Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Современная стратегия терапии острых миелоидных лейкозов взрослых

РГ6 од

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ГЫШОЛОГИ'^СКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи

САВЧЕНКО Валерий Григорьевич

СОВРЕМЕННАЯ СТРАТЕГИЯ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ МИЕЛОИДНЫХ ЛЕЙКОЗОВ ВЗРОСЛЫХ

14.00.29 - гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва

1993

Работа выполнена в Гематологическом Научном Центра РАМН Научный консультатнт - академик РАМН А.И.Воробьев

Официальные оппоненты: >

доктор медицинских наук Н.-.Андреева

доктор медицинских наук А.Е.Баранов

доктор медицинских наук Г.Я.Козинец

Ведущее учреждение - Всероссийский Онкологический Научный . Центр, Носква

Защита состоится " 1993 г в __час

на заседании специализированного совета Д074.08.01 в Гематологическом научном центре РАМН, Москва 125167 Новозыковский проезд , 4а

С диссертацией можно ознакомиться в библнот ке ГНЦ Автореферат разослан _"_ 1993 г.

Ученый секретарь специализированного coserá кандидат биологических наук

В.д.Реук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Установление диагноза "острый лейкоз" всего два десятилетия ■ому назад оговдес-^лялось с неизбежным фатальным исходом. Изу-1ение патогенеза этого заболевания, поиск новых цитотоксических фепаратов, разработка оптимальных режимов их введения - все это гозволило достичь немалых успехов и предложить пациентам, стра-;аюп[" м острыми лейкозами, несколько путе.. пыхода из сложившейся да них критической ситуации. В ходе многочисленных и< ледований ьшо доказано, что химиотерапия является основным методом лечена острых миелоидных лейкозов взрослых и позволяет 20-25% боль-ых прожить без рецидива относительно длительньЛ срок. Однако ю их пор остается неясным, какой путь достижения ремиссии и про-едения постремиссионной теоапии является оптимальным, на каком тапе лечения и в каких случаях следует прибегать к. транспланта-ин костного мозга.' Тем не менее несомненным остается тот ^акт. то лишь программная терапия 0MJI, разработкой которой стали задаться 20 лет назад А.И.Воробьев, М.Д.Бриллиант, Л.ГЛ звалева, . Preisler, D. Pinkel, R. Champlin, Th. Buchner, действительно в имеет альтернативы. Таюзсе нерешенным остается вопрос о лече-яи больных с первичнорезистентыми формами 0Ш1, рецидивами забо-звания, которые считаются проявлением вторичной резистентности лухоли. Эти формы ОМЛ расцениваются как крайне неблагоприятные плане долгосрочного прогноза, и в настоящее время проводится )льшое число научных исследований, посвященных преодолению ле-фтсвенной резистентности опухолевых клеток. Получаемые ньше сспериментальные данные о молекулярных механизмах развития это> феномена подтверждают положения теории опухолевой прогрессии, )едложенной А.И.Воробьевым 25 лет назад. Полагается, что в ходе :рапии идет селекция нечувствительных к цитостатическому воз-йствию клонов лейкемичеких клеток, и в итоге остается наиболее зистентная к лечению клеточная субпопуляция. Одним из самых фективнмх путей преодоления первичной и вторичной резистент-сти, .по-видимому, следует признать трансплантацию ашюгенного стного мозга. Эффективность этого метода, разработанного D.Thomas с сотрудниками более 20 лет назад, доказана анализом зультатов долгосрочной выживаемости больных, особенно тех, у товдх, казалось, не было никакой возможности выжить.

Внедрение в широкую клиническую практику этого метода сопряжено с рядок трудностей не только материального, но и психологического поряг'а. Высокодозная химиотерапия и трансплантация костного мозга могут быть отнесены к той области медицины, которую : настоящее времл принято называть медициной критических решений. Предоставление пациенту шанса выздороветь от острого лейкоза сопряжено с относительно высоким риском гибели от самого лечебного воздействия. Поэтому для уменьшения риска развития фатальных осложнения необходимы: совершенствование методов выхаживаний пациентов в период глубокой аплазии крпчетБорения, борьба с иммунологическими осложнениями, проведение адекватной заместительной терапии компонентами крови и рационального использования антибиотических препаратов. Снижение показателей ранней летальности как при выполнении ТКМ, так и при проведении- химиотерапии является одним из путей улучшения общей выживаемости пациентов.

Таким образом, создается впечатление, что все будущие успехи в лечение острых миелоидных лейкозов взрослых будут определяться как планомерными рандомизированными исследованиями по оптимальному использованию интенсивных подходов в терапии, накоплением опыта выхаживания пациентов, появлением новых цитостатических препатаров, антибактериальных.противогрибковых и противовирусных средств, так и новыми открытиями в области биологии острых лейкозов, минимальной остаточной болезни, мультирезистентности.

Актуальность теш исследования.

Острый миелоидный лейкоз - одна из самых злокачественных и часто встречающихся опухолей человека. Современная химиотерапия позволяет достигать ремиссии у 50-70% больных и 20-25% из них переживают пятилетний срок. Однако, в последнее время отмечается четкая тенденция выхода эффективности противоопухолевой терапии на плато, и очевидно не удается улучшить долгосрочные результаты химиотерапии теми методами и средствами, которые существуют в настоящее время в гематологии.

Реальным способом улучшить общие результаты лечения ОМЛ могут отать рандомизированные исследования, основанные на четких, дифференцированных подходах к терапии различных форм острого миело-идного лейкоза с использованием трансплантации костного мозга на

»пределе ных этапах лечения. Аналогов такого исследования в на-1ей стране не найдена.

1 е л ь работы.

Разработка оптимальной стратегии терапии острых миелоидных :ейкозов взрослых.

ля -остижения выбранной цели поставлен р5.д задач:

1. Создание и внедрение в практику клинических про"- "колов по едению больных ОМЛ (старше и моложе 60 лет. первичных, с ре-истентными формами лейкоза. рецидивами), основанных на принци-ах рандомизации и дифференцированного лечения •■азличных вариг ов острого миелоидного лейкоза.

2. Сравнение эффективности различных химиотерапевтических рограмм (оригинального протокола. с включением вепезида, прог-аммы 7+3 с идарубицином, новантроном) ч терапии больных 0' Л по езультатаи индукции (процент достижения ремиссии, ранняя ле-альность, резистентность) и долгосрочным результатам.

3. Определение токсичности и переносимости различных программ ешотерапии на основании оценки различных осложнений по степе-т тяжести, исходя из критериев, предложенных экспертами ВОЗ.

4. Создание программы эмпирической антибиотической и замести-гльной терапии больных, находящихся в состоянии миелотоксичес->го агранулоцитоза.

5. Осуществление аутологичноЯ трансплантации костного мозга шьиым в первой ремиссии острого миелоидного лейкоза, как мето-^ поздней консолидации. Осуществление аллогенной трансплантации >стного мозга больным в первой ремиссии острого миелоидного :йкоза, исходя из положения, допускающего возможность эрадака-1И лейкемического клона.

6. Определение особенностей течения раннего пострансплантаци-ного периода при аутологичной и аллогенной ТКМ и долгосрочных зультатов при выполнении этого метода лечения.

7. Разработка нового метода оценки кривых выживаемости.

оретическое и практическое значение исследования. Данная работа представляет собой анализ первог рандомнзиро-нного исследования по лечению острых миелоидных лейкозов

взрослых в нашей стране. Представленные протоколы по ведению больных с различным формами ОМЛ являются алгоритмом лечения этих пациентов. Разработана новая химиотерапевтическая программа. основанная на принципе двухшаговой индукции (7+3+VP-16). и ее эффективность доказана в рандо лзированном исследоваши.

Анализ результатов аутологичной трансплантации костного мозга позволил установить, что этот метод не имеет преимуществ перед химиотерапией и не исправляет ошибок, допущенных в ходе индукции ремиссии острого лейкоза. Неадекватная химиотерапия на первых этапа : лечения ОМЛ должна расцениваться как фзктор неблагоприятного прогноза в плане долгосрочной выживаемости. Доказано, что супралетальная химиорадноподготовка и последующая аллогенная ткм является высоко эффективным методом лечения, приводящим не только к продлению жизни пациентов, но и к эрадикации опухолевого процесса независимо от наличия факторов неблагоприятного прогноза. Данньш метод имеет очевидные преимущества в плане предотвращения рецидивов перед аутологичной ТКМ и химиотерапией. Разработаны показания и противопоказания к выполнению трансплантации костного мозга у больных острыми миелодаными лейкозами.

Разработан метод количественного анализа кривых выживаемости, позволяющий более адекватно оценивать долгосрочные результаты и определять прогноз в конкретном случае в зависимости от ответа ка стандартную химиотерапию.

