Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Функционально-метаболическая оценка костной ткани в динамике беременности и лактации

Щербавская Эльвира Анатольевна

ФУНКЦИОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА КОСТНОЙ ТКАНИ В ДИНАМИКЕ БЕРЕМЕННОСТИ И ЛАКТАЦИИ (клинико-экспериментальное исследование)

14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Иркутск - 2004

Работа выполнена в Дальневосточном филиале ГУ Научного центра медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научные консультанты:

член-корреспондент РАМН, профессор Колесникова Л.И. член-корреспондент РАМН, профессор Гельцер Б.И.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Протопопова Н.В. доктор медицинских наук, профессор Белокриницкая Т.Е. доктор медицинских наук, профессор Кувина В.Н.

Ведущая организация:

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, г. Москва

диссертационного совета Д.001!038.02 при ГУ Научном центре медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН (664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научного центра медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН.

Защита состоится

часов на заседании

Автореферат разослан <

2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Мадаева И.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в области диагностики, патогенеза остеопороза (ОП), некоторые стороны этой проблемы недостаточно освещены. В частности, остается малоизученным вопрос, касающийся развития остеопенического синдрома в периоды беременности и лактации.

В патогенезе остеопении беременных женщин играют роль многочисленные факторы. Особенно большой отпечаток на костный метаболизм накладывает функциональная перестройка нейроэндокринной системы при беременности. Характер и интенсивность ремоделирования кости в значительной степени зависят от состояния гормонального баланса организма [СИ. Рапопорт и соавт., 2000; J.C. Gallacher et al., 1998], но многие механизмы этого влияния требуют дальнейшего изучения. Функционирование такого мощного эндокринного органа - плаценты, а также желез внутренней секреции плода приводит к существенным изменениям тонких регуля-торных механизмов, лежащих в основе физиологической деятельности всех органов и систем, не связанных с репродуктивными процессами [Г.М. Савельева, 2000], в том числе и костной ткани [М. Gambacciani et al., 1995]. У здоровых беременных женщин резерв компенсаторно-приспособительных реакций организма для поддержания костного обмена достаточно широк [Т.С. Быстрицкая, 1999; А.И. Танаков, Э.К. Айламазян, 1996]. При нарушении этих механизмов, а также дефиците витамина D постепенно будет использоваться кальций (Са) скелета для обеспечения стабильности его концентрации в плазме крови [ГЛ. Шварц, 2000; J.D. Ringe, 1998]. Последнее реализуется за счет усиления процессов резорбции кости и развития ос-теопении [Л. Морэ, 1999; Т. Anai, 1999]. Отсутствие достаточно ясных представлений о механизмах потери плотности кости позволяет считать проблему костного метаболизма при беременности, особенно связанную с выяснением вопросов взаимодействия различных уровней его регуляции, перспективным научным направлением.

Стабильно высокая частота такого осложнения беременности, как гестоз [В.Н. Кустарков, В.А. Линде, 2000; K.D. Ramin, 1999], определяет актуальность изучения его влияния на состояние костной ткани. Увеличение риска остеопенического синдрома, по всей видимости, связано с тяжестью гестоза, длительностью его течения, выраженностью метаболических нарушений, гипоксии. Тканевая гипоксия и ассоциированные с ней патобиохимические и иммунологические сдвиги приводят к изменению локальных механизмов регуляции костного метаболизма [Е.Л. Насонов и соавт., 2000; S.C. Manolagas, 1998]. В ответ на гипоксию наблюдаются нарушения в синтезе медиаторов системы иммунитета, непосредственно связанных с ремодели-рованием кости: происходит активация провоспалительных цитокинов (ИЛ-ip, ИЛ-6, ФНО-а), усиливающих остеокластопосредованную резорбцию [О.В. Павлов и соавт., 1999; L. Rifas, 1999] и способствующих апоптотической гибели остеобластов (ОБ) [М.А. Пальцев, 2000; R.L. Jilka, 1998].

