Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Сравнительная оценка некоторых показателей костного метаболизма у женщин с нарушением менструальной функции различных возрастных групп
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.01
Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнительная оценка некоторых показателей костного метаболизма у женщин с нарушением менструальной функции различных возрастных групп
На правах рукописи
ФИЛИППОВ Вадим Александрович
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА У ЖЕНЩИН С НАРУШЕНИЕМ МЕНСТРУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ РАЗЛИЧНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП
14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Казань - 2004
Работа выполнена в ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия министерства здравоохранения и социального развития Российской
Федерации».
Научные руководители:
кандидат медицинских наук, доцент Тухватуллина Лилия Мухаметзяновна; доктор медицинских наук, профессор Тухбатуллин Мунир Габдулфатович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Козлов Лев Александрович; доктор медицинских наук, доцент Насруллаев Магамет Нухкадеевич.
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» МЗ и СР РФ.
Защита диссертации состоится « 23 » 2004 Г. В $ час.
на заседании диссертационного совета Д.208.033.01 Казанской государственной медицинской академии (420012, г. Казань, ул. Муштари, 11)
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанской государственной медицинской академии (420012, г. Казань, ул. Мупггари, 11).
Автореферат разослан «_»_2004 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук,
доцент_Л.М Тухватуллина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы Постоянное увеличение продолжительности жизни женщин в экономически развитых странах, распространенность остеопороза и финансовые затраты на лечение переломов обуславливают возрастание интереса к этой проблеме во всем мире. По прогнозам увеличение средней продолжительности жизни людей до 80 лет к середине XXI века приведет к троекратному возрастанию частоты переломов бедренной кости с 1,66 млн. в 1990 г. до 6,25 млн. в 2050 г. (Cooper С, Campion G., Melton LJ. III., 1999). В настоящее время, по данным ВОЗ, проблемы остеопороза занимают 4-е место по значимости среди неинфекционных заболеваний, уступая только болезням сердечно-сосудистой системы, онкопатологии и сахарному диабету (ВОЗ, 2000). Факторами риска развития остеопороза являются пожилой возраст, субтильный тип телосложения, курение, указания на костные переломы в семейном анамнезе, позднее менархе и ранняя менопауза, олиго - и аменорея в репродуктивном возрасте, гиперпролактинемия. (Вихляева Е.М., 1997). Перечисленные состояния ведут к уменьшению продолжительности эстрогенного воздействия. По мнению A.Dimic et al. (1997) именно продолжительность эстрогенного дефицита больше, чем возраст, влияет на потерю кости. Можно полагать, что эстрогеновый дефицит не единственный фактор потери кости: прогестерон играет важную роль в костной формации. Так, из исследования J.Prior (1998) следует, что баланс между костеобразованием и костной резорбцией находится в зависимости от уровня половых стероидов в различные фазы менструального цикла: в фазе пролиферации эндометрия преобладают процессы резорбции, а в фазе секреции, на фоне высокого уровня прогестерона, имеет место преимущественно формация кости. У женщин с недостаточностью лютеиновой фазы, ановуляцией, олиго - и аменореей обнаружена более низкая минеральная плотность костной ткани (МПКТ), чем у женщин без нарушений менструальной функции (Bennell K.L. et al., 1997). Практически все имеющиеся в литературе данные об
женщин, проживающих в других климатических и социально-экономических условиях, имеющих отличия от женщин России в традициях питания, особенностях физической активности, а, возможно, и генетические. Данных о частоте остеопороза, остеопоретических переломов, состоянии МПКТ у женщин России недостаточно. Поэтому оправданы исследования показателей костного метаболизма и потери костной массы у женщин репродуктивного возраста с нарушением менструальной функции и поиск методов коррекции.
Цель исследования На основании сравнительной оценки некоторых показателей остеогенеза у женщин с нарушением менструальной функции в репродуктивном возрасте оценить степень риска развития остеопении и остеопороза с целью оптимизации тактики ведения больных.
Задачи исследования:
1. Оценить риск развития остеопении и остеопороза у женщин репродуктивного возраста с нарушением менструальной функции.
2. Определить чувствительность и специфичность лучевых методов исследования (УЗ-денситометрия, РКТ позвоночника) в диагностике остеопении и остеопороза у женщин с нарушением менструальной функции и наличием факторов риска.
3. Провести анализ связи показателей МПКТ с уровнями биохимических маркёров костного обмена (остеокальцин, СТХ "Cross-laps") и содержания кальция, фосфора, ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ, Т3, Т4, эстрадиола, прогестерона, тестостерона в сыворотке у больных нейроэндокринной патологией в репродуктивном возрасте.
4. Провести сравнительную оценку показателей МПКТ, биохимических маркёров костного обмена (остеокальцин, СТХ "Cross-laps") и уровней кальция, фосфора, ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ, Т3, Т4, эстрадиола, прогестерона, тестостерона у больных остеопенией и остеопорозом и групп риска по их развитию под влиянием патогенетической терапии.
Научная новизна У женщин репродуктивного возраста с нарушением менструальной функции выявлен риск развития остеопении и остеопороза по биохимическим маркерам костного обмена.
Определена чувствительность и специфичность лучевых методов исследования костной системы (УЗ-денситометрия, РКТ позвоночника) в диагностике остеопении и остеопороза у женщин групп риска по их развитию.
Получены новые данные об изменении показателей биохимических маркеров костного обмена у женщин репродуктивного возраста с нейроэндокринной патологией и под влиянием патогенетической терапии. Практическая значимость.
1. Представлен алгоритм обследования женщин с нарушением менструальной функции в различные возрастные группы с целью выявления риска развития и ранних признаков остеопении и остеопороза.
2. Определено место УЗ-денситометрии в комплексе обследования женщин репродуктивного возраста с нарушением менструальной функции.
3. Оценена зависимость биохимических маркеров с показателями гормонов и УЗ-денситометрии.
4. Представлена динамика изменений показателей биохимических маркеров под влиянием патогенетической терапии.
Внедрение результатов работы. Результаты исследований внедрены в лечебную работу гинекологического отделения 4 родильного дома г. Казани, 9 женской консультации г. Казани, РКБ №2 МЗ РТ и используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии №2 и лучевой диагностики Казанской государственной медицинской академии.
Апробация работы Материалы работы доложены на Республиканской научно - практической конференции «Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологию) (2001 г.), Республиканской научно - практической конференции «Остеопороз - диагностика и лечение» (2002 г.), IV съезде
врачей ультразвуковой диагностики Поволжья (2003 г.), заседании научного общества акушеров - гинекологов Республики Татарстан (2004 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 научных
работ.
Структура и объем. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 3 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 44 отечественных и 188 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 19 рисунками и 28 таблицами. Положения, выносимые на защиту
1. В определении степени риска остеопении и остеопороза у больных нейроэндокринной патологией с нарушенной менструальной функцией основное значение имеют гормональный гомеостаз и уровень костного обмена.
2. Достоверными маркерами нарушения костного обмена у женщин репродуктивного возраста являются остеокалышн и С-концевые телопептиды коллагена I типа.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа основана на анализе 115 собственных клинических наблюдений: 90 пациенток репродуктивного возраста с различными нарушениями менструальной функции (70) и сохраненной менструальной функцией (20), а также 25 женщин в возрасте 20-25 лет с ненарушенной репродуктивной функцией, составивших контрольную группу.
На основании комплексного обследования все пациентки основной группы были выделены в 4 подгруппы:
I составили больные гипоталамическим нейроэндокринным синдромом (ГНЭС) или нейроэндокриннообменным синдромом (НЭОС) (34),
II - гипогонадотропным гипогонадизмом (ГГ) (13),
III - синдромом истощения яичников (СИЯ) (23),
IV - подгруппу сравнения - женщины старшего репродуктивного возраста с сохраненной менструальной функцией (20).
Характеристика жалоб пациенток представлена в таблице 1.
• Таблица 1.
Характеристика жалоб, предъявляемых пациентками основной группы
Жалобы Абсолютное число (%)
ГНЭС (п=34) ГГ (п==13) СИЯ (п=23) Сравнения (п=20)
Нарушения менструальной функции 32 (94,1) 13 (100) 23 (100) 0(0)
Бесплодие первичное 8 (23,5) 6(46,2) 3 (13,1) 0(0)
вторичное 10 (29,4) 0(0) 8 (34,8) 1(5)
Головная боль 16 (47,1) 5 (38,5) 8 (34,8) 3(15)
Головокружение 4(11,8) 2 (15,4) 3 (13,1) 2(10)
Утомляемость, усталость, раздражительность 5 (14,7) 3 (23,1) 9 (39,1) ' 4(20)
Потливость, приливы 2(5,9) 2(15,4) 15 (65,2) 2(10)
Боли в области сердца, сердцебиение 0(0) 2(15,4) 8 (34,8) 3(15)
Сухость кожи, выпадение волос, ломкость ногтей, разрушение зубов 4(11,8) 3 (23,1) 4(17,4) 4(20)
Боли в суставах, в области позвоночника, в костях 3 (8,8) 4(30,8) 6(26,1) 2(Ю)
Переломы костей (в анамнезе) 2(5,9) 3 (23,1) 2 (8,7) 1(5)
Сухость влагалища, затруднения при половой жизни 3 (8,8) 6(46,2) 14 (60,9) 3(15)
Для достижения поставленной цели всем больным, наряду с клинико-лабораторным обследованием, проведено изучение гормонального статуса, биохимических маркеров костного обмена, ультразвуковое исследование
внутренних половых органов, молочных желез, краниография, ультразвуковая остеоденситометрия, рентгеновская компьютерная томография позвоночника.
Определение уровня ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ, Тз, Т4, эстрадиола, прогестерона, тестостерона в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа с применением стандартных наборов DSL (США) на анализаторе «Bio-tek ELX 800» (США). Определение уровней кальция, фосфора и щелочной фосфатазы в сыворотке крови проведено фотокалориметрическим методом на аппарате «Hospitex screen master tecno» (Италия).
Измерение биохимических маркеров костного обмена - остеокальцина и С-концевых телопептидов коллагена I типа (СТХ) в сыворотке крови проведено ферментсвязывающим адсорбентным методом ELISA с помощью стандартных наборов N-МГО Osteocalcin и Serum CrossLaps фирмы Nordic Bioscience Diagnostics A/S (Дания) на «Bio-tek ELX 800» (США).
Ультразвуковое сканирование половых органов было проведено пациенткам аппаратом «HDI-1500» фирмы «Siemens» с использованием трансабдоминального и трансвагинального датчика частотой 2-5 и 5-9 МГц.
Ультразвуковую остеоденситометрию проводили на аппарате «Omnisense 7000S» фирмы Sunlight Medical Ltd. (Израиль). МПКТ на «Omnisense 7000S» определялась по трем точкам: проксимальная фаланга 3 пальца кисти, дистальная часть лучевой кости и срединная часть большеберцовой кости. Программным обеспечением проводился расчет суммарного значения МПКТ с определением индекса риска остеопороза ORI ™ (Osteoporosis Risk Index), выраженного в Т и Z-критериях.
Рентгеновская компьютерная томография позвоночника выполнялась на аппарате «Somasom Emotion» фирмы «Siemens» по программе определения МПКТ «Osteo».
Статистическая обработка результатов исследования проводилась при помощи корреляционного и дисперсионного анализа. Анализ данных проводили на ПК типа IBM PC «Pentium III» с помощью программ Excel 2002, Microsoft Corporation., 2001 и Statistica 6.0, StatSoft, Inc., 2001.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Пациенток основной группы чаще всего беспокоили нарушения менструальной функции (75,6%), бесплодие (41,1%) и головные боли (35,6%).
При изучении анамнеза выявлено: семейный анамнез наиболее отягощен был в I подгруппе(эндокринное бесплодие, нейроэндокринные заболевания, миома матки, сахарный диабет) у 26,5% против 23% и 21,7% во II и III подгруппах; инфекционный индекс достигал у них 61,8%, процент стрессовых ситуаций - 26,5%. Перинатальный анамнез наиболее отягощен у больных ГТ в 15,4% (инфекции неонатального периода, внутриутробная гипоксия и асфиксия в родах, поздний гестоз).
Экстрагенитальные заболевания отмечены у 52,3% больных основной группы, преобладали хронический тонзиллит (15), хронический пиелонефрит (16), нейроциркуляторная гипотония (18), заболевания желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы (28), наиболее высоким процент ЭГП оказался у больных подгруппы ГНЭС (55,9%).
Длительность заболевания наибольшей была во П подгруппе и составила 32±6 мес, по выраженности и сочетанию клинической симптоматики наиболее отягощенной оказалась Ш подгруппа больных.