Внедрение в практику

1. Разработаны и внедрены в практику клинических отделений Гематологического научного центра и его филиалов ( больница им. С.П.Боткина, 81 ГКБ) протоколы по ведению больных острыми миело-кдными лейкозами молохе и старщс 60 лет с различными формами заболевания (de novo, резистентные формы, рецидивы), прсдстгвл^п-гцие собой тактику ведения пациентов. Определена роль и место аутологичной и аллогенной трансплантации костного мозга в общей стратегии терапии острых миелоидных лейкозов.

2. Разработан и внедрен в практику протокол эмпирической гипнотической терапии у больных в состоянии миелотоксического

агранулоцитоза.

3. Определена и внедрена в практику оптимальная тактика за-

естител лой терапии у больных ОМЛ в период миелогоксической епрессии кроветворения.

4. Разработана, внедрена в практику новая схема индукционной ерапии 7+3*УР-16; доказана ее высокая эффективность. Данная рограмма стала основой создания многоцентрового рандомизировн-ого исследования по лечению ОМЛ в России.

5. Организовано первое Всероссийское многоцентровое исследо-аниг по лечению острых миелоидиых лейкоза взрослых с участием

Московских клиник. (ГНЦ, ЦКБ N2, ЦКБ N6, госпиталь К Н.Бурден-о, госпиталь КГБ) и 7 городов России (гематологические центры аровг, Уфы, Екатеринбурга, Томска, Иркутска, Новосибирска, Вла-ивостока)

6. Разработанные протоколы химиотерапии и ТКМ, програшы :помогательной терапии регулярно передаются в качестве учебного эсобия специалистам-гематологам из других городов России. Укра-1Ы. Белорусски, которые проходят обучегна рабочих мест. л в Щ, и курсантам-гематологам ЦоЛИУВ и курсантам-онкологак фа-гльтета усовершенствования врачей Московской медицинско;. акаде-1И.

7. Все результаты диссертации оформлены в качестве лекционно-> материала, который представляется курсантам, проходящим ци"л ¡матологии в ГНЦ. и на выездных циклах.

о л о ж е н и я, выносимые на защиту.

1. Химиотерапия является основным методом терапии острых мие-тдных лейкозов взрослых. Успех химиотерапии острых миелоидиых жозов определяется адекватностью цитостатического воздействия период индукции ремиссии. Трансплантация костного мозга явля-'ся одним из этапов в лечении данного заболевания.

2. Введение новых препаратов (идарубицина. нозантрона, вепе-да) п программ индукции и консолидации не изменяет долгосроч-х результатов лечения. Выполнение программы 7+3 в стандартных зирозках цитосгатических препаратов позволяет у 24'% больных летатнрегчть безрецидивное течение заболевание в течение мини-м 5 лет.

3. Оригинальный хшдаотерапевтический протокол, ^снованный на ин'дипе двухшаговой индукциии, - 7-гЗ+УР-16 - обладаем высокой

эффективностью, которая доказана в рандомизированном исследова иии у больных с неблагоприятными вариантами острых миелоиднь лейкозов (М4-М5).

4. Эффективность трансплантации аутологичного костного мозг сопоставима с такс_ой при химиоте зшии.

5. Трансплантация аллогенного костного мозга является одни из этапов в лечении ОИЛ у части больных, имеющих HLA-идентичнь: донороз, и может быть рекомендована больньш в первой ремиссии так как позволяет увеличить вероятность выздоровления у пержив ших ;е (особенно у больных с факторами риска, самым важным и которых является предлеченность пациентов и неадекватность тера пии в период индукции).

Апробация работы.

Материалы, вошедшие в диссертацию, доложены на Международно симпозиуме "Острые лейкозы и лимфопролиферативные заболевания (Пушкинские горы, июнь 1989), Российско-Американском симпозиум "Трансплантация костного мозга. Безопасность трансфузий" (Бетез да, США, октябрь 1990), на Европейской школе онкологов "ТО! Настоящее и будущее" (Ленинград, май 1991), на международно симпозиуме "Острые лейкозы III" (Мюнстер, ФРГ, февраль 1992) к международном симпозиуме "Нева-Вильзеде"(С. -Петербург, икш 1992). на международном симпозиуме "Лечение и фундаментальны исследование в лейк^зологии" (Вильзеде, июнь 1992). на междуна родном симпозиуме "Человек и лекарства" (Москва, апрель 1992) на 19 международном симпозиуме ЕВИТ (Гармиш-Партенкнрхен, СРГ январь 1993), на Российско-Американском симпозиуме "Малые доз; радиации. ТКМ" (Хьюстон, США, март 1993), на международных семи нарах, посвященных новантрону,.идарубицину, навобану. интерферо ну, дифлюкану, цитозин-арабннозкду (Москва, ВОНЦ, 1991-1993), н III Всесоюзном съезде гематологов и грансфузнологов (Киров, ск тябрь1992), на Всероссийском съезде инфекционистов (Суздаль 'сентябрь 1932), на Московском городском ¡¡аучнс:-: обществе ткра певтов (1991,1992), на ежегодных декадниках (апрель 1991.' 1992 19.33), ученых советах ГНЦ (1991-1992).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 21 каучн.ая статья, 15 тези'

в в трудах научных симпозиумов и съездов, методические рекомен-ции. авторског свидетельстт ">.

ХИМИОТЕРАПИЯ 0Ш1 териалы и методы исследования.

3 главе "Химиотерапия острых миелоидных лейкозов" обсузда-тся данные 282 больных острым миелоидным лейкозом ' МЛ). Учп-ывая необходимость оценки различных химиотерапевтических подхо-эз, анализ результатов терапии проводился среди этих больных в зответствии с тем протоколом, по которому они даблюдались и г-ялись в Гематологическом научном центре за период с 1986 по 393 год.

I. Перзичные острые миелоидные лейкозы.

Больные с первичным ОМЛ, постучвшиа в клинику цилтра с 38S по 1989 год, в хода анализа разделены ретроспективно на две эушга в зависимости от того, какая терапия индукции прс одилась: гандартная или нестандартная. В понятие стандартная терапия вно-шся следующий смысл: индукция прозодилась в гематологическом •делении ГНД по протоколу, включавшему программу 7+3 ( цито"т.р Ю мг/мЗ в/в 2 раза в день или 100 мг/м2 п/к'в '¿у. дозах, рубо-:цин 40 мг/м2) в ходе индукции, консолидации и поддерживания, чение продолжалось 3-4 года. Все программы с использованием ныж доз препаратов, 5+2, VAÍ.ÍP и другие расценивались кате стандартная.терапия. Больные которым индукция осуществлялась

других гематологических отделениях Москвы или других городов, ямчались в группу нестандартной терапии, несмотря на то, что в льнейием после поступления в отделение гематологии центра им вводилась адекватная терапия. Всего за рассматриваемый период . гкени в отделении гематологии ГНЦ наблюдалось 83 пациента с рвичным ОМЛ. 40 пациентов отнесено к группе стандартной тера-л (I группа). 43 - к нестандартной (II группа). Возраст паци-гоз а в той и другой группе колебался от 15 до 80 лет, медиана :тавляет 33, (1 группе - 22, а во II - 33). В I группе мужчин го 20. яенцкн - 20: во II группе - 24 и 15 соответственно. Ми->бластный вариант 0МЛ меньшей степени зрелости (.л) диагностики у 5 больных I группы и 7 больных II. группы, миелобластный

с числом киелоцитов более 10% (М2) - у 8 больных 1 группы и у 4 П группы, промиелоцитарный (МЗ) - у 4 больных I группы (во второй группе пациентов с диагнозом МЗ не было), миедомиюбластный (М4>- у 23 из I группы и у 14 из II, ионобластный (М5)- у 9 Рольных II группы. .ритробластный "16) не встретился ни в одном случае. Бремя наблюдения за последним больным, пролеченным по этой программе, составляет 3,5 года.

В тот же период времени в гематологическом отделении Центра ряду больных с первичным ОМЛ индукционная терапия осуществлялась малыми дозами цитозара (10 мг/м2 п/к 2 раза в лень в течение 21

- 28 дней). В группу включено 26 пациентов. Медиана возраста составила 51 год: мужчин - 12. женщин - 14. Распределение по цитохимическим вариантам СИЛ было следующим: М1 - 6. М2 - 7, М4 -7, М5 - 2, Мб - 4. Последний больной принят на лечение по указанному протоколу 3,5 года назад (осень 1989 г).

