобных результатов не является следствием стандартных одномоментных лечебных действий, а реализуется в процессе длительной настойчивое индивидуально аранжируемой противовоспалительной терапии, сопряженной с риском побочных реакций, с этапами неуспеха, психологическими и организационными препятствиями и трудностями в оценке и интерпретации достаточности полученных результатов по сравнению с делаемыми. Это связано с большой вариабельностью суточных эффективных доз APC у отдельных больных /например, для ДП от 100 до 2000 ur/сутки/, с большими различиями во времени от начала лечения Ш до появления первых признаков терапевтического эффекта /месяцы/ и до достижения максимальной выраженности эффекта /годы/, с непредсказуемостью степени выраженности этого эффекта, с разнообразием индивидуальных ответных реакций у отдельных пациентов на различные АРС и со многими другими обстоятельствами, -

В связи со всем вышесказанным и трудностями проведения объективного долгосрочного /15-20 лат/ строго контролируемого изучения влияния БП на исходы заболевания у больных РА ряд аг-Торов / Pinoue L. , 1988; Kuahncr J. , 1989; Scott D. A. е.а„ 1989 и др./ ставит под сомнение возможность принципиального улучшения отдаленных исходов РА под влиянием современных АРС.

Вое это на практике, с одной стороны способствует формированию терапевтического нигилизма в отношении реальности предотвращения неблагоприятных отдаленных исходов РА и инвалидизадаи больных, а о другой - усиливает доминанту симптоматического лечения со многими ее отрицательными проявлениями / полипрагмазия, использование сомнительных, неэффективных и нерентабельных методов лечения и др./, что в результате, попустительствует хро-низации процесса болезни и инвалидизации пациентов, а также способствует лекарственному патоморфозу и осложнениям, нередко неоправданно превышает опасность, связанную с основным заболеванием.

Несмотря на существенные успехи в разработке и внедрении в пояктику ревматологии ряда новых АРС симптоматического и базисно-

го действия, а также уточнения показаний к их применению, Фармакотерапия РА в повседневной практяко пгюдо.чжает осуществляться на эмпирическом уэовне, основываясь на личном опыте и предстаате— киях клиницистов и различных лкол, нередко вступающих в пооти-воречия. Отсутствие достоверных, научно обоснованных представлений о влиянии разлитых АРС на долгосрочное прогрессирование РА и на его исходы, о возможности предотвращать или сдергивать хро-низацию патологического процесса приводит к тому, что задачи индивидуализированного лечения РА по существу ре лаются произвольно и бессистемно. Этому способствует неугочненность самих понятий -- течение, прогрессирование, тяжесть РА и отсутствие их общепринятых стандартизированных градаций. Таким образом, в лечении РА в настоящее время отсутствуют сколько-нибудь стандартизирование принципы APT, результатом чего являются огромные моральные, медицинские, социальные издержки, которые в соответствии с имеющиеся клинические опитом иогут бить предотвращены.

Внедренные за последние годы в здравоохранение хозяйственно методы, предоставившие поликлиникам право распоряжаться 5пджетнши средствами для лечения больных без учета характера IX заболеваний, а стационарам оплачивать работу врача в зависимости от числа пролеченных больных, ухудаили положение пациентов, страдающих хроническими РЗ, т. к. обусловили еще большую степень дезорганизованности их лечения. Это противоречит основ-юму этичсско-лу принципу здравоохранения, в соответствии с которым имеющийся объем материальных средств на лечение должен рас-содоваться исключительно в целях наиболее возможного предотвратил прогрессиоования заболевания и развития инвалвдизации и, ) связи с этим, предотвращения личного и общественного .ущербов.

Таким образом, изучение и разработка эффективного индиви-1уализиротнного лечения больных РА и анализ терапевтических юзможностей АРС должны проводиться в.контексте оценки варианта ечения и клшшческо;'. формы заболевания, а также с учетом многих рудно регламентируемых психологических, социальных и демогра-ических характеристик и обстоятельств пациента. Для этих целей, так/ie для оиенли отдаленных исходов заболевания, соотнесенных аариантами его дебета и эволюции и возможностей терапевтическо-о влияния на них, требуется разработка стандартизированных мето-

ических подходов. Поэтому многолетнее проспективное контролируй-

ыое стандартизированное изучение вариантов течения РА и сравнительной возможности влияния на них и на отдаленные исходы заболевания различных APG с разработкой и применением количественных методов оцешад основных параметров, характеризующих эволюцию заболевания, следует признать актуальным и социально значимым исследованием.

Цель исследования; провести многолетнее проспективное динамическое контролируемое изучение вариантов течения РА и их исходов; разработать способ рентабельного индивидуализированного лечения РА с ориентацией на максимально возможное подавление его активности и прогрессировать в целях предупреждения медицинского, социального и экономического ущербов, связанных с заболеванием.

Задачи исследования:

1. Разработать методику многолетнего проспективного динамического наблюдения за', больными РА с объективной количественной стандартизированной оценкой эволюции заболевания. Для этого разработать: а/ методы количественной оценки клинических проявлений, суставного синдрома /боли,экссудативно-воспалительных проявлений, структурно-анатомических повреждений периартикулярных тканей, функциональной способности опорно-двигательного аппарата/; б/ методику чресколшой пункционной биопсии синовиальной оболочки с применением модифицированной атравматической иглы и методику стандартизированной бальной оценки морфологических проявлений синовита; в/ методику количественной оценки эрозивного артрита и темпов его прогрессирования в суставах кистей и стоп; г/ объективизировать внесуставные проявления заболевания.

2. Уточнить и объективизировать, в том числе с применением клинико-морфологических данных, основные категории болезни /активность, вариант течения, прогрессирование, клинико-анатомичес-кая форма, тяжесть, исход/, характеризующие ее эволюцию, и оценить в.сравнительном аспекте возможности влияния на них различных АРС. Изучить варианты течения РА и разработать их критерии

в зависимости от давности заболевания. Разработать количественную характеристику вариантов прогрессирования РД. Изучить особенности течения РА с системными проявлениями и взаимоотношения последних с клиническими проявлениями суставного синдрома. Уточнить и объективизировать представления о тяжести РА. Проанализи-

ровать причины смерти больных РА.

3. Разработать методы краткосрочного и долгосрочного испытания э!)$ективности ш переносимости АРС и объективные критерии оцен -ки их эффективности, а также методику сравнительной оценки частоты возникновения и тяжести Ш1Р.

4. Провести сравнительное изучение терапевтических возможностей рота новых /на момент пх испытания/ негормональных АРС различного фирменного производства; ДП /тролавола, металкапгазы, ку-пренила, отечественного ДП/, Хл, Аз, метотрэксата, проспидина, ПЗ /кризанола, миокризина, тауредона, ридаурн/, декариса в различных лекарственных фортх, дозировках и при различных способах и длительности их применения в отношении их влияния на показатели активности и прогрессирования РА, морфологические прояачения PC, системные и висцеральные проявления заболевания, а также провести сравнительный анализ частоты возникновения и тяжести их побочных проявлений. Изучить воздействие длительной /15-18 лег/ ГКТ на прогрессировать и исходи РА и ее ослол-нения.

5. Изучить возможности влияния БТ на прогрессирование и отдаленные исходы РА в зависимости от тактики проведения лечения - ' сроков начала, систематичности, длительности - по результатам многолетнего проспективного наблюдения продолжительностью от 10 до

20 лет.

6. Разработать способ и организационные формы рационального индивидуагазированного корродируемого лечения больных РА с ори-ентацие£ на подавление активности и прогрессирования заболевания и мичимизацие!4 возможных неблагоприятных лекарственных реакций. Оценить его экономическую эффективность.

Научная новизна исследований. Впервые в отечественной и мировой ревматологии проведено ¿¡0-летнее проспективное контролируемое оинико-рентгено-морТоюгическое изучение эволюции 1*А у большого числа больных и изучена сравнительная возможность влияния на нее большинства современных АРС.'

Новизна и достовешгость • результатов проведенного исследования-опрепелявтся оригинальностью методических подходов и их стандартизированной воспроизводимостью за весь период 20-летнего исследования. Основные требования к разработанным и примененным методам состояли ь обеспечении их информативности, в объективизации и стан-дартизчщш полученных с их помощью данных с привнесением воспэоиз-

водимой количественной меры оценки и с обеспечением достоверной уни филированной регистрации и надежного хранения полученных результатов.

Одним из важнейших аспектов работы, определяющих новизну и свя занные с ней информативность и достоверность результатов наблюдений и их интерпретации, является широкое и многократно повторявшееся в динамике наблюдения и лечения прижизненное клинико-морфологическое исследование биоптатов различных органов и тканей, а таклсе привлечение к изучению в случаях смерти наблюдавшихся пациентов результатов патолого-анатомических исследований. Подавляющее большинство ис пользованных в работе методов исследования было либо разработано и модифицировано нами и при нашем участии, либо, если они были заимствованы, то применялись в нашей стране впервые /см. раздел "Мегодь исследования"/. Наряду с вышеуказанным, новизна исследований и их результатов определяется длительностью /до 20 лет/ и систематичностью наблюдений /несколько тысяч/ за больными и результатами действия АРС как в стационарных, так и В амбулаторных условиях, при. тщательном соблюдении протокола исследований. Существенный вклад в эхе внесло сознательное, мотивированное и регламентированное участие па циентов в исследованиях, выработке которого уделялось особое внимание. Новизна и достоверность выводов обеспечивались также применением оригинальных автоматизированных методов математического анализа, которому были подвергнуты десятки тысяч различных параметров зе боле ваши, полученных за годы наблюдения.

В рэзультате этого получены принципиально новые и достоверные результаты, наиболее важными из которых являются следующие.

Охарактеризованы в описательном и количественном отношениях с учетом их классификационного подразделения основные категории РА: активность, течение, клинико-анатомическая форма, прогрессирование, исходы. В соответствии с этими категориями проанализированы и количественно оценены клинические проявления суставного синдрома, xapai тер и теш прогрессирования эрозивного артрита, выраженность функщ ональной недостаточности, разнообразные морфологические проявления PC.

Установлена возможность продолжительного существования вираже] ных морфологических проявлений синовита в клинически интактных суставах, как ранее не пораженных, что характеризует доклиническую фазу болезни, так и на фоне медикаментозно обусловленной ремиссии, чго свидетельствует об относительности клинического э^фочта терапи!

G применением математического анализа и путем сравнбния операционных и пункционних биопсий подтверждена инфоомативность и объективность оценки мо^отогическлх изменений в синовиальной оболочке, полученной при помоши разработанной, нами атравматичной методики игольчатых биопсии.

Выявлены наиболее информативные клинические, лабораторные, • рентгенологические и морфологические параметры и их сочетания,характеризующие эволюцию РА и его прогноз на различных стадиях заболевания.

Изучена эволюция системных и Висцеральных проявлений РА в процесса его прогресс и рования и иод атянием раз тачных APG в зависимости от эффективности, систематичности и длительности лечения. Показано несоответствие клинических и монологических признаков ревматоидной нефропатии. Установлена возможность эффективного применения ДП, П1В и рипауры при различных внесуставных проявлениях РА, в том числе ппк васкулиге л поражениях почек. Описаны симдромносход-ные с ревматоидными Н.ТР со стороны внутренних опганов, разработаны подходы к их дифференциации.

Описаны клинические, рентгенологические и морфологические проявления и синдромы, хяпактеризуюдае вариант течения и формирующие тяжесть РА, а такзд прогностически неблагоприятные признаки. Изучены взаимоотношения клинических проявлений суставного синдрома, морфологических прояыени;'. емновига, темпов прогрессимвания эрозивного аотрита и висцеральных проявлений заболевания.

Впервые с систематическим применением количественных методов оценки рентгенологической эволюции эрозивного артрита, разнообразных морфологических прояв!ений синовита и структурно-анатомических нарушений опорно-двигательного аппарата, а также с оценкой функцио-нально-моррлогичестого состояния внутренних органов, пповедено количественное долгосрочное проспективное сравнительной конролируемое исследование эффективности и пеооносга.гасги большого Числа новых негормоналышх А PC з различных лекарственных формах и БП /хлорбути-на, азатиоприка, ппоспидина, ДП- производства различных фиш и, в том числе, отечественного : декариса, кризанола, миокризина, ридауры/ Определены сравнительные возможности воздействия этих препаратов на указанные пэоявяэнад л исходы РА в зависимости от сроков начала лечения по отношению к началу заболевания, от особенностей суставного поражения, морфологических проквчений и диначики их в процессе

лечения, от выраженности эрозивного артрита, синовига, темпов его прогресеирования и стадии заболевания, от характера внесуставных проявлений, сопутствующих заболеваний, а та tue в зависимости от длительности, систематичности, величины суточных доз и схем применения изучаемых препаратов.

В зависимости от характера, особенностей и тактики лечения описаны и классифицированы осложнения изучаемых APG, в том числе и отдаленные, и проведена оценка их риска по сравнению с риском неконтролируемого течения заболевания. Некоторые из Ш1Р выявлены и описаны нами впервые. Установлены факторы риска их возникновения :: продромальные проявления.

Обоснована необходимость максимально раннего начала и систематического продолжения шщивидуализированной ВТ во всех случаях РА, имеющих' тенденцию к хронизации и прогрессирующему течению, а также целесообразности продолжения Б'Г у больных после достижения клиничес кой ремиссии в целях развития морфологической ремиссии и предотвращения клинического решиива заболевания. Установлено, что на фоне хорошего клинического аффекта при продолжении систематического индивидуализированного применения Ш, обусловивших этот эффект, наблюдается дальнейшая нормализация структура синовиальной оболочки вплоть до полной, стабилизация прогресеирования эрозивного артрита вплоть до заживления эрозий, уход висцеральной патологии, в том числе и ее морфологических проявлений.

Практическая значимость работы. Результаты проведенных исследований послужили основанием для разработки и внедрения рационального способа индивидуализированного проспективного контролируемого лечения больных РА с ориентацией на максимально возможное подавление его активности и прогресеирования и с предупреждением или минимизацией возможных НДР. В результате применения этого способа достигается предотвращение медицинского, социального и экономического ущербов, вызываемых этим заболеванием. Разработаны и внедрены в практику.здравоохранения и в систему обучения организационные формь реализации предлагаемого способа. Подтверждена высокая рентабельность способа. Показано, что систематическое его использование предотвраиает экономически ущерб более чем в 30 раз.

На этапах разработки предложенного способа проведено сравнительное клиническое изучение 58 новых негормональных А.РС в различных лекарственных формах и даны рекомендации по их практическому применению и внедрению. Оценена эффективность и- возможности их

терапевтического действия, разработаны и даны рекомендации по практическому применению новых для ревматологической практики на момент их изучения БП: Хл /лейкерана/, Аз, просшцдана, декариса, миокризина, ридауры /ауропана/. ДП различного производства, в том числе отечественного. Разработаны рекомендации в отношении практического использования различных суточных дозиоовок и схем назначения изучешшх препаратов в зависимости от вариантов течения, характера прогресспроЕания и клинической формы заболевания. Подробно, в сравнительном аспекте, изучены и описаны IUIP. В случаях возникновения плохой переносимости APG, разтаботана тактика дальнейшей терапии РА в зависимости от характера НЛР, эффективности и длительности применения препарата, обусловившего побочные проявления, с учетом варианта течения, давности заболевания, характера его прогрессирования, пола и возраста пациента и имеющихся сопутствующих заболеваний. Показана возможность и эффективность применения ПЗ и ДП при РА с внесуставными проявления!,га. Показано, что НПВП самостоятельным видом терапии больных РА могут являться только при непргрессирующих вариантах РА. Показано, что ГК, обладая выраженным временным симптоматическим эффектом, не способны ста--бильно подавлять активность РА и сдергивать его прогрессирование и, в случаях развития кортизонозависимости, часто вызывают тяжелые жиэнеопасные некоррегируемые осложнения, суммарно превосходящие по опасности возможные осложнения от всех других изученных медикаментозных методов лечения. Поэтому ГК не должны использоваться в качестве основного и самостоятельного вида терапий больных РА. Их следует применять по ограниченным жестким показаниям и только в сочетании с БП. Установтено, что эффективность действия БП и результативность лечения зависят в первую очередь от сроков и систематичности их применения по отношению к началу РА и от потенциального варианта течения заболевания. Показано, при раннем систематическом лечении больных РА в начальной с'гадии заболевания в случаях последовательной реализации способа индивидуализированного лечения, разработанного нами, практически у всех больных, в том числе и с потенциачьно прогрессирующим вариантом заболевания, удается достичь стабильной длительной клинической и морфологической ремиссии.При лечении тяжелкх, прогрессирующих вариантов РА на поздних стадиях в процессе реализации данного спо-

coda y части больных так же удается достичь полной длительной ремиссии. Для этого требуется проведение клинически эффективной терапии в течении нескольких /3 - 8 и более/ лет. Даны рекомендации в отношении выбора препарата для первоначального назначения в зависимости от основных категорий РА, сопутствующих заболеваний, пола и возраста больного, его психо-социалышх особенностей, а также разработаны и предложены способы выявления наиболее эффективных в индивидуальном плане APG и их суточных дозировок. Выявлены наиболее инфорлативныв и достоверные в практическом отношении критерии оценки адекватности и достаточности проводимой терапии. Помимо клинических•проявлений активности и прогрессиро-вания /темпы развития эрозивного артрита/ заболевания, такими критериями являются величина экскреции общего оксипролина с мочой и выраженность морфологических проявлений синовита. Разработаны и внедрены в практику доступные, хорошо воспроизводимые и наиболее простые методы определения оксипролина и атравматичный способ многократного получения биопсии синовиальной оболочки, применимый и в амбулаторных условиях. Доказана информативность морфологической интерпретации патологических проявлений синовита на основании изучения синовиальных биопсий, полученных при помощи разработанного устройства для биопсий /авторское свидетельство №10226781/. Разработана практическая.характеристика основных категорий РА и вариантов его течения, определены их количественные критерии и взаимоотношения. Разработана методика проспективного контролируемого наблюдения за больными и стандартизированная регистрационная система, позволяющая объективизировать документацию и характеризовать длительную эволюция РА и эффективность и достаточность его лечения. Разработаны подходы к обучению и мотивации проведения длительного адекватного лечения пациентов.