Средний возраст больных I подгруппы составил 23,1±1,4 года (20-26 лет); возраст менархе - 13,1±0,4 лет, последние менструации были 3+1,5 месяцев назад, общая длительность нарушений менструальной функции составила 16+4 месяцев, индекс массы тела - 24,9+4,7 кг/м2, у 44,1% соответствовал норме.
Средний возраст во II подгруппе составил 23,8+2,6 года (20-30 лет); возраст менархе - 13,8+0,6 лет, последние менструации были 10+2 месяцев назад, общая длительность нарушений менструальной функции составила 32+6 месяцев, индекс массы тела -18,9+4,7 кг/м2, соответствовал норме у 46,2%.
Средний возраст больных III подгруппы составил 35,6+1,8 лет (27-39 лет); возраст менархе - 12,4+0,5 лет, последние менструации были 6+1,8 месяцев назад, общая длительность нарушений менструальной функции
составила 13±3 месяцев, индекс массы тела - 22,1±2,7 кг/м2, соответствовал норме в 65,2%.
Средний возраст пациенток IV подгруппы составил 43,9±1,1 лет (40-46 лет); возраст менархе - 12,8±0,6 лет, индекс массы тела - 23,2±3,6 кг/м2, соответствовал норме в 65%.
Анализ росто-весовых показателей выявил превышение массы в подгруппе больных ГНЭС (52,9%), дефицит массы тела - у больных ГГ (53,8%). Метаболические изменения были выражены у больных ГНЭС, гипертрихоз с гирсутным числом более 12 баллов был у 13,2%, стрии - 18,9% из них.
Состояние внутренних иениталий оценено по 'гинекологическому и ультразвуковому исследованиям. В подгруппе ГНЭС гипоплазия матки отмечалась у 44,1% больных, в 55, 9% соответствовали норме, по данным ультразвукового исследования у 35,3% больных обнаружено увеличение яичников с обеих сторон характерное для вторичных ПКЯ. На эхограмме пациенток с ГГ наблюдались гипоплазия матки в 76,9% , у 69,2% больных обнаружены уменьшенные яичники. В подгруппе больных СИЯ отмечалось уменьшение размеров матки на фоне длительной аменореи у 39,1% больных, у 43,5% обнаружены уменьшенные в размерах яичники с уплотнённой структурой. В подгруппе сравнения размеры были в пределах возрастной нормы.
При анализе краниограмм признаки эндокраниоза чаще встречались в подгруппе ГНЭС в виде интракраниальной гипертензии (61,8%), лобно-теменного гиперостоза (55,8%), сочетания признаков эндокраниоза и эндокринопатии (23,5%).
Всем пациенткам проводилось исследование функции щитовидной железы. Показатели ТТГ, Т3 и Т4 во всех подгруппах соответствовали нормативным показателям (р > 0,05).
В I подгруппе больных показатели ФСГ и Л Г составили 7,4±2,1 и 12,3±2,5 МЕ/л, имелось типичное соотношение ЛГ/ФСГ = 1,7, уровень ФСГ и ЛГ был повышен в 1,3 и 1,9 раза соответственно по сравнению с контрольной
группой, (р < 0,01). Средний уровень содержания пролактина в крови у больных ГНЭС составил 398,8± 102 мМЕ/л, что превысил показатель контроля в 1,7 раза (р < 0,001). Содержание ТТГ, Т3 и Т4 составило 1,54±0,67 мМЕ/л, 4,6±1,5 и 13,3±2,6 пмоль/л соответственно. Показатели уровня эстрадиола (Е2), прогестерона (П), тестостерона (Т) у больных I подгруппы были 128±53,2 пмоль/л, 2,8±2,5 и 2,43±0,75 нмоль/л соответственно и составили 0,33, 0,44 и 1,5 по отношению к контрольной группе (р < 0,01).
Во II подгруппе больных показатели ФСГ и ЛГ составили 1,4±0,2 и 0,6±0,3 МЕ/л, уровень ФСГ и ЛГ был снижен в 4,1 и 10,5 раза соответственно по сравнению с контрольной группой. Средний уровень содержания пролактина в крови у больных ГГ составил 350,8±93,4 мМЕ/л, что составило 1,5 по отношению к контрольной группе (р < 0,05). Содержание ТТГ, Т3 и Т4 составило 0,68±0,23 мМЕ/л, 3,6±0,7 и 12,8±3,2 пмоль/л соответственно. Показатели уровня эстрадиола (Е2), прогестерона (П), тестостерона (Т) у больных П подгруппы были 67,7±32,5 пмоль/л, 0,4±0,1 и 1,1±0,5 нмоль/л соответственно и составили 0,17, 0,06 и 0,69 по отношению к контрольной группе (р< 0,01).
В III подгруппе больных показатели ФСГ и ЛГ составили 60,2±29,5 и 31,3,6±15,3 МЕ/л, уровень ФСГ и ЛГ был повышен в 10,6 и 5 раз соответственно по сравнению с контрольной группой (р < 0,001). Средний уровень содержания пролактина в крови у больных СИЯ составил 224,3±83,4 мМЕ/л, что составило 0,95 по отношению к контрольной группе (р >0,05). Содержание ТТГ, Т3 и Т4 составило 1,53±0,73 мМЕ/л, 4,3±1,2 и 12,7±3,5 пмоль/л соответственно. Показатели уровня эстрадиола (Е2), прогестерона (П), тестостерона (Т) у больных III подгруппы были 86,3±48 пмоль/л, 2,2±1,5 и 1,2±0,4 нмоль/л соответственно и составили 0,22, 0,34 и 0,75 по отношению к контрольной группе (р < 0,01).
В IV подгруппе сравнения (женщины старшего репродуктивного возраста без нарушений менструальной функции) были исследованы показатели ФСГ, ЛГ, ПРЛ, ТТГ, Е2, Т. Они соответствовали возрастной норме
и составили 3,33, 2,73, 1,32, 1,22, 0,86 и 1,38 по отношению к контрольной группе (р < 0,05).
Уровень пролактина в подгруппе ГНЭС был наиболее высок (398,8+102 мМЕ/л), что было выше контрольных значений в 1,7 раз, у больных ГТ пролактин был выше в 1,5 раза (350,8+93,4 мМЕ/л). Показатели ФСГ и ЛГ в сыворотке крови наиболее высокими оказались в подгруппе СИЯ (60,2+29,5 и 31,3,6+15,3 МЕ/л соответственно), что было выше в 10,6 и 5 раз соответственно по сравнению с контрольной группой. Наиболее низким уровни ФСГ и ЛГ были в подгруппе ГГ: ФСГ был снижен в 4,1 и ЛГ - 10,5 раза по сравнению с контрольной группой. В подгруппе больных ГНЭС показатели ФСГ и ЛГ превышали контрольные-значения, имелось типичное соотношение ЛГ/ФСГ = 1,7. Показатели уровня эстрадиола были снижены во всех подгруппах по отношению к контролю: в подгруппе ГНЭС - в 3 раза, у больных ГТ - в 5,8 раз, в подгруппе СИЯ - в 4,5 раза. Показатели уровня прогестерона были снижены во всех подгруппах по отношению к контролю: в подгруппе ГНЭС - в 2,3 раза, у больных ГТ - в 16 раз, в подгруппе СИЯ - в 2,9 раза. Уровень тестостерона был наиболее высоким в подгруппе ГНЭС, выше контрольных значений в 1,5 раза, наиболее низким тестостерон был у больных ГГ.
В I подгруппе больных показатели кальция и фосфора составили 2,12+0,23 и 1,16+0,17 ммоль/л, что соответствовало 0,91 и 0,92 по сравнению с контрольной группой (р < 0,05). Уровень содержания маркеров костного обмена остеокальцина (ОС) и С-концевых телопептидов коллагена I типа (СТХ) в сыворотке крови у больным ГНЭС составил 24,6+4,56 и 0,48+0,21 нг/мл соответственно, что в 1,5 и 1,3 раз превышало показатели контрольной группы (р < 0,05).
В II подгруппе больных показатели кальция и фосфора составили 1,96+0,08 и 1,07+0,31 ммоль/л, что соответствует 0,84 и 0,85 по сравнению с контрольной группой (р < 0,05). Уровень содержания маркеров костного обмена остеокальцина и С-концевых телопептидов коллагена I типа составил
36,55±4,86 и 0,87±0,24 нг/мл соответственно, что было в 2,2 и 2,4 раз выше показателей контрольной группы (р < 0,01).
В III подгруппе СИЯ показатели кальция и фосфора были в пределах нормальных значений и составили 2,04±0,15 и 1,05±0,21 ммоль/л, что было 0,88 и 0,83 по сравнению с контрольной группой (р < 0,001). Уровень содержания маркеров костного обмена остеокальцина и С-концевых телопептидов коллагена I типа составил 27,4±2,41 и 0,98±0,48 нг/мл соответственно, и был в 1,7 и 2,7 раз выше показателей контрольной группы (р< 0,001). Уровень щелочной фосфатазы составил 61,6±27,4 Е/л и был повышен 5,5 раз по сравнению с контрольной группой (р < 0,001).
В IV иодгруппе сравнения показатели кальция и фосфора были в пределах нормы и составили 2,26±0,1 и 1,18±0,2 ммоль/л, по сравнению с контрольной группой - 0,97 и 0,94 (р н/д), показатели остеокальцина и С-концевых телопептидов - 18,7±6,1 и 0,45±0,2 нг/мл соответственно и в 1,2 и 1,3 раза выше контрольной группы (р > 0,05). Уровень щелочной фосфатазы составил 39,6± 12,9 Е/л, он был повышен в 3,5 раз по сравнению с контрольной группой (р < 0,001).
Уровень содержания маркеров костного обмена остеокальцина был наиболее высоким в подгруппе ГТ и превышал в 2,2 раза контрольные значения, уровень С-концевых телопептидов коллагена I типа (СТХ) был наиболее высоким у больных СИЯ, превышая контрольные значения в 2,7 раза.
Показатели минеральной плотности костной ткани (МПКТ) по данным УЗ-денситометрии представлены в таблице 2.
Таблица 2.
Показатели МПКТ у пациенток основной и контрольной групп по данным УЗ-денситометрии
С учетом целесообразности ограничения лучевой нагрузки у больных репродуктивного возраста РКТ позвоночника проведена пациенткам СИЯ и IV подгруппы сравнения. Показатели оценивались в стандартных отклонениях и значениях МПКТ трабекулярной кости по содержанию гидроксиапатита кальция, данные в таблице 3.
Таблица3.
Показатели МПКТ у пациенток Ш и IV подгрупп по данным РКТ-томографии
Показатели МПКТ Средние значения в подгруппах Р
III (п=10) IV (п=5)
Т-критерий (ББ) -1,8±0,8 -0,9±0,6 <0,05
¿-критерий (ББ) -1,3±0,4 -0,8±0,3 <0,05
Трабекулярная МПКТ (мг/мл) 129±18 155±24 <0,05
Проведенный корреляционный анализ по Спирману показал следующее: В подгруппе ГНЭС имелась сильная обратная связь Са к эстрадиолу, Са к прогестерону, средняя прямая корреляция Р к тестостерону, слабая прямая Р к ФСГ и Р к ТТЛ Определялась сильная прямая связь эстрадиола к ТТГ, сильная обратная связь эстрадиола к пролактину. Отмечена средняя прямая связь пролактина к остеокальцину, пролактина к СТХ, тестостерона к остеокальцину, остеокальцина к СТХ. Обнаружена средняя прямая связь Р к Т-критерию УЗ-денситометрии; сильная прямая связь Т-критерия к /-критерию УЗ-денситометрии.
В подгруппе ГГ выявлена средняя обратная связь Са к ФСГ и Са к ЛГ, сильная прямая связь Са к прогестерону. Обнаружена средняя прямая связь ТТГ к эстрадиолу, ФСГ к пролактину, пролактина к тестостерону, средняя прямая корреляция ФСГ к остеокальцину; средняя обратная корреляция прогестерона к остеокальцину и эстрадиола к СТХ. Имелась сильная прямая связь ТТГ к СТХ, Т-критерия к /-критерию УЗ-денситометрии и остеокальцина к СТХ.
У больных подгруппы СИЯ имелась слабая прямая связь Са к Р, Р к Z-критерию УЗ-денситометрии, средняя прямая связь Са к ЩФ. Определялась сильная обратная связь ФСГ к эстрадиолу, ФСГ к прогестерону и ФСГ к тестостерону; средняя обратная связь ФСГ к ПРЛ и средняя прямая связь ЛГ к ПРЛ. Сильная обратная связь была у ЛГ к эстрадиолу, ЛГ к прогестерону и ЛГ к тестостерону, а средняя обратная связь ЛГ к ПРЛ. Определена сильная прямая связь эстрадиола к тестостерону и слабая прямая связь эстрадиола к ПРЛ. Выявлена средняя прямая связь ФСГ к ОС и ФСГ к СТХ, а также ЛГ к СТХ, средняя обратная связь эстрадиола к СТХ. Обнаружена сильная обратная корреляция ТТГ к Т-критерию РКТ и ТТГ к Z-критерию РКТ, сильная обратная связь ФСГ к Т-критерию РКТ и-ФСГ к Z-критерию РКТ, а также сильная прямая связь Т-критерия к Z-критерию УЗ-денситометрии и Т-критерия к Z-критерию РКТ.
