Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Сравнительная оценка программ лечения острых миелоидных лейкозов

На правах рукописи

ДОКШИНА ИРИНА АНАТОЛЬЕВНА

Сравнительная оценка программ лечения острых миелоидных лейкозов

14.00.29. — гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук ■

Москва 1997

Работа выполнена в Кировском научно-исследовательском институте гематологии и переливания крови

Научный руководитель - доктор медицинских наук

Н.А.Федоровская

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

ведущий научный сотрудник ГНИ Л.С.Любимова

доктор медицинских наук,

профессор, руководитель гем.

отделения МОНИКИ А.К.Голенков

Ведущее учереждение - Медицинская Академия, г.Екатеринбург *

Зашита диссертации состоится "_"__ 1997г. в

_часов на заседании диссертационного совета Д 001.45.01.

в Гематологическом Научном Центре РАМН (Москва, 125167, Новозыковский проезд, д.4а ).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ РАМН. Автореферат разослан "_"_ 1997г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук,

старший научный сотрудник В.Д.Реук

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Проблема лечения острого лейкоза взрослых остается одной из основных задач онкогематологии. Заболеваемость острым лейкозом на территории России составляет приблизительно 1 случаи на 100000 населения в год . Отмечен рост заболеваемости острым лейкозом за последние 5 лет на 20% . На долю острых миелоидных лейкозов (0МЛ) взрослых приходится 2/3 всех регистрируемых случаев острого лейкоза (Buhner Th.,1991, Draper G.,1SS3,).

Б ходе многочисленных исследований было доказано , что химиотерапия является основным методом лечения 0ШЕ взрослых (Воробьев А.И.,18S0, Савченко В.Г..1392, Pinkel D.,1S£8, Buhner Th.,13S0). Процент достижения ремиссии у больных ОМЕ составляет 60 - 70 , 10 - 20% - погибают в период инаукиаи ремиссии , V 15 - 2CZ - определяются резистентные дермы. Однако, 5-ти летняя безреиидивкал зьзшзаемость составляет в среднем 20 - 252 (Appelbauni Fr.,1SS3, Buhner Th.,1331).

Одним из главных направлении клинических исследований лс лечению СМЛ взрослых в последние годы было совершенствование стандартных протоколов химиотерапии на всех этапах лечения: индукции и постремиссионной терапии с целью увеличения долгосрочных результатов выживаемости пациентов .

Для реализации этой цели существует два способа - интенсификация химиотерапии на разных этапах лечения, включая трансплантацию костного мозга (ТКМ) и введение в протоколы новых цигостатических средств (Савченко В.Г.,1992, Champlin R., 1987, Buhner Th.,1990).

Поскольку, ТКМ применяется лишь у 15-20% больных, а возможность ТКМ у пожилых вообще не обсугкдается , возникает необходимость совершенствования и изучения эффективности различных протоколов химиотерапии 0Ш1 (Савченко В.Г.,1993,Korbling М., 1989).

В связи с увеличением числа осложнений при проведении интенсивной полихимиотерапии наряду с совершенствованием сопроводительной терапии , важную роль приобретают вопросы ранней оценки эффективности лечения и прогнозирования течения заболевания с помошью лабораторных тестов (Блинов М.Н..1984, Савченко В. Г., 1991, Romano М.,1988) .

Одним из наиболее чувствительных б оценке клеточного метаболизма считают полиаминный тест (Rassel D.H.,1979, КеЬу 0.,1981, Kamincka М.,1993). Концентрация свободных полиаминов (ПА) в биологических жидкостях изменяется под действием химиотерапии и многие авторы предлагают использовать их для оценки эффективности лечения и прогнозирования течения заболевания (Ворончихина Л.Н.,1988,Ковтунова W.E.,1939,Балицкая 0.В.,1992).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - определить эффективность стандартных и нестандартных протоколов лечения ШЛ в Кировской области с использованием информативных тестов контроля за терапией.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Провести оценку эффективности программного и нэпрог-раммного лечения ОМЛ.

2. Сравнить общую эффективность и показатели выживаемости б разных группах программного лечения ОМЛ.

3. Изучить комплекс факторов , определяющих эффективность лечения ОМЛ.

4. Определить значимость полиамикного теста для оценки эффективности программного лечения и прогнозирования течения ОМЛ у взрослых.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В работе показано, что программное лечение ОМЛ,. базирующееся ка протокола/; "7+3" и "7+3+Vp", в полтора раза эффективнее непрограммного. Внедрение вепезкда в программы индукции/консолидации не изменил долгосрочные результаты стандартной терапии. Выявлены причины неудач программного лечения ОМЛ и пути сокращения летальности в условиях Кировской области.

