Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Состояние костной ткани при нарушении менструальной функции в пубертатном возрасте

швах рукописи

Думанская Юлия Анатольевна

СОСТОЯНИЕ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ НАРУШЕНИИ МЕНСТРУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ В ПУБЕРТАТНОМ ВОЗРАСТЕ

14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003482080

Иркутск - 2009

003482080

Работа выполнена в Дальневосточном филиале Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Щербавская Эльвира Анатольевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кандидат медицинских наук

Сутурина Лариса Викторовна Одареева Елена Владимировна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

диссертационного совета Д.001.038.02 при «Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН» (664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН».

Защита состоится «<

2009 года в « АЬ » часов на заседании

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Автореферат разослан « /~5~»

Шолохов Л.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В течение последних лет остеопороз рассматривается как одна из значимых проблем клинической медицины, что определило интенсификацию научных исследований в этом направлении [JI.E. Беневоленская, О.М. Лесняк, 2005].

Долгое время интерес в этой области был направлен на пожилых людей, однако за последние годы активизировались исследования проблемы остеопе-нического синдрома в педиатрии. Это обусловлено не только научным, но и практическим интересом познания причинных факторов, лежащих в основе данного состояния [Т.А. Короткова, 2004; В.Г. Пинелис и соавт., 2005; Л.А. Щеплягина и соавт., 2005]. Особенно активно изучается данная проблема у наиболее уязвимого контингента - подростков [Т.А. Короткова, 2004]. Однако полученные при этом результаты разноречивы, характеризуются достаточно большим разбросом данных по уровню заболеваемости, распространенности остеопении среди подростков, частоты факторов риска развития нарушений метаболизма костной ткани при относительной норме и патологии, эффективности корригирующей терапии.

Состояние костной ткани отражает качество общего развития подростков, их функциональный статус, а также уровень общего здоровья. Несвоевременная диагностика метаболических нарушений в кости приводит к формированию необратимых изменений со стороны скелета, поскольку именно в пубертатном возрасте происходит активное накопление пиковой костной массы [Т.Г. Васильева, 2006]. Это имеет важное значение, так как вместе с возникающей позднее потерей костной ткани является одним из факторов, определяющих впоследствии величину костной массы, устойчивость и предрасположенность к переломам. В России имеются немногочисленные данные по изучению минеральной плотности костной ткани (МПК) и факторов, влияющих на достижение пика костной массы у подростков [Т.А. Короткова, 2004].

Потеря костных минеральных компонентов и дальнейшее изменение костной ткани в настоящее время признано как одно из частых осложнений различных эндокринных заболеваний [O.A. Белых, 2006]. Известно, что характер и интенсивность ремоделирования кости в значительной степени зависят от состояния гормонального баланса организма [С.И. Рапопорт и соавт., 2007; J.C.Gallacher et al., 2006], но многие механизмы этого влияния требуют дальнейшего изучения. Так, остаётся малоизученным вопрос, касающийся развития остеопенического синдрома при нарушении менструальной функции в пубертатном возрасте.

В патогенезе остеопении у подростков с нарушением менструальной функции играют роль многочисленные факторы, воздействующие на костную ткань. Особенно большой отпечаток на активацию процесса костной резорбции и

костных потерь накладывают изменения на уровне гормонов, в том числе -половых, дисбаланс которых может приводить к различным нарушениям менструальной функции.

Исследованиями различных авторов установлено, что данные гормональные сдвиги приводят к дисфункции костного метаболизма и снижению МПК. Исходя из литературных данных, указывающих на существование специфических рецепторов к прогестерону и эстрадиолу на остеобластах [S.A. Duvsman, 1993; R. Lindsay, 1995; B.L. Riggs, 1996] и тем самым раскрывающих природу костно-протективного эффекта этих гормонов [М.М. Байдак, 1996; Е.В. Уварова и соавт., 2001], можно предположить, что именно с уменьшением их концентрации в крови и связана активация резорбции кости у данной категории пациенток. Вместе с тем, андрогены также играют важную роль в костной формации, оказывая анаболическое действие на костную ткань путём прямого влияния на остеобласты [H.A. Дицель и соавт., 2006; И.В. Кузнецова и соавт., 2006].

Таким образом, значение эстрогенов, андрогенов и прогестерона в регуляции костного ремоделирования заключается в модуляции уровня гормонов, регулирующих кальциевый баланс, и прямом действии на рецепторы клеток-мишеней в костной ткани. Между тем, патогенетические механизмы костных потерь при нарушении менструального цикла (НМЦ) в пубертатном периоде до настоящего времени не установлены. Актуальность работ, направленных на изучение этой проблемы, определяется необходимостью разработки рациональных подходов к ранней диагностике возникающего патологического состояния, что в свою очередь позволит прогнозировать его развитие, а также своевременно и эффективно осуществлять профилактику.

Цель работы: изучить минеральную плотность костной ткани, ее метаболизм, кальций-фосфорный обмен при различных вариантах нарушения менструальной функции в пубертатном периоде для установления некоторых механизмов патогенеза остеопенического синдрома.

Задачи исследования:

1. Оценить минеральную плотность костной ткани у девочек-подростков с различными вариантами нарушения менструальной функции методом двух-энергетической рентгеновской абсорбциометрии.

2. Установить характер изменений параметров кальций-фосфорного обмена, костного метаболизма при нарушении менструальной функции в пубертатном возрасте и оценить их возможные взаимосвязи с остеоденситометрическими показателями.

3. Провести сравнительную оценку состояния костной ткани в зависимости от патогенетического варианта нарушения менструальной функции.

4. Изучить взаимосвязь между показателями кальций-фосфорного обмена, костного метаболизма, минеральной плотностью костной ткани и секрецией

2

половых стероидов при нарушении менструальной функции в пубертатном возрасте.

5. Установить варианты нарушений костного метаболизма у девочек-подростков с нарушением менструальной функции на основании динамики маркеров формирования и резорбции костной ткани.

Научная новизна:

Впервые на основе комплекса клинических, биохимических и функциональных исследований дана оценка состояния костной ткани при различных вариантах нарушений менструальной функции в пубертатном периоде, что позволило выяснить некоторые механизмы патогенеза остеопенического синдрома у девочек-подростков. В частности, впервые представлены результаты сравнительной оценки состояния костной ткани у девочек-подростков с маточными кровотечениями, врожденной гиперплазией коры надпочечников, гипоталамическим синдромом, первичной аменореей, задержкой полового созревания. Показано, что степень снижения минеральной плотности костной ткани зависит от патогенетического варианта нарушения менструального цикла. Установлены взаимосвязи между секрецией половых стероидов и показателями кальций-фосфорного обмена, костного метаболизма, минеральной плотности кости, что доказывает роль гормонального дисбаланса, а особенно гипоэстрогении, в пубертатном периоде в патогенезе остеопенического синдрома.

Впервые по результатам исследования динамики маркеров формирования и резорбции кости в периферической крови определены варианты дисфункции процессов костного метаболизма у девочек-подростков с нарушением менструальной функции, что имеет значение для уточнения механизмов развития остеопенического синдрома, прогноза темпа костных потерь, выделения групп повышенного риска возникновения данной патологии.

Практическая значимость работы:

В работе обоснована необходимость тщательного контроля за состоянием костной ткани при нарушении менструальной функции в подростковом возрасте.

Двухэнергетическая рентгеновской абсорбциометрия является информативным методом для ранней диагностики остеопенического синдрома у девочек-подростков с нарушением менструальной функции. Изучение биохимических маркеров костного метаболизма предоставляет информацию о скорости и направленности костного ремоделирования, что позволяет подобрать оптимальную терапию и мониторировать эффективность лечения. Выделены группы девочек-подростков, имеющих наибольший риск развития остеопенического синдрома, и разработаны патогенетически обоснованные методы профилактики и коррекции нарушений костного метаболизма.

Рекомендации по диагностике и профилактике остеопенического синдрома у пациенток с нарушением менструальной функции внедрены в клиническую практику отделения гинекологии и Центра планирования семьи и репродукции человека при ГУЗ «Краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи (материнства и детства)» г. Владивостока. Теоретические разработки используются в научной деятельности лаборатории репродуктивного здоровья Дальневосточного филиала Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН.

Положения, выносимые на защиту:

1. По результатам двухэнергетической абсорбциометрии у девочек-подростков с нарушением менструальной функции диагностируется остеопени-ческий синдром различной степени выраженности. Уровень снижения костной плотности определяется степенью гормонального дисбаланса в пубертатном периоде.