Положения, выносимые на защиту.

Описание и характеристика количественной выраженности основных категорий РА: активности, варианта течения, прогрессирования, клинической формы, варианта тяжести.

Способ долгосрочного, рационального индивидуализированного проспективного контролируемого лечения различных вариантов РА с максимально возможным подавлением активности и прогрессирования заболевания, с предупреждением НЛР и предотвращением медицинского социального и экономического ущербов, сачзанних с неконтролируе-

мым ■течением заболевания.

Реализация результатов работа.

Полученные в настоящем исследовании научные и птактические результаты, устанавливающие высокую эффективность и рентабельность раннего и систематического длительного индивидуализированного лечения БП больных РА, послужили основой для разработки требований к организации и совершенствованию специализированной ревматологической службы в целях реализации одного из основных этических принципов здравоохранения, которы.. заключается в необходимости наиболее полного предотвращения прогрессиоования заболевания и развития инвалидизации, в соответствии с современными научно--практическимл достижениями, при имеющемся уровне материальных • затрат. Разработанный на этой основе и предложенный нами проект комплексной централизованной ревматологической службы с периферическим функциональным звеном и использованием современных многоукладных форм обеспечения здгавоохранения одобрен я рекомендован к внедрению Президиумом Всесоюзного научного обиестьа ревматологов 25 мая 1990 года и Медицинским Советом Главного Управления здравоохранения Исполкома Ленсовета 28 марта 1991 года и реализуется в Москве, Санкт-Петербурге, Чебоксарах и других городах. В качестве организационной структуры, обеспечивающей возможность эффективного развития данного проекта, создание необходимой материально-технической базы, а такке решения ряда, других проблем, связанных с РЗ, по напей инициативе организована и учреждена международная Антирелматичесхая ассоциация "АНГ11РА" при поддер^асе и участии общественных организаций, фондов и специалистов ФРГ» Швейцарии и США.

Результаты исследований и рекомендации по организационному совершенствованию ревматологической службы в целях предотвращения медицинского, социального и экономического ущербов, связанных с РЗ, в 1982, 1985, 1986 и 1990 годах представлялись га ВШИ СССР и автор за достигнутые успехи в развитии народного хозяйства СССР награжден диуия серебряными /удостоверения Л 12316 и »17046/ и двумя бронзовыми /удостоверения №58383 и .'£65238/ медалями.

Разработанные нами и использованные в работе методические подходи обобщены в изданных МЗ СССР "Методических указаниях по клиническому испытанны новых антиревматических препаратов" /издание официальное/; и з методических рекомендациях МЗ СССР

"Оценка морфологических проявлений синовита у (Зольных ревматоидным артритом", составленных наш в соавторстве. Результаты исследований использованы в информационных письмах МЗ СССР "О побочном действии купренила", "О побочном действии декариса" и "О побочном действии солей золота", а также в методических разработках для субъординаторов и врачей-интернов "Противовоспалительная и" иммуносупрессивная терапия" и ".Дифференциальная диагностика при суставном синдроме".

Методы обследования больных и способ их индивидуализированного лечения, разработанные при выполнении данной работы, преподаются в курсах кафедры ревматологии и кафедры обучения врачей общей практики Санкт-Петербургского института усовершенствования врачей, а также на кафедре внутренних болезней ,¥3 1 лечебного факультета Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова.

В соответствии с полученными наш результатами, в целях обучения пациентов, страдающих РЗ, и для создания у них мотивации к проведению долгосрочного контролируемого лечения по нашей инициативе в Санкт-Петербурге создано Общество больных РЗ.

Апробация работы. Результаты исследований были доложены и обсувдены на годичных конференциях по клинической фармакотерапии кафедры госпитальной терапии /1970, 1971, 1972, 1974, 1975, 1976, 1977, 1978 г.г./ и на юбилейной конференции Мехклиничеокой лаборатории иммунологии и иммунохимии /1975/ 1 ММИ им. И.М.Сеченова;

на пленарных заседаниях'Московского и Ленинградского обществ терапевтов /1980, 1988, 1990, 1991, 1992 г.г./; на Всесоюзном совещании по биохимическим методам исследования в ортопедии /М., 1972/; на Одиннадцатой научной конференции по проблеме "Ревматизм - эев-матоиды" /Ленинград, 1972/; на Первом Пражском ревматологическом симпозиуме /Прага, 1973/; на 17 Всесоюзном съезде терапевтов /М., 1974/» на 5 Всесоюзной конференции по изучению соединительной ткани /Новосибирск, 1980/; на Всесоюзном симпозиуме по применению иммуностимуляторов в терапии ревматоидного артрита /Винница, 1980/; на съезде терапевтов РСФСР /Ленинград, 1981/; на П республиканской конференции ревматологов /Таллин, 1982/; на П, Ш, 1У, У конференциях по.проблемам клинической и экспериментальной фармакологии /Тбилиси, 1981, 1983, 1985, 1990/; на Всесоюзном симпозиуме '"Васкулиты, ангиопатии, ангиодисплазии" /Львов, 1983/; на 9 Югославском ревматологическом конгрессе /Загреб, 1984/; на Пленуме

Правления Всесоюзного научного общества ревматологов /Орджоникидзе, 1986/; на У1, УП и юбилейной Всесоюзных конференциях ревматологов /Вильнюс, 1974; Ярославль, 1981; М., 1988/; на П, Ш, 1У Всесоюзных съездах ревматологов /М., 1978; Вильнюс, 1985; Минск, 1991/; на Президиуме Всесоюзного научного общества ревматологов /М., 1990/; на Медицинском Совете ГУЗЛа /Ленинград, 1991/; на Учредительной конференции Всероссийского научного общества ревматологов /Кострома, 1987/; на Пленумах Правления Всероссийского научного общества ревматологов /Сочи, 1989; Архангельск, 1990/; на международных симпозиумах по результатам клинического изучения препаратов: кеналога /М., 1972/, бруфена /'.!., 1973, 1979/, вольтарена /М., 1970/, опирина /'.!., 1976/ напроксена /М., 1977, 1981, 1933, 1985/, Д-пеницилламина /!Л., 1978/, декариса /М., 1979/, бенетазона /М., 1979/, хк,то рала /А., 1979/, перклюзона /М., 1981/, флугалина /М., 1963; Ленинград, 1986; Минск, 1988/, пирпрофена /М., 1983, 1985; Ленинград, 1985/; профенида /М., 1983/, роксккама /'Л., 1984/, сургама /М., 1987/, остеохина /Ленинград, 1988/, аспро /М., 1988/, артепарона /Ленинград, 1991/, феддена /Ленинград, 1991/; на ХУ1 симпозиуме Европейского общества остеоартпологов /Дагомыс, 1987/; на Советско-Канадском семинаре по проблемам обучения и взаимодействия общепрактикующих врачей и спе1шалистов /Владикавказ, 1991/; на X и ХП Европейских конгрессах ревматологов /М., 1963; Будапешт, 1951/; на семинаре ревматологов Германии /Берлин, 1992/.

Объем и структура работа. Основные результата выполненной работы отражены в 126 публикациях. 49 из них опубликованы в центральных медицинских журналах, 39 во Всесоюзных и республиканских сборниках, 27 в международных сборниках и зарубежных жур- -налах, 5 работ являются методическими указаниям я информационными письмам МЗ СССР, 5 - методическими пособиями я работами, касающимися вопросов обучения и 1 - авторским свидетельством.

Полученные данные являются результатом комплексной коллективной работы, которая проводилась под назим руководством л при нашем непосредственном участии с 1971 года. Юинико-морфологичес-кпе исследования проводились совместно с доктораш мед. наук А. Б. Шехтером, В. К. Варшавским, 1,1. А. Пальцевым и кандидатами мод. наук 3. П. Ращупкиной и Н. В. Чичасовой, клшшко -иммунологические исследования проводились совместно С кандидатами мед.

наук Д. В. Белокриницким и Е. В. Болотиным. Клиническая эффективность ДЦ изучалась совместно с кандидатами мед. наук Т. С. Ивановой и Г. А. Слободиной, декариса - совместно с кандидатом мед. наук М. 3. Каневской, ПЗ - совместно с кандидатом мед. наук Г. А. Слободиной. Поражение сердца изучалось при участии кандидата мед. наук В. Н. Немчинова, почек - 0. В. Крель и кандидата мед. наук 3. Хамишона. Радионуклидные исследования выполнялись кандидатом мед. наук В. Е. Френкелем. Математический анализ проводился при участии доктора физ.-мат. наук, В. К. Маслова и кандидата физ.-мат. наук Е. Е. Городецкого.

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней №3 /зав. кафедрой - заслуженный деятель науки РСФСР, профессор В. С. Смоленский/ 1 Московского медицинского института им. И, М. Сеченова. Всем участниках! данного комплексного исследования выражаю глубокую благодарность. Особую благодарность приношу доктору мед. наук А. Б. Шехтеру и кандидату мед. наук М. 3. киевской за их постоянное участие во всех проводимых исследованиях и испытаниях лекарственных препаратов на всем протяжении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Обшая характеристика больных и методов исследования.

Основой исследования является 20-летнее проспективное контролируемое клинико-морфологическое изучение клинических проявлений и эволюции РА у 432 больных и терапевтических возможностей большого числа современных АРС, Под диспансерное наблюдение брали всех госпитализированных в базовые больницы №20 и #52 больных РА, независимо от давности и тяжести болезни, и впоследующем проводили систематическое амбулаторное и стационарное наблюдение за этими больными. Интервалы между обследованиями составили от 3 до 36 месяцев /в единичных случаях - до 50 месяцев/. Всего проанализированы результаты, полученные за период более 1,5 тысяч госпитализаций на всем протяжении наблюдений за больными длительностью до 20 лет /в среднем 8,5 лег/. В каздом конкретном случае проводилось контролируемое индивидуализированное лечение больных, целью которого являлось'максимально возможное подавление актив-.ности и прогрессирования заболевания с последующей сравнительной оценкой эффективности использованных АРС. В амбулаторных условиях

(Зольной заполнял специальную карту, позволяющую объективизировать эффективность и переноси.",ость проводимого лечения.

Методологией проводимого исследования явилась разработка подходов к максимально возможной количественной объективизации параметров, характеризующих эволюцию РА. и возможностей современных АРС оказывать предупреждающее влияние на неблагоприятные исходы заболевания. В этих целях нами разработана методика проспективного контролируемого наблюдения за больными и учетная стандартизированная документация для регистрации количественных параметров, характеризующих эволюцию заболевания и результаты действия АРС. В период первой госпитализации при помощи специального стандартизированного опросника детально изучали предшествующий характер развития заболевания, отражая его графически в виде схемы анамнеза. В случаях, когда в процессе последующего проспективного наблюдения больной не являлся в назначенный для контрольных исследований срок и патронажная или телефонная связь с ним была невозможна, в адрес больного и одновременно его поликлиники направлялась специальная анкета-запрос. Если больные умирали вне напей клиники, о причинах смерти запрашивались районные по- . ликлиники, а ь случаях смерти в стационарах восгребовалиоь протоколы вскрытия и морфологические препараты.

Для объективизации и стандартизации разносторонних проявлений суставного синдрома нами разработаны и впервые в практике отечественной ревматологии применены в данном исследования следующие методы: методы количественной оценки основных клинических проявлений суставного синдрома - боли и воспаления /Крель А. А. и соавторы, 1974 /; метод количественной оценки структурных и функциональных нарушений кисти / Treuhaft Р. е.а., 1971/; методы количественной оценки функциональной недостаточности суставов / Keitel V. , 1971; Lee P. , 1973/; метод количественной выраженности эрозивного артрита и темпов его прогрессирования в суставах кистей и стоп /Крель А. А. и соавт., 1981/; метод оценки выраженности деструкции в коленных "суставах /barsen А. , 1975/; методика пункщюнной биопсии синовиальной оболочки с применением атравматической иглы /Хрель А. А. и соавг., 1981, авторское, свидетельство >1026781/; методика балльной оценки морфологических проявлений ревматоидного синовита /Шехтер А. Б., Крель А. А., 1982, Методические рекомендации МЗ СССР, 1985/. Для

возможно раннего и полного выявления внесусташых проявлений РА широко использовались современные лабораторные, инструментальные, радиоизотопные и клшмко-морфологические методы с проведением кожно-мышечных биопсий, биопсий слизистых и биопсий ткани почек с последующим свето-оптическим, иммуноилыоресцентним и электронно-микроскопическим исследованием полученных бипптатов. В целях стандартизированного, объективного сравнительного изучения эффективности APG в соответствии с международными требованиями нами разработаны и применялись контролируемые открытые, слепые и двойные слеше краткосрочные и долгосрочные методы испытания АРС /Крель А. А. и соаьт.,- Методические указания по клиническому испытанию новых ангиревматических препаратов, МЗ СССР, 1984; СЭВ, 1985/, В качестве специфического маркера количественной выраженности патологического процесса в соединительной ткани при РА и в целях оценки адекватности применяемых доз противовоспалительных препаратов, нами проводилось определение оксипро-лина в крови и моче у больных в динамике лечения различными АРС разработанными нами методами /Крель А. А, и Фурцева JI. Н., 1968/.

Полученные в процессе многолетнего наблюдения несколько тысяч параметров, характеризующихэволюцию РА, помимо общепринятых методов статистической обработки, в целях более объективного классификационного подразделения, выявления наиболее информативных 'различительных признаков и их сочетаний были подвергнуты математическому анализу с применением аппарата многомерного статистического анализа /Андерсен, 1963/ и алгоритмов, разработанных применительно к задачам распознавания образов /Уделов в. К., 1972, 1983/.

■ Результаты исследования.

lj. Общая характеристика основных клинических категорий РА . определят™ его эволюцию.

Разнообразие клинических вариантов РА и задачи их классификации определяют необходимость уточнения и расшифровки ряда разносторонних, и в то же время взаимосвязанных характеристик этой болезни. Такими основнши характеристиками являются: активность, форма, течение, прогрессировать, исход, а также тяжесть болезни. Основной клинической категорией ревматоидной болезни является понятие активности. С позиций клинициста активность РА - это кли-

ническое выражение патологического процесса заболевания, т. е. по существу проявление клинической семиотики заболевания.

Анализ выраженности клинических проявлений суставного синдрома в зависимости от степени общей активности РА показал статистически достоверное увеличение всех изученных показателей, за исключением окружности проксимальных межфоланговых суставов.

Анализ морфологических проявлений синовита по данным пунк-ционных биопсий СО, проведенный у 150 больных РА вне лечения, выявил количественную взаимосвязь выраженности и частоты встречаемости большинства морфологических признаков РС с основными клиническими характеристиками РА: степенью местной и обшей активности, стадией, давностью и характером течения заболевания. При этом структура фоимированил местной активности не является идентичной формированию общей степени активности РА. Не выявлено взаимосвязи морфологических проявлений синовита о клинической формой РА,

Многомерны!': статистический анализ 40 клинических, лабораторных и морфологических признаков РА, проведенный с применением ал- • горитмов распознавания образов, подтвердил объективность полуко- -личественной /бальной/ оценки выраженности морфологических признаков РС и позволил выделить наиболее информативные признаки, характеризующие общую степень активности РА, Такими признаками оказались: суставной индекс, РОЭ, общий счет синовита, пролиферация, палисадообразное расположение и десквамация кроюших клеток, лимфо-идная и плазмоклеточная инфильтрация, распад плазматических клеток, макрофагальная реакция, гиперплазия ворсин, грануляционная ткань, тучные клетки, фибриноидное изменение ткани. В ряде случаев при взятии биопсии у больных РА из клинически интактных суставов в них выявлено большинство признаков РС, что свидетельствует о возможности доклинического его течения. Самыми ¡Йнними морфологическими признаками являются: пролиферация кроюших клеток, фибробластов, диффузная лимфоидная инфильтрация, такрофа-гальная реакция и ва скулит, При этом Пролиферация кроюших клеток и васкулят сильно выражены у половины больных с давностью заболевания до 3-х месяцев. Это указывает на наиболее значимое участие кроюших клеток, сосудов,- пролиферации фибробластов, а так.г;о иммунных нарушений в раннем формирования РС.