Проведена комплексная оценка содержания свободных полиаминов в костном мозге , крови и моче у больных ОМЛ . Показано , что полиаминный тест может быть использован как дополнительный критерий для мониторинга за эффективностью лечения и прогнозирования течения ОМЛ у взрослых.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ.

Определены обязательные условия применения программной

химиотерапии у больных СМЛ и пути повышения ее эффективности в условиях Кировской области: организация работы амбуланса, стационара, достаточное медикаментозное обеспечение, возможности интенсивной сопроводительной терапии. Внедрен в практику гематологической клиники КНИИГПК новый протокол химиотерапии "7+3+Ур-1б", предложенный ГНИ РАМН. Выявлены ошибки диагностического периода и показаны пути их преодоления.

Разработаны практические рекомендации лдя использования свободных ПА костного мозга и мочи у больных ОШ для мониторинга за эффективностью химиотерапии и прогноза течения заболевания.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Программная химиотерапия в сравнении с непрограммвой увеличивает процент полных ремиссий в два раза и позволяет достичь стандартных долгосрочных результатов выживаемости у больных ОМЛ;

2. Интенсификация программной терапии СМЛ сопровождается увеличением возникновения токсических осложнений з сравнении с непрограммным лечением;

3. Основные причины ухудшения результатов программного лечения связаны с дефектами сопроводительной терапии в период индукции ремиссии и летальностью на диагностическом этапе;

•4. Изменения концентрации свободных ПА в костном мозге и моче могут быть использованы для мониторинга за эффективностью лечения. Увеличение свободных ПА в этих средах в 3 раза, в состоянии ремиссии является ранним прогностическим фактором рецидива заболевания.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ.

Результаты работы внедрены в практику гематологической '. клиники Кировского НИИ. По материалам диссертации опубликовано девять печатных работ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы диссертации доложены на конференции молодых ученых г. Кирова (1994г.), на заседании Кировского областного медицинского общества гематологов и трансфузиологов (1995г.). . на конференции " Актуальные вопросы трансфузиологии и клини-

ческой медицдаы"(1995г.).Материалы диссертации опробированы на заседании Ученого Совета КНШГПК (1996г.).

СТРУКТУРА И ОБЬЕМ ДИССЕРТАЦИЙ.

Диссертация включает следующие разделы: введение , обзор литературы , описание используемых в работе материалов и методов исследования , IV главы , посвященных результатам собственных исследований , обсуждение полученных результатов , выводы . Работа содержит 17 таблиц , ? рисунков , занимает 128 страниц машинописного текста . Библиография включает 67 ис-. точниточников отечественной и 98 иностранной литературы .

Работа выполнена в отделениях интенсивной химиотерапии и ТКМ (зав.канд.мед.наук Черепанова В.В.). 1 гематологического отделения (зав.канд.мед.наук Кудрявцева A.B.), лаборатории биохимии крови (рук.док.мед.наук Тарасова Л.Н.}

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

КЛИНИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Настоящее исследование основано на клинике-лабораторном анализе 56 взрослых больных ОМЛ , принять« ка базисную терапию и 57 пациентов группы исторического сравнения, получавших нестандартное лечение (табл.1).

Таблица 1.

Общая характеристика больных

( .... ^ ¡Характеристка) ! пациентов 1 Исследуемые группы 1 1 ! Группа | ! сравнения ! ( (

1 1 | Протокол 1 1 лечения ! 1 1 "7+3" : 1 | "7-гЗ+Ур16"! ! 1 | ■ МДИ, "7+3",редуц. 1 ....../ I нестандартная 1 ! терапия | < !

1 Период ! I наблюдения | ( 1 12/82-12/85 : 1 \ 1/33-12/92 | 1 1 ] |

Г " 1 | Число 1 | больных 1 Г 1 23 1 1 1 14 | 1 1 1 < 19 1 57 | 1 1 1 |

1 1 I Мужчины/ | | Женщины | 1 | 6/17 1 1 1 1 1 7/7 | 1 | 5/12 1 1 I ! I 25/28 | 1 1

1 1 I Медиана | ! возраста | 1 | 39,7 1 1 1 1 1 37,7 | 63,5 1 1 1 1 1 49,8 | 1 |

1 1 | Вариант ОМЛ | 1 Ш | ! М1 1 1 М2 | 1 МЗ |. | М4 | ¡. М5 | 1 Мб | 1 ( 0 1 10 7 3 2 0 1 1 1 0 | 1 4 ! 1 з | 1 о | 1 1 1 1 2 | 1 0 | | | 0 4 6 4 1 2 0 1 1 1 1 1 з 1 I 9 I 1 ' 22 1 1 4 1 1 6 1 1 6 I 1 2 | 1 |

Исследуемая группа (все больные) и группа исторического сравнения были сопоставимы по всем демографическим показателям (число больных, возрастной интервал,, медиана заболеваемости и соотношение по полу).