В конце 1990 года в гематологическом отделении ГКЦ был разработан новый протокол, основанный на принципе рандомизации больных, которая осуществлялась после уточнения цитохимического варианта ОМЛ. Больные с миелобластным вариантом ОМЛ рандомизирова-лись по случайному признаку на две группы: первой индукция ремиссии осуществлялась по стандартной программе 7+3 с рубомици-ном, второй - по программе 7+3 с идарубицином. Больным с промие-лоцитарным вариантом ОМЛ проводилась монотерапия рубомицином. Больным с миеломоно- и монобластным вариантом ОМЛ индукция ремиссии осуществлялась либо по программе 7+3 с рубомицином, либо

- 7+3+вепезид (рандомизация по случайному признаку). Пациенты с острым эритромиелозом проходила по программе 7+3. Консолидация ремиссии проводилась двумя программами: либо по схеме, аналогичной индукции, либо по программе 7+3 с новантроноч (рандомизация по случайному признаку). На лечение по данному протоколу за период с октября 1990 года по июль 1992 года принято 43 ранее нз-прценных больных с первичным ОМЛ. Возраст пациентов колебался от 15 до 60 лет, медиана составила 28 лет. мужчин било 24, -19. Больных с миелобластным вариантом (М1-М2) было 15 чзлсзек, промиелоцитарный вариант (МЗ) диагностирован у троих больных, м злсмонобластный (М4) лейкоз выявлен у 20 больных, мокоблаетньй (М5) - у 4. Диагноз острого эритромиелоза (Мб) установлен у одного больного. Исходные клинико-гематологичесхие показатели 43

больных отражены в табл.1.

Табл.1 КЛИНЖО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ У 43 БОЛЬНЫХ ОМЛ ПРИ ПОСТУПЛЕНИИ

I-Г— | ПОКАЗАТЕЛЬ 1 ■ 1 МЕДИАНА —I

| Гемоглобин ( г/л ) 1 81

| Лейкоциты ( 10 /л ) I 33.6

| Тромбоциты ( 10 /л ) 1 64

| Бласты в к/и ( % ) 1 67

| Креатинин ( ммоль/л ) 1 0.094

1 Билирубин ( ммоль/л ) 1 13.02

I Общий белок ( г/л ) 1 75,5

I Увеличение л/у ( б-ных ) ! 19.

I Увеличение печени ( б-ных ) | 8

1 Увеличение селезенки ( б-ных ) 1 14

I Инфекции до лечения (б-ных) 1 • 1 11 _>

Исходные клинико-лабораторные данные больных в рандомизированных группах не отличались.

Для первичных больных ОМЛ старше 60 лет был предусмотрен другой протокол. Пациенты по случайному признаку разбивались на две группы: в первой индукция ремиссии проводилась по программе 7+3 в полных дозах (цитозар 100иг/м2 2рвд, рубомицин 45 мг/м2 ), во второй - по то же программе, но в сниженных дозировках (цитозар 50 мг/м2 2 раза в день, рубомицин 30 мг/м2). Больным, у которых были противопоказания к принятии на протокол, индукция ремиссии осуществлялась малыми дозами цитозара. Всего за период с августа 1989 года, когда был начат данный протокол, по ноябрь 1992 года в гематологическое отделение Центра поступило 25 пациентов в возрасте старше 60 лет (колебания возраста 60 - 80. медиана 66 лет). Среди них было 13 мужчин и 12 женщин. В исследование включено 24 пациента, из которых рандомизирован 21 больной: в первую группу во'"то 10 человек (6 гухчин. 4 женщины), во втотрую - 11 (3 мужчин. 7 женщин). В третью группу включены больные, которым первый курс индукции проводился малыми дозами цитозара из-за наличия у них противопоказаний к использованию у них полных дози-

ровок препаратов: нестабильная стенокардия, тяжелый периостит у тяжелая сопутствующая патология (тяжелый сахарный диабет, недавний инфаркт миокарда, пневмония). Первичные клинико-лабораторные данные в рандомизированных группах не отличались.

II. Рецидивы и резистентные формы ОМЛ.

В период с 1986 по 1989 гг. больным с резистентными формами ОМЛ проводилась терапия малыми дозами цитозара (10 мг/м2 2 рвд п/к в течение 3-4 недель). В данную группу включено 69 больных в возр-сте от 16 до 78, медиана - 35 лет. Мужчин - 32, женщин -37. Распределение цитохимических вариантов было следующим: М1 -KZ - 25, К4 - 38. М5 - 5. Мб - 1. Следует отметить, что в этом случае понятие "резистентная форма" ОМЛ трактовалось шире, чем в дальнейшем при анализе результатов лечения по другим протоколам. В группу вошли больные, у которых не удалось достичь ремиссии после одного-двух курсов 7+3 (17 человек), после более длительного лечения по той же С 7 больных) или другим схемам (36 пациентов), и 9 больных с ранними рецидивами (до 6 мес).

С конца 1990 года в гематологическом отделении центра по протоколу, предусмотренному для резистентных форм ОМЛ С после двух неэффективных программ индукции 7+3 больным проводилась терапия по схеме 7+3 с новантроном в дозе 10 мг/м2. при ее неэффективности осуществлялаось лечение малыми дозами цитарабина). проведено 9 больно; : 7 мужчин, 2 женцины, медиана возраста 26 лет. Больные с рецидивами ОМЛ принимались на лечение по другому протоколу (проводилась терапия по программе 7+3 с новантроном либо 7+7 с идарубицчном в дозе 6 мг/м2 7 дней). В соответствии с этой программой пролечено 18 больных: мужчин - 10, женщин - 8, медиана возраста - 34.

Методы статистического анализа

Статистический анализ данныл осущсстслялся с помощью статистического пакета SAS. Использовались процедуры описательной статистики. дисперсионного, корреляционного анализа, анализа кривых ыживаемости.

Анализ долгосрочной выживаемости представляет собой главный этап в оценке эффективности того или иного способа лечения. В

- и

лном исследовании были использованы следующие понятия: общая живаемость больных - в гаи аемость всех, принятых на протокол и данную программу, пациентов: безрецидивная выживаемость -живаемость пациентов, у которых достигнута ремиссия (фактом бытия считается только рецидив; больной погибший в ремиссии других причин, считается формально живьш при данном анализе): стремиссионная (или .безсобытийная) выживаемость - выживаемость цие тов в ремиссии, когда фактом выбытия считается и рецидив и эрть от других причин. Кривые выживаемости строились ;о методу plan-Meyer .

ззультаты и их обсуждение.

В группе исторического контроля описывается 83 пациента с звичным ОМЛ, наблюдавшихся в Центре с 1986 по 1989 годы. Эти 1ьные разделены на подгруппы в зависимг ~ги от проведенной ин-:цш - стандартная программа 7+3 или та же программа в редуци-(аннных дозах, другие нестандарные протоколы. Эти две т.дгруп-не отличались друг от друга ни по соотношению мужчин/женщин, по медиане возраста, ни по распределению цитохимических вари-ов лейкоза, ни по исходным клинико-гекатояогическим показали. Результаты терапии у этих больных отражены в таблице 2.

Табл.2 Результаты терапии в двух подгруппах.

показатели - II группа (40 б-х) < II группа (43 б-х)1

ПОЛНАЯ РЕМИССИЯ 1 1 65 % 41, 955 |

»АННЯЯ ЛЕТАЛЬНОСТЬ 1 10 % 9.355 |

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ 1 -1_ 25 % 48.8% | 1_ ___1

Несмотря на менее интенсивную терапию у больных второй груп->анняя летальность такая хе. как у больных первой' группы, а (стентных форм ОМЛ е 2 раза больше. Это доказывает недоста-гость ци~9статического воздействия нестандартных программ хи-ерапии при равноценной токсичности лечения. Еще более убеди-но подтверждается этот вывод при анализе долгосрочной выхи-остн больных из разных групп. На рисунке 1 сравниваются

Безреципивная выживаемость 63 больных ОМЛ

Р

1.0

0.9 <Ш 0.7 0.6 0.5 0.4

оз ол 0.1^ 0.0

X____

4.Ш-

0 ю го зо «о во ео 70

месяцы

1 - Стандартная терапия ( 35 больных)

2 - Нестандартная терапия { 28 больных )

эивые С-зрецидивной выживаемости пациентов,пролеченных по стан-1ртному протоколу 124%) и Н1 стандартному (0%). Отличия высок.' >стоверны (р<0,001). С такой же высокой достоверностью КО, 001) отличаете общая выживаемость в двух группах ( 0% и 5"). Следует вновь обратить внимание на то, что в группу нес-шдартной терапии включены больные, которые после неадекватного гчения в дебюте заболевания в дальнейшем лечились в нашем Цент: п стандартны;! программам. То есть очевидно, что ошибки пер->го этапа лечения не могут быть исправлены последующе"] адекват->й химиотерапией.