При РА ,* который является генерализованным заболеванием соединительной. ткани, и патологический процесс вовлекаются помимо

суставов другие органы и системы. Яркость- внесуставной патологии отражает высокий уровень обшей активности заболевания и, по мере своевременного купирования APT, исчезает без формирования необратимой функциональной недостаточности органов и систем, как об этом писал А. Н. Нестеров с соавт. /1977/:"Не всегда суставно - висцеральные формы /кардиальная, легочная, с поражением серозных оболочек и'др./ характеризуются тяжелым быетропрогрессирующш течением". Внесустав-ные проявления на момент первичного обследования больных были выявлены нами в 6СЙ случаев. За время всего наблюдения они выявлялись у большего числа больных /72,5?/. При атом более чем в половине случаев имели место множественные внесуставные проявления заболевания.

Частота выявления внесуставных поражений достаточно высока уже на ранней стадии РА - в 51$ случаев. Нарастание ее с увеличением давности заболевания свыше 10 лет возможно определяется не столько возникновением нових висцеритов, сколько утяжелением патологического процесса и переходом субклинических форм в клинически распознаваемые, а такасе, в некоторых случаях, синдромносходной ятроге-нией.

Клиническое деление РА на суставную и системную формы, по-видимому, следует считать в значительной мере условным, отражающим лишь степень выраженности патологического процесса /т. е. активность/ и его преобладающую локализацию, а такле зависит от информативности и чувствительности используемых методов обследования.

Ь целом выявлена взаимосвязь мезду выраженностью суставного синдрома и внесуставными проявлениями РА, как отравление общих проявлений активности. Анализ этой взаимосвязи показал, что у больных РА с прогрессированием висцеральной патологии независимо от давности заболевания поражение суставов более выражено, чем у больных без клинически выраженных системных проявлений или с их регрессом с течением времени. Эти две последние группы больных /с регрессом внесуставных проявлений и. с клинически суставной формой заболевания, сближаются по выраженности проявлений суставного синдрома. Это можно рассматривать как свидетельство взаимосвязанности висцеритов и суставных поражений в рамках проявлений единой болезни. По нашим данным наиболее взаимосвязана выраженность суставного синдрома и де структивного артрита с наличием подкожных РУ и с ревматоидным поражением легких, и, в значительно меньшей степени, с поражением почек и миокарда. РА с клинически выраженными системными прояачениями ха-

рактеризуется большей тяжестью течения в том числе и суставного синдрома, что можно рассматривать как проявление более выраженной активности заболевания. Наблюдаемое на поздних стадиях заболевания сближение показателей, характеризующих выраженность суставного поражения у больных с наличием и отсутствием клинически выраженных системных проявлений, по-видимому можно объяснить переходом болезни в клинико-анатомическую стадию исходов или в "обезличенную стадию", по выражению Е. М. Тареева.

Наиболее значимым в отношении возможностей обшей характеристики эволюции любого хронического заболевания является понятие "течение заболевания". Б отечественной рабочей классификации РА, принятой на пленуме Всесоюзного общества ревматологов в 1980 году, понятия "течение болезни" и "прогрессирование" по существу отождествляются. В приводимой Президиумом Всесоюзного общества ревматологов в журнале "Вопросы ревматизма"/1982, № 2, С.55-56/ рабочей классификации РА в разделе "Течение болезни по клиническим данным" последнее подразделяется на три градации: "быстро прогрессирующее, медленно прогрессирующее и без заметного прогрессировать". При этом возможные пути, параметры и критерии различных вариантов прогрессирова-ния должным образом не оговариваются. По нашим представлениям в общем смысле под "течением" следует понимать вариант развития проявлений болезни, В соответствии с этим под течением РА мы понимаем характер развертывания, устойчивости и выраженности проявлений заболевания /т. е. его клинической активности/ во времени от начала болезни до момента последнего наблюдения. Вариан течения РА определяется устойчивостью и выраженностью его клинической активности. Под прогрессировать РА мы понимаем развитие необратимых или труднообратимых структурно-анатомических повреждений органов и систем в соответствии с клинической формой заболевания. Другими словами, прогрессирование РА яачяотся функцией повреждения варианта течения заболевания или в соответствии с принятым наш определением последнего -фунлшей продолжительности /устойчивости/ и выраженности активности заболевания. Таким образом, поогрессирование является одной из.характеристик, атрибутом течения РА, которое может быть прогрессирующим и непрогрессируюипм, а само прогрессирование характеризуется различны;,« путя/л, темпами и последствиями /исходами/ на каждом этапе заболевания. Эги представления получили документальное достоверное подтверждение при сравнительном количественном анализе выраженности эрозивного артрита в кистях, стопах-и коленных суставах и пе-

риартикулярных структурно-анатомических нарушений и темпов их про- -грессирования при различных вариантах течения РА.

Многолетнее /в среднем 9,6 лет/ проспективное наблюдение за развитием всего многообразия клинических проявлений РА у 120 больных с момента его начала и у других 224 больных, которых мы стали наблюдать спустя 2-15 лет от начала заболевания, с учетом количественной регистрации данных анамнеза в сочетании с результатами последующего проспективного наблюдения продолжительностью до 20 лет послужило основанием для выделения и объективизации следующих вариантов развития РА, го есть вариантов его течения: 1/ с исходом в стойкую ремиссию /ИСР/; 2/ рецидивирующего течения /РТ/; 3/ течения с постоянной обшей активностью /ТПА/. Все эти варианты могут характеризоваться различной выраженностью клинических симптомов, которая в соответствии с общепринятой классификацией общей активности РА /А. И. Нестеров, М. Г. Астапенко/ подразделяется на три градации: минимальная /1/, выраженная или умеренная /2/ и максимальная /3/. В связи с этим ТПА может быть представлено следующими вариантами: ТПА преимущественно 1, преимущественно 2 или 3 степени /'ГПА 1; ТПА « ТПА 3/. Вариант течения с ИСР характеризуется развитием после начат ного активного периода РА длительностью не менее 3 месяцев полной клшшко-лабораторной ремиссии либо спонтанной, либо медикаментозно обусловленной, без рецидива в обозримое время после отмены терапии. При РТ наблюдается чередование рецидивов и полных шшнико-лабора-торных ремиссий, спонтанных шш медикаментозно обусловленных. ТПА характеризуется устойчивостью активности /т. е. тех или иных потенциально обратимых проявлений заболевания/, несмотря на проводимую, терапию. ТПА 1 шш ТПА 2 отражает преобладающую за весь период развития заболевания выраженность активности и не исключает возможност эпизодических колебаний активности в крайних пределах.

Варианты течения РА формируются во взаимодействии двух разнонаправленных влияний: этиопатогенетических механизмов, определяющих поддержание и развитие патологического процесса* и терапевтических воздействий, направленных на сдерживание и ликвидацию этого процесса. Случаи, когда за все время болезни сохраняется один из вариантов течения, относительно редки. С годами наблюдается трансформация одного варианта течения в другой. В качестве переходных этапов мы различаем периоды активации и генерализации процесса, а также'спонтанный регресс или медикаментозное подавление активности, В клинической практике наиболее известен вариант РА, который харак-

теризуется поступательным развитием и утяжелением симптомов заболевания, т. в, упрочиванием и нарастанием активности болезни, в основе чего лежит стабилизация и хронизация патологического процесса. Подобный вариант за многие годы болезни характеризуется следующей

Такая эволюция течения характеризуется нарастанием прогрессирова-ния и его неблагоприятных последствий и является следствием недостаточной эффективности долгосрочной тактики лечения в связи о его дезорганизованностью и ориентированностью лишь на временный эпизодический эффект. Как будет показано далее, систематическое длительное индивидуализированное лечение' БП способно прерывать вышеописанный путь прогрессирующей эволюции РА и приводить к стойкому подавлении активности и прогрессирования заболевания.

Среди 120 больных РА, наблюдавшихся нами проспективно с первого года до 20 лет болезни /в среднем 9,6 лет/ течение с ИСР было у 23 человек, РТ - у 18, ТПА 1 - у 35, ТПА 2 - у 39 человек.

Больные, имевшие в последующем течение РА с ИСР, были госпитализированы и соответственно начали лечиться достоверно раньше, чем больные с другими вариантами течения заболевания. Так в группе больных с ИСР 7 человек били госпитализированы при давности заболевания менее 1 месяца, а при последующем ТПА 1 и 2 соответственно лишь по одному больному. В группа больных с ИСР достоверно чаще встречались мужчины /43#/, чем в группах с другими.вариантами течения /от 11 до 22$/ и в несколько большей степени преобладали липа более молодого возраста. Для РТ более характерно острое начало заболевания в то время, как ТПА чаще начиналось незаметно. Подострое начало заболевания наблюдалось примерно одинаково часто при. всех вариантах течения РА. Анализ суставных проявлений при первой госпитализации и за первый год течения заболевания в целом не выявил raiííbc - либо достоверных различий в семиотике суставного поражения в зависимости от характера дядъччйщего течения заболевания. Частота дебюта РА о моно- или олигоар.рита в наших наблюдениях на коррелировала о характером последующего течения заболевания и наблюдалась примерно в 1/3 всех случаев. Пои этом клинически изолированный моноартрит с одинаковой частотой мог проявиться остро и хронически, т, е. с выраженными и слабыт.гл симптомами местного воспаления. Локализация первичного изолированного суставного поражения в подобных случаях била весьма разнообразной, но при остром дебюте чаше пооажалясь

общей эволюцией течения

крупные и средние суставы, а при хроническом - какой - либо из суставов кисти или стопы. В случаях острого начала моноартриту чаще сопутствовали внесуставные проявления заболевания. Обычно это была лихорадка различной выраженности, ранние признаки кардита, шалгии, в одном случае наблюдался синдром Рейно, в другом - лимфоаденопа-тия. Интересно отметить, что при варианте течения с ИСР на этаПе активных проявлений болезни ь 12 случаях наблвдалась генерализация первичного моно- олигоартрита с развитием клинической симптоматики полиартрита, в ряде случаев с внесустаьными.проявлениями, и уже в последующем, как правило, под влиянием БТ наступала ремиссия. Эти наблюдения, как и возможность выявления морфологических признаков выраженного сановита в клинически интактных суставах по данным исследования биопсийного материала, свидетельствуют об истинной системности РА даже в случаях клинически локализованных его форм, и что противопоставление суставной и системной форм РА является условным и отражает лишь характер проявлений активности заболевания, т. е. его клиническую форму.

В целом системные проявления при последующем ИСР были выявлены у довольно большого числа больных /39«/. Они были представлены лихорадкой /до 38°'/, которая у 4 больных была единственным внесус-тавным проявлением, а у остальных сочеталась с кардитом, миалгиями, анемией /по 1 случаю/. Помимо этого, у одной больной были признаки миокардита в сочетании с анемией, у другой - с иридоциклитом в сочетании с потерей веса и"еще у одной больной - с синдромом Рейно. Тяжелых и прогностически неблагоприятных системных проявлений в этой группе больных не наблюдалось. Системные проявления, выявленные при первичном обследовании в группе больных с последующ»« ?Т, характеризовались-большей частотой встречаемости /50$/, большим разнообразием, несколько большей клинической значимостью /тяжестью/ и множественностью. Среди них в 4 случаях был кардит, сочетавшийся с лихорадкой и/или анемией и в одном случае с ярким синдромом Рей- • но, который предшествовал клиническим проявлениям артрита, ДИФЛ, потеря веса в сочетании с лихорадкой. При ТПА 1 на первом году заболевания системные проявления выявлены у 10 больных /29$/. В половине случаев миокардит бнл единственным внесуставным.проявлением и лишь у одной больной сочетался с перикардитом и лимфоаденоиатией. У 3 больных имелись проявления васкулита /дигиталышй артериит и ревматоидные узелки, нейропатия, шалгии/, которые были обратимы на фоне эффективного лечения. Достоверно чаще внесуставные проявле-

ния выявлялись в дебюте тпа 2 /71$/. Б большинстве случаев они были сочетании™ и более устойчивы™ к проводимому лечению. Этому соответствовало то, что в начале данного варианта течения сывороточный ревматоидный фактор выявлялся не только чаще, но я в достоверно более высоких титрах, чем в других группах.

Продолжительность периода клинических проявлений, т. е. клинической активности заболевания в группе больных, имевших течение с ИСР, составила от 4 месяцев до 8,5 лет, в среднем 1,9 - 0,4 года. В соответствии с этим, через 5 лет от начала наблюдения проявления активности РА наблюдались лишь у % больных, при этом во всех случаях она была минимально выраженной, а к 10 годам наблюдения все бальные этой группы находились в ремиссии. Среднее число клинически пораженных суставов /суставной счет/ к началу наблюдения составило 16,7, через 3 года наблюдения 0,9, через 10 лет клинически пораженных суставов не наблюдалось. Если сывороточный ревматоидный фактор при первом обследовании был выявлен у 42$ больных, то через 5 лет наблюдения и лечения он выявился ляаь у 153, а через 10 лет - все больные были серонегативны. Существенным обстоятельством является обратимость внесуставных проявлений /под влиянием лечения/ в этой-группга больных. Однако у некоторых больных при преждевременной отмене БТ или при ее ослаблении, наблюдалось кратковременное рецидк-вирование имевшихся симптомов заболевания или возникновение новых, ранее не наблпдавишхся. Так у одного больного на втором году заболевания появились признаки плеврита, у двух на четвертом году - перикардита, в одном случае в сочетании с альвеолитом. В другом случае так же на четвертом году заболевания на фоне усиления симптоматики имевшегося изначально синдрома"Рейно, появились подкожные РУ и наблюдалось снижение массы тела на 12 кг. Коррекция БТ привела к снижению активности заболевания и ликвидации внесуставнчх ее проявлений , а в последующем к стабильной и продолжительной ремиссии. Хотя в целом анализируемый вариант течения РА не являемся прогрессирующим, уже к началу наблюдения у 6 больных /21$/ выявлены сужения суставных щелей /2а стадия/, а у одного больного - эрозия головки плюсневой кости /26 стадия/. Эти данные позволяют утвердиться в представлении о возможности существования периода субклииического латентного течения заболевания. в процессе динамического наблюдения за больными проявление эрозивного артрита, в основном слабой степени выраженности, было отмечено у половины больных. При этом у 1/4 больных за вс° ирп-тч наблюдения сохранялось только сужение су-

ставных щелей, а у другой четверти больных в сроки 3-7 лет от начала заболевания наблюдалось появление эрозий. В ряде случаев про-грессирование эрозивного артрита продолжалось при отсутствии каких-либо клинических проявлений заболевания, но при сохранении морфологии PC, что с нашей точки зрения должно служить обоснованием к продолжению ВТ. В целом ET проводилась у 65$ больных, у которых-в последующем наблюдался ИСР. НПВН изолированно в течение всего периода лечения применялись у 7 больных /21%/. Лишь у двух болышх в качестве дополнительного лечебного средства.к НПВП было добавлено внутрисуставное введение циклофосфомида и циклофосфамида с гидрокортизоном. От системного назначения ГЛ воздерживались во всех случаях, несмотря на то, что максимальные проявления общей активности /3 степень/ в начале заболевания имели место в 14$ случаев, н в связи с этим ФН 3 степени в дебюте заболевания была у &% больных с последующим ИСР. Такая тактика определялась задачами контролируемого клинического испытания изучаемых АРС. Во всех подобных случаях активность заболевания была стойко ликвидирована, а функция полностью восстановлена. Продолжительность сохраняющейся до момента последнего наблюдения ремиссии составляет от 4,5 до 19 лет, в среднем 8,5 лет. Полученные данные с нашей точки зрения обосновывают правомочность х целесообразность раннего продолжительного применения БП и сдержанного отношения к назначению ГХ у больных с начальной стадией РА.