Обследование больного включало:

- подробный клинический осмотр;

- общий анализ крови;

- пункция костного мозга из 2-3 точек;

- трепанобиопсия;

- рентгенография органов грудной клетки;

- биохимический анализ крови с обязательным исследованием электролитов, КОС, креатинина, мочевины, мочевой кислоты;

- коагулограмма; -

- электокардиограмма;

- ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

У пациентов, принятых на программное лечение проведены цитогенетические, иммунологические исследования, изучены показатели свободных ПА в биологических жидкостях.

Б составе Многоцентровой кооперированной деятельности гематологических клиник России (рук. док.мед.наук Савченко З.Г.) был изучен и внедрен протокол "7+3+Ур-16" в сравнении со стандартной программой "7тЗ" на основе принципа рандомизации, без учета цитохимических вариантов ОМЛ. Бее пациенты получали два курса индукпии и два курса консолидации б соответствии с протоколом. В дальнейшем проводилась поддерживавшая химиотерапия: ротация 5-дневных курсов цнтозара. (100 тд/ш2/сЗ) с рубомицином (30 щ/т2М). меркаптопурином (ЕЮтц/пй/сО,циклофосфавом (бООтг /т2/6), вепезидом (120тд/т2/сП; интервал между курсами составлял 4-5 недель.

На основной протокол принято 37 больных ОМЛ. Исходные кликико-гематологические показатели исследуемой группы пациентов отражены б таблице £.

Таблица 2.

Клинико-лабораторные показатели у 37 больных ОМЛ при поступлении

1 ! ПОКАЗАТЕЛЬ 1 МЕДИАНА |

| гемоглобин ( г/л ) » 64 |

| лейкоциты ( 10/л ) 20,0 |

| тромбоциты ( 10/л ) 70 ' |

| бласты в к/м ( % ) 52 |

| креатинин ( ммоль/л ) 94 |

| билирубин ( ммоль/л ) 16 |

| общий белок ( г/л ) 62 1

| увеличение л/у ( б-х ) 8 I

| увеличение печени ( б-х ) 28 !

\ увеличение селезенки ( б-х) 14 ' 1

| инфекции до лечения ( б-х ) 31 1

[ геморрагический синдром ( б-х ) ОГ7 1 1

! индекс Карновского ( % ) 55 1 1

Исходные клинико-лабораторные данные з рандомизированных группах не отличались.

В тот же период времени первичные больные ОМЛ старше 60 лет по случайному признаку рандомизиров&яись на две группы: в первой индукция ремиссии проводилась по программе "7+3" в редуцированных дозах ( цитозар 50 щ/т2 2 раза в день 7 дней , рубомицин 30 тц/т2 1-3 дни), во второй - индукция ремиссии осуществлялась малыми дозами цитозара (10 т$/т2 подкожно 2 раза в день в течение 21дня). Исходные клинико-лабораторные данные в рандомизированных группах не отличались.

Для оценки эффективности терапии и прогнозирования течения заболевания у больных ОМЛ, принятых на программное лечение, проведено исследование свободных (ПА) в костном мозге, периферической крови и моче по методике, разработанной сотрудниками КНИИГПК (Ворончихина Л.П..Демьянова В.Т.,1985,1988г.г.).

Обмен ПА изучали в динамике: при поступлении • больных в клинику, на этапах индукционной, консолидирующей и поддерживающей химиотерапии. Срок наблюдения 3.5 года.

Объем и характер проведенных исследований представлен в таблице 3 .

Таблица 3.

Число обследованных больных ОМЛ на содержание свободных ПА.

г

НАИМЕНОВАНИЕ СРЕДЫ

| КОСТНЫЙ МОЗГ

ЧИСЛО БОЛЬНЫХ ОМЛ 1 —т-—-1

ДО. ЛЕЧЕНИЯ 47

h

ПОСЛЕ ИНДУКЦИИ ! В РЕМИССИИ

27

22

ПЕРИФ. КРОВЬ .

23

20

18

I-

| МОЧА

52

35

25

Результаты исследования обработаны с помощью методов описательной статистики, корреляционного анализа , анализа кривых выживаемости .

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Группу исторического контроля составили 57 пациентов с первичным ОМЛ , наблюдавшихся в гематологическом отделении КНИИГЛК с 19S9 г. по 1992 г. Из общего числа больных , четверо исключены из анализа , т.к. им проведен стандартный протокол "7+3".

У 53 пациентов применялась непрограммная химиотерапия : с использованием редуцированных доз цитостатических препаратов , "5+2", VAMP и другие.

Общие результаты лечения 53 больных ОМЛ , независимо от вида применяемой индукционной терапии , были следующими: Полная ремиссия достигнута у 23 больных ( 43,3% ) Резистентность констатирована у 14 пациентов ( 26,4% ) Ранняя летальность наступила у 16 больных ( 30,18% ).