2. Дефицит эстрадиола и з меньшей степени прогестерона у пациенток с маточными кровотечениями пубертатного периода (подгруппа со сниженным коэффициентом фолликулостимулирующего гормона к лютеинизирующему), первичной аменореей и задержкой полового созревания играет ведущую роль в нарушении кальций-фосфорного обмена, костного ремоделирования и патогенезе остеопенического синдрома.

3. Менее выраженные костные потери у девочек с врожденной гиперплазией коры надпочечников и гипоталамическим синдромом пубертатного периода обусловлены косгнопротективным влиянием гиперандрогешш. не смотря на развивающуюся гипоэстрогению.

4. Анализ изменений биохимических маркеров костного метаболизма при нарушении менструальной функции в пубертатном периоде позволяет установить различные варианты дисфункции костного ремоделирования.

Апробация работы проведена на заседании Дальневосточного филиала Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН 21 мая 2009 г. Материалы диссертации доложены и обсуждены на XII Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век» (Эйлат, Израиль, 2008), IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии (Чита, 2008), IX Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2008), V Дальневосточном региональном Конгрессе «Человек и лекарство» с международным участием (Владивосток, 2008), Научно-практической конференции «Проблемы репродуктивного здоровья женщин» (Ростов-на-Дону, 2008), IV конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» (Москва,

4

2009), X Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2009).

Публикации. Основные положения диссертации отражены в 16 опубликованных работах, из них 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц и 13 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 145 источников, из них 69 - отечественных и 76 - иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Согласно поставленным задачам нами проанализированы клинические и лабораторно-инструментальные данные у 158 девочек пубертатного возраста, находившихся в течение 2006-2007 гг. на стационарном лечении по поводу ИМЦ в гинекологическом отделении ГУЗ «Краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи (материнства и детства)» г. Владивостока. Средний возраст пациенток составил 15,0+1,01 лет (в диапазоне от 12 до 18 лет). На проведение обследования у каждой девочки старше 15 лет получено письменное информированное согласие, у девочек младше 15 лет -устное информированное согласие и письменное согласие родителей.

С целью верификации диагноза, оценки преморбидного фона пациенткам проводились анализ клинических данных, соматометрия, клинические и биохимические анализы крови, мочи, гормональные исследования сыворотки крови: уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующе-го гормона (ЛГ), эстрадиола, дигидроэпиандростерона (ДГЭА); использовали рентгенологические, ультразвуковые методы диагностики.

В зависимости от установленной патологии все пациентки были ранжированы на основные группы: 1-я группа - 42 девочки (26,6%) с маточными кровотечениями пубертатного периода (МКПП), 20 (12,7 %) из которых вошли в 1-ю подгруппу (с повышенным коэффициентом ФСГ/ЛГ), а 22 (13,9 %) пациентки - во 2-ю подгруппу (со сниженным коэффициентом ФСГ/ЛГ); 2-я группа - 20 девочек (12,6%) с врожденной гиперплазией коры надпочечников (ВГКН); 3-я - 60 пациенток с гипоталамическим синдромом пубертатного периода (ГСПП) (38,0%); 4-я группа - 24 человека (15,2%) с первичной аменореей; 5-я группа - 12 пациенток (7,6%) с задержкой полового созревания (ЗПС).

При проведении опроса пациенток особое внимание уделялось жалобам, анамнезу (развитие в детском возрасте, возможный провоцирующий фактор, продолжительность и характер течения болезни, перенесенные инфекционные

и неинфекционные заболевания, развитие вторичных половых признаков, характер становления менструальной функции, наличие сопутствующей хронической патологии, физическая активность и пр.), наследственности (в частности, наличие эндокринной патологии, остеопсроза и переломов у родст венников), характеру диеты.

До начала исследования девочки находились на обычном режиме питания без добавления препаратов кальция. Были обследованы при поступлении в гинекологическое отделение до начала терапии основного заболевания.

При выборе пациенток из исследования исключались лица, имеющие другие сопутствующие заболевания, влияющие на метаболизм костной ткани: бронхиальная астма, гиперпаратиреоз, тиреотоксикоз, инсулинозависимый сахарный диабет, пролактиномы, ревматические болезни, почечную недостаточность и печеночную недостаточность, синдром мальабсорбции, язвенную болезнь желудка; а также принимающие лекарственные препараты, снижающие костную массу (глюкокортикоиды, иммунодепрессанты, антикоагулянты, прогивосудорожные средства, тиреоидные гормоны), и препараты, использующиеся для профилактики и лечения остеопороза (витамин D и его активные метаболиты, препараты кальция, фосфора), а также оральные контрацептивы в течение 1 года до проведения исследования.

Группу сравнения составили 28 здоровых девочек аналогичного возраста не имеющих нарушений менструальной функции и сопутствующих экстрагени-тальных заболеваний. Пациентки контрольной группы проживали в хороших бытовых и материальных условиях, имели рациональное, регулярное питание, не болели острыми инфекционными заболеваниями в течение последних 3-х месяцев, не получали препараты кальция, магния, витамина D.

Исследования МПК проведены с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на базе отделения функциональной диагностики ГУЗ «Краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи (материнства и детства)» г. Владивостока (заведующая отделением -О.Н.Полинтова) на аппарате «Prodigy» (Générai Electrics Medical Systems «Lunar», США). Для оценки костной массы использовали определение количеств- ••••... 'Y:í¡V.- ■•■К '•*: ••.■¿ar-ii: i; . ..;-/•• -Д1ШХЩу площади кбстной ткани (МПК, г/см2), а также стандартных отклонений от соответствующих возрастных норм (Z-критерий).

Заключение о «снижении костной массы по сравнению с возрастной нормой» делали на основании Z-критерия менее -2,0 SD. При Z-критерии более -2,0 SD мо :щ говорить о МПК в пределах возрастной нормы (ÏSCD, 2007). Зоны сканирования: поясничный отдел позвоночника (Li-L4) и «всё тело» (total).

Состояние минерального обмена оценивали по уровню общего кальция, неорганического фосфора в сыворотке крови, экскреции кальция и фосфора в

суточном объеме мочи, а также секреции кальцийрегулирующм:. гормонов: кальцитонина (КТ) и паратиреоидного гормона (ПТГ).

Концентрацию общего кальция и неорганического фосфора в сыворотке крови определяли на биохимическом анализаторе «СОВAS MTRA PLUS» фирмы «HOFFMANN LA ROCHE», Швейцария с использованием наборов той же фирмы (фосфор), фирмы «Bicocori Diagnostic», Германия (катьиий). Экскреция кальция и фосфора с мочой за сутки определи лг :ь на аппарате «ChemWell Combo» (Awareness Technology Inc, США) с использованием Fluilcst Са - A 111 и Molybdate Method соответственно.

Определение в сыворотке крови КТ и ПТГ проводили иммуноферментным методом с использованием тест-наборов фирмы «BIOMERICA» (США) и «Diagnostic System Laboratories» (США) соответственно на анализаторе «Sanofi Pasteur» (Франция).

Из параметров костного формирования исследовали остеокальцин (ОКЦ -неколлагеиовый протеин, синтезируемый ОБ), резорбцию оценивали по уровню Р-изомера С-терминального телопептида коллагена I типа ((З-СТТК - продукт деградации коллагена I типа). Уровень ОКЦ, (З-СТТК в сыворотке крови измеряли иммуноферментным методом на анализаторе «Sanofi Pasteur» (Франция) тест-системами «N-MID Osteocalcin One Step ELISA» и «Serum CrossLaps ELISA» соответственно фирмы «Nordic Bioscience Diagnostics» (Дания).

Забор крови для биохимических исследований осуществлялся в одно и то же время утром, принимая во внимание циркадные ритмы изменения секреции гормонов и уровня маркеров костного метаболизма.

Исследование уровня общего кальция, неорганического фосфора сыворотки крови, экскреции кальция и фосфора с мочой производилось в клинико-диагностической лаборатории (заведующая лабораторией - Н.С.Павлова), определение концентрации КТ, ПТГ, ОКЦ, (З-СТТК - на базе медико-генетической консультации (заведующий - к.м.н. С.В.Воронин) ГУЗ «Краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи (материнства и детства)» г. Владивостока.