Рецидивирующий вариант течения РА, наблвдавшый'ся у 16% наших больных с начальной стадией заболевания, является как бы переходным вариантом между ИСР и ТПА. Рецидив после стойкой и продолжительной ремиссии может произойти через различные и подчас весьма продолжительные интервалы-времени. В наших наблюдениях они составляли от 2-х до 12-и лет. В связи с этим стойкая ремиссия, как бы долго она не продолжалась, требует периодического специального контроля для своевременного выявления первых признаков рецидивирования. В наших наблюдениях первая активная фаза РТ РА по продолжительности и характеру клинических проявлений была идентична активной фазе с последующим ИСР. Ее продолжительность составляла от 4-х месяцев до 5,5 лет, в среднем 1,8 ± 0,3. У всех больных за исключением двух, первая ремиссия была обусловлена проведением ВТ. Ее продолжительность составляла от 1 года до 13 лет, в среднем 5,3 ± 0,8 лет. Рецидив во всех случаях возникал после отмены АРТ. Выраженность и продолжительность рецидивов в среднем соответствовали первой актив-

ной фазе /2,0 ± 0,8 лет/, но с тенденцией к утяжелению и удлинив- -нию. Б шести случаях дальнейшее течение ми расценили 1{ак трансформацию в ТПА, которое проводимой терапией сдерживалось на уровне 1 степени. Вторая медикаментозно обусловленная ремиссия, достигнутая в остальных случаях, по сравнению с первой была менее продолжительной /2,5 ± 0,8 лет/. РТ РА характеризуется прогрессированием эрозивного артрита и системных внесуставннх проявлений. Этому соответствует нарастание серопозитивности по ревматоидному фактору в период рецидивов как в отношении частоты выявления, так и величины титров сывороточного ревматоидного фактора. На всю группу больных среднее число эрозий в первый год заболевания в кистях и стопах составляло 0,5, на пятом году заболевания в среднем, независимо от <5азы болезни в этот период 2,8, а на десятом году заболевания - 9,5. Выраженность эрозивного артрита у 10 больных к 5 - 15 году заболевания достигла 3 стадии. У больных этой группы наблюдалось нарастание потенциальной тяжести и сочетанности внесуставннх проявлений болезни в период последующих ее рецидивов, особенно при общей длительности болезни более 7 лет. В период реотдивирования у двух больных был выявлен миокардит, в одном случае в сочетания с синдромом Рей-но, а в другом в сочетании с васкулитом и лимфоаденопатией. В двух случаях при рецидивировании наблюдалась симптоматика ДИФЛ в сочетании с подкожными РУ. У двух бопьннх по данным пунгашонных биопсий почки был верифицирован ревматоидный ГН, сочетавшийся в одной слу-, чае с генерализованным васкулитом / лихорадка, нейропатия, дигиталь-ный артериит/, а в другом - о плевритом и перикардитом. В последнем случае признаки нефропатии наблвдались за 5 лет до рецидива суставного синдрома и их нельзя было, связать с лекарственной терапией. Настойчивое проведение БТ привело к полному купированию всех проявлений болезни, в том числе и к ликвидации нефрита, что получило морфологическое подтверждение при контрольной повторной биопсии почки.

Анализ ритгадияирующего варианта течения РА наиболее важен в понимании возможностей, значимости и тактики проведения БТ. Наиболее ответствен пм в плане предупреждения рецидивирования болезни с развитием генерализации патологического процесса и его стойкой хронизшмл с натстанием ппогрессированил является реленив вопроса о достаточности и прекращении БТ при достижетгаи клинической ремиссии. Это решение должно основываться не столько на положительной . динамике и даже лпквчлапш клинических проявлений активности забо-

лввання, сколько на полном прекращении его прогрессировавши и исчезновении из циркуляции ревматоидного Диктора у исходно серопози-гивных больных. Наиболее объективными и достоверными критериями эффективности и .главное, достаточности БТ в подобных случаях является величина экскреции общего окоинролина с мочой и в еще большей степени морфологические проявления синовита и их динамика.

ТПА характеризуется несмотря на проводимую терапию устойчивостью клинических проявлений активности в течении всего наблюдаемого периода заболевания и более выраженным прогрессированием, коррелирующим со степенью активности. Из 35. больных, имевших ТПА 1, у 8 дебют заболевания начинался со 2 степени активности, которая затем была уменьшена до 1 и удерживалась на этом уровне постоянным применением индивидуально подобранных АРО. В отдельные периоды наблюдалась активация заболевания, л целом положительное действие лечения реализовалось подавлением клинических проявлений суставного синдро-ма:средний суставной счет в первый год болезни составил -24,7 ± 3,1, на 5 году заболевания - 15,9 ±.4,3, и на 10-м году - 7,8 ± 2,9; уменьшением частоты выявления сывороточного ревматоидного фактора: в первый год заболевания - у 54?, на 5 году - у 42$, и на 10 году - у 30$ больных. При увеличении давности РА существенного увеличения частоты.и тяжести внесуставных'проявлений в этой группе больных на отмечено. Однако, в некоторых случаях в связи, с активацией болезни наблюдалось появление ранее отсутствовавших внесуставных проявлений заболевания, в связи с чем приходилось менять характер БТ. Эрозивный артрит развивался у 2/3 больных этой группы- и не был выраженным. При этом, максимальный прирост эрозий наблюдался в первые 5 лет заболевания, состовляя в среднем 6,2 ± 2,3 эрозии в кист.хх и стопах на всю группу. В последующие годы прирост эрозий у больных этой группы бил весьма незначительным, что,по-видимому.Определялось сдерживающим влиянием проводимой терапии.

Группа больных с ТПА 2 характеризовалась тем, что систематическая терапия базисными препаратами у них в начале заболевания /первые 2-3 года/ по различным, чаще организационным и психологическим причинам., проводилась у значительно меньшей части больных /25%/, чем у больных с другими вариантами течения РА /при ИСР- в 65$ при РТ - в 67/2; при ТПА 1 - в 59$/. И хотя к пятому году заболевания в связи с устойчивостью выраженной активности и нарастанием внесуставных проявлений /&В%/ в том числе тяжелых и прогностически неблагоприятных /295?/ и проявлениями прогрессирования заболевания БТ

била назначена ужо 80$ больных, ее эффективность била выражена относительно умеренно. Наблхщалось некоторое подавление степени активности и клинических проявлений суставного синдрома, уменьшение частоты и тяжести внесуставных проявлений заболевания. Однако, сохранялось выраженное ппогрессирование эрозивного артрита и периартикулярных нарушений. Если в первый год заболевания при ТПА 2 в кистях и стопах в среднем выявлялось 3 эрозии, то через 5 и 10 лет от начала болезни их число достигало соответственно 26 и 62. При этом эрозивный артрит развивался у всех больных.

В целях объективизации выделенных вариантов течения РА у 60 больных на материале 192 повторных биопсий проведено изучение динамит РС в сроки до 14 лет от первичного исследования в начале заболевания. Принципиальных отличий в структуре синовита в ранних первичных биопсиях в зависимости от дальнейшего варианта течения РА не выявлено. При варианте течения с ИСР наблюдалось более позднее появление признаков хронизагши воспаления /плазмоклеточной инфильтрации лимфоидных фолликулов, продуктивного васкулата, мззв? нхимоидной трансформации и поолифирации фибробластов, грануляцион-' ной ткани с ангиоматозом, гиперплазии ворсин и гигантских клеток/ или отсутствие их по сравнению с РТ и ТПА. Наибольшие отличия в проявлениях синовита пои различных вариантах течения РА выявляются При анализе динамики синовита в повторных биопсиях. Течение с ИСР помимо вышеуказанного отличия характеризуется быстрой или постепенной инволюцией воспаления и нормализацией структуры СО. Для РТ характерна эволюция синовита с волнообразным ослаблением воспаления при ремиссии и усилением его проявлений при клинических рецидивах с сочетанием признаков острого, подосгрого и хронического воспаления. ларактерно, что при данном варианте течения в период полной клинической ремиссии сохраняются определенные морфологические черты синовита. Вариант ТПА характеризуется рай,5ей хрони-зацией воспаления, устойчивой структурой и активностыйсиновита на протяжении многих лет с постепенным ростом признаков хронизации и деструкции. Таким образом, клинико-морфологический анализ многократных повторных пункционных биопсий синовиальной оболочки подтвердил обоснованность наделения описанных клинических вариантов течения РА, выявив различия в структуре и эволюции синовита у длительно прослеженных ботышх.

Последствия пропессирования РА характеризуются формированием эрозивного артрита Рентгенологическая стадия, число эрозий/.

периартикулярных структурно-анатог.шческах нарушений /бальная оцьн-ка/ и функционально-анатомических нарушений пораженных внутренних органов /степень функциональной недостаточности/, "pu этом следует различать функциональные нарушения, вызванные активностью заболеы-иия /обратимые/ и прследстшими прогреесиронания /трудно- или необратимые/, что принципиально определяет тактику лечения. Наиболее значимой характеристикой варианта течения РА являются темпы прог-рессирования эрозивного артрита. Они ьира.лаются мерой прироста деструктивных анатомических нарушений соотнесенной со временем их развития. В результате количественного анализа выраженности эрозивного артрита в кистях и стонах и темпов его прогрессироьания, проведенного нами в динамике многолетнего наблюдения у 292 больных РА при прочтении в общей сложности более 2 тысяч рентгенограмм кистей и стоп, были получены колмчестьишшо характеристики стадий РА в зависимости от его давности, "олучеш объективные характеристики эрозивных и остеолитических. стаций РА. 26-стадия РА характеризуется наряду с сужением сустаьних щелей, наличием зрозий' в кистях и стопах, числом от 1 до 10. За-стадию характеризует число эрозий более 10 и 36- то Aie и остеолиз. Наиболее информативна оценка темпов про-грессирования эрозивного артрита по коэффициентам прогресонрования сужения суставных щелей /КС/ и развития эрозивного артрита /лЭ/. Это является одним из важнейших методических подходов для оценки эффективности и достаточности проводимой APT и подбора адекватных АРС и величины их суточных дозировок. Количественно'объективизирова-нфбщепринятые характеристики медленно прогрессирующего /КЗ --0,4/ и быстро прогрессирующего /КЭ>1,0/ вариантов. Обоснованно выделение умеренно прогрессирующего /КЗ от 0,5 до 1,0/ варианта РА.Хотя развитие эрозивного артрита в мелких суставах кистей и стоп является наиболее характерной чертой прогресонрования РА, существуют варианты, когда деструкция мелких суставов либо отсутствует, либо прогрессирует с минимальными темпами, а на первый план выступает прогрессирующее разрушение крупных суставов. Ь первую очередь это касается коленных суставов, Оценка степени их деструкции проводилась нами по методу Ларсена ?1975/. преимуществен.юе разрушение коленных суставов вплоть до У-У1 сгепеней по Ji-арсену наблюдалось нами у 8% больных, у которых эрозироаание мелких суставов кистей и стоп ограничивалось развитием 7-15 мелких эрозий к 10-13 года/л заболевания. Дрструквдш тазобедренных суставов обычно сочетается с распространенным деструктивным полиартритом и встречается нечасто.

Анализ взаимоотношений выраженности и темпов ггрогрессиротния эрозивного артрита в сопоставлении с морфологическими проявлениями синовита, проведенный у 68 больных по данным 254 пункционных биопсий СО. коленных суставов, выполненных параллельно с рентгенографией их, показал, что устойчивость активного синовита и,в первую очередь, пролифератиЕных, воспалительно-эксудативных признаков, изменения клеточных ядер и реакции тучных меток тесно коррелирует с прогрес-сированием деструктивного артрита.

При изучении структурно-анатомических нарушений кисти /растяжение суставной капсуды, подвывихи, смещение сухожилий, ульнарная девиация/ методом Треухафта и степени функционально-анатомической недостаточности опрно-двигательного аппарата методом Кейтоля, проведенном у 270 больных в динамике, было показано, что выраженность параартикулярних анатомических нарушений, определяемых этими тестами, нарастает пропорционально деструктивному артриту, то есть эти показатели отражают поогрессирование РА. Ь качестве показателей прогрессировать их значение может быть особенно велико на ранних стадиях заболевания при отсутствии эрозивного артрита. Показатели же теста Ли не зависят от стадии РА, а определяются активностью заболевания, не отражая его прогрессигюванкя, -таким образом этот тест является истинно функциональным. Анализ полученных результатов указывает на то, что первые два теста оценивают не столько функциональную способность, то есть уровень манипуляционных возможностей больных в повседневной жизни, сколько анатомически доступный объем движений, не относящиеся к бытовым манипуляциям с различными предметами обихода. Эти тесты отражают лишь потенциальную возможность нарушения индивидуальной функции, связанную с анатомическими ограничениями объема'движений.

На рис.1 схематически представлены взаимоотношения описанных наш основных клинических категорий РА, определяющих и характеризующих его эволюцию. Интерпретация этих категорий , как с позиций оценки варианта заболевания и его прогноза, так и с позиций выработки тактики лечения должна осуществляться с обязательным учетом достоверной давности заболевания.

Рис.1 Схема взаимоотношений основных клинических категорий РА

АКТИВНОСТЬ

I

•-ж последствия прогрессирования /исходи /

ТЕЧЕНИЕ ;

ПРОГРЕССИРОВАНИЕ

Возможность развития большого разнообразия динамически меня-югшхся клииико-анатоиическах вариантов РА с различной прогностической значимостью, которые в динамике болезни интерпретируются путем оценки вышеописанных ее категорий /рис.1/ опеделяет необходимость интегральной их оценки и введения соответствующей характеристики. IIa основании нашего опыта этим требованиям соответствует понятие "вариант тяжести" или "тяжесть" РА, под которым подразумевается суммарная оценка преобладающего за все время болезни состояния больного,определяющего качество его жизни и функциональный и жизненный прогноз в связи с нарушениями,вызываемыми болезнью во взаимодействии с индивидуально проводимым лечением. Другими словами, понятие тяжести РА отражает степень жизненных ограничений пациента в связи с болезнью в целом на всем протяжении ее развития и в перспективе. При экспертной оценке варианта тяжести РА принимается во внимание . преобладающий за время болезни уровень устойчивых, несмотря на проводимое лечение, характерных для данного случая проявлений активности, степени функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата и характера и степени юшнико-морфологических поражений органов и систем с учетом их прогностической значимости. В соответствии с этим, мы выделяем легкий /с благоприятным развитием/, среднетяже-лый и тяжелый /неблагоприятный/ варианты тяжести РА.

Забодевание расценивается легким либо когда оно имеет естественно благоприятное течение с минимальными проявлениями общей активности или только локализован чую местную активность /так называемый амбулаторный вариант/, либо в тех случаях, когда проведением адекватной индюидуализированчой терапии /в том числе и базисной/ удается контролировать его активность и прогрессировать, добиваясь полной или относительной ремиссии с/предупреждением развития необратимой функциональной недостаточности и сохранением у больннх возможности полноценной трудовой деятельности. Высокая активность на этапах бо-» лезни не исключает возможности в целом легкого варианта болезни в ' тех случаях, когда активность успешно ликвидируется до развития необратимых, прогностически неблагоприятных анатомических нарушений, обуславливающих выражен iyx> функциональную недостаточность пораженных органов и инвалядизацию больных.

Тяжелым расценивается такой вариант РА,- поп котором, несмотря на систематическое последовательное применение всех современных АРС или невозможность их применения из-за непереносимости, длительно сохраняется общая высокая активность заболевания, обуславливающая его

прогрессирующее развитие с нарастанием функциональной недостаточности органов и систем и тяжелой инвалидизацией больных. Не всегда тяжелый вариант развивается на ран;шх этапах заболевания. В повседневной практике ьо многих случаях к тяжелому варианту приводит неправильно аранжированная терапия и , в частности, необоснованное, бессистемное назначение ГК. По существу группа больных с тяжелым вариантом РА не отвечает в должной степени ни на какие методы современной APT, или не переносит их. Однако, при правильной аранжировке терапии это исключительно редко наблюдается на ранних стадиях заболевания.

Больные со среднетяжелым вариантом РА занимают промежуточное положение, у них наблюдаются периоды обострений и генерализации процесса с его достаточно выраженным прогрессированием и развитием функциональных нарушений. Настойчивое и адеватное применение APT приводит к снижению общей и местной активности, замедлению темпов про-грес ирования патологического процесса и позволяет сохранить у этих больных способность к самообслуживанию и облегченному труду.

Таким образом, тяжесть РА, как интегральная, его характеристика, в значительной степени является функцией адекватности и эффективности APT. При этом следует учитывать и отрицательные аспекты современных "агрессивных" методов лечения РА, которые существенным образом могут ухудшать его течение и исход.

Вариант тяжести РА проанализирован нами у J93 больных на этапах 1493 госпитализаций при многочисленных амбулагорно-диспансерных наблюдениях за этими больными на протяжении 15 лет. Распределение больных по группам тяжести было проведено ретроспективно экспертно 4 врачами, на протяжении всего указанного времени наблвдавшими за больными и Лечившими их. Легкий вариант РА /с благоприятным развитием/ имел место у 155 /35,9$/, среднетяжелый - у 1В7 /43,3$/ и тяжелый - у 90 /20,8%/ больных. Детальный математический с применением алгоритмов .распознования образов анализ клинических, лабораторных, рентгенологических и морфологических параметров заболевания, полученных в процессе обследования больных на этапах проспективного наблюдения,, подтвердил обоснованность и достоверность различая этих групп.