Длительность ремиссии ( 23 пациента ) варьировала от 3 до 15 месяцев . У 20 больных ( 36,9% ) развился рецидив заболевания .

За период проведенного исследования с декабря 1992 г. по декабрь 1995 г. в клинику КНИИГПК поступило 56 пациентов с первичным ОМЛ . Семь больных исключены из анализа , вследствие

- 11 -

летального исхода до начала специфического лечения .

В зависимости от вида индукции 49 пациентов были разделены на две группы : первая - 3? больных получали стандартную терапию (" 7+3" или "7+3+УР-16") и вторую - 12 пациентов (старше 60 лет ), принятых на программу "7+3" в редуцированных дозах или на терапию малыми дозами цитозара.

Общие результаты лечения без учета возраста и вида индукционной терапии были следующими: .

Полная ремиссия - 32 больных (65,3%) Ранняя летальность - 12 больных (24,4%) Резистентность - 5 больных (10,2%) Рецидив - 12 больных (37,5%)

На рис.1, представлены кривые выживаемости больных ОШ.

Общая выжгтаемость больных 0Ш1

1-прогрзииное лечение иее

З-негоограипное лечение

Ретроспективный анализ данных по лечению больных ОШ на основании архивного материала и собственных исследований показал, что результаты непрограммной терапии отличались от программной по количеству больных достигших ЛР, количеству прогрессий заболевания, частоте развития рецидивов. Процент достижения ПР был в 1,5 раза ниже, а резистентных форм выявлено в 2 раза выше в группе исторического сравнения. Различия достоверны (р=0,05,1>2).

Эффективность химиотерапии определяется достаточностью доз и интенсивностью введения цитостатических препаратов.Неадекватность химиотерапии является фактором неблагоприятного прогноза в плаке долгосрочной выживаемости пациентов.

Результаты программной терапии в зависимости от возраста представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Результаты лечения больных ОШ по стандартным и нестандартным программам

| ПОКАЗАТЕЛИ 1 1 1 до 60 лет ■| ..... 1 I после 60 лет !

1 1 | ЧИСЛО БОЛЬНЫХ | 1 ' 1 37 ! 12 !

| ПОЛНАЯ РЕМИССИЯ | Л ( (72,9%) 1 { I 5 (41,6%) 1

1 1 | РАННЯЯ ЛЕТАЛЬНОСТЬ! 3 (21,6%) 1 1 I 4 (33,%) 1

! 1 1 РЕЗИСТЕНТНОСТЬ | 1 1 2 5,4%) 1 .....з 1 3 25%) 1 1

Эти показатели свидетельствуют о том, что у большинства пациентов разных возрастных групп можно добиться стандартных результатов , сопоставимых с данными других центров.

Результаты менее успешной терапии у лиц старше 60 лет подтверждают, что возраст является одним из самых весомых прогностических критериев:чем старше пациент,тем хуже прогноз. Интенсивная химиотерапия вместе с тем является терапией выбора.

Результаты лечения б зависимости от вида индукционной терапии представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Результаты терапии больных ОМЛ в зависимости от зила индукции

(-1-я-1

1 ПОКАЗАТЕЛИ | "7+3" 1 "7+3+7р-16" | |-1-¡|-,

I ЧИСЛО | 23 ¡| 13 |

I БОЛЬНЫХ 1--т-|-,-1

|-1 абс. | 1 ¡1 абс. | % |

| ]-1-л-1-1

¡ПОЛНАЯ РЕМИССИЯ ( 17 | 73,9 || 10 Г71,41

|-:-у 1 РАННЯЯ ЛЕТАЛЬНОСТЬ | . ----- 1 5 ! ! 1 * со Н-1 1 21,41 | 1

1 ! 1 РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ! ! : ( 1 1 « ! 4,3 ¡1 1 ....... II 1 ! ! 7,11 1 !

Примечание: * - 2 из 3 пациентов погибли до введения Ур-1б.

Результаты индукционной терапии при использовании курсов "7тЗ" и "7+3+Ур-16" ке отличались по проценту достижения ПР и летальности от прогрессии заболевания. Однако, уровень ранней летальности превышает средние показатели в 2 раза, что в большей степени, по-видимому, связано с дефектами сопроводительной терапии.

Спектр осложнений в период проведения программной индукционной терапии больных ОМЛ представлен в таблице 6.

Таблица 6.