В подгруппе сравнения выявлена средняя прямая связь Са к Р и Са к ЩФ, а также средняя прямая связь Са к ЛГ. Определялась сильная обратная связь ФСГ к эстрадиолу, ФСГ к прогестерону и ФСГ к тестостерону, ФСГ к Т и Z-критерию РКТ, средняя обратная связь ФСГ к ПРЛ и ЛГ к ПРЛ. Обнаружена сильная обратная связь ФСГ к Т-критерию РКТ и ФСГ к Z-критерию РКТ, а также сильная прямая связь Т-критерия к Z-критерию УЗ-денситометрии и Т-критерия к Z-критерию РКТ.
В контрольной подгруппе выявлена слабая прямая связь Са к Р и Са к ЩФ. Определялась средняя обратная связь ФСГ к эстрадиолу, ФСГ к прогестерону и ФСГ к тестостерону, ФСГ к Т и Z-критерию УЗ, средняя обратная связь ФСГ к ПРЛ и ЛГ к ПРЛ. Имелась сильная прямая связь Т-критерия к Z-критерию УЗ-денситометрии.
Полученные данные убедительно доказывают связь показателей гормонального профиля с уровнем костного обмена
Так у больных ГНЭС с выраженным гипоменструальным синдромом сохранялись удовлетворительные показатели гонадотропных и стероидных гормонов, что отразилось полностью на показателях ОС и СТХ, данных УЗ-денситометрии. На наш взгляд, отсутствие снижения костной массы можно
15
объяснить андрогенией у этих больных и более высоким уровнем тестостерона в крови по сравнению с контрольной и остальными подгруппами, имеется прямая связь между тестостероном и остеокальцином.
Наиболее значительные изменения ОС и СТХ оказались в 2 и 3 подгруппах, что закономерно при выраженном гипогонадизме.
У больных ГГ при низких показателях гонадотропных и стероидных гормонов показатели маркеров костного обмена были значительно повышены и имелось снижение МПКТ, что подтверждается данными УЗ-денситометрии. Можно полагать, что более выраженное повышение остеокальцина по сравнению с СТХ, оказывало защитный эффект на величину костной массы. Выявленная прямая корреляция ФСГ к остеокальцину и обратная эстрадиола к СТХ подтверждает ведущую роль эстрогенной недостаточности в развитии остеопении.
У больных СИЯ имелись самые низкие показатели стероидных гормонов, это отразилось на уровне повышения остеокальцина и значительном повышении СТХ, что подтвердилось наибольшим снижением МПКТ по данным УЗ-денситометрии и РКТ позвоночника. Прямая корреляция ФСГ к остеокальцину и СТХ, обратная эстрадиола к СТХ подтверждает важную роль гормонального гомеостаза для сохранения МПКТ.
В подгруппе сравнения, несмотря на более высокий возраст, у женщин с ненарушенной менструальной функцией показатели гипофизарных и стероидных гормонов, маркеров костного обмена укладывались в возрастные физиологические нормы.
Комплексная терапия проведена всем пациенткам I, II, Ш подгрупп с применением традиционного комплекса (диета, витамины, физиотерапия) и препаратов кальция и витамина Д.
С учетом отсутствия планирования беременности больным ГНЭС (I подгруппа) проводилась регуляция менструальной функции на фоне комплексной терапии. Голодания пациенткам не назначали. Больные получали
регуляторы нейромедиаторного обмена, при интракраниальной гипертензии назначали глицерин, магне-В6, верошпирон; при ИМТ > 25 кг/м2 - метформин (сиофор), курс лечения 3-6 мес. На фоне снижения массы тела, а больным без ожирения сразу, назначалась регуляция менструального цикла гестагенами (дюфастон), при выраженной андрогении - жанин.
Больным ГГ (II подгруппа) проведена следующая комплексная терапия: фонофорез витамина Е для стимуляции стероидогенеза гонад проводился
интравагинально или через переднюю брюшную стенку. Эндоназальный электрофорез витамина B1 и В6, массаж воротниковой зоны. По показаниям назначалась седативная терапия. Рекомендовались продукты, богатые фитоэстрогенами; комплекс витаминов группы В, С, Е. Препараты кальция и витамина Дз в назначали течение 6-12 месяцев с целью снижения потери костной ткани. Циклическая гормональная терапия проведена ОК (регулон, марвелон) в течение 6 мес.
Больным СИЯ (III подгруппа) с целью регуляции менструальной функции проведена ЗГТ на фоне комплексной терапии. Традиционная комплексная терапия включала: ЛФК, иглотерапию, витаминотерапию и седативную терапию, рекомендовались продукты богатые фитоэстрогенами. В возрасте до 35 лет проводили ЗГТ с целью регуляции цикла назначением ОК, больным старше 35 лет применялся фемостон (2/10). Лечение рекомендовали проводить до возраста естественной менопаузы. Препараты кальция и витамина Д3 назначали в течение 6-12 месяцев совместно с ЗГТ.
С целью оценки влияния терапии на показатели гонадотропных и стероидных гормонов, маркеры костного обмена, данные МПКТ у женщин основной группы проводилось повторное исследование содержания ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона, тестостерона, кальция, фосфора, остеокальцина, С-концевых телопептидов коллагена I типа в сыворотке крови после лечения.
В результате лечения в подгруппе ГНЭС показатели ФСГ и ЛГ составили 6,7±2,1 и 9,6±2,5 МЕ/л, что сбответствовало 0,9 (р > 0,05) и 0,78 (р < 0,001) по отношению к показателям до лечения Средний уровень содержания пролактина в крови у больных ГНЭС составил 315+24 мМЕ/л, что составило 0,79 (р < 0,001) по сравнению с показателями до лечения Показатели уровня эстрадиола (Е2), прогестерона (П), тестостерона (Т) у них были 187+42 пмоль/л, 3,8+2,5 и 1,8+0,63 нмоль/л соответственно и составили 1,46, 1,36 и 0,74 по отношению к показателям до лечения (р < 0,01)
Показатели ФСГ и ЛГ после лечения во П подгруппе составили 1,2+0,3 и 0,9+0,2 МЕ/л, уровень ФСГ и ЛГ составили 0,85 (р > 0,05) и 1,5 (р < 0,01) по отношению к показателям до лечения Средний уровень содержания пролактина в крови у больных ГГ составил 275+43 мМЕ/л, что составило 0,79 (р < 0,05) по отношению к показателям до лечения После лечения показатели уровня эстрадиола (Е2), прогестерона (П), тестостерона (Т) у больных II подгруппы были 105+26,5 пмоль/л, 3,1+1,3 и 1,2+0,5 нмоль/л соответственно и составили 1,5,7,8, и 1,1 по отношению к показателям до лечения (р < 0,01)
В подгруппе СИЯ показатели ФСГ и ЛГ составили 22,4+6,6 и 16,7+5,4 МЕ/л, что в 2,7 и 1,9 раз было ниже показателей до ЗГТ (р < 0,001), однако уровень ФСГ и ЛГ был повышен в 3,9 и 2,7 раза соответственно по сравнению с контрольной группой Средний уровень содержания пролактина в крови у больных СИЯ составил 215+35 мМЕ/л, что составило 0,96 (р > 0,05) по отношению к показателям до лечения Показатели уровня эстрадиола (Е2), прогестерона (П), тестостерона (Т) больных III подгруппы были 113+34 пмоль/л, 3,4+1,5 и 1,1+0,4 нмоль/л соответственно и составили 1,3, 1,5 и 0,9 по отношению к показателям до лечения (р < 0,05)
На фоне терапии нормализация менструальной функции наступила у всех больных, отмечалось улучшение общего состояния, настроения, сна, работоспособности
Сравнение динамики показателей маркеров за год позволило установить, что в подгруппе ГНЭС уровень остеокальцина на фоне терапии снизился на 46% (р < 0,001), уровень С-концевых телопептидов коллагена I типа (СТх) на 19% (р < 0,05). У больных ГТ показатели остеокальцина на фоне терапии снизился на 43% (р < 0,001), но оставался выше контрольной группы в 1,3 раза, уровень С-концевых телопептидов коллагена I типа (СТХ) - на 32% (р < 0,001), однако был выше контроля в 1,6 раза. У больных СИЯ значения остеокальцина на фоне терапии снизились на 50% (р < 0,001), а уровень С-концевых телопептидов коллагена I типа (СТх) на 44% (р < 0,001), но оставались выше контрольной группы в 1,5 раза.
Проведенное нами исследование подтвердило значимость нарушений менструальной функции у больных репродуктивного возраста на состояние костного обмена.
На основании анализа результатов собственных исследований и данных литературы предлагаем следующий алгоритм обследования пациенток репродуктивного возраста с нарушениями менструальной функции с целью выделения группы риска по развитию остеопении и остеопороза: 1. Методами необходимого скринингового обследования больных на I этапе являются оценка клинико-анамнестических данных, росто-весовых соотношений, соматического здоровья; оценка состояния внутренних половых органов с помощью УЗ-диагностики; оценка гипофиза по краниограмме и МРТ; определение уровня ФСГ, ЛГ, ПРЛ, ТТГ, ТЗ, Т4, Е2, П, Т в крови. Исследование содержания в крови стероидных и гипофизарных гормонов у женщин с нарушениями менструальной функции в репродуктивном возрасте позволяет выделить больных с риском остеопении и остеопороза. Маркерами остеопении и остеопороза являются: высокий уровень ФСГ, ЛГ, ТТГ, ПРЛ, низкий уровень Е2, П при гипергонадотропной аменорее; низкие показатели ФСГ, ЛГ, ТТГ, ПРЛ, низкий уровень Е2, П при гипогонадотропной аменорее. Содержание в крови Т также отражает степень риска развития остеопении и снижение
19
его значений на фоне гипогонадизма может свидетельствовать о выраженной остеопении у молодых женщин, а повышение его у больных ГНЭС оказывает защитный эффект на костную ткань. Однако исследование гормонов не дает возможности окончательно судить о степени потери костной массы.
2. II этапом обследования является исследование показателей кальция, фосфора, щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Необходимо проведение УЗ-денситометрии для оценки МПКТ, для оценки состояния аксиального скелета целесоообразна РКТ позвоночника по остеопрограмме. Биохимические исследования Са, Р и ЩФ являются малоинформативными в диагностике риска развития остеопении и остеопороза у пациенток репродуктивного возраста с нарушениями менструальной функции. Лучевые методы исследования позволяют выявить степень остеопороза, наиболее чувствительным и специфичным из них (89%, 82%) являлся метод УЗ-денситометрии. Однако лучевые методы не позволяют определить изменения МПКТ в динамике лечения на раннем сроке, их целесообразно использовать не ранее чем через 1 год терапии.
3. На заключительном этапе для оценки костного обмена проводится исследование биохимических маркеров остеокальцина и С-концевых телопептидов коллагена I типа (СТХ) в сыворотке крови. Их изменение выявляется у больных до верификации снижения МПКТ, динамика исследования остеокальцина и СТХ через 3-6 месяцев позволяет оценить эффективность патогенетической терапии на ранней стадии.
Выводы
1. Больных с нарушениями менструальной функции в репродуктивном возрасте следует отнести к группе риска по развитию остеопороза. Степень риска зависит от вида патологии, наиболее высока она у больных гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом с низкими и
высокими показателями гипофизарных и низкими стероидных гормонов.
2. Чувствительность и специфичность УЗ-денситометрии и РКТ позвоночника в распознавании остеопении и остеопороза у больных репродуктивного возраста составляет соответственно 89% и 82% (87% и 79%) что позволяет диагностировать уровень снижения МПКТ у женщин групп риска по развитию данной патологии.
3. Показатели биохимических маркеров свидетельствуют о нарушении костного обмена у больных до верификации снижения МПКТ, поэтому данный метод целесообразно использовать для выявления риска развития остеопороза у пациенток репродуктивного возраста.
4. Патогенетическая терапия улучшает состояние больных. Динамика исследования остеокалышна и СТХ позволяет оценить эффективность патогенетической терапии на ранней стадии через 3-6 месяцев. Чувствительность и специфичность остеокальцина составляет соответственно 70% и 71%, СТХ - 66% и 80%. Значимые снижения остеокальцина и СТХ на 40-50% за 6 месяцев на фоне лечения ассоциированы с увеличением МПКТ.