По данным гистологического анализа 544 пуша ионных биопсий СО и статистического анализа бальной, выраженности морфологических признаков PC выявлены определенные отличия при различных вариантах тяжести РА, выражающиеся в изменении соотношения между признаками характерными для ГНТ и ГЗТ. При тяжелом варианте РА преобладала приз-

накл клеточного иммунитета, особенно диффузная лимфоидная инфильтрация /с участием лимфобластов/, макрофагальная инфильтрация, пролиферация ж мезенхимоидная трансформация фибробластов, многоядерные клетки макрофагального и фибробластического происхождения, цитолиз и ядерная патология синовиоцитов. При легком варианте отмечалось превалирование признаков ГНГ: плазмоклеточная инфильтрация и формирование лимфоидных фолликулов, а при обострении - экссудативные процессы. Для среднетяхелого варианта характерно равное сочетание признаков ГЗТ и ГОГ. При статистическом анализе установлено, что в первичных биопсиях, полученных в максимально сопоставимых по клиническим проявлениям в начале наблюдения группах больных, уже выявляются различия в структуре синовита в зависимости от дальнейшего пути развития РА: у больных с тяжелым вариантом по сравнению с легким имеется достоверно /Р«£0,05/ меньшая выраженность признаков ГОТ и большая г признаков ГЗТ при равнозначности всех остальных признаков. Выявлена корреляционная связь /А= 0,67; Р*<0,001/ между развитием РА по легкому варианту и несоответствием морфологических и клинических проявлений артрита: высокий /более 40 баллов/ общий счет синовита при отсутствии или минимальных клинических проявлениях местной активности /счет коленного сустава 0-2 балла/. Преобладание в структуре синовита признаков ГЗТ над ШГ даже на легком этапе болезни является прогностически неблагоприятным и/служит основанием для более раннего назначения средств базисного воздействия. Для тяжелого варианта характерна устойчивость синовита к лечению, для легкого - инволюция синовита под влиянием АРС, для среднетяхелого - меньшая устойчивость •признаков ШГ к терапии и большая устойчивость признаков ГЗТ.

Утяжеление РА характеризуется не только достоверным нарастанием тяжести клинических проявлений суставного синдрома и эрозивного артрита, но и частоты встречаемости таких внесуставных его проявлений, как ДЙФЛ, РУ, поражение почек, которые формируют характерные синдромы, особенно при тяжелом варианте РА. Большая тяжесть болезни характеризуется более частой встречаемостью и различными сочетаниями поражения сердца, легких, почек, РУ и развитием амилоидоза. При этом специфичными для тяжелого варианта РА в наших наблюдениях являются сочетание ДОЛ с амилоидозом почек, которое наблюдалось у 15,855 больных, и сочетание поражения сердца, легких, почек /нефрит/ с РУ, имевшееся у 5,3$ больных данной группы. Эти синдромы не наблвдались нами у больных с легкими я среднетяжелыми вариантами РА. Синдром поражения сердца, легюос я почек /без амилоидоза/ встречался у 5,4%

больных со среднетяжелиы вариантом РА и в 3 раза чаще /14,5$/ у больных с тяжелим РА.

Тяжелый вариант РА характеризовался частым развитием активации и генерализации процесса, причем уже на ранних сроках болезни, течением с постоянно нарастающей или устойчиво высокой степенью активности я отсутствием развития ремиссий, несмотря на непрерывную АРТ. При среднетяжелом варианте РА активацга а генерализация болезни имела место у 1/4 больных, теленке наблюдалось преимущественно ТПА 2. На фоне лечения у 1/4 больных этой группы отмечались периоды ремиссии, но с последующим рецидивирсзанаем, чаще через 6 месяцев - 1,5 года, за исключением 8 больных, длительность ремиссии у которых составила 3,5 - 12,5 лет. ЛегкзЖ вариант характеризовался ТПА 1 с частым развитием ремиссий, в той числе и стойких -у 22$ больных этой группы.

При различных вариантах тяжести темпы развития деструктивного артрита достоверно различались, нарастая от легкого к тяжелому варианту. В первый год заболевания при тяжелом к среднетяжелом вариантах РА в кистях и стопах развивалось примерно раЕяое число эрозий /в среднем соответственно 2,6 и 3,8/. Однако оно достоверно отличалось от среднего числа эрозий при легком варианте болезни /0,37/. С нарастанием длительности болезни /5, 10 и 15 лег/ число эрозий и коэффициент прогрессировали эрозивного артрита при тяжелом варианте РА значительно превышает таковые при других вариантах тяжести заболевания. К 20 году болезни число эрозий в кистях ж стопах при тяжелом и среднетяжелом вариантах заболевании облагается /в среднем соответственно 67,8 я 57,4/. Темпы прироста эрозий, т. е. коэфн фициета прогреесгрования эрозивного артрита, в первне 15 лет заболевания нарастают, несколько уменьшаясь в интервал» 15 - 20 лет от начала заболевания. При тяжелом варианте РА имеет юесто быстрый темп прогрессировать эрозивного артрита в суставах кистей ж стоп, при среднетяжелом - умеренный, а при легком. — медаагнный /у части больных прогрессированив отсутствовало/. В соответствии о этим у всех наблюдавшихся нами больных о тяжелым вариантом РА имелся выраженный деструктивный, в том числе и остеолзгпггесял! процесс в суставах, при среднетяжелом РА у 6 больных /3,5?/, прослеженных до 10 лет, эрозивный артрит не развился, а при легкая: варианте эрозии отсутствовали у 23 пациентов /16,3$/. Прогрвссярупдая деструкция крупных суставов наиболее характерна для тяаелпго варианта болезни.

Дискрпминантннй анализ, проведенный на ЭЭ'1 па параметрам, ха-

растеризующим эволюцию РА на этапах наблюдения и возрастно-половуто принадлехность больных, подтвердил объективность проведенного нами в процессе длительного проспективного наблюдения за больными экспертного разделения их на 3 группы по тяжести и выявил устойчивость этого разделения и наиболее интуитивные в разделении этих 3 групп признаки: пол, возраст больных к началу заболевания, число эрозий, суставной счет, степень общей активности и давность заболевания. Информативность этих признаков наиболее устойчива в различных анализируемых выборках.

g_Результата сравнительного изучения эффективности новых антиревматических средств.

С 1970 г. нами проводятся клинические испытания различных новых АРС с применением разработанных нами унифицированных и стандартизированных методов, ^которые обобщены в соавторстве с Е.В, Болоти-ным и В.И. Покрышкиным в "Методических указаниях по клиническому испытанию новых антиревматических препаратов", утвержденных МЗ СССР и СЭВ в качестве официального издания.

Проведено сравнительное изучение эффективности более 50 НПВП в различных лекарственных формах и 12 препаратов базисного действия. Проводилось сравнительное изучение действия изучаемых препаратов на активность и прогрессировать РА, системные и висцеральные проявления заболевания, морфологические проявления PC. Нормальные ограничения объема рукописи не позволяют нам сколько-нибудь подробно изложить результаты этих исследований, которые опубликлваны в ряде журнальных статей, материалах симпозиумов и конференций, информацион-•ных пдсьмлх МЗ СССР и других методических руководствах, экспресс-информации "Новые лекарственные препараты" и в отчетах, представленных в Фармакологический Комитет ;о СССР. Здесь мы вынуждены ограничиться кратким изложением лишь наиболее значимых с нашей точки зрения общих результатов проведенных исследований. В результате сравнительных краткосрочных и длительных открытых исследований бы- ' выявлено, что большинство современных ИПГР./бруфен, вольтапон.нап-росин, кбгопро|9Н, флуТалин, сургам, перлита он, рокеихам, ктинорил и др./ в среднем имеют примерно равнозначную по выраженности терапевтическую эффективность. При этом каждый из НПВП имеет своих "индивидуальных ответчиков", то есть больных, избирательно реагирующих положительным ответом на тот или иной препарат. Высокая терапевтическая эффективность НПВП, достигаемая за счет индивидуального

подбора препаратов и оптимальной суточной его дозировки при хорошей длительной переносимости, делает их у многих больных предпочтительной альтернативой ГК. На примере напросина двойным слепым методом с применением плацебо выявлена зависимость клинического эффекта от величины суточной дозы препарата при практически равнозначной выраженности побочных реакций. Аналогичные результаты в открытых исследованиях были получены в отношении бруфена, вольтарена и пир-профена. Это позволяет при индивидуальной необходимости применять более высокие дозировки этих препаратов. Однако, в отдельных случаях, и особенно для некоторых препаратов /роксикам, перклюэон/ в связи с увеличением дозировок, возрастает риск возникновения НЛР. Суммарный анализ влияния НПВП на морфологические проявления сино-вита, проведенные во всех случаях морфологического исследования СО /35/, бронированной в динамике изолированного назначения различных НПВ11 не завис иг/о от длительности и эффективности их применения и от вида примененного препарата, не выявило достоверного уменьшения под их влиянием ни одного из частных или групповых признаког синовита. Однако, дифференцированное рассмотрение влияния различных препаратов на синовит, в зависимости от эффекта терапии дает другие результаты.

Показано, что у части больных с хорошим клиннческгал эффектом при изолированном применении НПВП наблюдается их нормализующее воздействие на морфологические проявления синовита, в том числе не только на зкссудативно-воспалительные, но и на такие существенные патогенетические признаки, как патология синовиоцитов, пролифератив-ные, иммуноморфологические признаки, и даже васкулиг. Однако, по сравнению с действием БП, это воздействие значительно менее выражено, как по степени, так и по спектру действия. Дальнейший юшнико-морфологический анализ, проведенный в динамике наблюдений показал, что возможность получения клинического эффекта от изолированного применения 1ШВГ1 при длительном /в течение года/ лечении РА связано с вариантом его течения. Больные РА, отвечающие на лечение НПВП уменьшением проявлений базисных признаков синовита /иммуноморфоло-гических, патологии синовиоцитов, пролиферативных признаков, васку-лита и др./ в клиническом отношении характеризуются непрогрессирующим или малопрогрессирующим вариантом течения и не требуют применения АРС базисного действия. Изучение в процессе лечения динамики морфологических проявлений PC более адекватно в прогностическом от-ноиении, чем клинических признаков, и ее оценка через 3-6 недель

после начала лечения НПВП может служить надежным ориентиром для вы- -бора дальнейшей тактики лечения: изолированное применение противо-, воспалительного препарата как самостоятельного средства или сочетан-ное с препаратами базисного действия»

Изученные нами Хл, Аз, проспидин, ДП различного производства /в том числе отечественный препарат/ я в различных суточных дозировках, декарис при разлитая ых схемах его назначения, ППЗ /кризанол, миокризин/ и ридаура показали высокую терапевтическую эффективность, проявляющуюся подавлением активности заболевания и ликвидацией системной и висцеральной патологии, сдерживанием и остановкой прогрес сирования эрозивного артрита, нормализацией морфологической структуры СО» У значительное части больных в результате индивидуализация терапии вышеуказанным* препаратами была достигнута стабильная клиническая, лабораторная ж морфологическая ремиссия РА. Было показано, что отдельные препараты имеют индивидуальные особенности в отношении влияния на раздгчние проявления патологического процесса у больных РА, которые здесь в связи с ограниченным объемом изложения мы вынуждены опустить. Ейже мы излагаем только некоторые частные моменты, характеризующие возможности действия БП.

Анализ эффективности Хл и Аз показал, что они обладают наиболее высокой клинической эффективностью в лечении больных РА, особенно при длительном их лечении. Отличные и хорошие результаты лечения были достигаем у 52% и 45% больных соответственно. У 26 больных при лечении 2а « у 6 при лечении Аз наблюдалось 'развитие стойкой клинической, лабораторной и морфологической ремиссии заболева-•ния, что составляет 44% я 36% от числа больных с хорошими результатами лечения и свидетельствует о стабильности достигнутого клинического эффекта. Цигасажгаки, особенно Хл, уменьшают выраженность практически всех модфмгогических проявлений синовита, включая патологию слоя синоадшшгая я васкулит. Как Хл, так и Аз примерно с равной частотой умещавши выраженность клинико-инструментальных приз-' каков системных дроаадекий РА. Вместе с тем, Хл в отличие от Аз достоверно снижал уровень сывороточного ревматоидного фактора и иммуноглобулина Щ. Содержание сывороточного ревматоидного фактора при хорошем югаеттагаваи эффекте лечения Хл снижалось у половины больных, а при сфотвяиажупцем эффекте лечения Аз - у 1/3. Хл и Аз задерживают прогреваергавание эрозивного~артрита, однако, первый имеет некоторые преаидгаюиюа в этом отношении. На фюие применения Хл у некоторых болышж шайлюдается заживление костных эрозий.

Показано, что декарис обладает базисной терапевтической эффективностью в лечении РА. У некоторой части больных он способен не только уменьшать клинические и лабораторные проявления активности и вызывать стойкую клиническую, лабораторную и морфологическую ремиссию, но также сдерживать- прогрессирование эрозивного артрита и приводить к зажиатению костных эрозий, уменьшать выраженность системных прояатений заболевания. Наибольший клинико-морфологический эффект развивается у больных с исходно умеренной и высокой активностью при давности заболевания до 3 лег. Особенностью терапевтического действия декариса является его нестабильность при непрерывном лечении более 1-1,5 лет, наряду с многообразием побочных реакций. Имеется группа больных, не отвечающих на лечение или теряющих достигнутый эффект частично или полностью, несмотря на продолжающееся лечение им в прежней дозе /37$/. Динамика морфологических проявлений синовита может быть использована в процессе лечения декари-сом в качестве прогностического теста стабильности достигнутого улучшения. Все это определяет целесообразность применения декариса в качестве ЕП "резерва", то есть при неэффективности других базисных средств ила при наличии противопоказаний' к их назначению, а не при отсутствии эффекта от НПВП вслед за ними, как рекомендуют некоторые авторы, и не в начальной стадии РА.

Достижение эффекта при лечении больных РА БП определяется возможностью проведения адекватного по сроку и суточной дозе препаратов и курса терапии. Срок начала проявления эффекта на фоне их применения варьирует от 3 до 6 месяцев, а максимальный эффект достигается к 1 году непрерывного лечения. В связи с этим особенно важны ранние НЛР, обуславливающие отмену препарата до наступления клинического эффекта. В более поздние сроки лечения на первый план выступает проблема развития тяжелых и опасных для жизни осложнений. Нами проведено сравнение НЛР при'лечении Хл, Аз, ДП и декарисом по частоте и тяжести их возникновения с применением стандартизирован* них коэ^ициенгов, позволяющих унифицирование оценивать лекарственные осложнения, наблюдающиеся в различных по численности группах больных. Суммарная оценка показателей, характеризующих риск возникновения НЛР, риск отмены и риск тяжелых осложнений, за время лечения позволила нам распределить препараты следующим образом: наиболее опасен двкаряс, затем следуют ДП, Аз и самым безопасни-д по нашим данным препаратом является Хл. ППЗ по частоте возникновения и тяжести НЛР примерно равнозначны ДП.

за

На протяжении всего 20-летнего периода исследований мы с раз-лччных позиций питались проанализировать возможности ГХ в отношении их влияния на отдаленные исходы РА и его эволюцию. Проведено сравнительное изучение параметров, характеризующих прогрессировать РА, на протяжении 18 лет в 2-х равнозначных по исходной клинической характеристике и возрастно-половому составу группах больных, кажг-дая из которых состояла из 51 человека. В первой группе больные получали ГК и стали кортизонозависимыми, во второй - ГК не применялись. В остальном в обоих группах проводилась сходная тактика терапии с использованием средств базисного действия. Тест Кейтеля, функциональный и анатомический тесты Треухафта, а также эрозивный артрит в кистях и стопах в кортизонозависимой группе больных через 15 лет от начала наблюдения были в 2 раза более выражении, чем в контрольной группе /при исходно равнозначной выраженности /. В кор-тизонозависимой группе больных вторичный амилоидов был выявлен у 24 больных /в контрольной группе - у 2-х/, тяжелое желудочно-кишечное кровотечение у 9 больных /в контрольной группе - у 3-х/, сепсис развился у 5 человек /в контрольной группе не наблюдался/, септический артрит в 4 случаях /в контрольной группе - в 1-ом/, компрессионные переломы позвоночника у 5 больных /в контрольной группе - у 1-го/, асептический некроз головки бедренной кости у 10 больных /в. контрольной группе - у 1-го/, тяжелое деструктивное поражение опорных суставов у 28 больных /в контрольной группе - у 6/, распространенный некротизирующий васкулит у 6 больных /в контрольной группе локализованный - у 1-го/, поражение шейного отдела позвоночника у 6 больных, стероидный диабет у 7 больных, надпочечнико-вая недостаточность у 4 больных /последние три осложнения в контрольной группе не наблюдались/. Смертельные исходы у кортизонозави-симых больных наблюдались в обозримый период времени в 3,7 раза чаще, чем в контрольной группеГ^При тяжелом варианте РА ГКТ проводилась у 60& с развитием кортизонозависимости и тяжелых жизне- ' опасных осложнений практически у всех бальных. Прн среднетяжелом варианте РА ГК назначались на этапах лечения 40$ больных с развитием кортизонозависимости в половине случаев, а при легком варианте РА ПС кратковременно получали лишь единичные больные. Среди ботьных, длительно получавотх ЕС ТПА 3 наблюдалось в 2 раза чаще, чем в группе больных, не получавших гормональные препашты. Тагам образом длительное проведение ГКТ у болышх РА не сдергивает прог-рессирования заболевания и не способствует более благоприятно!; эво-

лнщии болезни, вызывая большое число разнообразных тяжелых жизне-отсных осложнений.