Для статистической обработки материалов исследования в качестве основного программного обеспечения использовали пакет прикладных программ STATISTICA 6.0 фирмы StatSoft Inc. (США) для персонального компьютера по программе в операционной среде «Statistica for Windows-2000 и по прикладным программам пакета EXSEL 2000 с вычислением средних арифметических значений показателей (М), относительных чисел частоты и распределения (Р), средней ошибки средней арифметической (ш) и относительной величины (тр). Оценку достоверности и значимости различий величин осуществляли по критерию t Стьюдента и критерию у2 Пирсона. Для оценки корреляционных взаимоотношений рассчитывался коэффициент линейной корреляции (г), его ошибка (mr) с определением его достоверности.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ результатов исследования общего кальция показал, что в целом по группе всех девочек с НМЦ его уровень составил 2,31+0,06 ммоль/л, достоверно отличаясь от контроля (2,49+0,02 ммоль/л, р<0,01), но при этом соответствуя нормативным значениям.

Наименьшее содержанке общего кальция в сыворотке крови зарегистрировано в 1-й группе девочек с МКПП (2,24+0,04 ммоль/л), что ниже аналогичного показателя в контроле (р<0,001) (табл.1). При этом пациентки 1-й подгруппы имели нормальный уровень общего кальция (2,48±0,03 ммоль/л), достоверно не отличающийся от контроля (р>0,05). При данном патогенетическом варианте развития МКПП имеет место состояние гиперэстрогении, не оказывающее негативное влияние на кальциевый гомеостаз. Концентрация общего кальция сыворотки крови 2-й подгруппы резко снижена (2,02+0,09 ммоль/л), достоверно отличается от данного показателя контрольной группы (р<0,001) и 1-й подгруппы (р<0,001), свидетельствуя о влиянии гипоэстрогении.

Для 2-й группы (подростки с ВГКН) в целом характерна нормокальциемия. Несмотря на то, что в среднем в 3-й группе девочек с ГСПП данный параметр находится в пределах нормальных значений - 2,36±0,06 ммоль/л, он уже достоверно отличается от контроля (р<0,05). Как при ВГКН, так и ГСПП имеет место повышение уровня андрогенов и снижение образования женских половых гормонов - эстрадиола и прогестерона, что отражается на уровне кальция у пациенток данных групп.

Усугубление гипоэстрогении сопровождалось параллельным снижением содгржания общего кальция в крови, что мы видим на примере 4-й (девоч'си с первичной аменореей) и 5-й (ЗПС) групп пациенток (табл.1). Для этих групп характерны самые низкие показатели эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови.

Содержание фосфора в сыворотке крови в целом по группе составило 1,44±0,04 ммоль/л, что не нашло достоверного отличия от контроля (1,38+0,03 ммоль/л, р>0,05). Диапазон колебаний данного параметра был достаточно широк (от 1,0 до 2,45 ммоль/л). но ни в едком случае не выходил за пределы нормы.

У всех девочек исследовали суточную экскрецию кальция с мочой натощак по отношению к концентрации креатинина в этой же порции (табл.1). В целом по группе девочек с НМЦ экскреция кальция с мочой составила 1,40±0,12 мг/кг/сут, что достоверно выше контрольных значений (0,84+0,14 мг/кг/сут, р<0,01).

Максимальный уровень экскреции кальция с мочой отмечен у пациенток 4 и 5-й групп (2,31 ±0,11 и 1,94±0,31 мг/кг/сут, соответственно), что достоверно отличалось от контроля. Также выявлена достоверно повышенная по сравне-

нию с контролем экскреция кальция у пациенток с ГСПП (1,36±0,10 мг/кг/сут, р<0,01) и МКПП 2-й подгруппы (1,15±0,07 мг/кг/сут, р<0,05).

Таблица 1

Показатели минерального обмена у девочек-подростков _с нарушением менструальной функции_

Группы Показатели

Общий Са, ммоль/л Фосфор, ммоль/л Са мочи, мг/кг/сут Фосфор »¡очи, мг/кг ПТГ. иг/мл КТ, пг/мл

Контрольная группа, п=28 2,49±0,02 1,38+0,03 0,84+0,14 0,52±0,03 299,8+27,57 2,51+0,35

МКПГ [1гр.), 1=42 В целом по группе 2,24±0,04 р<0,001 1,36+0,07 н/д 0,92±0,21 н/д 0,33+0,09 н/д 272,0+19,41 н/д 2,32+0,91 н/д

Iя подгруппа, п=20 2,48±0,03 н/д 1,4+0,06 н/д 0,67±0,11 Н/д 0,39±0,09 н/д 252,0±29,60 н/д 3,63±1,04 н/д

2я подгруппа, п=22 2,02+0,09 р<0,001 1,31+0,01 о<0.05 1,15±0,07 р<0,05 0,37+0,08 н/д 361,0+12,23 р<0,05 0,95±0,15 р<0,05

ВГКН (2 группа), п=20 2,39±0,09 н/д 1,24±0,06 р<0,05 1,22+0,17 и/д 0,66+0,07 н/д 194,3+19,05 р<0.01 0,41+0,16 р<0,01

ГСПП (3 группа), п=б0 2,36±0,06 р<0,05 1,46+0,04 н/д 1,36±0,10 р<0,01 0,65±0,07 н/д 332,8±13,04 п/я 0,67+0,11 р<0.01

Первичная аменорея (4 группа), п=24 2,31 ±0,06 р<0,01 1,40+0,06 н/д 2,31+0,11 р<0,001 0,62+0,06 н/д 402,7±15,37 р<0,01 0,07±0,01 р<0,001

ЗПС (5 группа), п=12 2,27±0,01 р<0,001 2,19+0,01 р<0,001 1,94±0,31 р<0,01 0,25±0,12 р<0,05 713,8±0,26 р<0.001 0,10±0,01 р<0.001

Примечание: р - достоверность различий с контрольной группой.

Девочек с ВГКН отличал более низкий показатель экскреции кальция (1,22±0,17 мг/кг/сут) по сравнению с предыдущими группами, статистически значимо не отличающийся от контроля, что обусловлено влиянием андрогенов, увеличивающих канальцевую реабсорбцию. Обнаружена обратная средней силы корреляционная зависимость между уровнем экскреции кальция с мочой и продукцией ДГЭА (г = -0,59, р<0,001). Таким образом опосредованно влияя на реабсорбцию кальция в почках, андрогены обеспечивают нормальный уровень кааьциемии, между последним параметром и содержанием ДГЭА мы установили прямую связь умеренной силы (г = 0,42, р<0,05).

Величина экскреции фосфора с мочой натощак в целом по группе пациенток с НМЦ составила 0,52±0,03 мг/кг, что соответствовало контрольным значениям (0,52+0,03 мг/кг, р>0,05), у всех девочек-подростков уровень экскреции фосфора с мочой не выходил за пределы нормативных значений (табл.1).

Таким образом, у 54,5 % девочек-подростков во 2-й подгруппе МКПП, у 41,7% - с ЗПС, у 25,0% - с первичной аменореей, у 10,0% девочек с ГСПП регистрируются нарушения минерального гомеостаза в виде умеренной гипо-кальциемии. Наряду с этим, выявлена тесная корреляция между концентрацией Р-СТТК и содержанием общего кальция (г = -0,85, р<0,001), поскольку недостаток кальция в крови восполняется за счет повышения резорбции.

Гиперкальциурия отмечена у 20,8% девочек с первичной аменореей, у 18,2% - с МКГ1П 2-й подгруппы, у 16,7% - с ЗПС, и у 13,3% с ГСПП. У этих пациенток нами зарегистрированы максимальные значения маркера костной резорбции - Р-СТТК (в среднем 2,80±0,02 н г/мл). Статистически значимое повышение экскреции кальция с мочой натощак у девочек с ИМЦ, по-видимому, может свидетельствовать об ускорении костной резорбции, приводящей к потере костной плотности, поскольку установлена тесная корреляционная связь между уровнем ¡3-СТТК (г = 0,80, р<0,01) и экскрецией кальция с мочой (г = 0,80, р<0,01).

При анализе корреляционных отношений между содержанием общего кальция сыворотки крови и концентрацией эстрадиола выявлена прямая корреляция умеренной силы (г = 0,62, р<0,001), т.е. максимальные показатели общего кальция отмечались у пациенток с высоким уровнем эстрадиола в крови, и, напротив, минимальные значения - при выраженной гипоэстрогении. Уровень эстрадиола и величина экскреции кальция с мочой находились в обратной зависимости друг от друга (г = -0,44, р<0,05), поскольку гипоэстрогения приводит к уменьшению образования 1,25-дигвдроксихолекальциферола (1,25(ОН)2Цз) и реабсорбции кальция в почках. Нами не выявлено достоверных корреляционных связей между секрецией прогестерона и параметрами кальциевого обмена.