В тот же период времени (1986-1989) части первичных больных [дукция проводилась малыми дозами цнтозара. Ре./иссия достигну а 54% больных, резистентность констатиро^гна у 27&, погибло в риод индукции 19%. Первичные результаты с учетом всех небла-приятных факторов можно считать вполне удовлетворительными, нако долгосрочные результаты - 5-летнг - безрецидивная выж..вае-сть значительно хуже (0%) в сравнении с предыдущей группой не.2).

Более оптимистичные результаты терапии малыми дозами цитара-на получены у 69 больных с резистентными формами острого мие-идного лейкоза. У 31 пациента (45%) достигнута ремиссия, р?-'-я летальность составила 24,6% (17 больных), у 21 больного 0.4%) эффекта от терапий не получено. Шестилетняя актуриальная зрецидивная выживаемость составляет 24%, причем кривая выходит плато на отметке 2 года на 30% (9 из 10 живущих пациентов пении этот срок (рис.3).

Общие результаты лечения 43 больных, проведеных по протоколу, гдложенному в 1990 году, были следующими:

ПОЛНАЯ РЕМИССИЯ - 28 больных (65,1%) РЕЗИСТЕНТНОСТЬ - 9 больных (20,9%) РАННЯЯ ЛЕТАЛЬНОСТЬ - 6 больных (14Я) Спектр инфекционных осложнений в прриод индукции отражен в >л. 3.

Безрецидивная выживаемость 14 больных с de novo ОМЛ при терапии малым»* дозами цитарабина

• I* »• «• »•

■ месяцы

Пострелшсси~нная выживаемость 29 больных с резистентными формами СШЛ при терапии малыми дозами цитарабина

I» 1« 11 «• .»• II' 7« »0

месяцы

Табл.3 Спектр инфекционных осложнений в период индукции

1 ............ г I ОСЛОЖНЕНИЯ | 1 ■ ..........'1 43 больных ОМЛ |

I ь индукции | ] | (*) 1

1 ПНЕВМОНИЯ | 16 (37,2%) |

1 СТОМАТИТ | 14 (32,655) (

1 ЛИХОРАДКА I 14 (32,6й) |

1 без очага 1

1 инфекции |

1 ЭНТЕРОПАТИЯ | 11 (25,6%) |

I СЕПСИС | 9 (20,9%) |

1 ЛОКАЛЬНАЯ | ' 9 (20.9%) |

I инфекция |

! ГЕПАТИТ | 8 (18,6515) 1

I ГРИБКОВАЯ | 7 (16,35?) I

I инфекция | 1

|БЕЗ ОСЛОЖНЕНИЙ! 1________Л. 2 (4,7%) |

Результаты терапии у больных в рандомизированных группах преде тавлены в таблицах 4 и 5.

Табл.4 РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С М1 - М2 ВАРИАНТАМИ ОМ!

■ 1 1 ПОКАЗАТЕЛИ ! 7+3 с рубомицином 1 7+3 с идарубицином |

! 1 > 1 ( 8 больных ) ( в больных ) !

1 ............-г I РЕМИССИЯ | ■ 4 4 1

I После 1 курса! 2 4 I

IРЕЗИСТЕНТНОСТЬ! г 1 !

1 СМЕРТНОСТЬ ! 1......................... I 2 1 !

- 1'7 -

Табл. 5 РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С М4 - М5 ВАРИАНТАМИ ОМЛ

ПОКАЗАТЕЛИ

7+3 (11 больных)

7+3+УР-16 (12 больных)

| РЕМИССИЯ | 1 После 1 курса| I РЕЗИСТЕНТНОСТЬ! ! СМЕРТНОСТЬ | I-и

б (54,5%)

2 (33.355)

3 (27.3%) 2 (18,2%)

*1

10 10 1 1

(83,42) (10055) *

(3,3%) (3,3%)

¡рныечаниз: * - отличия статистически достоверны, р<0,003

Частота инфекционных осложнений и их спектр в группах ранхо: -;ированных исследований не отличались др"г от друга. Однако ана-а?з токсичности консолидирующих курсов (либо аналогичного индукции, либо - 7+3 с новантроном) показал, что использование но-антрона приводит к резкому увеличению «'-ела осложнений у иоль-ьгс в период консолидации и процент летальности в ремиссии оставил 14» (табл.6)

Табл.в ОСЛОЖНЕНИЯ В ПЕРИОД КОНСОЛИДАЦИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВАРИАНТА ЛЕЧЕНИЯ

г

I ОСЛОЖНЕНИЯ |в консолидации

I СМЕРТЬ I - ПНЕВМОНИЯ I СЕПСИС I ЛИХОРАДКА без I очага инЗзкцик I ГЕМОРРАГИИ I СТОМАТИТ I ЗНТЕРОПАТИЯ ! ГЕПАТИТ I ГРИБКОВАЯ . I инфекция I ЛОКАЛЬНАЯ 1 инфекция I БЕЗ ОСЛОЖНЕНИЙ

7+3 / новантрон (12 больны;:)

3 ( 25%)

б ( 5055)

в ( 50 %)

5 (41,1%)

5 (41.755)

2 (13.755)

г (16.7%)

2 (16.7%)

2 (15, 7«)

1 (8,33%)

Курс (15

= индукци больных)

1|

1 ( 5,7%)

2 (13.32) *

3 ( 2055 ) 3 ( 2055 )

8 (53.355)

О

2 (13.3%) О О

О

Г

I 9 ( 60% ) *

О

- 18 -

Примечание: * различия статистически достоверны

Следует отметить, что введение новантрона в курсы консолидации не привело к увеличению безрецидивной выживаемости пациентов Объемы замести.^льной терапиг в период индукции были следую-1цими: 63 дозы тромбоцитной массы (медиана; разброс от О до 217) и 10 доз эритроцитной массы (медиана; разброс от 0 до 21). В период консолидации в среднем на одного больного приходится 20 доз тромбоцитной массы (медиана, разброс от 0 до 92) и 3 дозы эрит-роци ной массы (медиана, разброс от 0 до 15).

Общая, безрецидивная, постремиссионная (безсобытийная) выживаемость оценивалась не для всех 43 больных ОМЛ. а для 39 пациентов, таге как четверо больных, которым была осуществлена з последствии ТКМ. исключались из анализируемой группы. Эти больные исключены и из всех последующих групп при анализах выживаемости. Общая актуриальная выживаемость в течение 2,5 лет для этой группы больных составляет 41%. безрецидивная г 36% и постремиссион-ной выживаемости - 30%.

Из 43 пациентов резистентная форма 0Ш1 диагностирована у 9 пациентов. Всем из них после двух неэффективных курсов 7+3 были проведены 1-2 курса цитозара с новантроном. Результаты терапии были следующими: у троих достигнута ремиссия (у двух после первого курса) - 33,4%; четверо больных погибли в период цитопении после первой програьиы - 44,4%; у двух отмечена резистентность и к программе с новантроном - 22,255. Летальность при выполнении этой программы очень высокая, более того, если учитывать, что один больно погиб после второго курса в ремиссии, то она увеличится до 55,5%.

При рецидивах ОМЛ получены несколько более оптимистичные результаты. В следующей таблице представлены данные по трем группам больных (всего 25 пациентов) с рецидивами ОМЛ, которым индукция второй ремиссии проводилась по трем различным программам: 7+3 с новатроис;-:, 7*7 с идарубицином, 7+7 с аклорубицином (табл.7).

Табл.7 РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ РЕЦИДИВОВ ОМЛ

[ . [ПРОГРАММА[ЧИСЛО БОЛЬНЫХ > РЕМИССИЯ IЛЕТАЛЬНОСТЬ -.- РЕЗИСТЕНТНОСТЬ!

!-------1 1 1 П+3 (Nov) [ 1 1

1 I линия| 9 3 1 4 2 I

I П линия! '4 2 I - 2 [

17+1 (На)! 9 3 1 1 5 f

[7+7 (Acl)| 9 4 I 1 4 1

1. . _____1 1 1

Приведенные результаты свидетельствуют о достаточно высокой эффективности все;; трех программ в лечение рецидивов. При использовании 7+3 с новантроном удалось достичь ремиссии у 40% больных, причем у <1 из них данный протокол был второй ли-гией терапии (после неэффективного лечения 7+7 с идарубицином) и ' двух продолжительная ремиссия достигнута в рецидиве после ау-•ологичкой трансплантации костного мозга. Возможно, различия по ффективности и токсичности новангрона у больных с резистентн: ш юрмами ОМЛ II рецидивами связаны с тем, что при резистентных эрмах уже есть накопленная токсичность от двуу предыдущих куров индукции, а з рецидиве терапия новантроном начинается сразу.