3. Медикаментозная ремиссия при прогрессирующем варианте РА и окономичрская эУФективность способа'долгосрочного индиьи};уадизироран"ого лечения РА.

Систематическое индивэдуализироаэнчое лечение Ш может приводить к стойкому подавлению активности и прогрессирования заболевания в зависимости от сроков начала терапии по отношению к дебюту заболевания и систематичности и длительности ее проведения. Из 32 больных РА с достоверным диагнозом, выраженной активностью и признаками прогрессирования заболевания, 15 пациентам было зачато систематическое длительное лечение в первые 2-5 месяцев заболевания, а 17 через 6-12 месяцев от его начала. У всех больных первой группы била достигнута стойкая клинико-морфологическал ремиссия, длительность которой в 67$ случаев превысила 10 лет /от 11 до 16 лет/ и сохраняетбя до настоящего времени, У больных второй группы ремиссия, достигающая 10 лет и более, наблодалась лишь у 12? больных. При начале БТ у 71 больного с ТПА 2 и явным ранним прогрессировать» заболевания в сроки от 1 до 5 лет от его начала, стабильного многолетнего терапевтического эффекта с переводом течения заболевания в ТПА 1, а затем в ИСР удалось достичь только в груше больных, систематически практически на протяжении всего срока наблюдения принимавших индивидуально подобранные ЕП. Постепенная /в среднем на протяжении 10 лет/ трансформация течения из варианта ТПА 2 в стойкую ремиссию под влиянием длительной БТ была достигнута у 1/3 больных. У остальных пациентов этой группы многолетней индивидуализированной БТ удалось добит;.ся отойкого снижения кликико-лабораторной и иммунологической' активности заболевания, замедлить прогрессирование костной деструкции и достичь ухода или минимизации системных и висцеральных проявлений болезни, то есть медикаментозко обусловить переход течения в ТПА 1.

Этому соответствовало постепенное выраженное уменьшение за период лечения практически всех групповых индивидуальных морфологических признаков синовита. К концу первого года лечения уменьшились экссудативно-воспалительные. проявления и очаговая лимфоидная и плаз-моклеточная инфильтрация, а также палисадообразное строение кроющих клеток. К концу второго года эта динамика нарастала с достоверным уменьшением пролиферации кроющих клеток, гиперплазии ворсин и грануляционной ткани. Лить к концу третьего года непрерывной терапии в

этой группе тяжелого прогрессирующего варианта РА под воздействием элективной БТ наблюдалось подавление таких значимых проявлений си-новита, как васкулит, фибриноидние изменения сосудов, резорбция и лизис коллагена, а также пролиферация и дегрануляция тучных клеток. При этом суммарный балл синовита уменьшился по сравнению с исходным в среднем в 3 раза. Однако, СО сохраняла в целом все характерные черты, свойственные РС. При продолжении клинически эффективной БТ непрерывно более 5 лет и после ликвидации всех клинических проявлений РА в сроки через 7-9 лег от начала лечения, в отдельных случаях был достигнут постепенный полный уход всех морфологических проявлений РС, в том числе таких важнейших признаков, как пролифе-ративные, дезорганизация соединительной ткани и васкулит с формированием нормальной структуры СО. Б случае быстрой полно" отмены БТ возможен рецидив даже и на такой стадии медикаментозной ремиссии. .

Совместно с заведующей сектором научных основ внедрения и эффективности НИР в медицине Московской медицинской академии им. Я.М.Сеченова кандидатом медицинских наук , старшин научным сотрудником И.М.Трошиной нами проведен расчет экономической эффективности предлагаемого способа долгосрочного индивидуализированного проспективного контролируемого лечэния больных РА с ориентацией на максимально возможные подавления активности и прогрессировали! заболевания с применением Методических рекомендаций МЗ СССР " Расчет предотвращенного экономического ущерба при внедрении в практику здравоохранения новых методов лечения и обследования больных". Результаты показали высокую экономическую эффективность предлагаемого способа по сравнению с существующей общепринято? практикой прерывистого амбулаторно-стационарного лечения б01ьных РА. По полученным данным при использовании данного способа лечения удается предотвратить экономический ущерб, связанный с неконтролируемым течением РА как минимум в 30 раз.

вшюды.

1. 20-летнее проспективное наблюдение за 430 больными РА с применением разработанных стандартизированных количественных методов оценки клинических проявлений суставного синдрома, структурно-анатомических нарушений кисти, темпов прогрессирования эрозивного артрита в кистях и стопах, функциональных напушешг/ опорно-двигательного аппарата и выраженности морфологических проявлений синовита позволило объективизировать клинические проявления этого за-

болевания и охарактеризовать степень их выраженности и развития при различной давности в зависимости от формы, характера течения и тяжести патологического процесса, объективизировать взаимоотношения между проявлениями суставного синдрома и внесуставными проявлениями РА.

2. Выявлено, что в 80$ случаев поражение суставов при РА сопровождается внесуставными проявлениями. Их характер го многом определяет прогноз заболевания и выбор тактики APT. Деление РА на суставную и системную формы является условным, отражает преимущественную локализацию и выраженность патологического процесса и зависит от информативности и чуствнтельности использованных методов обследования. У бо1ьных с большей выраженностью внесуставннх проявлений сутавной синдром и эрозивный артрит более интенсивны, сывороточный ревматоидный фактор содержится в более высоком тигре, иммуноглобулины M повышены, В-лимфоцити снижены, что свидетельствует об активации гуморальной системы иммунитета.

3. Установлена возможность существования морфологических проявлений синовита в клинически интактных суставах, как ранее ко пораженных,что свидетельствует о наличии доклинической фазы болезни, так и на фоне медикаментозно обусловленной полной клинической ремиссии, что указывает на относительность клинического эф^е^та АРф. С применением инструментальных и клинико-морфологических методов исследования вштлена также возможность клинически бессимптомного или малосщштомного поражения сердца и почек. Ревматоидная нефро-патия с годами может бессимптомно прогрессировать, приводя.к функциональной недостаточности и смерти больных, являясь одной из наиболее частых ее причин при РА.

4. Длитёльное проспективное наблюдение за больными позволило выделить варианты течения РА в зависимости от устойчивости и выраженности проявлений болезни, то есть ее активности: течение с исходом в ремиссия, рецидивирующее, с постоянной активностью преимущественно 1, 2,3 степени. Выделены и количественно охарактеризованы параметры непрогрессирующего л прогрессирующих вариантов течения РА. Показана общая тенденция прогрессирующей эволюции РА и возможность длительного подавления прогрзссировдния заболевания адекватным применением современных АРС.

5. Выделены и описаны клинические варианты 'тяжести заболевания: легкий или с благоприятны!,1 течением и исходом, средцотяжелый и тяжелей. Тяжесть проявлений РА характеризуются функциональной

способностью больных и, б первую очередь, состоянием жизненноваж-ных органов /главным образом, почек и легких/ и является прямой функцией длительности заболевания и варианта его течения, и обратной функцией эффективности APT. Клинические варианты тяжести РА на протяжении всего периода проспективного наблюдения за развитием заболевания характеризуются достоверным различием выраженности суставного синдрома, эрозивного артрита и темпов его прогрессиро-вания, структурно-анатомических нарушений кисти, функционального состояния опорно-двигательного аппарата, характера морфологических проявлений синовита, внесуставных проявлений заболевания и их син-дромных сочетаний, а также способностью положительного ответа на APT.

6. Объективность экспертного разделения наблюдавшихся больных на 3 клинических варианта тяжести РА подтверждена данными, полученными в результате автоматического анализа на ЭВМ параметров, характеризующих проявления активности и прогрессирования заболевания на этапах проспективного обследования больных за время 1386 госпитализаций, проведенного с применением дискриминантного и кластерного алгоритмов. Наиболее информативными и устойчивыми в различных выборках в разделении этих трех групп признаками из числа анализируемых оказались пол и возраст больных к началу заболевания, давность заболевания к началу наблюдения, степень общей активности, суставной счет и число эрозий.

7. Сравнительные клинические испытания новых АРС, проведенные при помощи разработанных нами методов и программ, утвержденных ИЗ СССР в качестве официальных Методических указаний, выявили у ряда современных негормональных противовоспалительных препаратов /на-проксена, вольтарена, перклюзона, флугалина, пироксикама, пирпрофе-на и др./ выраженную примерно равнозначную аналгетическую и противовоспалительную активность в сочетании с обще? хорошей переносимостью данных препаратов. Показано, что в качестве самостоятельно-^ го вида терапии НПВП могут применяться у больных с легким нопро-грессирупцим вариантом РА.

8. Клинические испытания базисных препаратов: хлорбутииа, аза-тиоприна, Д-пенщнлламина, декариса, кризакола, шокоизкна и рида-уры, проведенные в строго контролируемых долгосрочных исследованиях, выявили у этих препаратов способность подавлять активность и прогрессирогание ревматоидной болезни, а у ряда большое приводить

к стойкой и длительной клинической, лабораторной и морфологической

ремиссии заболевания.

9. Сравнительный анализ эффективности и побочных проявлений хлорбутина, азатиоприна, Д-пеницилламина и декариса, проведенный в контролируемых исследованиях с применением стандартизированных количественных методов оценки динамики показателей активности и прогрессирования заболевания, а также стандартизированных методов оценки частоты и тяжести побочных реакций выявил преимущества хлорбутина и Д-пеницилламина перед азатиоприном и декарисом, как во . влиянии на показатели активности и прогрессирования /сывороточный ревматоидный фактор, эрозивный артрит, системные проявления/, так

и в отношении разносторонности и глубины нормализующего воздействия на структуру СО, а также стабильности достигнутого эффекта, то есть его устойчивости и нарастания при длительном лечении. Хлорбу-тин обладает в целом наименьшим побочным действием, однако, возможны случаи возникновения злокачественных процессов.

Сравнительная оценка эффективности больших и меньших доз Д-пеницилламина выявила их примерно равнозначные возможности в отношении воздействия на проявления активности, уравниваемые более длительным приемом меньших доз при более выраженном тормозящем воздействии на прогрессирование РА применением больших доз. Увеличение суточной дозы Д-пеницилламина и длительности его применения сопряжено с риском возникновения тяжелой ятрогении /альвеолит, нефрота-тия, миастения и др./.

10. Наименьшим терапевтическим индексом и нестабильностью в плане воздействия на клинические проявления суставного синдрома и морфологические проявления сановита, в отличие от других базисных препаратов обладает декарис. Не выявлено заметного действия дека-риса на васкулит и признаки, характеризующие патологию слоя сино-виоцитов. Максимально выраженное действие декариса проявляется через 6 месяцев лечения. Спустя год непрерывной терапии степень положительного влияния декариса на клинические и морфологические проявления РА уменьшается. У части больных к году лечения достигается значительное уменьшение признаков синовита и это предшествует стойкой клинико-лабораторно-морфологической ремиссии' заболевания.

Применение декариса опасно в плане развития тяжелых побочных реакций /агранулоцитоза, буллезного дерматита, некротизирующего г-аскулита и др./, которые наблюдаются в разные сроки лечения.

11. Применение ГК не предотвращает тяжелого варианта РА и тяжелых осложнений этого заболевания / амилоидоза, асептического- не-

кроза, спондилопатий и др./. Среди наблюдавшихся больных 6с тяжелым вариантом РА получали ГК, у всех развилась кортлзонозависи-мость, у 93^ из них наблюдались осложнения ГХГ, при этом в 11% жи-пнеопасные. 63t смертельных осложнений медикаментозной терапии обусловлены ГК. В лечении РА они должны применяться по строгим ограниченным показаниям и не могут являться самостоятельным в'-щом терапии. При их применении обязательно одновременное проведение БГ для предотвращения кортизонозависимости.

12. Систематическое индивидуализированное применение средств базисного действия на начальной стадии РА в течение первых 5 месяцев заболевания через 1-3 года непрерывного лечения приводит в 80$ к стойким длительным клинико-лабораторно-морф10Л°Г11ческ:ш ремиссиям заболевания, сохраняющимся от 10 до 16 лет и более. При проведении индивидуализированной БТ спустя 6-12 месяцев от начала . заболевания стойкие ремиссии достигаются в значительно меньшем числе случаев. При назначении БТ в еще более поздние сроки - в фазе выраженной хронизации заболевания - при тяжелых прогрессирующих вариантах с нарастанием костной деструкции и функциональной недостаточности суставов, а также с выраженной системной и висцеральной патологией также возможно подавтение активности, а затем замедление и прекращение прогроссирования болезни вплоть до развитая полной ремиссии, но это требует проведения более жесткой и значительно более продолжительной, практически на протяжении всего периода заболевания, непрерывной, индивидуально аранжированной терапии. После достижения ремиссии заболевания должна быть продолжена поддерживающая терапия в целях предупреждения рокидита. Тщательный мониторинг позволяет предупредить развитие тяжелых НЛР.

13. Выбор антире!матического препарата и решение вопроса о его дозировке и длительности применения основывается на принципе Еозмо.тдо полного подавления активности и прогрессирования заболевания с учетом характера внесуставных проявлений болезни, пероно-' статости проводимой терапии и факторов риска возникновения побочных проявлений. Решение вопроса об адекватности и достаточности проводимого лечения различны?.® ЛРС осуществляется в процессе реализации разработанных программ индивидуализированного лечения. Наиболее досговопним и инфопмативнн:.1 методом оценки эффект явности и достаточности проводимой терапии является морфологическое исс^едо.-ание биопсированяой скноогальной оболочки.

14. Применение предложенного способа индивидуализируемого

контролируемого проспективного лечения с ориентацией на подавление активности и прогрессировать заболевания предотвращает экономический ущерб в связи с неконтролируемым течрнием РА. в десятки раз.

Практические рекомендации. '

1. Для достижения элективного рентабельного лечения больных РА с предупреждением неблагоприятных медицинский, социальных, экономических последствий неконтролируемого течения заболевания необходимо практическое применение способа долгосрочного, индивидуализированного проспективного контролируемого лечения с обеспечением мониторной регистрационной системы оценки количественных параметров, характеризующих эволюцию заболевания, в целях объективной интерпретации варианта течения , характера и темпов его прогрессировать!

и достоверной оценки адекватности и достаточности проводимого лечения.

2. Индивидуализация АРГ тлеет своей целью подбор в соответствии с разработанным:! программами в процессе мониторного динамического наблюдения антиревчатического препарата /или группы препаратов/, суточной дозы, леакрственной формы, ритма и способа назначения, применение которых способно обеспечить подавление активности и сдерживание и предупреждение прогрессирования заболевания при сохранении переносимости препарата в необходимой дозе до достижения ремиссии. В процессе индивидуализации терапии верифицируется вариант течения заболевания со всеми его особенностями. В каждом случае решается индивидуальная труднорегламентируемая задача: удовле- • твориться ли достигнутой степенью эффекта или путем наращивания агрессивности и продолжительности терапии стремиться к достижению максимально возможного эффекта, степень выраженности которого не предсказуема. Эта задача имеет динамический характер и решается с учетом всех особенностей варианта заболевания, пола, возраста пациента, его социальных обстоятельств, психологических особенностей, сопутствующих заболеваний, степени участия в заинтересованности в реализации намеченных программ и возможностей обучаемости и мотивации, а также исходя из условий и возможностей лечебного учреждения, квалификации и опыта медицинского персонала и реальной обеспеченности лекарственными препаратами.При достижении клинического эффекта

и даже клинической ремиссии во всех случаях первоначально прогрессирующих вариантов РА необходимо продолжать поддерживающую БТ для достижения морфологической ремиссии и предотвращения клинического рецидива заболевания. Длительность поддерживающей БТ зависит от сро-

ков начала систематического лечения по отношению к началу заболе-гания, степени хронизаши и проградиентности варианта РА. Важным является решение вопроса о достаточности проводимой терапии и разработка тактики медленного и постепенного уменьшения дозы под контролем динамики параметров активности и прогрессирования в целях предупреждения и своевременного выявления возможного рецидива. Следует учитывать,-что при прерывистом лечении прогрессирующих вариантов РА даже в случаях достижения хорошего клинического аффекта он со временем сменяется рецидивом. Такой эффект по-существу должен рассматриваться как симптоматический.