Также при НМЦ в пубертатном периоде нами обнаружены изменения в кальцийрегулирующей системе, которые могут способствовать нарушению кальциевого баланса в организме и минерализации кости.

В группе девочек с НМЦ в среднем концентрация ПТГ была выше нормальных значений и составила 383Л ±18-72 пг/мл, что достоверно отличалось от контрольной группы (299,8x27,57 пг/мл, р<0,05). При этом данные по неследуемым группам разнились (табл.1). Как повышенная, так и пониженная концентрация гормона оказывает негативное влияние на костный метаболизм.

В целом у девочек с МКПГ1 (1-я группа) секреция ПТГ статистически значимо не отличалась от контрольных значений и составила 272,0+19,41 пг/мл (р>0,05). Дальнейшая оценка показателя внутри группы продемонстрировала суикственрые ра^ичня - ; ;;у>.н - ¡мессами г-приантами МКПП.

Так, в 1-й подгруппе (252,0±29,60 пг/мл) продукция соответствовала таковой в контроле (р>0,05), и диапазон колебаний пара-гетра не был широким (от 153,6 до 303,9 пг/мл). Уровень ПТГ во 2-й подгруппе (361,0±12,23 пг/мл) в ответ на гипокальциемию был достоверно повышен по сравнению с контрольной группой (р<0,05). У 27,3% пациенток наблюдалось значительное увеличение секреции данного гормона (в среднем 465,2±15,61 пг/мл, р<0,001), сопровождающееся усилением костнорезорбтивных процессов.

Единственной группой, где средний уровень ПТГ был снижен (194,3+19,05 пг/мл) по сравнению с контролем (р<0,01), оказалась 2-я группа (девочки-

подростки с ВГКН). Более того, у 50,0% пациенток с ВГКН отмечено резкое подавление секреции ГПТ (в среднем 49,2+7,82 пг/мл, р<0,001). Уменьшение уровня ПТГ развивается вследствие опосредованного влияния гилерандрогении на каначьцезую реабсорбцию кальция в почках и в свою очередь тормозит резорбцию кости. Так, между содержанием ГПТ" и уровнем ДГЭА нами обнаружена обратная корреляционная взаимосвязь средней силы (г - -0,52, р<0,05).

Уровень ПТГ у девочек 3-й группы (ГСГПТ) соответствует норме и имеег некоторую тенденцию к повышению по сравнению с контрольной группой (332,8±13,04 пг/мл, р>0,05). Среди группы наблюдается значительная вариабельность значений ПТГ. У 56,7% девочек данной группы его концентрация в .сыворотке крови резко повышена, у 23,3% - снижена и у 20,0% - соответствует нормативным значениям.

В ответ на гипокальциемию, обусловленную сниженной секрецией эстрогенов, в 4 и 5-й группах концентрация ПТГ значительно повышена (402,7±15,37 пг/мл, р<0,01 и 713,8±0,26 пг/мл, р<0,001 соответственно) по сравнению с контрольной группой (299,8±27,57 пг/мл). Ни в одном случае не отмечено показателей, соответствующих нормативным значениям. У пациенток с максимальной продукцией ПТГ отмечались высокие значения маркера костной резорбции р-СТТК (в среднем 2,40+0,01 пг/мл) с пиковым подъемом до 4,0 нг/мл.

Итак, только две последние группы в целом характеризуются повышенной продукцией ПТГ, в этих же группах отмечен и максимальный дефицит женских половых гормонов.

Изменения в кальцийрегулирующей системе у девочек-подростков с НМЦ проявлялись так же и в подавлении продукции КТ. Как оказалось, секреция КТ в целом по группе б среднем была достоверно снижена (0,71 ±0,50 пг/мл) по сравнению с контрольными значениями (2,51±0,35 пг/мл, р<0,01).

В 1-й подгруппе девочек-подростков с МКПП секреция КТ находилась на достаточном уровне, составляя 3,63±1,04 пг/мл, что соответствовало аналогичному показателя* контрольной группы (р>0,05) (табл.1). Нормальная секреция КТ обеспечивает протекание в оптимальном режиме формообразовательных процессов. Во 2-й подгруппе отмечено значительное снижение секреции гормона (0,95+0,15 пг/мл) по сравнению с первой подгруппой (р<0,001) и контролем (р<0,05).

Во 2-й (девочки с ВГКН) и 3-й группах (ГСПП) в целом уровень КТ (0,41±0,16 пг/мл, 0,67+0,11 пг/мл соответственно) был статистически значимо ниже контрольных значений (р<0,01), что свидетельствует о снижении защитной функции данного гормона в отношении костной ткани. Так, у 65,0% пациенток с ВГКН и 58,3% - с ГСПП концентрация КТ была существенно ниже нормы (в среднем 0,08±0,01 пг/мл), что сопровождалось высокой активностью костнорезорбтивного процесса (Р-СТТК - в среднем 2,75+0,01 нг/мл), т.е.

уменьшается тормозящее влияние КТ на костную резорбцию, приводящее в конечном итоге к развитию остеопенического синдрома.

При изучении секреции КТ в 4-й (первичная аменорея) и 5-й (ЗПС) группах отмечено резкое снижение параметра (0,07+0,01 пг/мл, 0,10±0,01 пг/мл соответственно) по сравнению с аналогичным в контроле (р<0,001). Доля лиц с выраженным угнетением продукции гормона возросла до 75,0% и 33,3% соответственно. Костная резорбция среди этих пациенток значительно усилилась, что подтверждается высокими значениями р-СТТК (в среднем 2,58±0,01 нг/мл) и экскреции кальция с мочой (в среднем 3,0±0,02 мг/кг/сут). Подавление секреции КТ также не могло не повлиять на активность костеобразования, что нашло отражение в снижении уровня ОКЦ (в среднем 15,4+0,05 нг/мл).

Итак, изучение кальцийрегуяирующих гормонов у девочек-подростков с НМЦ продемонстрировало значительные изменения их секреции по сравнению со здоровыми девочками аналогичного возраста. Причем эти сдвиги тесно связанны с нарушением продукции половых гормонов, различная степень которого имеет место при изучаемых патологиях. Дефицит эстрогенов является основным фактором нарушений минерального гомеостаза. При гипозстрогении снижается синтез 1,25(0Н)20з в почках, что приводит к уменьшению абсорбции кальция в кишечнике, реабсорбции в почках и развитию гипокальциемии. Низкий уровень кальция в крови стимулирует повышение продукции ПТГ. Так, между данными параметрами нами обнаружена обратная корреляционная связь умеренной силы (г = -0,61, р<0,001). В свою очередь ПТГ для поддержания нормального уровня кальция в крови запускает усиленную резорбцию в костной ткани. Так нами обнаружены прямые тесные корреляции между уровнем маркера костной резорбции Р-СТТК (г = 0,85, р<0,001), экскрецией кальция с мочой (г = 0,54, р<0,05) и концентрацией ПТГ. Наибольшая выраженность вышеописанных изменений наблюдалась в группах со значительной гипоэстро-генией: первичной аменореей и ЗПС.

Единственной группой, где ПТГ был достоверно снижен, оказалась группа пациенток с ВГКН. Механизм угнетения продукции ПТГ является следующим : андрогены, благодаря своей способности усиливать канальцевую реабсорбцию к'.-доция е поч>с:>..', поддср/ХИЕ-л .т 01г«я:п'."Г'5 у'чилз г-, тлщя с крови. Это приводит к подавлению активности ПТГ. Таким образом, в этой группе наблюдается снижение уровня двух важных факторов образования 1,25(ОН)2Е>з -эстрогенов и ПТГ, и, соответственно, мальабсорбции кальция в кишечнике и развитию гипокальциемии. В костной ткани замедляются процессы ремодели-рования (снижение уровня ОКЦ, Р-СТТК), что негативно отражается на ее состоянии.

Снижение содержания эстрогенов напрямую приводит к подавлению продукции КТ, так между последним показателем и уровнем эстрогенов обнаружена тесная взаимосвязь (г =0,61, р<0,001). Ослабляется защитное действие КТ на

костную ткань, активируются остеокласты и усиливаются костг'оргзорбтивные процессы. Так уровень р-СТТК находится в обратной тесной зависимости (г = -0,75, р<0,001) от секреции КТ, а последняя несомненно влияет на костную плотность. Так, у пациенток со сниженной МГТС имели место минимальные значения КТ. Т.е. в патогенезе остеопенического синдрома определенное значение имеет недостаточность К']'. При значительном дефиците эстрогенов в группе с первичной аменореей и ЗПС резкое погашение секретя: КТ сопровождается и угнетением костеобразовашы. Нами установлены умеренной силы прямые корреляционные связи между уровнем КТ и концентрацией ОКЦ (г = 0,42, р<0,05).