Практические рекомендации
1. У пациенток репродуктивного возраста с гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом целесообразно использовать УЗ-денситометрию для оценки риска развития остеопороза. УЗ-денситометрия показана женщинам в перименопаузальный период и молодым женщинам с нарушениями менструальной функции, особенно при продолжительной аменорее.
2. При показателях Т-критерия УЗ-денситометрии от -1,5 до -2,5 ББ рекомендуется использовать в обследовании больных РКТ позвоночника по остеопрограмме.
3. Для ранней оценки эффективности лечения на прирост МПКТ на сроках 3-6 месяцев целесообразно исследование динамики изменений маркеров костного обмена.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Филиппов В.А Ультразвуковая денситометрия у женщин с нарушением менструальной функции /Филиппов В.А., Кожаринов М.Ю.// Тез. докл. научно-практической конференции молодых ученых. -Казань, 2001.-стр. 177.
2. Филиппов В.А. Ультразвуковая денситометрия в комплексе обследования женщин с нарушениями менструальной функции./ Филиппов В.А., Тухватуллина Л.М., Юсупов К.Ф., Кожаринов М.Ю // АГ-инфо. - 2002. - №1. - стр.34-35.
3. Филиппов В.А Состояние костной системы у женщин с нарушением менструальной функции по данным ультразвуковой остеоденситометрии. / Филиппов ВА, Кожаринов М.Ю. // Тез. докл. научно-практической конференции молодых ученых. - Казань, 2002. -стр. 202.
4. Тухватуллина Л.М Изменение костной массы у женщин репродуктивного возраста с нарушением менструальной функции по данным ультразвуковой остеоденситометрии. / Тухватуллина Л.М, Филиппов ВА, Юсупов К.Ф., Кожаринов М.Ю., Валеева Л.Р. // Тез. докл. Республиканской научно-практической конференции «Современные ультразвуковые технологии», 23-24 мая 2002 г. Эхография. - 2002. - № 3.- стр. 331.
5. Филиппов В.А. Факторы риска развития остеопении и остеопороза у женщин репродуктивного возраста / Филиппов В.А., Тухватуллина Л.М, Юсупов К.Ф., Тухбатуллин М.Г. // Тез. докл. научно-практической конференции. -Пермь, 2003. -стр. 140-141.
6. В.А.Филиппов Риск развития остеопении и остеопороза у женщин репродуктивного возраста по показателям ультразвуковой остеоденситометрии / ВА Филиппов, Л.М.Тухватуллина, М.Г.Тухбатуллин, Л.Р.Валеева // Тез. докл. научно-практической конференции «Современные проблемы развития регионального здравоохранения», посвященной 50-летию РКБ №1 МЗ РТ. - Казань, 2003.-стр. 147.
7. Л.Р.Валеева Биохимические показатели костного метаболизма крови у женщин групп риска по остеопорозу / Л.Р.Валеева, И.В.Сидорова, САЮркевич, ВА1Филиппов // Тез. докл. научно-практической конференции «Современные проблемы развития регионального
здравоохранения», посвященной 50-летию РКБ №1 МЗ РТ. - Казань, 2003.-стр. 123.
8. Филиппов В.А. Показатели костной массы у женщин репродуктивного возраста с нарушениями менструальной функции / Филиппов В.А., Валеева Л.Р // Тез. докл. научно-практической конференции молодых ученых. - Казань, 2003. - стр. 227.
9. Л.Р.Валеева Изменение биохимических показателей костного метаболизма крови у женщин групп риска по остеопорозу/ Л.Р.Валеева, И.В. Сидорова, С.А.Юркевич, В.А.Филиппов // Тез. докл. научно-практической конференции молодых ученых. - Казань, 2003. -стр. 127.
10. Л.М.Тухватуллина Выявление остеопении и остеопороза у больных репродуктивного возраста / ЛМ.Тухватуллина, ВАФилиппов, М.Г.Тухбатуллин, КФЮсупов // Тез. докл. Международного конгресса « Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний» - Москва, 2003. - стр. 55.
И. Филиппов В.А. УЗ - остеоденситометрия у женщин с нарушениями менструальной функции в репродуктивном возрасте / Филиппов В.А., Тухватуллина Л.М., Тухбатуллин М.Г., Юсупов К.Ф // Тез. докл. IV съезда врачей ультразвуковой диагностики Поволжья. - Казань, 2003. Эхография - Т 4, №3. - 2003. - стр. 333.
12. Л.М. Тухватуллина Показатели маркеров костного обмена у больных с нарушением менструальной функции /Л.М.Тухватуллина, ВАФилиппов // Тез. докл. Российского конгресса по гинекологической эндокринологии и менопаузе. - Москва, 2004. -стр.58.
13. З.Ш.Гилязутдинова Нейро-эндокринная патология в акушерстве и гинекологии / З.Ш. Гилязутдинова, И.А. Гилязутдинов, Л.М. Тухватуллина, В.А. Филиппов и др. // Казань, изд-во Медицина, 2004, 382 стр.
»2388 0
подписано в печать 26.11.2004 г. Формат 60x84 1/16 Гарнитура Times New Roman, Печ. л. 0,9 Заказ 26/1 Мираж 100 экз. Отпечатано в типографии ООО «ДИАЛОГ-КОМПЪЮТЕРС». 420503, г. Казань, ул. Университетская, 17
Оглавление диссертации Филиппов, Вадим Александрович :: 2004 :: Казань
Список сокращений.
Введение.
ГЛАВА 1. Литературный обзор.
1.1. Состояние костного метаболизма и факторы риска развития остеопении и остеопороза у женщин в зависимости от возраста и состояния репродуктивной системы.
1.2. Методы диагностики нарушений костного метаболизма.
1.3. Методы профилактики и лечения.
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Общая клиническая характеристика больных.
2.2. Методы исследования.
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение.
3.1. Показатели гонадотропных и половых гормонов у больных групп риска на остеопению и остеопороз и под влиянием патогенетической терапии.
3.2. Состояние костного метаболизма по данным определения кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, остеокальцина и С-концевых телопептидов коллагена I типа у больных основной группы исследования.
3.3. Оценка костной массы по данным УЗ-денситометрии и РКТ позвоночника у женщин с нарушением менструальной функции и в зависимости от показателей маркеров костного обмена и гонадотропных и половых гормонов.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Филиппов, Вадим Александрович, автореферат
Актуальность проблемы
Постоянное увеличение продолжительности жизни женщин в экономически развитых странах, распространенность остеопороза и финансовые затраты на лечение переломов обуславливают возрастание интереса к этой проблеме во всем мире. По прогнозам увеличение средней продолжительности жизни людей до 80 лет к середине XXI века приведет к троекратному возрастанию частоты переломов бедренной кости с 1,66 млн. в 1990 г. до 6,25 млн. в 2050 г. (Cooper С., Campion G., Melton L.J. III., 1999). В настоящее время, по данным ВОЗ, проблемы остеопороза занимают 4-е место по значимости среди неинфекционных заболеваний, уступая только болезням сердечно-сосудистой системы, онкопатологии и сахарному диабету (ВОЗ, 2000).
Около 80% больных остеопорозом составляют женщины. Факторами риска развития остеопороза являются пожилой возраст, субтильный тип телосложения, курение, указания на костные переломы в семейном анамнезе, позднее менархе (после 15 лет) и ранняя менопауза (до 45 лет), олиго - и аменорея в репродуктивном возрасте, ановуляция и эндокринное бесплодие, длительная лактация, гиперпролактинемия (Вихляева Е.М., 1997). Перечисленные состояния' ведут к уменьшению продолжительности эстрогенного воздействия. По мнению A.Dimic et al. (1997) именно продолжительность эстрогенного дефицита больше, чем возраст, влияет на потерю массы кости. Но есть мнение, что при старении наряду с эстрогендефицитом также ухудшается формация кости из-за снижения количества и активности остеобластов (Parfitt А.М et al., 1983).
Можно полагать, что эстрогеновый дефицит не единственный фактор потери кости: прогестерон играет важную роль в костной формации. Так, из исследования J.Prior (1990) следует, что баланс между костеобразованием и костной резорбцией находится в зависимости от уровня половых стероидов в различные фазы менструального цикла: в фазе пролиферации эндометрия преобладают процессы резорбции, а в фазе секреции, на фоне высокого уровня прогестерона, имеет место преимущественно формация кости. У женщин с недостаточностью лютеиновой фазы, ановуляцией, олиго - и аменореей обнаружена более низкая минеральная плотность костной ткани (МПКТ), чем у женщин без нарушений менструальной функции (Bennell K.L.et al, 1997).
Практически все имеющиеся в литературе данные об остеопорозе получены при обследовании женщин, проживающих в других климатических и социально-экономических условиях, имеющих отличия от женщин России в традициях питания, особенностях физической активности, а, возможно, и генетические. Данных о частоте остеопороза, остеопоретических переломов, состоянии МПКТ у женщин России недостаточно (Краснопольская К.В., 1993). Поэтому оправданы исследования показателей костного метаболизма и потери костной массы у женщин репродуктивного возраста с нарушением менструальной функции и поиск методов коррекции.
Цель исследования
На основании сравнительной оценки некоторых показателей остеогенеза у женщин с нарушением менструальной функции в репродуктивном возрасте оценить степень риска развития остеопении и остеопороза для оптимизации тактики ведения больных. Задачи исследования:
1. Оценить риск развития остеопении и остеопороза у женщин репродуктивного возраста с нарушением менструальной функции.
2. Определить чувствительность и специфичность лучевых методов исследования (УЗ-денситометрия, РКТ позвоночника) в диагностике остеопении и остеопороза у женщин с нарушением менструальной функции и наличием факторов риска.
3. Провести анализ связи показателей МПКТ с уровнями биохимических маркёров костного обмена (остеокальцин, СТХ "Cross-laps") и содержания кальция, фосфора, ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ, Т3, Т4, эстрадиола, прогестерона, тестостерона в сыворотке у больных нейроэндокринной патологией в репродуктивном возрасте.
4. Провести сравнительную оценку показателей МПКТ, биохимических маркёров костного обмена (остеокальцин, СТХ "Cross-laps") и уровней кальция, фосфора, ФСГ, JIT, пролактина, ТТГ, Т3, Т4, эстрадиола, прогестерона, тестостерона у больных остеопенией и остеопорозом и групп риска по их развитию под влиянием патогенетической терапии.
Научная новизна.
У женщин репродуктивного возраста с нарушением менструальной функции выявлен риск развития остеопении и остеопороза по биохимическим маркерам костного обмена.
Определена чувствительность и специфичность лучевых методов исследования костной системы (УЗ-денситометрия, РКТ позвоночника) в диагностике остеопении и остеопороза у женщин групп риска по их развитию.
Получены новые данные об изменении показателей биохимических маркеров костного обмена у женщин репродуктивного возраста с нейроэндокринной патологией и под влиянием патогенетической терапии. I
Практическая значимость.
1. Представлен алгоритм обследования женщин с нарушением менструальной функции в различные возрастные группы с целью выявления риска развития и ранних признаков остеопении и остеопороза.
2. Определено место УЗ-денситометрии в комплексе обследования женщин репродуктивного возраста с нарушением менструальной функции.
3. Оценена зависимость биохимических маркеров с показателями гипофизарных и стероидных гормонов и УЗ-денситометрии.
4. Представлена динамика изменений показателей биохимических Щ маркеров под влиянием патогенетической терапии.
Положения, выносимые на защиту
1. В определении степени риска остеопении и остеопороза у больных нейроэндокринной патологией с нарушенной менструальной функцией основное значение имеют гормональный гомеостаз и уровень костного обмена.
2. Достоверными маркерами нарушения костного обмена у женщин репродуктивного возраста являются остеокальцин и С-концевые телопептиды коллагена I типа.
Внедрение результатов работы
Результаты исследований внедрены в лечебную работу гинекологического отделения 4 родильного дома г. Казани, 9 женской консультации г. Казани, РКБ №2 МЗ РТ и используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии №2 и лучевой диагностики Казанской государственной медицинской академии. Апробация работы
Материалы работы доложены на Республиканской научно — практической конференции «Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии» (2001 г.), Республиканской научно - практической конференции «Остеопороз - диагностика и лечение» (2002 г.), IV съезде врачей ультразвуковой диагностики Поволжья (2003 г.), заседании научного общества акушеров — гинекологов Республики Татарстан (2004 г.). Публикации
По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ. Структура и объем
Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 3 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 44 отечественных и 208 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 18 рисунками и 16 таблицами.
Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнительная оценка некоторых показателей костного метаболизма у женщин с нарушением менструальной функции различных возрастных групп"
Выводы
1. Больных с нарушениями менструальной функции в репродугЕ-стивном возрасте следует отнёсти к группе риска по развитию остеопороза. Степень риска зависит от вида патологии, наиболее высок:^ она у больных гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом с низкими и высокими показателями гипофизарных и низкими стероидных' гормонов (2 >ФСГ >30 МЕ/л).
2. Чувствительность и специфичность УЗ-денситометрии и РКТ позвоночника в распознавании остеопении и остеопороза у больных репродуктивного возраста составляет соответственно 89% и 82% (87%) и 79%) что позволяет диагностировать уровень снижения ТЧ/11 IKT у женщин групп риска по развитию данной патологии.
3. Показатели биохимических маркеров свидетельствуют о нарушении костного обмена у больных до верификации снижения МПКТ, поэтому данный метод целесообразно использовать для выявленная: риска' развития остеопороза у пациенток репродуктивного возраста.
4. Патогенетическая терапия улучшает состояние больных. Динамика исследования остеокальцина и СТХ позволяет оценить эффекгпгивность патогенетической терапии на ранней стадии через 3-6 зчяесяцев. Чувствительность и специфичность остеокальцина составляет соответственно 70%) и 71%, СТХ - 66% и 80%. Значимые сзвпижения остеокальцина и СТХ на 40-50% за 6 месяцев на фоне лечения ассоциированы с увеличением МПКТ.
Практические рекомендации
1. У пациенток репродуктивного возраста с гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом целесообразно использовать УЗ-денситометрию для оценки риска развития остеопороза. УЗ-денситометрия показана женщинам в перименопаузальный период и молодым женщинам с. нарушениями менструальной функции, особенно при продолжительной аменорее.
2. При показателях Т-критерия УЗ-денситометрии от -1,5 до -2,5 SD рекомендуется использовать в обследовании больных РКТ позвоночника по остеопрограмме.
3. Для ранней оценки эффективности лечения на прирост МПКТ на сроках 3-6 месяцев целесообразно исследование динамики изменений маркеров костного обмена.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Филиппов, Вадим Александрович
1. Арапова С.Д., Марова Е.И. Результаты лечения стероидного остеопороза при болезни Иценко—Кушинга оссином // Материалы симпозиума: Препарат оссин для лечения остеопороза. — М.:, 1998. — С.18— 22.
2. Ахкубекова Н.К., Марова Е.И., Рожинская Л.Я., Мищенко Б.П., Бакулин
3. A.В., Бухман А.И., Сазонова Н.И. Показатели кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у больных диффузным токсическим зобом // Проблемы эндокринологии. — 1997. — т. 43. № 5. — С. 12—16.
4. Беневоленская Л.И. Остеопороз — актуальная проблема медицины // Остеопороз и остеопатии. — 1998. — №1. — С. 4—7.
5. Беневоленская Л.И., Финогенова С.А. Генетика остеопороза: I. Исследование значимости генетических факторов в детерминации заболевания. (Обзор литературы) // Остеопороз и остеопатии. — 1999. — №2. -С. 23-25.
6. Беневоленская Л.И., Финогенова С.А. Генетика остеопороза: II. Изучение роли гена рецептора витамина D. (Обзор литературы) // Остеопороз и остеопатии. — 1999. — №3. — С. 21—25.
7. Бухман А.И. Рентгенодиагностика в эндокринологии. — М.: Медицина, 1975.
8. Власова И.С. Компьютерная томография в диагностике остеопороза // Остеопороз и остеопатии. — 1998. — №2. — С. 13—15.
9. Дамбахер М.А., Шахт Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина D: Мысли, которые приходят в голову. EULAR Publishers. Basle, 1996. — 140 с.
10. Ермакова И.П., Пронченко И.А. Современные биохимические маркеры в диагностике остеопороза// Остеопороз и остеопатии. — 1998.-№1.-С.24-27.
11. Кудрявцев П.С. Методы и аппаратура для ультразвуковой денситометрии // Остеопороз и остеопатии. — 1999. — №2. — С. 44—47.
12. Лазебник Л.Б., Маличенко С.Б., Бондарь Л.В. Клиническая эффективность оссина при сенильном и постменопаузальном остеопорозе // Остеопороз и остеопатии. — 1999. — №1. — С. 30—32.
13. Мазуров В.И., Зоткин Е.Г., Шемеровская Т.Г., Захарова Г.А., Харитонов
14. B. Л. Особенности развития стероидного остеопороза у больных ревматоидным артритом 'и возможности его профилактики активными метаболитами витамина D // Остеопороз и остеопатии. — 1998. — №3. —1. C. 28—31.
15. Марова Е.И., Ахкубекова Н.К., Рожинская Л.Я., Мищенко Б.П., Бакулин А.В., Князева А.П., Кальций-фосфорный обмен и костный метаболизм убольных с первичным гипотиреозом // Остеопороз и остеопатии. — 1999.1. —СИЗ—16.
16. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Аникин С.Г. и соавт. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья среди городского населения России // Остеопороз и остеопатии. — 1999. — №3. — С. 2—6.
17. Нарушения обмена кальция / Под ред. Д. Хита и Дж. Маркса: Пер. с англ.1. М.: Медицина, 1985.
18. Насонов Е.Л. Дефицит кальция и витамина D: новые факты и гипотезы (Обзор литературы) // Остеопороз и остеопатии. ■—■ 1998. — №3. С. 42-47.
19. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. — М.: Стин, 1997. — 429 с.
20. Никитинская О.А., Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Результаты применения витамина альфа-ОЗ для лечения сенильного остеопороза // Остеопороз и остеопатии. — 1998. — № 2. — С. 37—38.
21. Оганов B.C. Гипокинезия — фактор риска остеопороза // Остеопороз и остеопатии. — 1998. — №1.— С. 13—17.
22. Осипов А.К. Остеогенон в лечении остеопороза различной этиологии // Клин, фармакол. и тер. — 1996. —№1. — С. 78—81.
23. Рахманов А.С., Бакулин А.В. Костная денситометрия в диагностике остеопении // Остеопороз и остеопатии. — №1. — С. 28—32.
24. Родионова С.С. Метаболические остеопатии и остеомаляция у взрослых: Автореф. дисс. д-ра мед. наук. — М.:, 1992.
25. Родионова С.С., Колондаев А.Ф., Писаревский С.С. Роль симптоматической терапии в комплексном лечении остеопороза // Остеопороз и остеопатии. — 1998. — №2 — С. 42—43.
26. Родионова С.С., Рекина И.В., Морозов А.К. Почки и Остеопороз // Остеопороз и остеопатии. — №1. — С.22—23.
27. Рожинская Л.Я. Нарушения минерального обмена, костного метаболизма и их коррекция при болезни Иценко—Кушинга: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — М.:, 1991.
28. Рожинская Л.Я. Основные принципы и перспективы профилактики и лечения остеопороза // Остеопороз и остеопатии. — 1998. — №1. — С.36-38.
29. Рожинская Л.Я. Остеопенический синдром при гипоталамо-гипофизарных заболеваниях. В кн.: Нейроэндокринология. Клинические очерки / Под ред. проф. Е.И. Маровой. —Ярославль: ДИА-пресс, 1999. С. 423—484.
30. Рожинская Л.Я. Остеохин в лечении и профилактике остеопороза // Клин, фармакол. и тер. — 1997. — №1. — С.73—77.
31. Рожинская Л.Я. Соли кальция в профилактике и лечении остеопороза // Остеопороз и остеопатии. — 1998. — №1. — С. 43—47.
32. Рожинская Л.Я., Дзеранова Л.К., Марова Е.И., Мищенко Б.П., Князева А.П., Колесникова Г.С., Сазонова Н.И. Результаты лечения по-стменопаузального остеопороза бисфосфонатом фосамаксом (алендро-натом) // Остеопороз и остеопатии. — 1998. — №2. — С.28—32.
33. Рожинская Л.Я., Марова Е.И. Миакальцик (синтетический каль-цитонин лосося) в лечении и профилактике остеопороза // Клин, фармакол. и тер. — 1996.—№1.—С. 61—65.
34. Рожинская Л.Я., Марова Е.И., Мищенко Б.П. и др. Опыт лечения остеопенического синдрома 1а-гидроксихолекальциферолом (Аль-фа-03) // Клин, фармакол. и тер. — 1996. — №1. — С.75—78.
35. Сазонова Н.И., Рожинская Л.Я., Марова Е.И., Владимирова В.П., Мищенко Б.П., Князева А.П. Особенности развития остеопении при недостаточности гипоталамо-гипофизарной системы // Остеопороз и остеопатии. — 1998. — №3. — С. 24—27.
36. Сметник В.П. Постменопаузальный Остеопороз: принципы заместительной гормонотерапии // Остеопороз и остеопатии. — 1998. — №2. -С. 21-24.
37. Сметник В.П. Принципы заместительной гормональной терапии при климактерических расстройствах // Акуш. и гинекол. — 1995. —№3. -С. 1517.
38. Сметник В.П., Кушлинский Н.Е., Болдырева Н.В. Эффективность заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в лечении и профилактике постменопаузального остеопороза // Остеопороз и остеопатии. — 1999. — №2. —С. 16—19.
39. Спиритус Т.В., Бакулин А.В., Беневоленская Л.И. Опыт применения препарата остеогенон у больных первичным остеопорозом // Первый Российский симпозиум по остеопорозу. Тезисы лекций и докладов. — М.:, 1995.—С. 116—117.
40. Спиритус Т.В., Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника и шейки бедра у пациентов из эпидемиологической выборки г. Москвы // Клин, ревматология. — 1997. —№3. — С. 31—36.
41. Сыч Ю.П., Gaerthner R., Werner С., Stempler U.N. Остеопороз у пациентов, подвергшихся трансплантации сердца // Остеопороз и остеопатии. — 1999. — №1. — С. 21—24.
42. Торопцова Н.В., Демин Н.В., Беневоленская Л.И., Миакальцик — назальный спрей: эффективность и переносимость при лечении постменопаузального остеопороза // Остеопороз и остеопатии. — 1999. — №2.-С. 12-13.
43. Фелсенберг Д. Определение переломов позвоночника // Первый Российский симпозиум по остеопорозу. Тезисы лекций и докладов. — М.:, 1995.— С.58—60.
44. Франке Ю., Рунге Г. Остеопороз. — М.: Медицина, 1995. — 300 с.
45. Чечурин Р.Е., Аметов А.С. Сахарный диабет I типа и Остеопороз (обзор литературы) // Остеопороз и остеопатии. — 1999. —№1. — С. 2—5.
46. Шварц Г.Я. Витамин D. D-гормон и альфакальцидол: молекулярно-биологические и фармакологические аспекты действия // Остеопороз и остеопатии. — 1998. — №3. — С. 2—6.
47. Aaron J.E. Histology and microanatomy of bone. In: Nordin B.E.C. (Ed.). Calcium, phosphate and magnesium metabolism — Edinburg, London, New York. — 1976. — Chapt. 9.P. 298-356.
48. Abu E.O., Horner A., Kusec J.T. et al. The localization of androgen receptors in human bone. — J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. —Vol.82. № 10. P. 34933497.
49. Adami S. Efficacy and safety of ibandronate given by intravenous injection once eveiy 3 months. / Adami S, Felsenberg D, Christiansen C, Robinson J, Lorenc RS, Mahoney P, Coutant K, Schimmer RC, Delmas PD. // Bone. 2004 May;34(5):881-9.
50. Adami S., Fossalusa V. et al. The prevention of corticosteroid-induced osteoporosis with nandrolone decanoate. — Bone Miner. — 1991. — Vol.15. P. 72-81.
51. Adami S., Passeri M., Orto'lani S. et al. Effect of oral alendronate and intranasal calcitonin on bone mass and biochemical markers on bone turnover in postmenopausal women with osteoporosis.— Bone. — 1995. — Vol. 17 (4). P. 383-390.
52. Agnusdei D., Comporeali A. et al. Effect of ipriflavon on bone mass and bone remodeling in patients with established postmenopausal osteoporosis. — Curr. Ther. Res. — Vol.51. P. 82-91.
53. Alderman B.W., Weis N.S., Dating J.R. et al. Reproductive history and postmenopausal risk of hip and forearm fracture. —Am. J. Epidemiol. — 1986. —Vol.124. P. 262-267.
54. Aloia J.F., Vasvani A., Yeh J.K. et al. Calcitriol in treatment of postmenopausal osteoporosis. — Am. J. Med. — 1988. —Vol.84. P. 401-408.
55. Aloia J.F., Vaswani A., Meunier P. et al. Coherence treatment of postmenopausal osteoporosis with growth hormone and calcitonin. — Calcif. Tissue Int. — 1987. —Vol.40. P. 253-259.