Следующая группа больных» которые включены в анализ, - патенты старше 60 лет. Общие рез;" ьтагы, полученные для всей группы эхилых больйьк. свидетельствуют о том, что у большого числа патентов можно добиться очень хорошего ответа на терапию. Процент гмисскй для всей группы - 41.72 совпадает со средними значения-•I по данным других авторов - 43.15%. Тог же вывод можно сделать отношении таких критериев эффективности терапии, как ранняя тертность я резистентность. Эти пои затели в данном исследова-ш таете похожи средние значенрч, представленные в' многих юп-(ческих исследованиях - резистентность 15,8% (среднее - 20.8%) ранняя л гальиость 37,5% (среднее - 35 %). Анализ больных в лдомизкрозанных группак (полнодозный и редуцированный "7+3") | проценту ремиссий, ранней летальности, резистентности, по сг' и качеству осложнений, продолжительности цнтопен"'!, объему

заместительной терапии, длительности госпитализации, продолжительности жизни, ремиссии статистически значимых отличий не выявил. 3,5-летняя общая актуриальная выживаемость также статистически не отличалась, но очевидно некоторое преимущество полно-дозного курса 7+3 (см.рис.4).

Гетерогенность популяции больных острыми миелоидными лейкозами, оценненная с помощью математического, метода максимального правдоподобия

Традиционный способ представления результатов лечения онкологических больных - это построение кривых выживаемости по методу Kaplan-Meier /1958/. Но это графическое представление требует дополнительного словесного качественного описания. При анализе выживаемости статистической характеристикой, описывающей ее, является среднее время дожития. Но эта характеристика адекватно и полно описывает представляемые данные только для гомогенной группы больных и постоянной интенсивности случаев (смерть, рецидив) . При этом кривая выживаемости хорошо описывается экспоненциальной функцией. Но если группа исследуемых больных неоднородна и(или) интенсивность случаев непостоянна, то одного параметра (среднего времени дожития) явно недостаточно для полной оценки эмпирических данных.

Группа больных острым лейкозом всегда гетерогенна, и каждый этап цитостатического лечения последовательно расцепляет исследуемую группу на две-три подгруппы, характеризующиеся различными признаками. То есть для описания кривой дожития мы должны использовать три параметра: два средних времени дожития и доля первой (или второй) подгруппы. В этом случае крмвая выживаемости представляет собой сочетание двух экспонент и точнее описывает эмпирические данные.

' Для оценки этих трех параметров, характеризующих кривую выживаемости, использовался классический в математической статистике метод максимального правдоподобия. Он реализован языке запросов статистического пакета SAS (процедура нелинейной регрессии НИШ. .писание метода представлено ка рис.5.

рис.4

Общая выживаемость больных ОГЛЛ старше 60 лет

р

t.o

0J>

о.а

0.7

0.S

as

0.4

ол

оЛ 0.1

0.0 J

il-

L

0 го АС СО Ю 100 120 140 ISO 100

недели

1 - Стандартная программа 7+3 ( 10 больных )

2 - Редуцированная программа 7+3 (11 больных )

Описание модели

Параметры ^^АоЗТ""

1. Т - среднее • время дожития

и

1 етерогекная популяция (две группа)

1. q - доля группы 1| Я. Т1 -среднее время дожития для группы 1

Т2 -среднее время

ДОЖИТИЯ ДЛЯ

группы Я

м

Описываемый математический метод позволяет объективизировать долгосрочное результаты цитостатического лечения. При сравнении кривых выживаемости для двух гручп боль.^х, включенных в протокол 1086-1989ГГ (рис.6), очевидно, что столь значительные различия связаны с различными терапевтическими подходами. Отсутствие излома на кривой 2 свидетельствует о гомогенности пролеченной по нестандартным протоколам группе больных. В тр^хлараметрическом анализе это подтвердилось и оказалось, что 100% больных (доля Ч=1С0%) попали в группу плохого прогноза со средним временем дожития 7,5 месяцев. Если терапия не "расщепляет" анализируемую группу на подгруппы, и кривая выглядит как экспонента, то это означает, что лечение либо высоко эффективно, либо абсолютно неэффективно. Данные, полученные при анализе группы больных нестандартного подхода, со всей очевидностью свидетельстуют о • том, что проведенное лечение абсолютно неадекватно. В любом случае, когда исследователь сталкивается с Гомогенностью популяции г">и анализе выживаемости (ч=02 или ч=100%), необходим'более подробный раьбор всех исходных параметров исследуемой групп«, кривая 1 является типичной для стандартного лечения ОМЛ. 27,3% больных вошли в группу хорошего прогноза со средним временем дожития 13,2 лет, остальные - в группу плохого прогноза со временем дожития 10 месяцев.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА Материалы и методы.

В клинике за период с сентября 1938 по декабрь 1992 года трансплантация костного мозга была осуществлена 31 больному острым миелоидным лейкозом: двенадцати - аутологичная. восемнадцати - аллогенная, одному - сингенная. Всем больным ТКМ проведена в период первой ремиссии ОМЛ. Индукция ремиссии осуществлялась в гематологических отделениях ВГНЦ - 16 больным, в других учреждениях - 15. Адекватность химиотерапии, проведенной больным в период индукции и консолидации, оценивалась по использованным в ходе лечения дозам цятостатических препаратов и интервалам между курсг-ми химиотерапии. В большинстве случаев индукционной программой сил курс 7+3, реже - программа 5+2. Ез 12 больных, которым ссуигстзлена аутологичная ТКИ, у четверых предшествующая хи-

Общая выживаемость больных ОМЛ

Стандартная терапия (43 больны::} п 11=10.0, 12=158,- Ь^=27.3х

Нестандартная терапии [" (42 больных), 11=7.5, 1-с=0х

4 о" 50 60 70

60

месяцы

миотерапия была неадекватной, причем у двух пациентов этой группы была кслстатирована резистентная форма ОМЛ, и ремиссия была достигнута лишь при использование более агрессивных программ через 5 и 13 месяцев терапии. Из 18 больных, которым проведена ал-логенная ТКМ, у 9 была неадекватная химиотерапия, причем у 5 из них были диагностированы резистентные формы ОМЛ, и ремиссия достигнута лишь на 4-12 месяце индукции. Хотелось бы отметить, что, учитывая неадекватность проведенной терапии у этих больных, говорить об истинной первичной резистентности довольно сложно. Поэтому при анализе все больные, у которых ремиссия была получена более, чем через 3 месяца от начала индукции, расценивались как пациенты с резистентной формой острого миелоидного лейкоза. Для больных в группе аутологичной трансплантации костного мозга средний срок достижения ремиссии составил 2.95+0,97 мес, в группе аллогенной ТКМ - 3,6+0,72 мес (р>0,5). Режимы кондиционирования

В отделение трансплантации Костного мозга ГНЦ РАМН используются две программы предтрансплантационной подготовки: программа (А), исходно предложенная D.E.Tomás с сотрудниками. состоящая из высоких доз циклофосфана и тотального облучения тела (ТОТ); и программа (В), разряботанная G.W.Santos и P.J.Tutchka. включающая в себя высокие дозы миелосана (бусульфана) и циклофасфана.

Результаты' и их обсуждение

Исходные клинико-лабораторные данные больных острыми миело-диньми лейкозами, которым в период с 1988 по 1992, год была осуществлена аутологичная или абиогенная трансплантация костного мозга, свидетельствуют о том, что группы больных, отобранных для выполнения ауто- и аллогенной ТКМ, были достаточно однородны. Не найдено отличий ни по возрасту, ни по распределению по полу, ни но исходным лабораторным показателям, ни по распределению цитохимических вариантов ОМЛ. Для больных в группе аутологичной трансплантации костного мозга средний срок достижения ремиссии составил 2.55+0,97 мес, в группе аллогенной ТКМ - 3,6+0,72 мес . что статистически не отличается (р>0,5>. Однако были найдены различия г.о соотношению больных, получавших адекватную или неадекватную химиотерапию: 9 больны.1! из 18 (SOS) с аллогенной ТКМ л ¿ из 12 (25%) - с аутологичной. Необходимость учитывать такой критерий прогноза (адекватность химиотерапии) вполне очевидна.

поскольку привгпенные в главе "Химиотерапия острых миелоидных лейкозов" данные по выживаемости больных, пролеченных по стандартным и нестандартным протоколам, вполне четко доказывают абсолютную бесперспективность неадекватной химиотерапии. Достоверные отличия .дли также получены по срокам осуществления трансплантации: у больных в группе аутологичной ТКМ продолжительность ремиссии до выполнения ТКМ была больше на 2 месяца (7,4+0,9 мес в сравнении с 5,4+0,5). что формирует более благоприятную группу (селекция временем).

Всем больным, которым осуществлена трансплантация аутологич-ного костного мозга, премтрансплантационная подготовка проводилась по схеме "тотальное облучение тела плюс циклофосфан". Аналогичный режим кондиционирования использовался у 10 вольных кз группы аллогенной ТКМ. 8 пациентам той же группы проведена подготовка бусульфаном и циклофосфаном.