Осложнения в период индукции

Г" ' ......... 1 |ОСЛОЖНЕНИЯ 1 1 Г ■ 1 1 37 БОЛЬНЫХ ОМЛ 1

|абс. 1 1 1 % 1 1 |

1 |ГРАНУЛОЦИТЫ <0,5 1' 1 30 I 1 1 81,0 |

1 |ЛИХОРАДКА БЕЗ ОЧАГОВ ИНФЕКЦИИ 1 1 15 1 1 1 40,5 | 1 1

1 |ПНЕВМОНИЯ 1 1 5 1 1 1 13,5 1 1 1

1 I СТОМАТИТ 1 5 1 1 1 13,5 |

1 1 |ЭНТЕРОПАТИЯ ! 1 I 9 1 " 1 1 24,3 | 1 1

1 1 (ЛОКАЛЬНАЯ ИНФЕКЦИЯ | 1 | 8 1 1 1 21,6 |

1 1 |СЕПСИС | 1 1 5 1 13,5 |

1 1 ¡ГЕПАТИТ 1 I ! 11 1 29,7 j

1 ( 1КАРДИОМИОПАТИЯ | 1 1 3 1 8,1 !

1 1 ¡ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ | 1 ' 30 1 81,0 |

1 I ¡ГЕРПЕТИЧЕСКАЯ ИНФЕКЦИЯ | 1 1 4 1 Ю,8 |

1 1 |ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 1 1 1 1 2,7 j

1 I ¡ОСТРЫЙ АУТОИММУННЫЙ ГЕМОЛИЗ | | ! 1 1 2,7 |

1 1 ¡БЕЗ ОСЛОЖНЕНИЙ I 0 ! 0 !

При интенсификации лечения значительно возрастают токсические осложнения от ее проведения. Главным из побочных явлений была гематологическая токсичность: граиулоютопения выявлена в 81% случаев, средняя ее продолжительность составила 17,5 дней, анемия, требовавшая гемотрансфузий, отмечалась практически у всех больных. На доло тяжелых инфекционных осложнений (сепсис,пневмония,некротическая энтеропатия.) пришлось 51,3%. Тяжелый геморрагический синдром (носовое, келудочно-кишечное , маточное , почечное кровотечение , кровоизлияние в склеры ) отмечен у 81,0%. Тот обьем заместительной комланент-ной, антибактериальной, противовирусной терапии, был недостаточно эффективным. Для уменьшения риска осложнений и ранней легальности необходима качественная сопроводительная терапия, как одна их глазной составляющей современной программной полихимиотерапии .

Проведен ретроспективный анализ результатов лечения больных 0Ш1, из числа полученных полных ремиссий. Результаты пост-ремиссионной программной терапии представлены в таблице 7.

Таблица 7.

Результаты постремиссионной программной терапии

1 - - 1 | ПОКАЗАТЕЛЬ | 1 ] 1 7+3 | 1 1 7+3+Ур-16 |

I 1 | ЧИСЛО БОЛЬНЫХ ) 1 23 / 100% | 1 14 / 100% !

1 ПОЛНАЯ РЕМИССИЯ | 1 1 1 17 / 73,9% | 1 10 / 71,4% |

1 1 | ПРОГРЕССИРОВАНИЕ | 1 1 1 1 / 4,3% | 1 1 / 7,1% |

1 1 | СМЕРТЬ В РЕМИССИИ 1 | ОТ ОСЛОЖНЕНИЙ | 1 1 1 I 3 / 13% | 1 2 / 14,2% |

) РЕЦИДИВ 1 1 ■ 1 1 5 / 21,7% | 5 / 35,7% |

1 1 | ДЛИТЕЛЬНАЯ | I ПОЛНАЯ РЕМИССИЯ ! ! . .. . ... 1 1 9 / 39,1% | I 3 / 21,4% |

Высокий процент летальности в ремиссии (13 - 14) и развития рецидивов (21,7% и 35,71) в нашей клинике объясняется .по-видимому, недостаточностью сопроводительной терапии и дефектами проведения основного протокола: удлинение сроков начала введения цитогоксических препаратов вследствие миелстоксического агранулоцитоза.

Следующая группа больных, которые включены в анализ,- пациенты старше 60 лет. Выявлен высокий процент (29,8) летальности до начала химиотерапии, что явилось отражением организационных проблем - отсутствие у участковых врачей настороженности в плане гематологических заболеваний.

Результаты лечения больных ОМЛ старше 60 лет были следующими :

полная ремиссия - 5 больных / 41,6% ранняя летальность - 4 больных / 33,3% резистентность - 3 больных / 25,0% Общие результаты , полученные для всей группы пожилых пациентов совпадают со средними значениями других центров: по проценту достижения ПР, по показателю ранней летальности. Вы-

сокий процент (25) резистентных форм связан с дефектами проведения основного протокола и низкой эффективностью терапии.

Анализ результатов индукции в рандомизированных группах у больных старше 60 лет представлен в таблице 8.

Таблица 8.