56. Arlot M.E., Delmas P. D., Chappard D., Meunier P. J. Trabecular and endocortical bone remodeling in postmenopausal osteoporosis: comparison with normal postmenopausal women. — Osteoporosis Int. — 1990.—Vol.1. P. 1-49.
57. Augestad LB. The association between physical activity and forearm bone mineral density in healthy premenopausal women / Augestad LB, Schei B, Forsmo S, Langhammer A, Flanders WD. // J Womens Health (Larchmt). 2004 Apr; V. 13(3): p. 301-13.
58. Avioli L.V. Calcitonin therapy in osteoporotic syndromes. In Osteoporosis, eds. J. Stevenson and R. Lindsay. — Chapman & Hall Medical, London. 1998. -P. 207-214.
59. Avioli L.V. Salmon calcitonin nasal spray. — Endocrine. — 1996. — Vol.5. P. 115-127.
60. Azria M. The Calcitonins. — Karger, Basel. — 1989.
61. Baillie S.P. , Davison C.E., Johnson F.J., Francis R.M. Pathogenesis of vertebral crush fractures in men. — Age Aging. — 1992. — № 21. P. 139-141.
62. Baran D.T., Faulkner K.G., Genant H.K., Miller P. D., Pacific R. Диагностика и лечение остеопороза: принципы использования костной денситометрии // Остеопороз и остеопатии. — 1998. —№3. — С.10-16.
63. Barnard R., Ng K.W., Martin t.J. et al. Growth hormone receptors in clonal osteoblast-like cells mediate a mitogemc response to GH. — Endocrinology. — 1991. —Vol.128. P. 1459-1464
64. Barret-Connor E. Chang J.C., Edelstain S.Z. Coffee-associated osteoporosis offset daily milk consumption. — JAMA. — 1994. — Vol.271 (4). P. 280-283.
65. Barret-Connor E. Hormone replacement and cancer. — Brit. Med. Bull. 1992. -Vol.48. P. 345-355.
66. Baylink D.J., Libanati C.R. The Actions and Therapeutic Applications of la-Hydroxylated Derivatives of Vitamin D. — Act Rheumatol . — 1994. — №19(Suppl). P. 10-18.
67. Behre H.V., Kliesch S., Leifke E. et al. Long-term effect of testosterone therapy on bone mineral density in hypogonadal men. — J. Clin. Endocrinol.Metab. — 1997. —Vol.82. №8. P. 2386-2390.
68. Bengtsson M.B. Недостаточность гормона роста у взрослых. Введение в проблему // Проблемы эндокринологии. — 1994. — №4. — С. 65-81.
69. Benvenuti S., Tanini A. et.al. Effect of Ipriflavone and its metabolites on osteoblastic cell line. — J. Bone Miner. Res. — 1991. — Vol.6. P. 687-695.
70. Benvenuti S., Tanini A. et.al. Ipriflavone modulates "in vitro" growth and differentiation of osteoblasts. In: C. Christiansen and K. Overgaard (Eds.) Osteoporosis. — Osteopress, Denmark. — 1990. — Vol.3. P. 2142-2146.
71. Bjarnason N.H., Nassager C., Christiansen C. Postmenopausal bone remodeling and hormone replacement. Climacteric. — 1998. —Vol.1. P. 72-79.
72. Black D.M. et al. Randomized trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. FIT Research GrouP. — Lancet. — 1996. — Vol.348. №9041. P. 1535-1541.
73. Bossanyi A., Bucsi L. Long-term tolerance and efficacy of ipriflavone in treatment of osteoporosis. In: C. Christiansen and K. Overgaard (Eds.) Osteoporosis. — Osteopress, Denmark. — 1990. — Vol.1. P. 42-47.
74. Brandi M.L.and Gennari C. Basic and clinical aspects of the effects of ipriflavone in osteoporosis. In: Treatment of established osteoporosis. Abstracts of the First European Conference on osteoporosis, Nice, 21-23 September, 1992. — P. 54-55.
75. Bravenboer N., Holzmann P. , Boer H. et al. The effect of growth hormone (GH) on histomorphometric indices of bone structure and bone turnover in GH-deficient men. — J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol.82. №6. P. 18181822.
76. Broadus A.E. Physiological functions of calcium, magnesium and phosphorus and mineral ion balance. In: F.Favus (Ed.) Primer on Metabolic Bone Disease and Disorders of Mineral Metabolism. — Raven Press, New York.— 1993. — P. 41-46.
77. Bukhardt R. Morphologische hinweise auf eine vaskulare pathogenese der rheumatischen osteoporose. In Abendroth K. (Ed.) Primum colloquim osteologicum. Jenese — 1980. — Schiller Univ., Jena. — 1982. — P. 44-49.
78. Calvo M.S., Eyre D.R., Gundberg C.M. Molecular basis and clinical application of biological markers of bone turnover. — Endocrine Rev. — 1996. -Vol.17 (4). P. 333-363.
79. Canalis E. Regulation of bone remodeling. In: F. Favus (Ed.) Primer on Metabolic Bone Disease and Disorders of Mineral Metabolism. — Raven Press, New York. 1993. - P. 31-41.
80. Caplan G.A., Scane A.C., Francis R.M. Pathogenesis of vertebral crush fractures in women. — J. Roy. Soc. Med. — 1994. — №7. P. 200-202.
81. Castillo L., Tanaka Y., DeLuca H.F., Sunde M.L. The stimulation of 25-hydroxyvitamin D 1-a-hydroxylase by estrogen. —Arch. Biochem. Biophis. — 1977.—№179. P. 211-217.
82. Caulfield MP. Biochemical markers of bone turnover and their utility in osteoporosis / Caulfield MP., Reitz RE // MLO Med Lab Obs., 2004, V. 36(4): p. 34-7.
83. Chapuy M.C., Arlot M.E., Delmas P. D. et al. Effect of calcium andcholecalciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women.
84. Br. Med. J. — 1994. —Vol.308. P. 1081-1082.
85. Charles P. , Hasling C. et al. Assessment of bone formation by biochemical markers in metabolic bone diseases: separation between osteoblastic activity at cell and tissue level. — Calcif. Tissue Int. — 1992. — Vol.51. P. 406-411.
86. Christensson Т., Hellstorm K., Wengle B. Clinical and laboratory findings in subjects with hypercalcemia. — Acta Med. Scand. — 1976. Vol.200. 355360.
87. Christiansen C. Effect of estrogen therapy in established osteoporosis. In: Treatment of established osteoporosis. Abstracts of the first European conference on osteoporosis. Nice. 21-23 September, 1992. — P. 44-45.
88. Christiansen C. Anabolic steroids In "Osteoporosis", eds. J. Stevenson and R.Lindsay. — Chapman & Hall Medical, London. — 1998. — P. 263-276.
89. Christiansen C., Riis B.I., Roedbro P. Prediction of rapid bone loss in postmenopausal women. — Lancet. — 1987.— P. 1105-1108.
90. Christiansen C., Riis В., Roedro P. Prediction of rapid bone loss in postmenopausal women. — Lancet. — 1987. — P. 1105-1108.
91. Cohen D. The treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis / Cohen D, Adachi JD. // J Steroid Biochem Mol Biol. 2004 Apr;88(4-5): p.337-49.
92. Compston J. E. View of clinician: sex steroids and osteoporosis. In: R Ziegler. J. Pfeilschifter and M. Brauntigam (Eds.) Sex steroids and bone. — Springcr-Verlag, Berlin. — 1993. — P. 1-15
93. Compston J. E., Thompson R.P. H. Intestinal absorption of 25-hydroxivit:amin D in osteomalacia in primary biliary cirrhosis. — Lancet. — 1977. — J?721-724.
94. Compston J. Osteoporosis. — Clin. Endocrinol. — 1990. — №33. P. 653 -в82.
95. Cooper C. Epidemiology and public health impact of osteoporosis. In: Reid DM. ad. Bailieres Clinical Rheumatology — Osteoporosis. — London. Ba-illiere Tindall. — 1993. — № 7. P.' 459-472.
96. Cosman F. and Lindsay R. Parathyroid hormone as anabolic treatment In: F.Favus (Ed.) Primer on Metabolic Bone Diseases and Disorders of Tv<Iiiieral Metabolism. — Raven Press, New York. — 1993. — P. 293-307.
97. Cosman F., Shen V., Xie F., et al. Estrogen protection against bone resorbing effect of parathyroid hormone infusion. — Ann. Intern. Med. — 1993. — Vol.118. P.337-343.
98. Crespo R. Revilla M., Crespo E. et al. Complementary medical treatment for Colles' fracture: a comparative, randomized, longitudinal study. — Calcif. Tissue Int. — 1997. — Vol.60. P.567-570.
99. Dambacher M.A. Drug therapy of osteoporosis. — Sandorama.— 1987.-Vol.4. P.30-38.
100. Deftos L.J. Calcitonin. In: F.Favus (Ed.) Primer on Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. — Raven Press, New York. — 1993. — P.70-76.
101. Deftos L.J., Weisman M.H., Williams G.W. Influence of age and sex on plasma calcitonin in human beings: — N. Engl. J. Med. — 1980. —Vol.302. P.1351-1353.
102. Degerblad M., Elgindy N., Hall K. et al. Potent effect of recombinant growth hormone on bone mineral density and body composition in adults with panhypopituitarism. — Acta Endocrinol. — 1992. —Vol.126. P. 383-387.
103. Delmas P. D. Schlemer A. et al. Urinary excretion of pyridiniline crosslinks correlates with bone turnover measured on iliac crest biopsy in patients vertebral osteoporosis. — J. Bone Miner. Res. — 1991. — Vol.6. P. 639-644.
104. Delmas P. D. et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations and uterine endometrium in postmenopausal women.
105. N. Engl. J. of Med. — 1997. — Vol.337. №23. P. 1641-1647.
106. Delmas P. D., Garnero P. Biological markers of bone turnover in osteoporosis. In "Osteoporosis", eds. J. Stevenson and R.Lindsay. — Chapman & Hall Medical, London. — 1998. — P. 117-136.
107. Diamond Т., NeryL., Posen S. Spinal and peripheral bone mineraldensities in acromegaly: the effects of excess growth hormone and hypogonadism. —Ann. Intern. Med. — 1989. —Vol.111. №7. P.567-573.
108. Dixon J.E., Rodin A., Murby B. et al. Bone mass in hirsute women with androgen execess. — Clin. Endocrinol. — 1989. —Vol.30. P.271-277.
109. Draper M.W., Flowers D. et al. A controlled trial of raloxifene (LY139482)HCI: impact on bone turnover and serum lipid profile in healthy postmenopausal women. — J.Bone Miner. Res. — 1996. —Vol.11. P.835-842.
110. Eastell R., Hampton L., Colwell A. Urinary collagen crosslinks are highly correlated with radioisotopic measurement of bone resorption. In: Christiansen C. and Overgaard K. (Eds.) Osteoporosis. — Copenhagen: Osteopress. — 1990.1. P.459-470.
111. Eisinger G., Clairet D. et al. Evolution a court terms des osteoporoses traitees: etude absorptiometrique. L.M.M. — Medicine du Sud. Quest. 1990. -Vol.26. P.323-325.
112. Ellerington M.C. et all. Intranasal salmon calcitonin for prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis. — Calcif. Tissue Int. — 1996. -Vol.59 P.6-11.
113. Epstein O., Kato Y., Dick R. et al. Vitamin D. O.H.C. and calcium gluconate in treatment of cortical bone thinning in postmenopausal women with primary biliary cirrhosis. —Amer. J. Cun. Nut. — 1982. —Vol.36. P.426-430.
114. Eriksen E.F., Brixen K., Charles P. New markers of bone metabolism: clinical use in bone disease. — Europ. J. of Endocrinol. — 1995. — Vol.132. P.251-263.
115. Eriksen E.F., Brixen K. et al. A reappraisal ADFR-strategies. In: Treatment of established osteoporosis. Abstracts of the First European Conference on Osteoporosis. Nice. 21-23 September. — 1992. — P. 49-50.
116. Eriksen E.F., Colvard D.S., Berg N.J. et al. Evidence of estrogen receptors in normal human osteoblast-like cells. — Science. — 1988. — Vol.241. P. 8486.
117. Ettinger В., Black D., Cummings S. et al. Raloxifene reduces the risk of incident vertebral fractures: 24-month analyses. — Osteoporosis Int. — 1998.— Vol.8. P. 11.
118. Faulkner K.G., Cummings S.R., Black D., Palermo L., Gluer C.C., Genant H.K. Simple measurement of femoral geometry predicts hip fracture -the study of osteoporotic fractures. — J. Bone Miner. Res. — 1993. — № 8. P.1211-1217.