Увеличение числа лейкоцитов более 1000 з 1 шел определялось на 34 дег . у больных, которым была выполнена трансплантация аутоло-гичного костного мозга, и на 20 день при аллогенной ТКМ (на 23 день при ТОТ и на 18 - с бусульфаном) (р<0.05). Различия досто-верг<. Длительность аплазии кроветворения определяет вероятность развития и тяжесть инфекционных осложнений, геморрагического синдрома. Данные по и>"&екц.юнным осложнениям представлены в таблице 8.

Табл.8 ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ В ТЕЧЕНИЕ 1 МЕСЯЦА ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

1 ОСЛОЖНЕНИЯ I АУТО ТКМ .......г • АЛЛ С ---------- —1 ТКМ |

(п 88 12) 1 » (п = 18) !

1 сто;.: .тит | 6 ( 50% ) [ 1 1? ( 66,6% ) 1

1 КИШЕЧНЫЙ СИНДРОМ | 2 ( 16.7% ) I 5 ( 27,1%) |

1 ПНЕВМОНИЯ ! 5 ( 41.7« ) 1 3 ( 16,6% ) *!

1 СЕПСИС | 4 ( 33,3% > 1 4 ( 22.2% ) |

1 ВОБ ПЕЧЕНИ 1 0 1 3 ( 16,6% ; *|

1 Т С БЕЗ ОЧАГА ИНФЕКЦИИ | 5 ( 41,7% ) 1 6 ( зз,г% ) 1 ..............1

Примечание: * звездочк й огмечены статистически достоверные отличия

Характер инфекционных осложнений у больных в зависимости от

вида осуществленной им трансплантации оценивался на основании многочисленных посевов (из зева, полости рта. крови, мокроты, катетера). Учитывались и оценивал: сь те посевы, которые производились во время очевидного эпизода инфекции или лихорадки неясного генеза. Данные бактериологического и микологического анализа занесены в таблицу 9 и свидетельствуют о в значительной степени однородном распределении той или иней флорь.' как при аутоло-гичной. так и при аллогенной ТКМ.

Табл.9 ХАРАКТЕР ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ В

ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА ТРАНСПЛАНТАЦИИ КОСТНОГО МОЗГА

г г | ХАРАКТЕР ИНСПЕКЦИОННЫХ I АУТО .........- ■ г ТКМ | ■ ------------------..... АЛЛО ТКМ I

| ОСЛОЖНЕНИЯ I 1 1 (П - 12) | 1 (п =18) | 1

1 1 I БАКТЕРИАЛЬНАЯ флора I 8 ( 66,6% ) I 1 8 ( 37.5% ) '

I ГРИБКОВАЯ флора | 1 ( 8,3% ) ! 1 '( 5.5% ) |

I СМЕШАННАЯ флора | 1 и и _________________ __________________ 1. 2 ( 16,6% ) 1 . 5 ( °.7,7% У | 1

Геморрагический "индром П-Ш степени тяжести по критериям ВОЗ диагностирован у 5 из 12 больных (41,7%) из группы аутоло-гичной ТКМ и у 8 иа 18 (,1,4Ж) - аллогенной. Ни в одном случае гемморагические осложнения не стали причиной гибели пациентов. Объем заместительной терапии (в большинстве случаев использовались тромбоконцентраты, полученные от одного донора) колебался от минимально 2 тромбоконцентр тов. максимально - 22. Больным, которым осуществлена аутологичная ТКМ, в среднем произведены трансфузии 11.5 тромбоконцентратов. Несколько меньше - 8, больным из группы аллогенной трансплантации. Отличия не достоверны. Значительно отличается (р<0.0003) число единиц эритроцитной массы при аутологичной и аллогенной ТКМ: 8 и 2, соответственно. Эти данные свидетельствуют о более длительных сроках цитопении после выполнения трансплантации аутологичной костного мозга, требующих соответственно больших объемов заместительной терапии.

Ранняя летальность оценивалась нами как смерть пациента в пер- -Епе 2 месяца после осуществления трансплантации (период, наиболее опасный в плане самых тяжелых осложнений - инфекций, ВОД и острой вторичной болезни). При аутологичной ТКМ в первые 60 дней

- 28 - ' погибло 2 пациента (16,7%). При выполнении аллогекной трансплантации костного мозга ранняя летальность составила '2.28 (4 из .8).

Уникальным и часто тяжелым осложнением аллогенной трансплантации костного . .озга является острая вторичная болезнь (ОВБ). ОВБ дкагностировна у б пациентов (30%), из них трое женщин и трое мужчин, причем ни в одном случае острая вторичная ^олезнь не носила тяжелого характера. Всем больным проводилась профилактика РТПХ циклоспорином А и метотрексатом. У всех больных были проявления кожной фошы ОВБ 1-11 степени тяжести, у двух сопровождавшиеся небольшими отклонениями в печеночных показателях. Секреторной диарреи не было ни в одном случае. У всех шести пациентов удалось купировать признаки острой вторичной болезни с помощью пульс-терапии глюкокортикоидами, но у четверых в последующем развилась хроническая вторичная болезнь.

У всех 4 пациентов отмечалось поражение кожи генерализованной форкы. У троих эта патология контролировалась приемом преднизо-лона. К сожалению, один больной погиб через три года после трансплантации без признаков лейкоза от менннгококковго менингита.

Помимо всех тяжелых осложнений, сопровождающих трансплантаций костного мозга, как аллогенную, так и аутологичную, также, к сожалению, немалое место в причинах неуспеха занимают рецидивы ле-йоза. Данные по рецидивам у больных, переживших 60 дней после трансплантации, и числу больных, умерших в ремиссии без признаков лейкемического процесса, представлены в таблице 10.

Табл. 10 ЛЕТАЛЬНОСТЬ В ПЕРИОД РЕМИССИИ И ЧАГГОТА РЕЦИДИВОВ У БОЛЬНЫХ. КОТОРЬМ ВЫПОЛНЕНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ АЛЛОГЕННОГО И АУТОЛОГИЧНиГО КОСТНОГО МОЗГА

1 1 | ПОКАЗАТЕЛИ | ! 1 то там 1 1 | АЛЛО ТКМ | 1 1

1 РЕЦИДИВЫ: | 6 ( 60% ) 1 1 I 2 ( 14% )*|

1 из них ранние I 1 | 3 ( 30% ) 1 0 I 1 |

I 1 1 СМЕРТЬ В РЕМИССИИ! 1 (' 10% ) 1 I 1 2 ( 14;. ) |

и----1... _ ____1

Примечание * звездочкой отмечены статистически достоверные отличия

Оценка долгосрочной выживаемости

Общая выживаемость больных после осуществления той или иной трансплантации представлена на ри .7. Как видно из рисунка трехлетняя актуриальная выживаемость 18 больных в группе аллогенной ТКИ составляет 38%. аутологичной (12 больных) - 25% (р>0.05). Вероятность развития рецидивов была 22% у больных, которым произведена трансплантация аллогенного костного мог"а, и 76" - ау-тологичного костного мозга (р<0,РЧ) (рис.8).Эти результаты пол-ностьи подтверждают данные других исследователей, и свидетельствуют о высокой противолейкемической эффективности аллогенного трансплантата. Несмотря на наличие менее благоприятных факторов прогноза в сравнении с группой больных, перенесших аутологичную ТКМ (большее число неадекватно леченных пациентов) и меньшим временем от момента достижения ремиссии до трансплантации (то есть в группу включены больные, прожившие 5 месяцев после достижения ремиссии, а не 7, как в группе аутологичной, что являет I селекцией временем), аллогенная ТКМ позволяет в какой-то мере скоррегировать ошибки ранних этапов терапии острых миелоидных лейкозов. К сожалении, реальная выживаемость этих больных меньше за счет их гибели от осложнений, связанных с выполнением самого метода: около 14% пациентов, переживших равняй период после аллогенной ТКМ (2 месяца), погибают в дальнейшем от причин, не связанных с лейкозом. Пр.. аутологичной ТКМ' это г процент равен О, то есть все смерти - за счет рецидивов.