3. За некоторыми исключениями,усредненно современные АРС внутри их групповой принадлежности /ШИП,- БП/ имеют примерно одинаковую потенциальную терапевтическую эффективность. То есть априорно в лечении РА не существует препаратов выбора. Однако, имеются непрогнозируемые индивидуальные ответные терапевтические реакции /индивидуальные ответчики/ на отдельные АРС. Поэтому при первичном выборе препарата из рада одной групповой принадлежности следует исходить в первую очередь из противопоказаний к назначению того или иного средства и факторов риска возникновения непереносимости с учетом опыта врача в отношении отдельных препаратов.

4, В указанных целях, основываясь на полученных в настоящем исследовании научных данных, устанавливающих эффективность и преимущества раннего и систематического долгосрочного непрерывного лечения больных РА, необходимо совершенствование комплексной специализированной централизованной ревматологической службы с развитым

• периферическим звеном специализированной патронажной службы и обеспечением взаимодействия с общепрактикуюшими врачами.

Основными задачами этой службы являются следующие. Выявление и ранняя диагностика заболевания с характеристикой его индивидуального варианта и основных параметров, определяющие эволюцию заболевания, которая уточняется в динамике длительного наблюдения. ' Возможно максимально ранний выбор оптимальной тактики лечения и верификация в динамике наблюдения условий стабильного подавления активности и прогрессирования данного варианта РА и обеспечение переносимости необходимого для этого лечения. Выработка у больного мотивации на проведение долгосрочного и систематического лечения и обучение его принципам индивидуализации лечения с оценкой эффективности и контролем возможного появления Ш1Р, а также тактики поведения в случае их возникновения и в завис.злости от их характера.

Обеспечение непрерывности адекватного и эффективного лечения и регистрации основных параметров, характеризуют« эволюцию заболевания и проявления возможных НЛР. Решение психологических и социальных вопросов, связанных с заболеванием.

Практическими организационными формами обеспечения решения вышеуказанных задач могут быть различные варианты в зависимости от административных и социальных обстоятельств, при которых осуществляется служба. Обязательными условиями для ее функционирования является высокая профессиональная специализация медицинского персонала, необходимый уровень материально-технического обеспечения службы и контроль качества профессиональной деятельности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТШЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Метаболизм коллагена при ревматизме, инфектартрите и склеродермии // В кн.! Современные биохимические и морфологические проблемы соединительной ткани. - Новосибирск, 1971. - С.103-109 /соавт Тустановский A.A., Кристиан А.Н., Бабасова А.Д./.

2. Анализ эффективности кеналога при лечении больных ревматоидным артритом по данным клинических, биохимических, иммунологических и гистологических исследований // Материалы совместного Советско-Югославского симпозиума, посвященного клиническому изучению препарата кеналог. - М., 1972. - С.35-47 /соавт.Шехтер А.Б., Трифонов Ю.И., Михайлова B.C., Маркман A.C., Ращупкина З.П., Шилова H.A./.

3. Бруфвн в лечении больных ревматоидным артритом по данным клинических, иммунологических и морфологических исследований // В кн.: Результаты клинического изучения лекарственного препарата бру-Фена, - И., 1973. - С.63-68 /соавт.Шехтер А.Б., Ращупкина З.П., Трифонов Ю.И./.

4. Динамика морфологических изменений синовиальной оболочки • больных ревматоидным артритом в процессе лечения иммуносупрессанта-ми по данным пункотонных биопсий // Тезисы Первого Пражского ревматологического симпозиума. - Прага, 1973 /соавт.Шехтер A.B., Ращупкина З.П,/.

5. Оценка эффективности лечения больных ревматоидным артритом внутрисуставными инъекциями кеналога /триамциналон, ацетонид/ по данным клинических^ биохимических, иммунологических и морфологических исследований // Там же /соавт.Смоленский B.C., Шехтер А.Б./.

6. Лечение Д-пеницилламяном больных ревматоидным артритом и системной склеродермией // В кн.: Иммунодепрессанты при ревматических заболеваниях; Материалы 6 Всесоюзной научной конференции ревматологов. - Вильнюс, 1974. - С.182-184 /соавт.Смоленский B.C., Шехтер А.Б., Каневская М.З./.

7. Лойкеран и азатяоприн в лечении больных ревматоидным артритом // Там же. - С.207-209 /соавт.Смоленский B.C., Шехтер А.Б.,

. Каневская М.З./.

8. Лейкеран, азатиоприн и Д-пеницилламин в лечении больных ревматоидным артритом //.В кн.: Иммунологические, генетические и энзиматические факторы в этиологии, патогенезе и клинике внутренних болезней. Новое в диагностике и лечении. - М., 1974. - С.261-265 /соавт.Смоленский B.C., Каневская М.З,, Трифонов Ю.И./.

9. Методы оценки эффективности новых противоревматических средств и анализ клшшко-лабораторно-да уфологических корреляций у * больных ревматоидным артритом // Там же'. - С.211-216 /соавт.Шехтер А.Б., Френкель БД., Немчинов E.H., ИЬщупкина З.П./.

10. Фармакотерапия ревматоидного артрита // Тер.архив. - 1975. - Я 7. - С.152-153 /соавт.Смоленский B.C./.

11. Значение пункциошой биопсии синовиальной оболочки в диагностике и лечении ревматоидного артрита // В. кн.: Клинико-экспери-ментальное обоснование новых методов в диагностике и лечении. - М. 1975. - С.68-71 /соавт.Раиупкина З.П.-, Шехтер А.Б./.

12. Клиническая оценка эффективности волтарена у больных ревматоидным артритом в сравнении с аспирином с применением перекрестного метода // В кн.: Новые возможности клиническогЬ применения нестероидных противовоспалительных препаратов в ревматологии. - М., 1976. - С.59-69 /соавт.Смоленский B.C., Янкин В.В., Аржанухин A.n., Трифонов Ю.И., Иванова Т.С./.

13. Влияние волтаоена на некоторые лабораторные показатели активности ревматоидного артрита и морфологические проявления счнови-та // Там же. - С.87-95 /соавт.Шехтер A.B., Болотин Е.В., Ращушши З.П., Абаскулиева Э.К., Белокриницкии Д.В., Христиан А.Н./.

14. Т- и В- лимфоциты периферической крови и синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом // Тор.архив. - 1976. - № 8. - С.41-44/.

15. Оценка эффективности и некоторых механизмов действия опри-ма у больных ревматоидным аптпятом //В кн.: Новые возможности лечения ревматизма и воспалительных заболеваний. - II., 1976. - С. 13-23 /соавт.Болотин Е.В., Абаскулиева Э.К., Шехтер А.Б., Трифонов Ю.И., Иванова Т.С., Каневская М.З./.

16. Особенности регенерации синовиальной оболочки и рецидивиро-вания синовита после хирургической синовэктомии у больных ревматоидным артритом // В сб.: Экспериментально-клинические аспекты регенеративных процессов и методы их стимулирования. - М., 1977. - С.119--124 /соавт.Шехтер A.B., Ращупкина З.П., Силин Л.Л., Горфенкель И.Л./

17. Применение методов распознавания образов при машинном анализе информативности клкнико-морфологических характеристик степени активности ревматоидного артрита. // Там же. - С.124-130 /соавт. Шехтер А.Б., Маслов В.К., Ращупкина З.П./.

18. Сравнительная оценка клинической эффективности производных пропионовой кислоты /напроксен, бруфен, кетопрофен/ у больных ревматоидным артритом //В сб. "Новые возможности в нестероидной противовоспалительной терапии". - М., 1977. - С.10-20 /соавт.Скрыль Г.П., Болотин Е.В., Алябьева И.М.", Каневская М.З./.

19. Общая и местная активность ревматоидного артрита в сопоставлении- с морфологическими проявлениями синовита по данным пунк-ционных биопсий // Тер.архив. - 1978. -Ä 9. - С.48-55 /соавт.Ращупкина З.П., Шехтер A.B., Маслов В.К./.

20. Опыт лечения больных ревматоидным артритом левамизолом // В кн.: Основные достижения в изучении ревматических заболеваний в СССР; Тез.докл. 2 Всесоюзного съезда ревматологов. -М., 1978. -С.214 /соавт.Каневская М.З./.

21. К методике оценки структуры активности у больных ревматоидным артритом. // Там же. - С.268 /соавт.Смоленский B.C./.

22. Опыт машинного анализа клинико-морфологических корреляций у больных ревматоидным артритом по данным пункционных биопсий синовиальной оболочки. // Там же. - С.288 /соавт.Шехтер А.Б,, Ращупкина З.П., Маслов В.К./.

23. Сравнительная оценка эффективности больших и малых доз Д-пеницилламина у больных ревматоидным артритом // В кн.: Актуальные вопросы гушнической фармакологии. - М., 1978. - С.29-30 /соавт. Иванова Т.С./.

24. Оценка клинической эффективности ш.муносттлулирукшей терапии у больных ревматоидным артритом // Там же. - С.44—46 /соавт, Каневская М.З./.

25. Современная терапия ревматоидного артрита // Тер.архив. -1978. - И 2. - С.151-152 /соавт.Смоленский B.C./.

26. Лечение ревматоидного полиартрита с помощью внутрисуставного введения препаратов йода // Советская медицина. - 1979. - * 1.

- С.89-92 /соавт.Силин JI.jî., Горфенкель И.Л., Анфилогов B.C., Бровкин C.B./,

27. Место левамизола в лечении ревматоидного артрита /по данным клинических, морфологических и иммунологических исследований/ // В кн.: Препарат декшэис /левамизол/ в медицинской практике. -М., - 1979. - С.75-82 /соавт.Каневская М.З., Болотин Е.В./.

28. ЦитопеничеохиЙ синдром у больных ревматоидным артритом на фоне лечения лейкераном и азатиоприном // Советская медицина. - 1979

- № 9. - С.68-71 /соавт.Трифонов Ю.И., Болотин Е.В., Каневская М.З./

29. Ятрогенная патология легких у больных ревматоидным артритом на фоне лечения Д-пеницилламином // Советская медицина. - 1979. -

» 10. - С.9-11 /соавт.Иванова Т.С./.

30. Противовоспалительная и иммуносупрессивная терапия у боль-

/Ое

ных .ревматоидным артритом // Методическое пособие для субординаторов и врачей-интернов. - 1 №.й, 1979. - 20 с. /соавт.Смоленский " Болотин Е.В., Ращупкина З.П./.

31. Информационное письмо о побочном действии купренила //

МЗ СССР, М., 1979. - 17с. /соавт.Иванова Т.С./.

32. Ревматоидный артрит - системная патология соединительной ткани /формы, варианты течения/ // В кн.: Физиология и патология соединительной ткани. - Новосибирск, 1980. - т. 2. - С.129-130 /соавт.Каневская М.З., Болотин Е.В., Ращупкина З.П./.

33. Использование ориентировочной основы действия и целей курса для определения требований к исходному уровню знаний студентов // В сб.: Основные направления тазваботки целей и содержания обучения в медицинском ВУЗе. - 1 !,Ш, 1980. - С.88-91 /соавт.Смоленский B.C., Ращупкина З.П., домлев А.®., Беликов В.К./.

34. Применение дидактических основ для разработки учебного пособия // Там же. - С.108-112 /соавт.Ращупкина З.П., Прокудина И.П., Болотин В.В./.

35. Место Д-пеницилламина в лечении ревматоидного артрита по данным сравнительной оценки с хлорбутином, азатиопоином и декарисом // Тез.докладов Международного симпозиума по ревматологии. - Тбилиси, 1980. - С.71-72 /соавт./днсвсхая М.З., Равдпкина З.П., Болотин Е.В., Скрыль Г.П., Шахтер А.Б., Алябьева И.М./.

36. Место Д-пеницилламина в лечении больных ревматоидным арт-. ритом // Тер.архив. '- 1981. - № 4, - С.145 /соавт.Смоленский B.C., Иванова Т.С./.

37. Связь некоторых иммунологических показателей с клиническими проявлениями ревматоидного артрита // Тер.архив. - 1981. - 6. - С.92-98 /соавт.Болотин Е.В., Белокринишсш Д.В./.

38. Сравнительная оценка эффективности терапии и побочных явлений при различных схемах назначения левамизола /декариса/ у больных ревматоидным артритом // Тер.архив. - 1981. - № 6. - С.92-98 /соавт.Каневская М.З., Болотин Е.В., Ращупкина З.П., Чичасова Н.В./.

39. Ллорбутин, азатиоприн, Д-пеницплламин и левамизол в лечении больных оевматоидным артритом. 1. Сравнительный анализ побочных проявлений // Тер.архив. - 1981. - ft 7. - С.86-89 /боавт.Каневская М.З. Ракупкина З.П., Болотин Е.В., Чичасова Н.В./.

40. Эволюция ревматоидного артрита и становление развернутой сустаъно-висцеоальной фопмы заболевания //Тез.докл.съезда терапевтов РСФСР. - Ленинград, 1981. - С.589-590 /соавт. Каневская М.З., Ращупкина З.П., Болотин Е.В./.

41. Негормоналыше противовоспалительные препараты в лечении больных ревматоидным артритом //Материалы УН Всесоюзной научной конференции ревматологов. - Ярослаьль, 1981. - С.105-106 /соавг. 1^аневская М.З., Рашупкина З.П., Болотин Е.В., Алябьева И.Л./.

42. Фар:лакотеоапия ревматоидного артрита /методические осноеы обучения //Тер. архив. - 1981. - W8. - С.112-123 / соавт. Болотин Е.В., Ращупкина З.П., Каневская ¡/1.З./. .

43. Дифференциальная диагностика при суставном синдроме /учебное пособие для субординаторов и ьшчей-интернов///! i.t.W, 1981. -

- 12 с./соавт.Смоленский B.C., Болотин E.H.. Рашупкина З.П./.

44. Сравнительная оценка эффективности и показания к применению базисных и негормональных противовоспалительных препаратов у больных с ревматоидным артритом //Материалы 11 Конференции•"Проблемы клиничезкоЬ и экспериментальной фармакологии и побочных действий лекарственных средств". - 5-8 октября 1981, Тбилиси. -

- С.116-118 /соавт. Каневская М.З., Болотин Е.В., ¡Ъшупкина З.П., Шехтер А.Б., Атябьева Л.'.!., Чичасова Н.З./.

45. Объективизация проявлении ревматоидного ир^рига, характеризующих ого эволюцию. 1. Метод количественной оценки выраженности эрозивного артрита я темпов его прогоессиоования в сустаьах кистей и стоп //Вопросы ревтатлзма. - 1981.'- 'М. - С.11-15 /соавт. Болотин Е.В., Каневская М.З., Ращупкина З.П., Чичасова Н.В./.

46. Объективизация проявлений ревматоидного, артрита, характеризующих его эвочюцию. 2. Методика чрезко.шой пункционнои биопсии синовиальной оболочки с применением модифицированной иглы Паркера и Пирсона //Вопросы ревматизма. - 1981. - №4. - С.16-19 /соавт. . Шехтер А,:;., Ращупкина З.П., КаРнер Г.В./.

47. Объективизация проявлений ревматоидного артрита, характеризующих его эволюцию. 3. Методика оценки морфологических проявлений синовита по материалам пункционных бипсий //Вопросы ревматизма.

- 1982. - №1. - С.19-25 /соавт. Шехтер А.Б., Ращупкина З.П./.

48. Сравнительная оценка лечебного эффекта различных иммуно-модуляторов у больных ревматоидным артритом по данным пункционных биопсий синовиальной оболочки //В кн.: Актуальные проблемы клинической морфологии. - М., 1982. - С.61-64 /соавт. Шехтер А.Б., Рашупкина З.П., Каневская М.З./.

49. Етаяние декариса на показатели активности и прогоессиоования решатоидного апгвита // Вопросы диагностики, лечения и профилактики ревматических-заболевании. Тез. докл. П конф. ревматологов Остонскои OOP. - Таллин., 1982. - С.71-72 /соаат. Каневская М.З., Чичасова Н.Е./.

50. Методы оценки активности и прогоессиоования ревматоидного артрита. Там же. - С.100г102.

51. Антиревматические лекарственные средства и принципы их клинической апробации //Вопросы ревматизма. - 1982. - - С.56--61./.

52. Х.тообутин, азатиоприн, Д-пеницилламин и лекарис /левами-зол/ в лечении больных ревматоидным ар^р.ггом. //Саапнителышь аил-лип влияния на показатели активности и пгхг'песси^Ьпачня //Гер. архив. - 1982. - - С.82-92 /соавт. Качевслая М.З..Ращупкина З.П.,

Болотин Е.В., Чичасова U.B./.