Анализируя полученные результаты, можно заключить, что при нарушении менструальной функции в пубертатном возрасте гипоэстрогения является одним из определяющих пусковых механизмов, приводящих к нарушению минерального обмена.

На сегодняшний день сывороточный ОКЦ является наиболее информативным маркером костеобразования. При его исследовании в целом по группе всех девочек с НМЦ (42,45±2,34 нг/мл) не выявлено достоверных отличий по сравнению с аналогичным параметром контрольной группы (40,44+3,90 нг/мл, р>0,05). Распределение пациенток в зависимости от активности костеобразования можно представить следующим образом: доля девочек с ослабленным костеобразованием составляет 39,9x2,04 % (63 человека), с усиленным -18,3+1,12 % (29 человек). В 41,8+2,51 % случаев (66 человек) нами отмечен нормальный уровень формообразовательного процесса.

Изучение маркера костеобразования ОКЦ продемонстрировало разнонаправленные изменения данного параметра без исключения в каждой из групп, а детальный анализ позволил выделить некоторые отличительные особенности каждой нозологии (табл.2).

Наши наблюдения показывают снижение уровня ОКЦ у большего количе ства девочек 1-й подгруппы МКПП (40,0±1,25%) по сравнению со 2-й (18,2+2,33%, р<0,001, х2—5,31). Однако более низкое среднее значение сывороточного ОКЦ среди этих пациенток зарегистрировано во 2-й подгруппе (15,65+2,07 нг/мл) по сравнению с 1-й (21,62±1,38 нг/мл, р<0,05). Значительное число случаев угнетения костеобразования в 1-й подгруппе мы попытались объяснить недостаточностью прогестерона, как правило, сопровождающей гиперэстрогению. При проведении корреляционного анализа нам удалось установить прямую взаимосвязь между секрецией прогестерона и уровнем OKI I (г = 0,43, р<0,05), свидетельствующую о негативном влиянии прогестерондефи-цитного состояния на костную формацию. Еще одним подтверждением этого факта является некоторое снижение МПК у этих пациенток. Между тем, к наиболее выраженным остеопеническим изменениям приводит гипоэстрогения, лежащая в основе патогенеза нарушений 2-й подгруппы наряду с гипопрогесте-

ронемией. Гипоэстрогения обусловливает снижение синтеза 1,25(0Н)2Оз, который подавляет экспрессию ОКЦ остеобластами. У этих же пациенток отмечено значительное подавление продукции КТ (в среднем 0,08±0,01 пг/мл, р<0,001), что так же сопряжено с низкими значениями эстрогенов. Кроме того, в 1-й группе были отмечены 33,3% случаев ускоренного костеобразования.

При ВГКН (2-я группа) концентрация ОКЦ составила 37,55±2,08 нг/мп, что статистически значимо не отличалось от контроля (р>0,05). В данной группе нами не отмечено ни одного случая повышения данного параметра. Более того, у 50% девочек зафиксировано подавление продукции ОКЦ, что сочеталось со значительным угнетением секреции ПТГ у этих пациенток, т.е. сниженный уровень ОКЦ опосредованно является следствием гиперандрогении, которая характерна для пациенток с ВГКН. Снижение концентрации ГГТГ подавляет образование 1,25(0Н)20з, что оказывает негативное влияние на кость, замедляя процессы ремоделирования. Это подтверждается низким содержанием ОКЦ (в среднем 22,55+2,08 нг/мл). Между последним и секрецией ПТГ нами установлена прямая корреляционная связь средней силы (г = 0,49, р<0,01). Значительную долю (50,0±0,13 %) составили девочки-подростки с нормальным уровнем костеобразования, в этом случае адекватный уровень формообразовательных процессов поддерживается за счет анаболического действия андроге-нов на костную ткань. Данное положение доказывает обнаруженная положительная корреляционная связь средней силы между уровнем ДГЭА и продукцией ОКЦ (г = 0,47, р<0,01).

У пациенток 3-й группы (ГСПП) средний показатель сывороточного ОКЦ достоверно не отличался от такового в контроле (39,55±2,48 нг/мл, р>0,05). А детальный анализ показал, что у 43,3% девочек концентрация ОКЦ снижена. Заметно повышены показатели у 16,7% пациенток.

Средний показатель сывороточного ОКЦ в 4 и 5-й группах девочек-подростков с первичной аменореей и ЗПС достоверно не отличался от аналогичных значений контроля (соответственно 34,37±4,67 нг/мл и 38,90±0,34 ит/глл, р>0,05). Но при этом у 33,3 % девочек 4-й и 58,3 % - 5-й групп отмечено резкое снижение продукции ОКЦ. Среди этих же девочек зафиксированы самг.ге низкие "на^ния КТ (1, с; -.гг.: о,: (.',01 : 'мл, р<0/.;"!'!}. Данные изменения являются следствием выраженной гипоэсгрогешш, характерной для пациенток последних групп. Доказывает это и установленная нами прямая корреляционная взаимосвязь средней силы между содержанием ОКЦ и уровнем эстрадиола (г = 58, р<0,01).

Итак, объединяющим патогенетическим фактором нарушения костного формирования является дефицит половых стероидов: эстрогенов и прогестерона. Принципиально отличный механизм нарушения костеобразования, связанный с гиперандрогенией, наблюдается при ВГКН и ГСПП. Андрогены опосредованно через снижение продукции ПТГ замедляют процессы костного ремо-

делирования, одновременно оказывая прямое анаболическое действие на остеобласты.

Особый интерес представляло изучение маркера деградация коллагена I типа. При исследовании уровня (3-СТТК в сыворотке крови девочек с НМЦ в целом по группе (1,65+0,06 нг/мл) выявлены достоверные отличия по сравнению с контролем (0,83+0,05 нг/мл, р<0,01). Среди пациенток с НМЦ у 106 человек (67,1 ±2,01 %) нами зарегистрировали усиление костнорезорбтивного процесса. У остальных 52 девочек (32,9± 1,42 %) активность резорбции кости не выходила за пределы физиологической нормы.

Таблица 2

Маркеры костного метаболизма у девочек-подростков с нарушением

менст! эуальной функции

Группы Показатели

окц, нг/мл р-еттк, нг/мл

Конгрольная группа, п=28 40,44±3,90 0.33*0,05

МКПП (1 группа), п=42 В целом но группг 50,87±2,14, н/д 1,64+0,04, р<0,01

1-я подгруппа, п=20 50,74±4,34, н/д 0,91 ±0,10. н/д

2-я подгруппа, п=22 50,98+4,30, н/д 2,37±0,10, р<0,001

ВГКН (2 группа), п=20 37,55±2,08, н/д 1.08+0,04, н/д

ГСПП (3 группа), п=60 39,55+2,48, н/д 1,32±0,05, р<0,05

Первичная аменорея (4 группа), п=24 34,37+4,67, н/д 1,82+0,07, р<0,01

ЗПС (5 группа), п=12 38,90+0,34, н/д 2,50±0,05, р<0,001

Примечание: р - достоверность различий с контрольной группой.

Повышение концентрации (3-СТТК отмечено в целом во всех группах девочек с нарушением менструальной функции, кроме ВГКН (табл.2).

Уровень р-СТГК в сыворотке крови пациенток 1-й группы (МКПП) составил 1,64±0,04 нг/мл, что статистически значимо превышало аналогичный показатель контрольной группы (р<0,01) за счет пациенток 2-й подгруппы со сниженным коэффициентом ФСГ/ЛГ (2,37+0,10 нг/мл). Причем у 52,3 % девочек уровень р-СТТК был выше нормы, что сочеталось с высокими цифрами ПТГ (в среднем 465,2+15,61 пг/мл). У 47,7 % девочек с МКПП содержание 0-СТТК находилось в диапазоне нормальных значений.

Во 2-й группе (ВГКН) зафиксирован более низкий уровень Р-СТТК (1,08±0,04 нг/мл), но достоверно не отличимый от контроля (р>0,05). У 65,0 % девочек концентрация этого маркера превышала нормативные величины, но не столь резко, как мы наблюдали в других группах. Повышение костной резорб-

ции у этих пациенток в большей мере связано с ослаблением защитной роли КТ, что иллюстрируется низкими значениями этого гормона (в среднем 0,07±0,01 пг/мл). При этом у 35,0 % пациенток содержание Р-СТТК (в среднем 0,83±0,02 нг/мл) статистически не отличалось от контрольных значений (р>0,05) и сопровождалось подавлением секреции ПТГ (в среднем 49,2+7,82 пг/мл). Так минимальный уровень р-СТТК зарег истрирован у девочек с самыми низкими значениями ПТГ.