При проведении сравнения с группой больных, которым проводилась химиотерапия, выявились следующие закономерности. Для сравнения выживаемости больных, ко~орым 'проводилась поддерживающая химиотерапия, и больных, которым была осуществлена ТКМ, из общего числа пациентов первой группы отбирались только те, кто прожил в ремиссии 6 и более месяцев. Эта селекция проводилась с целью более точного сравнения, ведь в среднем трансплантация выполнялась через 5-7 месяцев от момента достижения ремиссии, а за это время часть больных погибает из-за рецидива или других причин. На рис.9 представлены кривые выживаемости больных после аллогенной и аутологичной ТКМ (факт выбытия из анализа - ранняя смерть, рецидив, смерть от других причин) и кривая безсобытийной выжизаемости выживаемости 19 больных из группы химиотерапии (факт выбытия - рецидив, смерть от других причин). Эти кривые

рис .7

1.0

0.7-

Общая выживаемость больных после осуществления ТКМ

0 10 20 30 40

1 - Аугологичная ТКМ (12 больньг -)

50 60

месяцы

2 - Аллогенная . КМ ( 1 ^ больных )

рис. 3

Вероятность развития рециг.ива у больны* после ТКМ

I_1_1_

2

_*

'Г'11'

50

месяцы

т 60

2 -

.20 30 40

Аутологичная ТКМ Г10 больных )

Аллогенная ТКМ { 14 больных )

1

рис.

Бпзсобытийная выживаемость больных после осуществления ТКМ в сравнении с химиотерапией

1 - Аугологичная ТКМ1 ( 12 больных ) месяцы

2 - Аллогенная ТКМ (18 больных )

3 - Химиотерап-я ( 19 бопьных )

- 33 - '

описывают реально живых бсьных. у которых на момент завершения анализа не обнаруживалось признаков рецидива лейкоза. . Между представленными кривыми статистически значимых отличий не найдено. Хотя вполне очевидны худшие результаты аутологичной ТКМ, даже в сравнении с группой химиотерапии, а также то, что сама трансплантация костного мозга является причиной гибели больных в ремиссии ОМЛ (крутое падение двух кривых, относящихся к ТКМ, л более пологое снижение в группе химиотерапии). В этом и другом случае день 0,-от которого вксчитывалась выживаемость, был не' день начала .чнукционной терапии или достижения ремиссии - а день трансплантации.

ВЫВОДЫ

1. Успех химиотерапии острых миелоидных лейкозов определяется полнотой дозы и интенсивностью введения цитостатических препаратов, используемых в период индукции ремиссии. Неадекватность химиотерапии на первых этапах лечения является фактором неблагоприятного прогноза в плане долгосрочной выживаемости пациентов, несмотря на последующую интенсификацию терапии. Доказано, что сесть лет от момента дос таения ремиссии переживает 24% больных. которым индукция ремиссии осуществлялась в соответствии со стандартным протоколом 7+3. У всех больных, которым индукция проводилась в сниженных дозировках цитостатических средств, рецидив констатирован в течение 10 месяцев после достижения ремиссии.

2. Установлено, что идарубицин является эффективным препаратом первой л ¡пни.терапии при И1-М2 вариантах острого миелоидного лейкоза. В рандомизированном исследовании показано, что при его использования в программе 7+3 может быть получено 67% полных ре-:?лсснй (контроль - 501), и все - после первого индукционного курса. Высокая эффективность идарубицина доказана я в лечении рецидивов острых миелоидных лейкозов: частота ремиссий составляет 33,52, резистентность констатирована в 55% случаев, летальность составила 11,5%.

3. Разработаный новый протокол химиотерапии, состоящий из ;теогра>да1 7+3 с введением вепезида на 17-21 день лечения, является зксокоз^ектавякм. что доказано в рандомизированном иссле-

,довании по лечению больных с М4-М5 вариантами острого миелоидно-го лейкоза. Его использование позволяет увеличить презент ремиссий до 83% (контроль - 54.%), причем в 100% случаеЕ ремиссия констатируется после первого курса индукции.

4. Доказано, лго использование новантрона вместо рубомицина в программе 7+3 при проведении консолидирующего лечения приводит к достоверному увеличению частоты тяжелых инфекционных осложнений и повышению процента больных, погибших в ремиссии (252 против 6,7%). Новантрон является высокоэффективным препаратом в лечении рецидивов (полная ремиссия 4.0%) и резистентных форм острых мк лоидных лейкозов (полная ремиссия 33.4%)

5. Доказано, что программное лечение малыми дозами цитарабина не должно использоваться в индукции ремиссии острых ьиелоидаых лейкозов у больных моложе 60 лет в свя^и с его низкой эффективностью: общая пятилетняя актуриальная выживаемость больных составляет 8%, безрецидивная выживаемость - 1%. Малые дозы цито-зин-др"бинозида являются терапией выбора для части пациентов с резистентными формами острых миелоидных лейкозов, так как позволяют пережить 6-летний рубеж 18% больных.

6. В результате рандомизированного исследования по лечения острых миелоидных лейкозов у больных старше 60 лет доказана правомочность использования в индукции ремиссии как программы 7+3 б редуцированных, так и стандартных дозировках цитостагичеекпх препаратов, поскольку эта программы обладают одинаковой токсичностью и позволяют получить принципиально неотлччающиеся долгосрочные результаты.

7. Установлено, что показатели долгосрочной зьишваемости после аутологичной трансплэ"тации, выполненной в первой ремисс;:;;. острых миелоидных лейкозов, аналогичны таковыи в группе больных, лечившихся по .'андартному химиотерапевтическому прг-околу {без-собьпййкйя четырехлетняя выживаемость составляет 152). Вероятность развития рецидивов после транспл?"тации ауюлопгд.-ого костного мозга составляет 762. Данный метод не имеет преимуществ перед химиотерапией, и последняя остается основы» методом лечения 'данных больных.

' 8. Доказан высокий противоопухолевый эффект трансплантации аллогенного костного мозг у вольных острыми миелоидными лейкозами - - вероятность развития рецидива у них существенно ниже (232). чем у ботьных после выполничия аутологичной транспланта-

ц::и и лечившихся по стандартному химиотерапевтическому протоколу.

9. Трансплантация аллогенногг костного мозга является одним из этапов в лечении ОМЛ у части больных, имеющих НЬА-идентичных доноров, и иожет быть рекомендована больным в первой ремиссии, так как позволяет увеличить вероятность выздоровления у переживших ее (особенно в группе с факторами риска, са>«ым важным из которых является предлеченность пациентов и неадекватность терапии в период индукции). В данном случае для осуществления трансплантации должны отбираться преимущественно больные в возрасте до 40 лет. у которых к моменту решения вопроса о ТКМ сохраняется удовлетворительный соматический статус, и у которых ве роятность гибели от самой ТКМ минимальна.

10. Разработан новый метод количественного анализа степени гетерогенности популяции больных острьши миелоидными лейкозами, основании:! на оценке характера кривых дожития. Метод позволг т установить факт расщепления выборки больных ОМЛ на две совокупности в зависимости от ответа па стандартное, химиотграпевтичес-кое воздействие и количественно оценить среднюю продолжительность зсизни в каждой субпопуляции.

Список опубликоЕ .иных работ по теме диссертации

1. В.Н.Городецкий, А.И.Всробьев, М.Д.Бриллиант, В.В.ГГаплссв, В.Г.Савченко, Э.М.Рогова // Заместительная терапия.тромбоцитопе-•гического геморрагического синдрома- // Методич. рекомендации Минздрава СССР. М., 1380

2. Г.А.Ермолин, В.Г.Савченко, С.А.Васильев, В.М.Городецкий, В.3.Котелянский, Е.Е.Ефремов // Способ очистки плазмы крови от патологических белковых комплексов // Авторское свидетельство Н 1181668, 1984 *

2. С.А.Васильев, В.Г.Савченко, В.И.Городецкий, Г.А.Ермолин, Б. Э. Котелянский, Е.Е.Ефремов // Изменение концентрации фибронек-тнна з процессе проведения лечебного плазмафереза. Терапевтическая гОЗективность селективного удаления фибронектина при иккуно-когалексной патологии // Тер.архив 1984 И Б с. 35-39

4. ?..Г.Сапченко. с.А.Васильев. Г.А.Ермолин, В.3.Котелллянс- , кий, Е.Е.ЕОрексз // Уровень плазменного фибронектина у больных с

- 36 -

заболеваниями системы крови // Хер.архив 1984 N6 с. 28-33

5. С.А.Васильев. В.Г.Савченко. Е.Я.Маргулис, Г. А. Ермолин, В.Э.Котелянский. Е.Е.Ефремов // Концентрация плазменного фибро-кектина у больных с депрессиями кроветворения // Тер.арзив 1985 N7 с.119-124

6. Е.Я.Маргулис, В.Г.Савченко, С.А.Васильев, В.М.Городецкий, В.В.Рыжко // Влияние метода экстракорпоральной гепарико..реципи-тации плазменных-белков (селективного плазмафереза) на концентрацию иммунных комплексов в крови // Тер.архив 1987 1П с. 102-106

7. Хорошко Н.Д., В.Г.Савченко, Е.К.Холопова, В.К.Котельников, .А.В.Захарова, Е.А.Семек^ва, В.И.Марченко // Рекомбинантный алъ-фа-интепферон (реаферон) в лечении больных хроническим киелолей-ко~ом // Тер.архив 1990 N 7 с. 41-47