53. Опыт преподавания оевматологии в суборлинатуое // Вопроси ревматизма. - 1982. - №3. - С.68-70 /соавт. Смоленский B.C., Ращупкина З.П., Болотин Е.В./.

54. Объективизация проявлений ревматоидного аогрита,' характеризующих его эволюцию. 1У. Методы оценки стоуктурно-анатомических повое,лпени!: парартикуляоннх тканей кисти и функциональной способности больных // Вопросы ревматизма. - 1982. - 1 4. - С.23-27 /соаьт, Болотин E.D., Александрова Е.Г., Каневская Ы.З., Чичасова Н.В./.

55. Побочные проявления при лечении больных ревматоидным артритом левамизолом /декарисом/ и возможность их предупреждения //Ревматология. - 1983. - №1. - С.35-41 /соавт. Каневская 1.1.3., Чичасова Н.В,, Болотин Е.В./.

56. Поражение сердца у больных ревматоидным артритом по данным эхокардиографияеского исследования -//Ревматология. - 1983. -

- №2. - С.32-3ь /соаьт. Немчинов E.H., Моргунов Н.В., Чичасова Н.В./

57. Информационное письмо и побочных действиях декариса // МЗ СССР, М., 1983. - 17 с. /соавт. Лопатин A.C., Каневская М.З./.

58. ^ормы и варианты течения ревматоилного аоттгета по паяным длительного проспективного наблюдения /Л'ез. докл. I Евоопейского Конгресса ревматологов. - М., 1983. - -4280. - 0.20 /соаьт. Болотин Е.В., Каневская М.З., Чичасова Н.В./

59. Опыт длительного лечения больных ревматоидным артритом цигостатиками. // Там же. - С. 45 /соавт. Смоленский B.C., Каневская М.З./.

60. Сравнительный анализ эффективности лечения ревматоидного артрита по морфологическим проявлениям синовита // Гам же. - ,S6C0.-

- С.46 /соаьт. .Uexrop А.Б., Чичасова J.E./.

61. Доклинические выявления пора.*ения сердца и почек у больных ревматоидным артритом // Там ле - №1061. - C.J07 /соавт. Немчинов E.H., Хамишон Л.З., Френкель ' .X., Семейкина O.D./.

62. Негормональные противовоспалительные препараты в лечении

' больных ревматоидным артритом с особым вниманием л наппоксену /кля-нико-мор^ологическое исследование/ /Д.'лтериалы симпозиума "Современные аспекты терапии напроксеном". - М.1Э83. - С.7-18

63. Особенности течения ревматоидного артрита с системными проявлениями // Тер.архив. - 1983. - $ 7. - С.55-60 /соавт.Болотин Е.В., Каневская М.З., Чичасова Н.В./.

64. Устройство для пункционной биопсии - авторское свидетель-' ство № 10226781 // Бюллетень № 25. - 1983 /соавт.Ращупкина З.П., Болопш Е.В./.

65. Влияние левамизола /иекависа/ на морфологические проявления ревматоидного синовита // Ревматология. - 1983. - .f 3, - С. 16-23 /соавт.Шехтер А.Б., Каневская М.З./.

66. Радионуклидная ренография при диагностике пооажения почек у больных ревматоидным артритом // Ревматология. - 1983. - № 4. -С.20-23 /соавт.Хамишон Л.З., 4феикель В.Х., Каневская м.З. и др./.

67. Дифференциальный диагноз при суставном синдроме // Ревматология. - 1983. - № 4. - С.55-61 /соавт. Болотин Е.В./.

68. Ревматоидный артпит //Травматология и ортопедия /учебник под ред. А.П.Юмашева /. - М., .Медицина, 1983. - С. 552-559 /соавт. Силин Л.Л./.

69. Некотопые пиоблемы фармакотегапии ревматоидного артрита // Материалы Ш Конференции "Проблемы клинической'и экспериментальной фармакологии и побочных действий лекарственных средств". - Тбилиси, 28-30 ноября 1983, - С.145-147./.

70. Значение негормональных противовоспалительных препаратов в лечении больных ревматоидным артритом и сравнительная оценка их эффективности //Там не. - С.158-160 /соавт.Чичасова Н.В., Каневская

71. The place of naproxen in the treatment of patients suffering from rheumatoid arthritis // British Journal of Clinical Practice.- 1983.- Symposium Jupplecients 28 - pp. J-6.

72. Хлорбутин, азатиоприн, Д-пеющилламин и декарис /левами-зол/ в лечении больных ревматоидным артритом. 3. Сравнительны!' анализ влияния на морфологические проявления синовита по данным пункционных биопсий //Тер.архив. - 1984. - №2. - С.121-131 /соавт. Шехтер А.Б., Чичасова Н.В., Ращупкина З.П./.

73. Существует ли ревглатоидный гломерулонефрит? //Тер.архив. -- 1984. - .то. - С.121-126 /соавт. Хамкган Л.З., Семейкина О.В./.

74. Длительное проспективное изучение клинических вариантов ревматоидного артрита с применением многомерного статистического анализа //Тер.архив. - 1984. - №5. - С.68-75 /соавт.Чичасова Н.В., Каневская М.З., !.1аслов В.К., Бухштабер В.М., Ломакина E.H./.

75. Поражение сердца у больных ревматоидным артритом в динамке длительного наблюдения и влияния на патологический процесс в миокарде и перикарде антиревматической терапии //Ревматология. -

1984. - »2. - С.14-18 /соавт. Немчинов E.H., Чичасова Н.В., Каневская М.З., Гелепнета Л.М./.

76. Длительное лечений больных ревматоидным артритом хлорбути-ном и азатиоприном - сравнительная оценка эффективности //Ревматология. - 1984. - №3. - С.12-19 /соавт. Смоленский B.C., Каневская М.З., Шехтер A.B./.

77. Флуталин в лечении больных ревматоидным артритом //Материалы симпозиума "Новые возможности противовоспалительной терапии

в ревматологии". - Белград, 1984. - С.20-27 /соавт. Каневская М.З., Чичасова Н.В., Слободина Т.к./.

78. Методические указания по клиническому испытанию новых • антиревматических препаратов //Мз СССР, М., 1984. - С.29 /соавт. Болотин Е.В., Покрышкин В.И./.

79. Роксикам в лечении ревматоидного артрита /эффективность и переносимость/ //Материалы симпозиума "Новые возможности лечения ревматических заболеваний. - Югославия, Лесковац, 1984. - С.20-27 /соавт.Каневская М.З., Перцева И.В., Слободина Т.к./.

60. Перикаодит у больных ревматоидным артритом и его связь с некоторыми клиническими проявлениями болезни //Ревматология. -

1985. - М. - С.14-19 /соавт.Немчинов E.H., Чичасова Н.В./.

81. Поражение легких у больных ревматоидным артритом //Ревматология. - 1985. - С.64-72. - №2 /соавт. Громченко В.Б., Каневская

Н.З., Шехтер А.Б. и др./.

82. Клинико-мореологические сопоставления при различных вариантах ревматоидного артрита /по данным пункционных биопсий синовиальной оболочки/ //Тер.архив. - 1985. - &3. - С.90-100 /соавт. Шехтер A.B., Чичасова Н.В., и др./.

83. Хлорбутин, азатиоприн, Д-пеницилламин и левамизол /дека-рис/ в лечении больных ревматоидным артритом. 1У. Сравнительная опенка влияния на системные /внесуставные/ проявления заболевания //Тер.архив. - 1985. - .fö. - С.44-52 /соаат. Каневская М.З., Чича-сова Н.В. и др./.

84. Глюкокортикоиды в лечении больных ревматоидным артритом //Теп.докл. Щ Всесоюзного Съезда ревматологов. - Вильнюс, 1985. -

- С.182-183.7.

85. Морфологические особенности синовита при различных вариантах течения ревматоидного артоита //Там же. - С.272 /соавт. Шехтер А.Б., Чичасова Н.В./.

86. Морфология ревматоидного синовита при различных вариантах тяжести заболевания // В сб.: Изучение репаративных процессов и методов их коррекции. - !1., 1ММИ, 1985. - С.84-86 /соавт. Шехтер А.Б., Ращупкина З.П., Чичасова Н.В./.

87. Оценка морфологических проявлений синовита у больных оев-матоидным артритом. Методические рекомендации //'.Si СССР, М., 1985.

- 13 с. /соавт. Шехтер А.Б., Ращупкина З.П./.

88. Отриттельныо аспекты глюкокортикоидной терапии ревматоидного аотрита /л.!ат. 1У Конференции "Проблемы клинической и экспериментальной фармакология и побочных действий лекарственных средств".

- Тбилиси, 1985. - С.141-142 /соавт. Каневская М.З., Чичасова Н.В./.

89. Сравнительная опенка эффективности и переносимости препаратов золота и Д-пеницилламина у больных РА //Там же. - С.147-149 /соавт.Смоленский B.C., Слободина Г.А./.

90. Ятрогенные поражения почек у больных РА //Гам &е. - С.153-• 154 / соавт.Хамииюн Л.З., Семейкина О.В., Вариавс.шК В.Л., Пальцев ¡.I.A./.

91. Изучение вариантов ревматоидного артрита и эволюции ранней стадии заболевания с применением математического анализа //Тез. докл. Пленума правления ЬНОР. - Орджоникидзе, 1986. - С.63-69 /соавт. Чичасова Н.И., Семенова О.Ю., Городецкий Е.Е./.

92. Амилоидоз у бальных ревматоидным артритом //Тер.'аохив. - • 1986. - *7. - С, 128-131 /соавт. Семейкина О.В., Хамишон Л.З., Варшавская В.А., Каневская М.З., Проскурнева Е.П./.

93. Побочное действие декаоиса //Баллетень "Побочноые действия Лекарственных средств". - Прага, 1986, - №7. - С.18-30 /соавт. Лопатин A.C., /аневская !Л,3./.

94. Ревматоидное пораление сердца /обзор лпгепатурц/ //Тер. архив. - 1986. - №12. - С-. 126-134 /соаьт. Немчинов E.H./.

95. Количественная оценка птюгресситювания эрозивного аотрита и периартикулярных нарушений у больных ревматоидным артритом'в процессе 15-летнего проспективного наблюдения //Гсз. ХУ1 симпозиума Европейского общества остеоартрологсв "Деструкция суставов", - Дагомыс, 1987. - »5. - 79 /соаьт. Каневская М.З., Чичагова Н.В./.

96. Анализ морфологических проявлений ревматоидного сиковита в зависимости от степени деструкции суставов //Там же. - 5/146 /соавторы Шехтер А.Б., Чичасова Н.В./.

97. Зволюгдя морфологических проявлений синсвита у (Зольных

с начальной стадией ревматоидного артрита при различных вариантах его дальнейшего течения //Ревматология. - 1988. - .42. - C.J-16 /соавт. Шехтер А.Б., Чичасова Н.В./.

98. Место мазевых форм негормональшх противовоспалительных средств в терапии больных ревматоидным артритом /сравнительный анализ эффективности и переносимости //Всесоюзная конф. "Локальная терапия при ревматических заболеваниях. Тез. докл. - М., 1988. - С. 13-14 /соавт. Каневская М.З., Слободина Г.А., Чичасова Н.В./.

99. Отдаленные результаты внутрисуставных введений глюкокорти-коидов и орготеина при ревматоидном гоните по данным клинико-рент-генологических исследований //Там же. - С.24 /соавт. Чичасова Н.В., Слободина ГЛ., Каневская М.З./.

100. Рецидивирование сиковита после хирургической синовэктомии //Там же. - С.44-45 /соавт. Шехтер А.Б., Силин Л.Л,, Каневская М.З., Чичасова Н.В./.

101. Возможности перорального препарата золота /ридауры/ в лечении ревматоидного аотрита по данньы проспективного наблюдения //Тер.архив. - 1988. - №12. - С.80-84 /соавт. Слободина Г.А., Каневская М.З., Чичасова Н.В., Покрытии В. И./.

102. Клинико-морфологнческое обоснование способа рациональной индивидуализированной терапии больных ревматоидным артритом при различных вариантах его течения с ориентацией на подавление активности и прогрессирования заболевания и предотвращения экономического ущерба /опыт 15-летнего проспективного контролируемого клинического, рентгенологического и морфологического изучения эволюции заболевания и его исходов у 503 больных ревматоидным артритом/ //Проспект ВДНХ СССР. - М., 1988. - С.1-5 /соавт. Каневская '4,3., Чичасова Н.В., Шехтео А.Б., Слободина Г.А., Алябьева И.М., Гром-ченко В.Б., Семейкина О.В./,

103. АСПРО при. лечении ревматоидного артрита /клинико-эндоско-пическое исследо зашш/ //Материалы симпозиума "Новые индикации ацетилсалициловой кислоты". - М., 1988. - С.18-21 /соавт. Каневская М.З., Тимэн Л., Чичасова Н.В./.

104. Осложнения и побочные проявления кризотерапии //Экспресс информация "Побочные действия лекарственных веществ", - 1989. -Вып.2. - С.18 /соавт. Каневская М.З., Слободина Г.А./.

105. Опыт лечения новым базисным средством проспедином больных ревматоидным артоитом //Новые лекарственные препараты: Экспресс-информация. - 1989, - Вып.11. - С. 1-10 /соавт,- Чичасова Н.В., Каневская М.З., Алтухова H.A./.

106. Сравнительная оценка эффективности при ревматоидном артрите препаратов золота и Д-пеницилжшина и их переносимости //Ревматология. - 1989. - _ С.8-16 /соавт. Слободина Г.А., Каневская Н.Э., Чичасова Н.В./.

107. Гломерулонеф)рит при Ревматоидном артрите //Ревматология

- 1989, - -М. - С. 18-23 /соавг. Хамишон Л.З., Чичасова Н.В., Каневская М.З., Варшавский В.А., Семейкина О.В., Севернна Э.С./.

108. 0 побочных действиях поепаратов золота //Информационное письмо ИЗ СССР, М., 1989 /соавт. Лопатин А.С., Каневская М.З., Слободана Т.к./.

109. Рентгено-морфологические сопоставления при ревматоидном артрите по данным длительного проспективного наблюдения //Ревматология. - 1990. - №2. - С.17-23 /соавт. Чичасова Н.В., Шехтер А.Б., Каневская М.З., Слободина Т.к./.

110. Сравнительная оценка эффективности и переносимости препаратов золота и Д-пеницилламина у больных ревматоидным артритом.

Ш. Влияние на морфологические признаки ревматоидного синовита //Ревматология. - 1990. - Х2. - С.23-29 / соавт. Шехтер А.В., Слободина Г.А., Каневская '1,3., Чичасова Н.В./.

111. Заживление костных эрозий на фоне терапии препаратами золота и Д-пешшиллам'.гаом у больных ревматоидным артритом //Гер.архив - 19S0 - С.36-38 /соавт. Каневская М.З., Слободина Г.А., Чичасова Н.В., Семенова О.Ю./.

112. Поражение почек у больных ревматоидным артритом //Тер. архив. - 1990. - JW5. - С. 104-113 /соавт. Варшавский В.А., Каневская М.З., Чичасова Н.В./.

113. The Clinical-Morphological Characterisation of Variants of Severity and Course of Kheumatoid Arthritis // Hungarian ilheu-oatologys Vol. XXXIX Abstracts of the Xllth Kuropean Concres3 of Rheumatology 30th June-6th July 1991 Budapest, Hungary - 1991 -FP 30-301 - p.193 (Chichasova H.).

114. Outcome of Long-Term Permanent Treating Rheuraatoid Arthritis with Disease Modifying Antirheumatic Drugs // ibidem - 1991 - PX 12 - j).379 (Semenova 0., Kanevekaya H.).

115. Healing of Bone Erosione During Long-Теги Treatment with Disease Modifying Drugs in Progressive llheumatoid Arthritis // ibidem - 1991 - PX 13 - p.379 (Kanevskaya K., Chichasova N.. Semenova 0., Slotodina G.).

116. Возможности колхицина в комплексной терапии вторичного амилоидоза у больных ревматоидным артритом //Гео.архив. - 1991. -№5. - С.93-97 /соавт. Каневская М.З., Чичасова Н.В., Варшавский

В.А./. ,

117. Сравнительная оценка парентеральных и оральных препаратов золота и Д~пеницилламина в лечении ревматоидной нефропатии //Там же. - С.97-101 /соавт. Чичасова Н.В., Каневская Я.З., Слободина Г.А., Варшавский В.А., Крель О.В./.

118. Пороки сердца у больных ревматоидным артритом по данным многолетнего проспективного клинико-эхокардиогра;}кческого наблюдения //Тез.докл. 17 Всесоюзного съезда ревматологов.- Минск, 1991, - С.50 /соавт. Немчинов Е.Н., Каневская М,3., Чичасова Н.В,, Теле-пнева Л.М./