Несмотря на нормальный уровень ПТГ у девочек с ГСПП в целом, концентрация Р-СТТК в 3-й группе статистически значимо выше (1,32±0,05 нг/мл) контрольных показателей (р<0,05), а у 63,3 % пациенток - выходила за пределы нормы. Более того, 20,0 % - имели резко повышенное содержание Р-СТТК (в среднем 2,32+0,05 нг/мл), что сопровождалось нормальной секрецией ПТГ (в среднем 301,1±10,40 пг/мл). Это свидетельствует о повышении скелетной чувствительности к резорбтивному действию ПТГ. Нормальные значения Р-СТТК отмечены нами у 36,7 % девочек-подростков.

При изучении концентрации Р-СТТК в 4-й группе девочек-подростков с первичной аменореей отмечено значительное повышение параметра (1,82±0,07 нг/мл) по сравнению с аналогичным в контроле (р<0,01). Лишь у 12 % -показатель костной резорбции был п диапазоне нормативных величин. Концентрация р-СТГК в 5-й группе девочек с ЗПС в 3 раза превышала аналогичный показатель контроля, составив в среднем 2,50+0,05 нг/мл (р<0,001). В 100 % случаев содержание Р-СТТК было выше нормы.

Оценивая уровень р-СТТК в сыворотке крови у девочек-подростков с нарушением менструальной функции, можно сделать вывод об усилении костной резорбции, наиболее значительные изменения зарегистрированы у пациенток о выраженной гипоэстрогенией - это девочки с первичной аменореей (4-я группа) и ЗПС (5-я группа).

Оценка корреляционных отношений между половыми стероидами и маркером костной резорбции позволила установить отрицательную тесную связь между уровнем эстрадиола и концентрацией Р-СТТК (г = -0,74, р<0,001). Обнаружена также обратная зависимость умеренной силы уровня В-СТТК от г ,гестерок; (г - ''.'■•.. :• О.Г :"■-,:>.■• ".••■, при изучении

маркера деградации коллагена I типа у девочск-подростков с 1ГМЦ, нами установлено, что общей для всех групп причиной ускорения костной резорбции является гипоэстрогения. Как характерную особенность в группах девочек с ВГКН и ГСПП хотелось бы отметить непрямое тормозящее действие аццроге-нов на костную резорбцию посредс твом угнетения продукции ПТГ.

Важно отметить своеобразный характер сдвигов показателей костного метаболизма при изучаемых патологиях. Так, нами установлено 4 варианта дисфункции костного ремоделирования характерных для девочек-подростков с НМЦ: 1) повышенное костеобразование при усиленной резорбции (18,35 %);

2) ослабленное костеобразование при нормальном уровне резорбции (21,5 %);

3) нормальное костеобразование при повышенной резорбции (30,4 %); 4) сниженное костеобразование при ускоренной резорбции (18,35 %).

Так, при 1-м варианте сопряжение между процессами резорбции и формирования не нарушается. Возникновение остеопепического синдрома в данном случае обусловлено увеличением скорости актив^лии и числа ремоделирую-щихся единиц (остеопороз с высоким костным обмвном), при этом отмечается несоответствие между количеством резорбированной и вновь синтезированной кости в каждом цикле. При 2-м варианте интенсивность процессов резорбции не выходит за пределы нормы, но отмечается ослабление koctî образования (остеопороз с низким костным обменом |R. Lindsay, PJ. Meunier. 1998]). При 3-м варианте усиленная резорбция не компенсируется нормальным процессом костеобразованш. 4-й вариант сопровождается ослаблением созидания на фоне усиления ее потерь, т.е. в данном случае наблюдаются разнонаправленные изменения процессов костеобразования и резорбции. Распределение описанных вариантов в каждой из групп представлено на рисунке 1.

Полученные нами результаты позволяют сделать вывод о том, что каждая из описанных выше характеристик костного обмена способна приводить к снижению массы кости, так как сопровождается отрицательным балансом в каждом цикле ремоделирования.

Я 1 вариант ЕЗ 2 вариант Ш 3 вариант S 4 вариант О Норма

МКПП (1 гр.), ВГКН (2 гр.), п=42 а=20

ГСПП (3 гр.). Первичная ¡ПС {5 гр.),

п=60 аменорея (4 гр.), п-12 ч=24

Группы

Рис.1. Структурное распределение вариан тов нарушения процесса костного ремоделирования в группах девочек-подростков с НМЦ (и=158).

Анализ изменений биохимических маркеров костного метаболизма существенно расширил представления о патофизиологических механизмах остеопени-ческого синдрома при гормональном дисбалансе в пубертатном периоде, ключевым из них является дефицит половых гормонов.

Для более точной оценки состояния костной ткани у девочек-подростков с НМЦ нами проведены остеоденситометрические исследования.

В результате оценки МПК в целом в группе девочек с НМЦ ее уровень составил 0,89+0,02 г/см2 в поясничном отделе позвоночника (ЬгЬд) и 0,85±0,14

г/см2 в общем (total). Полученные данные достоверно отличались от контрольных значений (1,17+0,07 г/см2, р<С\001 и 1.10+0,03 г/см2, р<0,001 соответственно) (рис. 2).

Ш o,ss"* тжш 1,17

0,85"*

шт^л

г/см2

У/ Контрольная группа 9 Девочки-подростки с НМЦ

* - достоверность различий по сравнению с контрольной группой, ***-р<0,001.

Рис. 2. Сравнительный анализ МП К у девочек-подростков с НМЦ (п=158) и пациенток контрольной группы (п=28).

Оценивая уровень МПК у девочек-подростков с НМЦ, можно сделать вывод о негативном воздействии на костную ткань гормональных нарушений. Так, максимальное снижение МПК зафиксировано у пациенток с наиболее выраженной гипоэстрогенией - это девочки с первичной аменореей и 3FIC (табл.3). При корреляционном анализе установлена прямая средней силы взаимосвязь между уровнем эстрадиола в сыворотке крови (г = 0,64, р<0,01- total; г = 0,61, р<0,01 - L|-L4) и МГОС.

Таблица 3

МПК н Z-критерий у девочек-подростков с нарушением __ менструальной функции______

Группы Показатели

МПК total, г/см~ МГ1К L|-L4, г/см2 Z-критерий total, SD Z-критерий U-U, SD

Контрольная группа, п=28 1,10+0,03 1,17±0,07 -0,08±0,04 0,19±0,11

мкпп ¡1 группа) п=42 В целом по группе 0,93±0,12 р<0,01 0,97±0,01 р<0,01 -1,26+0,12 р<0.05 -1,28+0,04 р<0,05

1-Я '*■ хрупе.'.. п=20 ; 25 н/д -0.98+'), 14 н/д 0,99+0,21 н/д

2-я подгруппа, п=22 0,70+0,21 р<0,001 0,87+0,03 р<0,001 -1,45+0,32 р<0,01 -1,47+0,14 р<0,01

ВГКН (2 группа), п=20 0,98±0,12 р<0,01 0,79±0,05 р<0,001 -1,25+0,07 р<0,05 -1,75+0,14 р<0,01

ГСПП (3 группам п=60 0,95±0,04 р<0,01 0,95±0,10 р<0,01 —0,45+0,08 н/д -0,59+0,11 р<0,05

Первичная аменорея (4 группа), п=24 . 0,74+0,06 р<0,001 0,89±0,05 р<0,001 -2,04±0,09 р<0,01 -1,81+0,02 р<0,01

ЗПС (5 группа), п=12 0,83+0,04 р<0,001 0,86±0,01 р<0,001 -2,20+0.25 р<0,001 -2,20+0,25 р<0,001

Примечание: р - достоверность различий с контрольной группой.

МПК 1.,-Ь4

МПК iota!

В настоящей работе особо следует обратить внимание на выявленную, хотя и слабую, но статистически достоверную положительную корреляцию МПК с уровнем прогестерона (г = 0,28, р<0;05 - total; г - 0,29, р<0,05 - L1-L4). Данное обстоятельство указывает ка определенную роль этого гормона в костной формации.