119. Fogelman I., Ryan P. Measurement of bone mass. — Bone. — 1992.— Vol.13. P.23-29.
120. Foti R., Martorana U., Broggini M. Long-term tolerability of nasal spray formulation of salmon calcitonin. — Curr. Ther. Res. 1995. - Vol.56. P.429-435.
121. Fransis R.M., Sutcliffe A.M. and Scane A.C. Pathogenesis of osteoporosis. In "Osteoporosis", eds. J. Stevenson and R. Lindsay. — Chapman & Hall Medical. London. — 1998. — P. 29-51.
122. Frost H.M. The ADFR concept revisited. — Calcif. Tissue Int. — 1984.-Vol.36. P.349-353.
123. Gagel R.F. In: F.Favus (Ed.) Primer on Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. Raven Press, New York. - 1993. - P. 411412.
124. Gallagher J.A., Beresford J.N., MacDonald B.R. et al. Hormone target cell interactions in human bone. In: Osteoporosis. Eds. C. Christiansen et al. ■— Glostrup Hospital. Denmark. — 1984. — P.431-439.
125. Gallagher J.C. Vitamin^D treatment in osteoporosis and osteomalacia In "Osteoporosis". Eds. J. Stevenson and R.Lindsay. — Chapman & Hall Medical. London. — 1998. — P. 243-262.
126. Genant H.K. Radiology of osteoporosis. In: F.Favus (Ed.) Primer on Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. — Raven Press. New York. — 1993. — P.229-240.
127. Gennari C., Agnusdei':D., Camporeale A. Effect salmon calcitonin nasal spray on bone mass in patients with high turnover osteoporosis. — Osteoporosis Int. — 1993. — Vol.3 P.208-210.
128. Geusens P. , Dequeker G. The ADFR (coherence) treatment concept. — Revista Clin. Espanola. — 1991. —Vol.181 (Suppl.l). P. 63-65.
129. Gideon A. Introduction to bone biology. — Bone. — 1992. № 13. P. 5356.
130. Giorgino R., Paparella P. , Lorusso D., Mancuso S. Longitudinal effects of three-year hormonal replacement therapy on quantitative ultrasound bone measurements. — J. Bone Mineral Res. — 1997. — Vol.12 (Suppl.l). P. 103110.
131. Gluer C.C. Роль количественной ультразвуковой денситометрии в диагностике остеопороза // Остеопороз и остеопатии. — 1999. — №3. — С.26-31.
132. Goodman W.G., Cobum J.W., Ramirez J.A. Renal osteodystrophy in adults and children. In: F.Favus^ (Ed.) Primer on Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. — Raven Press, New York. — 1993. — P. 304-326.
133. Greenspan S., Greenspan F., Resnick N et al. Skeletal integrity in pre- and postmenopausal women on long-term L-thyroxine therapy. — Am.J. Mod.— 1991.—Vol.91. P. 5-14.
134. Greenspan SL. Two-year results of once-weekly administration of alendronate 70 mg for the treatment of postmenopausal osteoporosis / Greenspan
135. SL, Bone G 3rd, Schnitzer TJ, Watts NB, Adami S, Foldes AJ, Roux C, Levine MA, Uebelhart B, Santora AC 2nd, Kaur A, Peverly CA, Orloff JJ, Rizzoli // J Bone Miner Res., 2002 Nov; 17(11): p. 1988-96.
136. Heaney R.P. , Baylink D.J. et al. Fluoride therapy for the vertebral crush syndrome. A status report. — Ann. Int. Med. — 1989. — Vol.111. P. 678-680.
137. Heaney R.P. Age consideration in nutrient needs for bone health: older adults. — J. Am. Coll. Nutr. — 1996. —Vol.15. P.570-574.
138. Heaney R.P., Draper M.W. Raloxifene and estrogen: comparative bone remodeling kinetics. — J. Endocrin. Metab. — 1997. —Vol.82. P.3445-3449
139. Heidrich F.E., Stergachis A., Gross K.M. Diuretic drug use and risktohip fracture. —Ann. Intern. Med. — 1991. —Vol.115. P. 1-6.
140. Heikinheimo R.J., Inkovaara J.A., Harju E.J. et al. Annual injection of vitamin D and fractures of aged bones. — Calcif. Tissue Int. — 1992. — Vol.51. P. 105-110.
141. Henri H.L., Norman A.W. Vitamin D: Metabolism and biological actions. —Ann. Rev. Nutr. — 1984. — № 4. P. 493-520.
142. Ibanez L. Low-dose combination of flutamide, metformin and an oral contraceptive for non-obese, young women with polycystic ovary syndrome / Ibanez L, de Zegher F. // Hum Reprod, 2003 Jan;18(l): p. 57-60.
143. Ishii Т., Saito Т., Morimoto K. et al. Estrogen stimulates the elaboration of cell/matrix surface-associated inhibitory factor of osteoblastic bone resorption from osteoblastic cells. — Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1993. — Vol.191. P. 495-502.
144. Jackson J.A. Osteoporosis in men. In: F.Favus (Ed.) Primer on Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. — Raven Press, New York. — 1993. — P. 255-258.
145. K. L. Cobb Oral Contraceptives and Bone Mineral Density in White and Black Women in CARDIA / K. L. Cobb, J. L. Kelsey, S. Sidney, B. Ettinger, C. E. Lewis / Osteoporosis Int.; 2002, V. 13, Iss. 11, p. 893-900.
146. Kanis J.A. Requirements for calcium and its use in the management of osteoporosis. In "Osteoporosis", eds. J. Stevenson and R. Lindsay. — Chapman & Hall Medical. London. — 1998. — P.215-242.
147. Kanis J.A. The epidemiology of hip fractures in Europe. The MEDOS Study. — Revista Clin. Espanola. — 1991. —Vol.188. P. 12-15.
148. Kauffman R.F., Bryant H.U. Selective estrogen receptor modulators. — DN&P— 1995. —Vol.8 (9). P. 531-539.
149. Kaufman J.V., Taelman P. , Vermeulen A. et al. Bone mineral status in growth hormone deficient males with isolated and multiple pituitary deficienciesof childhood onset. — J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1992. — Vol.74. P. 118123
150. Kleerekoper M. and Nelson D.A. Fluoride therapy for postmenopausal osteoporosis. In "Osteoporosis", eds. J. Stevenson and R. Lindsay. — Chapman & Hall Medical. London. — 1998. — P.277-294.
151. Komm B.S., Terpening C.M., Benz D.J. et al. Estrogen binding receptor mRNA and biologic response in osteoblast-like osteosarcoma cells. -Science. -1988.-Vol.241. P. 81-84.
152. Lalau J., Sebert J., Marie A. et al. Effect of thyrotoxicosis and its treatment on mineral and bone metabolism. — J. Endocrinol. Invest. — 1986 — Vol.9. P. 491-496.
153. Lau K.H.W., Farley J.R., Freeman Т.К. et al. A proposed mechanism of mitogenic action of fluoride on bone cells: inhibition of activity of an osteoblastic acid phosphatase. —Metabolism. — 1989. — Vol. 38 p. 858-868.
154. Lemann J.I. Urinary excretion of calcium, magnesium and phosphorus. In: F.Favus (Ed.) Primer on Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. — Raven Press, New York. — 1993. — P. 50-55.
155. Liberman U.A. et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. The alendronate phase III osteoporosis treatment study group. — N. Engl. J. Med. — 1995. —Vol.333 (22). P. 1437-1443.
156. Ligata A. A. Some thoughts of osteoporosis in women. — Cleveland Clinic. J. of Med. — 1988. — Vol.55 (3). P. 233-238.
157. Lindsay R. Estrogen and osteoporosis. In "Osteoporosis", eds. J. Stevenson and R.Lindsay. — Chapman & Hall Medical. London. — 1998. — P. 161-171.
158. Linsday R., Cosman F., Shen V. et al. Bone mass increments induced by PTH treatment can be maintained by estrogen. — J. Bone Miner. Res. — 1995. —Vol.10 (Suppl.l). P. 287.
159. Lips P. , Wiersinga A. et all. The effect of vitamin D supplementation on vitamin D status and parathyroid function in elderly subjects. :— J. Clin. Endocrin. Metab. — 1988. —Vol.67. P. 644-650.
160. Lips P., Graafmans W.C., Ooms M.E. et al. Vitamin D supplementation and fracture incidence in elderly persons: a randomized, placebo-controlled clinical trial. — Ann. Int. Ved. — 1996. — Vol.124. P.400-406.
161. Lo Cascio V., Bonucci-E. et al. Bone loss after glucocorticoid therapy. — Calcif. Tissue Int. — 1984. —Vol.36. P. 435-438.
162. Luengo M. and Picado C. Calcitonine — nasal spray treatment of steroid-induced osteopenia in chronic steroid-depend asthma. A two years follow-up study. —Euro ResP. J. — 1993. —Vol.6, (suppl.17). P.257.
163. Lugli R., Brunetti G., Salvioli G. Effect of osseinhydroxyapatite compound (Ossopan) on back pain in the elderly. Results of placebo-controlled trial. — Clin. Trial J. — 1990. — № 27 (3). P. 141.
164. Lukert B.P. and Raiz L.G. Glucocorticoid induced osteoporosis; pathogenesis and management. — Ann. Intern. Med. — 1990. — Vol.112. P. 353-364.
165. M.R. Sowers. Endogenous hormones and bone turnover markers in pre- and perimenopausal women: SWAN / M.R. Sowers, G.A. Greendale, I. Bondarenko, J.S. Finkelstein, J.A. Cauley, R.M. Neer and B. Ettinger // Osteoporos Int., 2003, V. 14: p. 191-197.
166. Mamelle N., Meunier P. J., Netter P. Fluoride and vertebral fractures. — Lancet. — 1990. —Vol.336. P. 243.
167. Manning P. J., Evans M.C. and Reid I.R. Normal bone mineral density following cure of Cushing's syndrome. — Clin. Endocrinol. — 1992. — Vol.36. P. 229-234.
168. Manolagas S.C. Role Of Cytocines in Bone Resorption. — Bone. — 1995.-№ 16(1). P. 915.
169. Marie P. J.Effect of agents, containing strontium, silicon andaluminium. In: Treatment of established osteoporosis. Abstracts of the First European Conference on Osteoporosis. Nice. 21-23 September. — 1992. — P. 56-57.
170. Martin T.J. and Dempster D.W. Bone structure and cellular activity. In: Osteoporosis, edited by J.C. Stevenson and R.Lindsay. — Chapman & Hall Medical. London. — 1998. — P. 1-28.
171. Matcovic V. Koskial K., Simonic I. et al. Influence of calcium intake, age and sex on bone. In: Robertson W.G., Nordin B.E.C. and Pautard F.G.E. (Eds.) — Calcified Tissue. — 1976. — Res. Suppl. 22 P.393-396.
172. Mazess R.B. Fracture risk: a role for compact bone. — Calcif Tissue Int. — 1990.—№47. P. 191-193.
173. McCarty M.F. Anabolic effect of insulin on bone suggest a role for chromium picolinate in preservation of bone density. — Med. Hypotheses — 1995. —Vol.45. №3. P. 241-246.
174. McCloskey E.V., Beneto M.N.C. et al. The effect of phosphate and intermittent clodronate in postmenopausal osteoporosis. In: Christiansen C., Overgaard K. (Eds.) Osteoporosis. — Osteopress. Copenhagen. — 1990. — P. 1401-1402.
175. Mehlenbeck RS. A pilot intervention to increase calcium intake in female collegiate athletes / Mehlenbeck RS, Ward KD, Klesges RC, Vukadinovich CM. // Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2004 Feb; 14(1): p. 18-29.
176. Melton L.J.U., Kan S.H., Frye M.A., Wahner H.W. Epidemiology of vertebral fractures in women. — Am. J. Epidemiol. — 1989. — Vol.129. P. 1000-1011.
177. Menczel J., Folders J. et al. Alphacalcidiol (alpha D3) and calcium in osteoporosis. — Clin. Orthop. — 1994. —Vol.300. P. 241-247.
178. Meunier P.J., Dempster D.W., Edouard C. et al. Bone histomorphometry in cortocosteroid-induced osteoporosis in Cushing's syndrome. —Advances in Exper. Med.Biol. — 1984. —Vol.171. P. 659-663.
179. Miller PD. What are the standards by which bone mass measurement at peripheral skeletal sites should be used in the diagnosis of osteoporosis? / Miller PD, Njeh CF, Jankowski LG, Lenchik L. // J Clin Densitom 2002;5 Suppl: p. 3945.
180. Montemurro L., Schiraldi G., Fraioli P. et al. Prevention of corticosteroid-induced osteoporosis with salmon calcitonin in sarcoid patients. — Calcif. tissue Int. — 1991. — Vol.49. P. 71-76.