Результаты индукции в рандомизированных группах у больных ОМЛ старше 60 лет

1 — | ПОКАЗАТЕЛЬ 1 "7+3"/1/2 | 1 ВДЦ 1

1 1 п 1 6 I 6 1

) I ПОЛНАЯ РЕМИССИЯ 1 3 (50%) | г> С (33,3%) |

1 РАННЯЯ ЛЕТАЛЬНОСТЬ 2 (33,3%) I П (33,3%) 1

1 I РЕЗИСТЕНТНОСТЬ I 1 (16,6%) I 2 (.ОС), о/.) | 1

Очевидно некоторое преимущество программы "7тЗ" в редуцированных дозах : по проценту полных ремиссий . резистентных больных к терапии, различия недостоверны. Однако из-за малого числа наблюдений выявить превосходство какого-либо вида индукции не представило возможным. Худшие результаты терапии ОМЛ у пожилых пациентов обьясняются поздней диагностикой острого лейкоза, тяжелым исходным физическим статусом.

Для оценки эффективности программного лечения в качестве динамического контроля изучались показатели обмена свободных ПА в костном мозге ,крови и моче.

Результаты исследования свободных ПА в костном мозге больных ОМЛ до лечения представлены в таблице 9.

Таблица 9.

Содержание свободных полиаминов в костном мозге больных ОМЛ до лечения

I-г

¡ПОКАЗАТЕЛИ И ЕДИНИЦЫ | ИЗМЕРЕНИЯ

ЗДОРОВЫЕ ЛЮДИ (доноры костного мозга)

БОЛЬНЫЕ ОМЛ (до лечения)

47

|СПЕРМИН, нмоль/мл

11,4+1,3*

56,22+4,9*

1СПЕРМИДОН, нмоль/мл

12,4±1,4*

29,68±2,5*

|ПУТРЕСЦИН, нмоль/мл

нет

нет

|ОБШИЙ УРОВЕНЬ ПОЛИ-|АМИНОВ, нмоль/мл

23,8+2,5*

85,90+7^5*

Примечание. * - различия достоверны (р< 0.001,ЬЗ) между показателями больных и■здоровых людей.

Обнаружено, что общий уровень свободных ПА у больных ОМЛ до лечения был в 3,6 раза выше, чем у здоровых людей. Увеличение уровня ПА в костном мозге происходило преимущественно за .счет спермина, содержание которого в 5 раз превышало нормальный уровень. Различия достоверны (р<0,001). Выявлено, что у пациентов старше 50 лет общий уровень свободных ПА в костном мозге был достоверно ниже, чем у больных более молодого возраста: 43,2±3,2 нмоль/мл против 79,5±7,2 нммоль/мл (р<0„001,Ь>2). Это может быть связано с особенностями лейкозного процесса у пожилых.

По результатам лечения были выделены три группы пациентов , у которых обнаружены различные исходные концентрации свободных ПА в костном мозге (табл.10).

Таблица 10.

Исходные показатели полиаминов в костном мозге у больных ОМЛ в зависимости от течения заболевания

Г ....... I | ПОКАЗАТЕЛИ I 1-я 2-я 1 3-я 1

! и | группа группа группа |

| единицы измерения | I 1 1

1 1 1 п 1 1 1 16 8 1 11 | 1

1 1 | СПЕРШН, нмоль/мл | 1 ' 50,38±3,8 59,13±4,9 1 19,38±2,1*| 1

1 1 1СПЕРЩДИН, нмоль/мл | 1 1 33,42±2,3 35,47+2,5 1 ПП ОП + О Г) | Ой , 0£,±<С. , С ( |

1 1 |ПУТРЕОНИН, нмоль/мл| * 1 нет нет 1 нет | !

1 1 |ОБЩИЙ УРОВЕНЬ ПОЛИ-! 83,3+5,7 34,6=7,2 51,7±3,5* !

|АИМНСВ, нмоль/мл| 1 ! 1

Примечание. * - различия меэду 3 и 1, 3 и 2 группами достоверны (р<0.001,Ь2) В первую группу вошли пациенты, у которых достигнута ПР. У больных второй группы наступила ранняя летальность на фоне лечения . Для пациентов третьей группы основной протокол химиотерапии оказался неэффективным: у 2 - резистентные формы, у 9 - рецидив заболевания. У всех больных этой группы исходный уровень ПА в костном мозге был достоверно ниже, чем у больных 1 и 2-ой групп: 51,7 нмоль/мл против 33,8 и 94,6 нмоль/мл (р<0,001Д>2). Полученные результаты свидетельствуют о прогностической значимости исходного уровня свободных ПА в костном мозге у больных ОШ для определения эффективности химиотерапии.

У 25 пациентов ОМЛ в состоянии ремиссии выявлены два типа изменений концентрации свободных ПА в костном мозге не фоне поддерживающей химиотерапии (рис.2).