Относительно высокие значения МПК в группах девочек с ВГКН и ГС-ПТ7 объяснимы влиянием гиперандрогении. которая увеличивая реабсорбцию кальция в почечных канальцах, поддерживает оптимальный уровень кальция в сыворотке крови. Это приводит к снижению концентрации ПТГ, что подавляет костную резорбцию и в целом препятствует потере костной плотности. Обнаруженная нами прямая взаимосвязь средней силы между ДГ'ЭА и МПК (г = 0,32, р<0,01 - total; г = 0,35, р<0,02 - LrL4) является отражением анаболического действия этого гормона на кость.

При анализе Z-критерия по степени отклонения от нормы было выявлено, что в целом по группе всех девочек с НМЦ показатель составил -1,51+1,03 SD (Z total) и -1,42±0,06 SD (Z Lj-L4), что достоверно отличалось от контрольных значений {-0,08±0,04 SD, р<0,01 и 0,19+0,11 SD, р<0,01, соответственно) (рис. 3).

Нами получены данные об отклонениях Z-кригерия от возрастной нормы в группах девочек с НМЦ (табл. 3). Наиболее выраженные изменения в костной ткани были выявлены в 5-й группе пациенток с ЗПС, у которых показатели Z total и Z L1-L4 были равны и составили в целом -2,20+0,25 SD, достоверно отличаясь от контрольных значений (р<0,001).

* - достоверность различий по сравнению с контрольной гр5Ипой,

** - р<0,01.

Рис. 3. Сравнительный анализ Z-критерия у девочек-подростков с НМД (п=158) и паииеяток контрольной группы (п-28),

Для анализа структуры остеопенического синдрома мы решили опираться на параметр Z total, поскольку последний свидетельствует о патологических изменениях в костной ткани уже в тот момент, когда Z L,-L4 еще находится в

SD

-1

Z total

г//_ Контрольная группа ^ Девочки-подростки с НМЦ

пределах нормы. Исключением оказались девочки с ВГКН и ГСПП, где общим патогенетическим признаком являлось наличие гиперандрогении. В данных группах первичные изменения наблюдались в зоне Li-L4 позвоночника.

Суммируя полученные нами результаты, у девочек-подростков с НМЦ ос-теопснический синдром регистрировался в 29,1 % случаев. В контрольной группе не зарегистрировано случаев снижения плотности костной ткани.

Мы выявили различия в структуре и частоте остеопенического синдрома в зависимости от заболевания, лежащего в основе нарушения менструальной функции. Внутригрупповой анализ продемонстрировал, что снижение плотности кости выявлено у 7,1 % (р<0,001, %2=7,36) девочек 1-й группы (МКПП). Во 2-й группе девочек с ВГКН остеопения диагностирована в 35,0 % случаев (р<0,001, х2=42,42). В 3-й группе (ГСПП) - у 16,7 % пациенток (р<0,001, х2=18,22). Снижение костной плотности у девочек с первичной аменореей (4-я группа) обнаружено в 70,8 % случаев (р<0,001, ~/2= 109,60). Также высокии удельный вес остеопении характерен и для девочек с ЗПС (5-я группа), на его долю пришлось 75,0 % всех пациенток (р<0,001, у_2=120,00). Исследование показателя Z total позволяет в полной мере зарегистрировать патологическое снижение костной плотности у девочек-подростков с НМЦ. Причем у пациенток с гиперандрогенией наиболее целесообразно в плане выявления остеопоро-тических изменений в костях исследовать зоны LrL4.

Кроме того, мы провели анализ взаимосвязей между показателями кальций-фосфорного обмена, кальцийрегулирующими гормонами, маркерами костного метаболизма и МПК. Причинами потери костной плотности могут являться гипокальциемия и повышение экскреции кальция с мочой. Так, установлены тесные корреляции между уровнем общего кальция (г = 0,82, р<0,01 - total; г = 0,79, р<0,05 - L]-L4), экскрецией кальция с мочой (г = -0,71, р<0,01 - total; г= -0,73, р<0,001 - L[-L4) и показателями МГЖ. Гипокальциемия стимулирует повышение продукции ПТГ, который для обеспечения нормального уровня кальция в крови активизирует резорбцию в костной ткани, что отражается на костной плотности. Между уровнем ПТГ и МПК установлена обратная тесная корреляционная связь (г = -0,82, р<0,001 - total; г = -0,79, р<0,01 - LrL4).

Г:;••■:.! г :,..;.теш": также пр:--: -^т •■•- г ■;•:•■ v ;; • КТ, вследствие чего ослабляется защитное действие последнего на костную ткань. Это доказывает установленная тесная корреляционная связь между уровнем КТ и показателями МПК (г = 0,79, р<0,01- total; г = 0,77, р<0,01- L,-L4).

Особый практический интерес представляла оценка взаимосвязей показателей МПК с маркерами костного метаболизма. Выявлено, что у большинства девочек с НМЦ минимальные значения костной плотности совпадают с соответствующими патологическими сдвигами в костном метаболизме. В целом "по группе нами выявлена прямая корреляция умеренной силы между уровнем ОКЦ и МПК (г = 0,56, р<0,05 - total; г = 0,61, р<0,01 - LrL4).

Выраженность остеопенического синдрома надежно характеризуется уровнем маркера костной резорбции. Это находит свое отражение и в нашем исследовании: установлена тесная обратная корреляционная зависимость между концентрацией (J-CTTK и МПК (г = -0,84, р<0,001 - total; г = -0,87, р<0,001 - L1-L4). Резкое увеличение данного показателя в сыворотке крови и его более тесная взаимосвязь с МПК при выраженной гипозстрогении в пубертатном возрасте свидетельствуют и о более активной костной резорбции у данной категории пациенток.

Различия в структуре денситометрических показателей у пациенток с НМЦ и контрольной группы указывают на то, что гормональные нарушения в пубертатном периоде ассоциируются с более высоким риском развития остеопенического синдрома. Сопоставляя результаты гормональных и денситометрических исследований, мы пришли к выводу, что выраженность остеопенического синдрома бесспорно тесно связана со степенью дефицита женских половых стероидов.

Костная денситометрия может быть одним из ведущих методов, позволяющим объективно оценить состояние костной плотности у обследованных лиц. В нашем исследовании с его помощью выявлены ранние доклинические стадии снижения плотности кости у пациенток с ИМЦ в пубертатном возрасте.

ВЫВОДЫ

1. По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии у девочек-подростков с нарушением менструальной функции снижение минеральной плотности костной ткани регистрируется в 29,1 % случаев.

2. При различных вариантах нарушения менструального цикла в пубертатном периоде минеральная плотность костной ткани достоверно ниже, чем у здоровых девочек соответствующего возраста. Снижение минеральной плотности костной ткани имеет место у 7,1 % девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода, 35,0 % - с врожденной гиперплазией коры надпочечников, 16,7 % - с гипоталамическим синдромом пубертатного периода. 70,8 % - с перЕичной аменореей и 75,0 % — с задержкой полового созревания.

3. Нарушения минерального обмена проявляются умеренной гипокальцие-мией у 18,4 % девочек, гиперкальциурией - 13,3 % и сопровождаются как подавлением так и нарастанием секреции паратиреоидного гормона, а также снижением продукции кальцитонина. Проявления дисфункции минерального гомеостаза зависят от выраженности гипозстрогении, ассоциируются с усилением костной резорбции и клинически выражаются остеопеническим синдромом.

4. При врожденной гиперплазии коры надпочечников и гипоталамическом синдроме пубертатного периода гиперандрогения с одной стороны путем увеличения реабсорбции кальция и подавления продукции паратиреоидного гормона опосредованно замедляет процессы ремоделирования и с другой

21

стороны непосредственно оказывает анаболическое действие на кость, что доказывает положительная корреляционная связь средней силы между уровнем дигидроэпиандростерона и содержанием остеокальцина.

5. У девочек-подростков с нарушением менструального цикла о роли дефицита женских половых гормонов в развитии остеопенического синдрома свидетельствуют обратные корреляционные связи уровня эстрадиола и прогестерона с маркером костной резорбции ((3-СТТК) и прямые - с маркером косте-образования (ОКЦ) и минеральной плотностью костной ткани.