181. Morrison N.A., Qi J.L., Tokata A., Kelly P. J. et al. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. —Nature. — 1994. — № 367. -P. 284287.
182. Mundy G.R. Future strategies for osteoporosis. In "Osteoporosis", eds. J. Stevenson and R.Lindsay. — Chapman & Hall Medical. London. — 1998. — P. 365-376.щ
183. Mundy G.R. Peptides and growth regulatory factors in bone. — Rheum. Dis. Clin. North. Amer. — 1994. —Vol.20. P. 577-592.
184. Napal J., Amado J.A. et al. Different behavior of bone turnover markers in endocrine (extrinsic) and structural (intrinsic) osteopathies. — Med. Clin. Bars.1990. —Vol.94. P. 294-298.
185. Neer R., Slovic D.M., Daly N. et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with daily parathyroid hormone plus calcitriol. — Osteoporosis Int.1993. —Vol.1. (Suppl 1.). P. 204-205.
186. Nisbet J.A., Eastwood J.B., Colston K.W. et all. Detection of osteomalacia in British Asians: a comparison of clinical score with biochemical measurements. — Clin. Sci. — 1990. — Vol.78. P. 383-389.
187. Norman A.W., Henry H.L. Vitamin D metabolism and mechanism of action. In: F.Favus (Ed.) Primer on Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. —Raven Press, New York. — 1993. — P. 63-70.
188. Norman M.E. Juvenile osteoporosis. In: F.Favus (Ed.) Primer on Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. — Raven Press, New York. — 1993. — P. 245-250.
189. Olmos J.M., Perez-Castrillon J.L., Garcia M.T. Bone densitometry and biochemical bone remodeling markers in type I diabetes mellitus. — Bone and Mineral. — 1994. — Vol.26. P. 1-8.
190. Orimo H., Shiraki M. Long-term use 17-OHD3 in involutional osteoporosis. In: De Luca H.F. and Mazess R. (Eds.) Osteoporosis, physiological basis, assessment and treatment. —New York. Elsivier. — 1990. —P. 232-243.
191. Overgard K. and C. Christiansen. A new biochemical marker of bone resorbtion for follow-up on treatment with nasal salmon calcitonin. — Calcif. Tissue Int. — 1996. —Vol.59 P.12
192. Рак C.Y.C., Sakhaee K., Adams-Huet B. et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with slow-release sodium fluoride. — Ann. Int. Med. — 1995. — Vol.123. P. 401-408.
193. Papapoulos S.E. The role of bisphosphonates in the prevention and treatment of osteoporosis. —Amer. J. of Med.— 1993. — Vol.95 (Suppl.5A). P. 485-495.
194. Parfitt A.M. Bone remodeling in the pathogenesis of osteoporosis. — Med. Times. — 1981. —Vol.109. P. 80-92.
195. Parfitt A.M. Drug-induced osteomalacia. In: F.Favus (Ed.) Primer on Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. — Raven Press, New York. — 1993. — P. 2^6-300.
196. Parfitt A.M. What are the causes of pain in osteoporosis. In Osteoporosis. Heaney R. (Ed.) — Biomedical Information Corp., New York. -1978.-P. 12-18.
197. Parkers M.B. Steroid and related receptors. / Curr. Opin. Cell. Bid. 1993. -Vol.5. P. 499-504.
198. Patridge N.C., Jeffrey J. Ehlich LS. et al. Hormonal regulating of the production collagenase and collagenase inhibitor activity by rat osteogenic sarcoma cells. — Endocrinology. — 1987. — Vol.120. P. 1956-1962.
199. Peichl P. , Rintelen В., Kumpan W and Broil H. Increase of axial and appendicular trabecular and cortical bone density in established osteoporosis with intermittent nasal salmon calcitonin therapy. — Gynecol. Endocrinol. — 1999.—Vol. 13 P.7-14.
200. Pines A., Raafat H. et at. Clinical trial of macrocrystalline hydroxyapatite compound (Ossopan) m the prevention of osteoporosis due to corticosteroid therapy. — Curr. Med. Res. Opin. — 1984. — Vol.8 (10). P. 734.
201. Plosker G.L. and VcTavish D. Intranasal Salcatonin (salmon calcitonin): a review of its pharmacological properties and role in the management of postmenopausal osteoporosis. — Drug &Aging. — 1996. — Vol.8(5) P.378-400.
202. Pocokc N.A., Eisman J.A., Dunstan C.R., et at. Recovery from steroid induced osteoporosis. — Ann. Inern. Med. — 1987. — Vol.107. P. 319-323.
203. Pun K., Chan L. Analgetic effect of intranasal salmon calcitonin in the treatment of osteoporotic vertebral fractures. — Clin. Ther. — 1989. — Vol.11 P. 205-209.
204. Queries L.D., Gitelman H.G., Drezner M.K. Induction of de novo bone formation in the beagle. A novel effect of aluminum. — J. Clin. Invest. — 1988. —Vol.81. P. 1056-1066.
205. Raiz L.G. Bone metabolism and its hormonal regulating. — Triangle. — 1988.—Vol.27 (12). P. 5-10.
206. Rao O.S. Metabolic bone diseases in gastrointestinal and billiary disorders. In: F.Favus (Ed.) Primer on Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. — Raven Press, New York. — 1993. — P. 268-274.
207. Ravaglia G., Fori P. , Pratelli L., Maioli F., Scali C.R., Bonini A.M., Tedioli S., Marasti N. The Association of Aging with Calcium Active Hormone Status in Men. —Age Aging. — 1994. — № 23. P. 127-131.
208. Ravn P. Biochemical markers for prediction of 4-year response in bone mass during bisphosphonate treatment for prevention of postmenopausal osteoporosis. / Ravn P, Thompson DE, Ross PD, Christiansen C. // Bone. 2003, Jul; V. 33(1): p. 150-8.
209. Recker R.R. Bone biopsy and histomorphometry in clinical practice. In: F. Favus (Ed.) Primer on Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. — Raven Press, New York. — 1993. — P. 146-152.
210. Reeve J. PTH: a future role in the management of osteoporosis? — J. Bone Miner. Res. — 1996. —Vol.4. P. 440-445.
211. Reeve J., Bradbeer J.M., Arlot M. et al. hPTH 1-34 treatment of osteoporosis with added hormone replacement therapy: biochemical, kinetic and histological responses. — Osteoporosis Int. — 1991. —Vol.1. P. 162-170.
212. Reeve J., Meunier P. J., Parsons J.A. et at. Anabolic effect of human parathyroid hormone fragment on trabecular bone in involution osteoporosis: multicenter trial. — Br.Med. J. — 1980. — Vol.280. P. 1340-1344.
213. Reginster J.Y. et all. A 5-year controlled randomized study of prevention of postmenopausal trabecular bone loss with salmon calcitonin and calcium. — Eur. J. Clin. Invest. — 1994. — Vol.24. № 8 P.565-569.
214. Reid I.R. et al. Calcium supplementation reduce bone loss in postmenopausal women: 2-year placebo-controlled study. — New Engl. J. Med. 1993. -Vol.328. P. 460-464.
215. Reid I.R. et al. Long-telTn effects of calcium supplementation on bone loss and fractures in postmenopausal women: a randomized controlled trial. — JAMA. — 1995. —Vol.98 (4). P. 331-335.
216. Reid I.R. Pathogenesis and treatment of steroid osteoporosis. —■ Clin. Endocrinol. 1989. -Vol.30. P. 83-103.
217. Reisch H. Bisphosphonates in bone diseases: from the laboratory to the patient. — Stampfli & Co. Berne. — 1993. — 145 pp.
218. Ribot C., Tremollieres S. et al. Bone mineral density and thyroid hormone therapy. —Clin. Endocrinol. — 1990. —Vol.33. P. 143-153.
219. Riggoti N.A., Neer R.M., Skates S.j. et al. The clinical course of osteoporosis in anorexia nervosa. —JAMA. — 1991. —Vol.265. P. 1333-1138.
220. Riggs B.L. Formation-stimulating regimens other than sodium fluoride. — The Amer. J. of Med. — 1993. —Vol.95 (Suppl. 5A). P. 62-68.
221. Riggs B.L., Hodgson S.F. et al. Effects of fluoride treatment on fracture rate in postmenopausal women with osteoporosis. — New Engl. J. Med.— 1990. — Vol.322. P. 802-809.
222. Rizzoli R., Chevalley Т., Slosman D.O. et al. Sodium-monofluorophosphate increases vertebral bone mineral density in patients with corticoid-induced osteoporosis. ■— Osteoporosis Int. — 1995. — № 5. P. 39-46.
223. Rodan G. Bone safety of long-term bisphosphonate treatment / Rodan G, Reszka A, Golub E, Rizzoli R. // Curr Med Res Opin., 2004, Aug; V. 20 (8): p. 1291-300.
224. Rozhinskaya L. Marova E. et. al. Osteocalcin a marker of bone metabolism in endocrine diseases. — Europ. J. of Endocrinol. — 1994. — Vol.130, (suppl.2). P. 135.
225. Ruegsegger P. , Keller A., Dambacher M. Comparison of the treatment effects of ossein-hydroxyapatite compound and calcium carbonate in osteoporotic females. —Osteoporosis Int. — 1995. —Vol.5 (1). P. 30-34.
226. Sanches T.V., Mickelsen О , Marsh A.G. Bone mineral in elderly vegetarian and omnivorous females. In: Mazess R.B. (Ed.) Proceedings fourth international conference on bone measurement. — NIH Publication. — 1980 — Vol. 80 (1938) P. 94-98.
227. Saotome K. Hoshino Т., and Harada T. Bone resorption under the influence of parathyroid in vitro. — J. Jap. Orthop. Assoc. — 1982. — Vol.56. P. 777-789
228. Schiano A., Eisinger F. et al. Silicium tissu osseux et immunite. — Rev. Rheumat. — 1979. —Vol.46. P. 483-486.
229. Seino Y. and Ishida H. Diabetic Osteopenia: Pathophysiology and Clinical Aspects. — Diabetes Metabolism Reviews. — 1995. —Vol.11. № 1. P. 21-35.
230. Shiraki M., Orimo H., Ito H. et al. Long-term treatment of postmenopausal osteoporosis with active vitamin D3: l(OH)D3 and l,25(OH)2D3. — Endocrinol. Japan. — 1985.— Vol.32 (2). P.305-515.
231. Silverman S.L., Chtsnut C., at all. Salmon calcitonin nasal spray in osteoporosis: accrued 5-year worldwide data of the PROOF study. — Bone.— 1998.-Vol. 23 (5, Suppl.). S.174. A.1108.
232. Srivastava M. Osteoporosis in elderly: prevention and treatment / Srivastava M, Deal C. // Clin Geriatr Med 2002 Aug; 18(3): p. 529-55.
233. Stellon A., Davies A., Webb A. et al. Microcrystalline hydroxyapatite compounding prevention of bone loss in corticosteroid-treated patients with chronic active hepatitis. — Post. Grad. Med. J. — 1985 -Vol.61. P. 791-797.
234. Stepan J.J., Pospichal J., Presl J. et al. Prospective trial of ossein hydroxyapatite compound in surgically induced postmenopausal women — Bone. — 1989. —Vol.10. P. 179-183.
235. Tfelt-Hansen J. Calcium and vitamin D(3) supplements in calcium and vitamin D(3) sufficient early postmenopausal healthy women / Tfelt-Hansen J, Torring O. // Eur J Clin Nutr. 2004 Apr 28 Epub ahead of print.
236. Tilyard M., Spears G.F.S. et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with calcitriol or calcium. — N.Engl. J. Med. — 1992 — Vol 326 P. 357-362
237. Toh S.H., Brown P. H. Bone mineral content in hypothyroid male patients with hormone replacement: A 3-year study. — J.Bone Mineral Res — 1990. — Vol.5. P. 463-467.
238. Turner Т., Riggs B.L., Spelsderg T.S. Skeletal effects of estrogen. — Endocrine Reviews. — 1994. — Vol. 15(3). P. 275-300.
239. Vanderschueren D. Bouillon R. Androgens and bone. — Calcif Tissue Int. — 1995. — Vol.56. P. 341-346.
240. Wang O.C., Kottamassu S.R., Karvelis K. Scintigraphy in metabolic bone disease. In: F.Favus (Ed.) Primer on Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. — Raven Press, New York — 1993 — P. 129-137.
241. Wivalawansa S.J. Use of plasma 17 p-estradiol as a guideline for parenteral administration of estrogen for the prevention and treatment of osteoporosis. In: C. Christiansen. K. Overgaard (Eds.) Osteoporosis — 1990 -P. 1917-1922.
242. Wren B.G. Megatrials of hormonal replacement therapy. — Drugs & Aging. — 1998.— Vol.12. №5. P. 343-348.