8. В.Г.Савченко, Е.А.Михайлова, П.С.Любимова, Н.С.Турбина, Е.Н.Устинова. JI.П.Менделеева, Г.Н.Захарова. Т.У.АскароЕ // Сравнительная эффективность спленэктомии и терапии анталимофцнтарным глооучном у больных апластичесгсой анемией // Тер. архив 1990 J5 7 с. 76-81

9. Л.С.Любимова , Б.Г.Савченко // Токсические осложнения у рец"Пиентов костного мозга // Тер.архив 1990 К 7 с. 120-127

Ю. Е.Н.Паровичникова, В.Г.Савченко // Острые мизлоидкые лейкозы у пожилых больныч У/ Гер. архив 1990 Н 7 с. 148-155

11. С.А.Байдурин, В.Г.Савченко, В.М.Сотников. К.Б.Капланская, И. А.Григопьева. Р.С.Самойлова, Е.Н.Бычкова. Г.А.Галил-Оглы. А.Н.Полянская // Особенности клинического течения лимфосарком в соответствии с морфологическими вариантами классифи ацци ВОЗ и рабочей формулировки // Тер. архив 1991 Н 7 с. 9-14

12. Е.Н.Паровичняков? Б.Г.Савченко // Энтерог.атк:: с гематологической клинике // Тер.архив 19^1 Н 7 с. 129-135

13. K.M./ 'диев, В.Г.Савченко, С.М.Куликов // Оптимизация трансЛузионной тактики при переливаниях тромбоцлтной иассь; у больных с амегакариоцитариыни тромОпц„тспс::::л::н // Тер. архив 1991 II 7 С. 7 3-78

14. В.Г.Савченко. Е.Н.Паровичяикова, В.Г.Исаев, Р. А. Куче*. // Стратегия терапии острых миелоидных лейкозов взросльж // Тер.архив 1992 N 7 с.4-17

15. P.A.Кучер, В.Г.!" ае^. В.Г.Савченко // "Малые дозы" цито-зара в трчапии острых неликофбластных лейкозов // Тер.архив 1992 N 7 с. 18-21

16. Е.А.Михайлова. В.Г "авченко, А.Н.Пашинин. Н.Н.Калишш, Л.А.Пустовойт. E.H.Устинова // Альтернативные подходы к лечении больных апластической анемией // зр.архив 1992 N 7 с. 66-68

17. Е.Н.Паровичникова, В.Г.Савченко. В.Г.Исаев, Л.КЗ.Тихонова, Т.Г.Сарычева. С.М.Куликов // Результаты терапии острых миелоди-шх лейкозов у пожилых больных // Тер.архив 1992 Л 8 с.74-78

18. В.Г.Исаев, В.Г.Савченко, Р.А.Кучер. Е.М.Абакумов. Е.Н.Паровичникова // Программная терапиг острого лнмфобластного лейкоза взрослых // Тер. архив 1992 И 8 с. 67-72

13. В.Г.Савченко, В.Г.Исаев. Е.М.Абакумов, Н.Д.Хорошко. VГ.Туркина, А.Н.Соколов, М.М.Вядро, С.М.Навашин // Опыт применения акларубицина в терапии острых лейкозоз и бластного криза хронического миелолейкоза // Антибиотики и химиотерапия 1992 >1 7 с. 47

20. Е.Н.Паровичникова, В.Г. Савченко // Результаты терапии острых миелоидных лейкозов у пожилых больных // Тезисы III Всесоюзного съезда гематологов 1991 октябрь, т.1 с. 221-222

21. В.Г.Исаев. Р.А.Кучер. В.Г.Савченко //.Программ! РАДОН в терапии острого лнмфобластного лейкоза взрослых // Тезисы III Всесоюзного съезда гематологов 1991 октябрь, т.1 с. 225

22. Р.А.Кучер, Б.Исаев, В.Г.Савченко // Малые дозы цитозара з терапии острых нелимфобластных лейкозов // Тезисы III Всесоюзного съезда гематологов -J91 октябрь, т. 1 с. 225-226

23. К.И.Абдиев, В.Г.Савченко // Состояние пунтрисосудистой агрегации тромбоцитов у больных с депрессиями кроветворения // Гезисы III Всесоюзного съезда гематологов 1991 октябрь, т. 1 с. >46-247 ' '

24. Е.М.Михайлова, В.Г.Савченко, Л.С.Любимова, Н.С.Турбина, :.Н.Устинова, Г.Н.Захаров, Л.П.Менделеева. Т.У.Аскаров//Fe-;удьтаты применения антилиифоцитарного глобулина и гпленэктсмш • больных апластической анемией // Тезисы III Всесоюзного съезда ематологсв 1991 октябрь, т. 1 с. 253

25. З.Г.Савченко. Е.Н.Паровичникова, Л.С.Любимова, Л.П.йенде-еева // Трансплантация костного мозга при острых гмелоидкых еПкозах // Тер.архив 1993 Н 7 с. 7-15

£5. М. Я.Лиссеский. З.Г.Савченко, С.И.Куяиксз, Л.В.Тихонова // гияние подложки из фнбронектина на кроветворение в длительных ультурах костного мозга больных с острыми миелояднымя лейкозами ремиссии // Тер.архив 1993 Н 7 с. 56-59

27. Б.Г.Савченко // Успехи к неудачи в терапии острых миело-идных лейкозов // Тезисы международного конгресса "Чс товек и ле-.vapcTBO" 1992 апрель, К 332

28. Клясова В.Г., В.Г.Савченко // Применение дифлюкана при миелотокскческс . агранулоцитозе // тезисы II межддународного микологического симпозиума "Микозы и иммунодефицита", октябрь 1991

29. К. И. Abdiev, V.G.Savchenko // One donor - one patljnt In replacement and infusion therapy and aspects of the efficacy of platelet transfusions as a function of the markedness of intravascular platelet aggregation // Proceedings of the USA-USSR Joint Symposia on Bone Marrow Transplantation, 1990 October Dp 1-4

j0. V.G.Savchenko. L.S. lubimova. L.P.Mendeleeva. E....Parovit-chnikova J/ Results of acute leukemia treatment.Role of BMT // Proceedings of the USA-USSR Joint Symposium on Bone Marrow Transplantation, Bethesda. USA, 1990 October pp 1-7

31. V. G.Savchenko // Chemotherapy and bone marrow transplantation in AML treatment // Proceedings * of the International Conference on the health effects of low-dose radiation. Houston. USA. 1993 april pp 1-2

32. V. G. Savchenko, L.S.Lubinova. L.P.Mendeleeva // Complications after bt.,e marrow transplantation (BMT) in patients with hematologic malignancies // Proceedings of the European School of Oncology. Leningrad 1991 may

33. V. ¿.Savchenko, V.G. Isaev, R. A.Kucher, E.H. Parovichnikova // Results of ML treatment // Am.Hematol. ' 64 Suppl, Abstracts of the international symposium: Acute leukemias. Prognostic factors and treatment stratergies III, abstr. ¡565

.34. E.N.Parovichnikova, V.G. Savchenko. T.G.Saruycheva S.M.Kulikov '/ AML in the elderly (clinical data) H шш. "creator. V 64 Suppl, Abstracts of the international symposium: Acute leukemias. Prognostic factors ar.i treatnifmt stratergies III, abstr. К Б6

35. V.G.Savchenko, S.M.Kulikov. E.N.Parovichnikova // ..ow level of bilirubin at day 0 is a predictor of early death in BMT patients // Proceedings of . The EBMT meeting. Garpisch-Paruenkirchen, FRG, 199' i^str. H 2610

36. V.n.Savchenko, L.P.Mendeleeva. E.O.Gribanova, S.M.Kulikov // Aplastic "syndrome after ?,rngeneic BMT for paroxysmal

nocturnal hemoglobinurea OH) // Proceedings of The EBMT meeting, Garmisch-Partenkirchen. FRG, 1993, abstr. H 3108 •

37. I.Tamarin. L.A. Scherbinir. ., V. G.Savchenko, G.Bashkov, A. ICogan // Haemostasis disturbances in BMT patients // Proceedings of The EBMT meeting, Garmisch-Partenkirchen. FRG. 1993, aistr. H 2605

33. V.G.Savclienko, E.N.Parovichnikova, V.G.Is?ev, R.A.Kucher. A. ¡1. Sokolov, G. A.Kliasova, E.O.Grlbanova // 7+3 and VP-16 in double induction schedule in patients with K4-M5 subtypes of iML // Proceedings of the 4th Biennial conference on chemothe--ipy of infectluos diseases and malignancies, Prague,.Czechoslovakia, 1992 august,. abstr H 155