6. На основании исследования маркеров костного метаболизма у девочек-подростков с нарушением менструального цикла установлены следующие варианты дисфункции костного ремоделирования: 1) повышенное костеобразо-вание при усиленной резорбции (18,35 %); 2) ослабленное костеобразование при нормальном уровне резорбции (21,5 %); 3) нормальное костеобразование при повышенной резорбции (30,4 %); 4) сниженное костеобразование при ускоренной резорбции (18,35 %).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты настоящего исследования доказали необходимость выделения контингента девочек-подростков с нарушением менструальной функции, как угрожаемого по развитию остеопенического синдрома: в группу высокого риска следует отнести пациенток с первичной аменореей, задержкой полового созревания и маточными кровотечениями пубертатного периода (2-й вариант); среднего - с гипоталамическим синдромом пубертатного периода, врожденной гиперплазией коры надпочечников; низкого - с маточными кровотечениями пубертатного периода (1-й вариант).

2. Первостепенное значение имеет точная верификация и патогенетическая терапия основного заболевания, проводимая врачом гинекологом. И затем на различных этапах ведения девочек-подростков с нарушением менструального цикла целесообразно осуществлять диагностику, профилактику и при обнаружении лечение остеопенического синдрома.

3. Двухэнергетичеекая рентгеновская абсорбциометрля является высокоин-формативныг.г методом ди'-шостмч;* ос-г?ол<?ч•••:«•••. жого синдрома у девочек-подростков с нарушением менструальной функции, причем исследование параметра Z total позволило в полной мере выявить ранние стадии остеопороза, исключением являются девочки с гиперандрогенией, где первичные изменения наблюдались в зоне Li-L4 поясничного отдела позвоночника.

4. Исследование маркеров костного метаболизма позволяет установить патогенетические варианты развития остеопенического синдрома, прогнозировать темпы костных потерь и мониторировать эффективность лечения.

5. В группах высокого и среднего риска возникновения остеопенического синдрома необходим мониторинг минеральной плотности костной ткани 1 раз в год, маркеров костного метаболизма - 2 раза в год. В группе низкого риска

22

исследование повторяется при отсутствии эффекта от терапии основного заболевания.

6. С профилактической целью в группах риска развития остеопенического синдрома рекомендуется курсовой прием препаратов кальция (1200 - 1500 мг/сут) и витамина D, (400 МЕ/сут) по 2-3 месяца с перерывом в 2 месяца. Количество курсов индивидуально от 3 до 6. Девочкам с доклиническими и клиническими формами остеопенического синдрома должна быть назначена антиостеопоротическая терапия альфакальцидолом в дозе 0,5 мкг в течение 3-6 месяцев с последующим динамическим контролем кальция, фосфора в крови, кальция в моче (1 раз в 3 месяца).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Думанская, Ю.А. Влияние нарушений менструальной функции в пубертатном периоде на состояние костной ткани (обзор литературы) 1 Ю.А. Думанская, Э.А. Щербаеская // Пробл. репродукции. - 2008. - № 2. - С. 17-21.

2. Думанская, Ю.А. Кальциевый дисбаланс при нарушении менструальной функции в пубертатном периоде / Ю.А. Думанская, Э.А. Щербаеская // Здоровье семьи - XXI век: матер. XII Международн. науч. конф. Онкология -XXI век: матер. III Международн. науч. конф. - Пермь: ПОНИЦАА, 2008. - 4.1, С. 241-242.

3. Думанская, Ю.А. Кальциевый гомеостаз при нарушении менструальной функции в пубертатном возрасте / Ю.А. Думанская, Э.А. Щербаеская // Матер. IV съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008. - С. 346.

4. Думанская, Ю.А. Уровень паратиреоидного гормона и его влияние на костное ремоделирование у девочек-подростков с нарушением менструальной функции / Ю.А. Думанская, Э.А. Щербаеская II Матер. IV съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008. - С. 346-347.

5. Щербаеская, Э.А. Изменение концентрации паратиреоидного гормона при нарушении менструальной функции в пубертатном периоде / Э.А. Щербаеская, Ю.А. Думанская I/ Матер. Всероссийской науч.-практ. конф., поев. 55-летию Читинской государственной медицинской академии. -Чита, 2008. - С. 94-95.

6. Щербаеская, Э.А. Уровень кальцитонина в сыворотке крови у девочек-подростков с нарушением менструальной функции / Э.А. Щербаеская, Ю.А. Думанская II Матер. Всероссийской науч.-прак. конференции, поев. 55-летию Читинской государственной медицинской академии. - Чита, 2008 - С. 96.

7. Думанская, Ю.А. Уровень остеокальцина в сыворотке крови у девочек-подростков с нарушением менструальной функции / Ю.А. Думанская, Э.А. Щербаеская // Матер. IX Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке; «Влияние космической погоды на биологические системы в свете учения А.Л. Чижевского». - М„ 2008. - С. 181-182.

8. Думанская, Ю.А. Уровень маркера костной резорбции в сыворотке крови у девочек-подростков с нарушением менструальной функции / Ю.А. Думанская, Э.А. Щербавская. // Матер. IX Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке; «Влияние космической погоды на биологические системы в свете учения А.Л. Чижевского». - М., 2008. - С. 182-183.

9. Думанская, Ю.А. Изменения в кальцийрегулирующей системе у пациенток с ювенильным диэнцефальным синдромом / Ю.А. Думанская, Э.А. Щербавская // Матер, науч.-практ. конф. «Проблемы репродуктивного здоровья женщин». -Ростов-н/Дону, 2008. - С. 21.

10. Думанская, Ю.А. Денситометрические показатели у девочек-подростков с нарушением менструальной функции / Ю.А. Думанская, Э.А. Щербавская II Пробл. репродукции. - 2009. - Спец. вып. - С. 146-147.

11. Думанская, Ю.А. Биохимические маркеры костного метаболизма при нарушении менструальной функции в пубертатном периоде / Ю.А. Думанская, Э.А. Щербавская И Пробл. репродукции. - 2009. - Спец. вып. - С. 147-148.

12. Думанская, Ю.А. Варианты нарушения костного ремоделирования у девочек-подростков с нарушением менструальной функции / Ю.А. Думанская, Э.А. Щербавская IIIV конф. с международн. участ. «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии»: тез. докладов. - М., 2009. - С. 113-114.

13. Думанская, Ю.А. Нарушения менструальной функции в пубертатном возрасте как фактор риска снижения плотности костной ткани / Ю.А. Думанская, Э.А. Щербавская И IV конф. с международн. участ. «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии»: тез. докладов. - М., 2009. - С. 114115.

I А. Думанская, Ю.А. Изменение кальциевого обмена при нарушении менструальной функции в пубертатном периоде / Ю.А. Думанская, Э.А. Щербавская // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тез. докл. X Тихоокеан. науч.-практ. конф. с международн. участ,- Владивосток, 2009. - С. 141-142.

15. Думанская, Ю.А. Минеральная плотность костной ткани при нарушении менструальной функции в пубертатном возрасте / Ю.А. Думанская, Э.А. Щербавская // Репродукгканое здорова детей подростке:;. • 2009. - № 2. - С. 65-70.

16. Думанская, Ю.А. Исследование костной ткани методом двухэнергетической рентгеновской абсорциометрии у девочек-подростков с нарушением менструальной функции / Ю.А. Думанская, Э.А. Щербавская И Вестн. новых мед. технологий. - 2009. - Т.16. - № 3. - С. 56-58.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВГКН - врожденная гиперплазия коры надпочечников

ГСПП - гипоталамический синдром пубертатного периода

ДГЭА - дигидроэпиандростерон

ЗПС - задержка полового созревания

КТ - кальцитонин

ЛГ - лютеинизиругощий гормон

МКПП - маточные кровотечения пубертатного периода

МПК - минеральная плотность костной ткани

НМД - нарушение менструального цикла

ОКЦ - остеокальцин

ПТГ - паратиреоидный гормон

Р-СТТК - [3-изомер С-терминального телопептида коллагена I типа ФСГ - фолликулостимулирующий гормон 1,25(0Н)203 - 1,25-дигидроксихолекальциферол

БО - стандартное отклонение от соответствующих нормативных показателей 2 - показатель костной плотности в зависимости от возрастной нормы

Думанская Юлия Анатольевна

СОСТОЯНИЕ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ НАРУШЕНИИ МЕНСТРУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ В ПУБЕРТАТНОМ ВОЗРАСТЕ Автореферат

Подписано в печать 23.09.09. Формат 60x84 1/16 Усл. печ. л. 1,92 Усл. изд. л. 1 Тираж 100 экз. Заказ 115 Отпечатано в типографии ООО РИЦ «Автограф» 9.10. 2009 г. Владивосток, Трудовой пер., 4

тел. (4232)41-17-94 E-mail:avtografprint@yandex.ru