I

СП

Динамика изменений полиаминов в костном мозге больных ОМЛ в процессе лечения

II группа I группа контроль

1 2 3 4 5 индикния

6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

У 16 больных при эффективной химиотерапии (1-й тот реакции) уровень свободных ПА снижался почти в 3 раза, относительно исходных показателей и составил в среднем 31,5±6,2 нммоль/мл. У 8 пациентов, для которых характерен 2-й тип изме-неий концентрации ПА, развился рецидив заболевания. После индукционной терапии уровень ПА у них также снижался. Однако, за 1,5-2 месяца до клинико-морфологических проявлений рецидива, обнаружено резкое повышение содержания ПА в костном мозге - в 4-5 раз (в среднем с 27,0 нмоль/мл до 121,7 нмоль/мл).Различия достоверны (р<0,001,t>3).

Количественная оценка уровня свободных ПА в костном мозге была более чувствительным индикатором, чем морфологические методы диагностики рецидива заболевания, что дает возможность использовать их определение для раннего прогнозирования течения заболевания.

Исследование свободных ПА в периферической крови у больных ОМЛ показало, что исходный обдай уровень ПА составил 14,9^5,1 нмоль/мл. Фракционный состав ПА содержит спермин -5,2±2,1 нмоль/мл, спермидик - 9,7±3,7 нмоль/мл, путресцин не обнаружен ни у одного больного. Достоверных различий относительно здоровых людей не выявлено. Результаты исследования ПА в крови в процессе лечения не дали достаточной информации для оценки эффективности терапии и течения лейкозного процесса.

При исследовании экскреции ПА у больных ОМЛ установлено, что общее содержание их в моче до лечения не имело достоверных различий в сравнении со здоровыми людьми: 5.91±2,8 мкмодь/мл 6,24±0,37 мкмоль/мл соответственно. Фракционный состав ПА содержал спермин - 1,0±0,8 мкмоль/мл, спермидин - 2,8±1,6 мкмоль/мл, путресцин не обнаружен ни у одного пациента.

При исследовании уровня ПА в моче в процессе лечения выявлена взаимосвязь между эффективностью проведенной химиотерапии и количественным содержанием ПА в моче (табл.11).

Таблица 11.

Уровень свободных полиаминов в моче больных ОМЛ после курсов индукции

г • - Г 1 1 1 ! до лечения ...... ..... после индукции -.....1

1 помер [и г ¡группы! | I 1 1 1 1 1 спермин, нмоль/мл 1 |спермидин, |нмоль/мл 1 путресцин, нмоль/мл 1 | общи" 1ПА , 1 уровень нмоль/м спермин, нмоль/мл 1 ¡спермидин, |нмоль/мл путресцин, нмоль/мл 1 общий уровень! ПА , нмоль/мл|

I 1 1 11-я | 5| |группа| 1 1 1 1 0.53 ±0.2 1 ! 2.1 1 ±0.3 1.71 ±1.1 1 1 1 1 4.34 ±о.а* 3.12 ±0.6 1 | 2.49 | +1.1 1 6.99 ±2.4 12.4 1 ±3.2* (

г ■II ¡2-я ¡111 ¡группа! | 1 I 1 1.09 ±0.85 1 ■ ■ 1 2.86 I ±1.62 1 1.9 ±1.2 г ! 1 1 5.91 ±2.8 . 0.86 ±0.9 1 | 2.48 | ±1.2 1 2.5 ±1.2 5.84 ' | ±1.4 |

г II ¡3-я Ц9| |группа! 1 1 1.09 ±0.85 1 ... . 1 2.57 | ±1.25 1 1.76 ±1.2 | 1 1 1 5.42 ±2.8 1.01 ±0.6 1 ! 3.04 | ±1.2 | 0.9 ±1.4 4.95 | ±1.6 | I 1

Примечание. * - различия до и после лечения у больных 1-ой группы достоверны (р<0,01Л>2)

** -., различия между 1 и 2, 1 и 3 группами после лечения достоверны (р<0.05Л>2)

В первую группу вошли 5 пациентов , для которых основной протокол лечения оказался неэффективным и констатирована резистентность . Зкскреция свободных ПА в моче .у этих больных не только не снижалась после индукции, но и возрастала с 4,34±0,8 мкмоль/мл до 12,4±3,2 мкмоль/мл . Различия достоверны, р<0,01.

У пациентов 2-й и 3-й групп была достигнута клинико-гема-тологическая ремиссия после индукционной терапии.- Уровень ПА в моче у больных этих групп достоверно снижался после лечения, относительно показателей ПА у больных первой группы (р<0,05). Однако, у пациентов второй группы в дальнейшем развился рецидив заболевания. На фоне лечения уровень ПА в моче у этих больных практически не изменялся. Различия не достоверны,р>0,05.

Динамическое исследование содержания свободных ПА в моче может быть рекомендовано для мониторинга за эффективностью проводимой химиотерапии.

У 25 больных , находившихся в состоянии ремиссии проведены исследования свободных ПА в моче на фоне поддерживающей химиотерапии и выявлены различные изменения их содержания (рис.3).

Динамика изменений полиаминов в моче у больных ОМА в процессе лечения

/ ! груг I группа

12 3 4 5

индукция

6 ' 7 ' 3 ' 9 ' 10 ' 11 ' 12 ' « ' 14 ' 15

консолидация рецидив

~ -

У 11 пациентов (1-й тип изменений) отмечались различные колебания экскреции ПА в моче, независящие от введения цитос-татических препаратов. У всех больных развился рецидив заболевания. За 1.5-2 месяца до появления признаков обострения заболевания содержание ПА з моче увеличилось в 2,5-3 раза.

У 14 пациентов (2-й тип изменений), которые находятся в состоянии ремиссии, также отмечались колебания уровня ПА в моче: повышение экскреции на введение химиопрепаратов и снижение при их отмене. Срок наблюдения 3,5 года.

Результаты исследования показали , что значительное повышение экскреции свободных ПА с мочой у больных ОМЛ явилось одним из ранних признаков прогрессировать заболевания и может быть использовано в качестве прогностического фактора течения заболевания.

ВЫВОДЫ.

1. Программная химиотерапия в сравнении с непрограммной позволяет улучшить результаты лечения больных ОМЛ по проценту достижения полных ремиссий (с 43 до 72) и снизить в 2 раза число больных с•резистентными формами.

2. Установлено, что интенсификация программной терапии ОМЛ з сравнении с нелрсгракмной сопровождается увеличением возникновения токсических осложнений. Ведущим проявлением ранней токсичности является аплазия костного мезга к Есгника»-лие инфекционные и геморрагические осложнения.Зля решения этой проблемы необходима качественная сопроводительная терапия.

3. Выявлено , что лечение ОМЛ у больных старше 60 лет по протоколу "7+3" в■редуцированных -дозах в- сравнении с малыми дозами цитозара имеет преимущество по проценту достижения полной ремиссии и позволяет получить стандартные долгосрочные результаты .

4. Исходный уровень свободных полиаминов в костном мозге у больных ОМЛ , а также динамика его изменений в процессе программной химиотерапии может быть косвенным критерием эффективности проведенного- лечения . .

5. Увеличение содержания свободных полиаминов в костном мозге и моче в состоянии ремиссии у больных ОМЛ в 3 и более

pas по сравнению с острым периодом заболевания является ранним прогностическим фактором выявления рецидива заболевания .

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Докшина И.А., Демьянова В. Т. Динамика полиаминов мочи больных острым лейкозом при программной терапии //тезисы доклЛУ конференции молодых ученых КНИИГПК.- Киров, 1994,0.46.

2.Докшина И.А., Демьянова В.Т., Федоровская H.A. Полиамины костного мозга у больных острым лейкозом //тезисы докл.конф. "Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины".-Киров,1995, с.40.

3.Докшина И.А., Демьянова В.Т., Федоровская H.A. Возможность прогнозирования возникновения рецидивов у больных острым лейкозом с помощью полиаминного теста //тезисы докл.У kohuî.молодых ученых ККШГПК. - KîipOB.1996, с.48.

¿.Докшина И.А., Черепанова В.В. Лечение острого миелоид-ного лейкоза у пожилых пациентов //тезисы докл.У конф.молодых ученых КНИИГПК.- Киров,1986, с.56.

5.Докшина И.А., Черепанова В.В., Журавлев В.В. и соазт. Результаты современной программной терапии больных острым лейкозом //тезисы докл. IV конференции молодых ученых КНИИГПК.-Киров,1994, с.33.

6.Докшина И. А., Черепанова В.В., Сведенцов Е.П. Сравнительная оценка токсичности разных схем лечения острых миелоид-ных лейкозов //тезисы докл.конф."Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины1'.- Киров,1995, с.38;

7.Сведенцов Е.П., Федоровская H.A., Черепанова В.В., Док-шина И. А. Непосредственные результаты программного лечения больных острым лейкозом //Казанский мед.журнал - 1995, с.67.

8.Цедоусова О.М., Кузнецова H.H., Докшина И.А. Серологические маркеры вирусных гепатитов В и С у больных острым лейкозом //тезисы докл.конф.молодых ученых Архангельского мед.ин-та.- Архангельск,1994, с.35.

9.Черепанова В.В., Сведенцов Е.П., Докшина И.А, и соав. Суппортивная терапия программного лечения ■ острых лейкозов //тезисы докл.IV конф. молодых ученых КНИИГПК.- Киров,1994, с.42.