По современным представлениям потенциальная роль в развитии ОП принадлежит цитокинам [W.B. Ershler et al., 1997; N.R. Jergensen, 1997], и в патогенезе гестоза приоритет иммунных нарушений неоспорим [К.А. Габелова и соавт, 2000; H.H. Рожковская, 1998; Н.Ю. Сотникова и co^BT^QO^g-^g^—М. Sanyal, 1998;

библиотека СПе«1 ОЭ WO

E. DiFederico, 1999; I.L. Sargent et al., 1998]. He вызывает сомнений, что изменения в системе иммунитета в ходе прогрессирования гестоза и ОП протекают параллельно, и в их основе лежат общие механизмы, связанные с дисбалансом между продукцией провоспалительных (проостеопоротических) и противовоспалительных (антиостео-поротических) цитокинов. Изучение формирования синдрома полиорганной недостаточности при гестозе привело к признанию концепции «системной воспалительной реакции» [И.Д. Медвинский и соавт., 2002; А.Е. Вайе, 1996; R.C. Bone, 1996], характеризующейся активацией фагоцитов - макрофагов/моноци-тов, гранулоцитов, а также эндотелиоцитов, мастоцитов и тромбоцитов [Д.Н. Киншт и соавт., 1999]. В результате усиливается продукция цитокинов, способных реализовать синдром генерализованной эндотелиальной дисфункции [Н.П. Шабулина-Басок и соавт., 2001]. Запускается весь каскад провоспалительных цитокинов, что может приводить к нарушению динамического равновесия между процессами резорбции и формирования кости. Итак, подтверждение данной гипотезы требует углубленного изучения «поведения» цитокинов в цепи сложных взаимодействий, лежащих в основе развития ос-теопенического синдрома у беременных с гестозом.

Исследованиями последних лет установлено, что лактация оказывает негативное влияние на состояние костной системы, предопределяя ускоренную потерю массы кости и возникновение ОП. Тем не менее этот вопрос в литературе освещен ограниченно и не разработан концептуально. На снижение плотности костной ткани (ПКТ) у кормящих женщин обращено внимание рядом авторов [А. В. Мухин, 1997; Н. Bererhi, A. Constable, 1996; N. Yamamoto et al., 1994; С. Kovacs, С. Chik, 1995], но как в отечественных, так и зарубежных источниках отсутствуют сведения о частоте выявления остеопении. Известны случаи переломов костей во время лактации [Б.Л. Риггз, Л.Д. Мелтон III, 2000], однако роль продолжительного периода лактации, как фактора риска остеопоротических переломов, окончательно не доказана.

При лактации наблюдается снижение содержания половых стероидов, обусловленное высоким уровнем пролактина (ПРЛ) [И.А. Иловайская, Е.И. Марова, 2000]. Исходя из литературных данных, указывающих на существование специфических рецепторов к прогестерону (Прг) и эстрадиолу (Ег) на ОБ [В.И. Краснопольский и соавт., 1998; R. Lindsay, 1996; B.L. Riggs, 1996] и тем самым раскрывающих природу костно-протективного эффекта этих гормонов [В.П. Сметник, 2000; P. Szulc, 2000; Р. Pietschmann, 2000], можно предположить, что именно с уменьшением их концентрации в крови и связана активация резорбции кости при физиологической гиперпро-лактинемии. Патогенетические механизмы костных потерь при лактации до настоящего времени не установлены. Актуальность работ, направленных на изучение характера нарушений в костной ткани в периоды беременности и лактации, определяется необходимостью разработки рациональных подходов к ранней диагностике возникающего патологического состояния, что в свою очередь позволит прогнозировать его развитие, своевременно и эффективно осуществлять профилактику снижения костной массы в критические сроки, то есть в период перехода от нормы к патологии.

Цель работы: комплексная оценка состояния костной ткани в динамике беременности и лактации, а также разработка методов профилактики и коррекции нарушений костного метаболизма.

Задачи исследования:

1. Выявить реальную распространенность и выраженность остеопенического синдрома в динамике физиологической беременности, при гестозе различной степени тяжести, а также в период лактации в зависимости от ее длительности методом ультразвуковой денситометрии.

2. Установить характер изменений параметров кальций-фосфорного обмена, костного метаболизма в динамике физиологической беременности и оценить их возможные взаимосвязи с остеоденситометрическими показателями.

3. Определить степень нарушений кальций-фосфорного обмена, костного метаболизма и их сопряженность с изменением костной плотности в зависимости от тяжести гестоза, а также провести сравнительную оценку дисфункции костного метаболизма у женщин с физиологической и осложненной гестозом беременностью.

4. Установить роль про- и противовоспалительных цитокинов в нарушении костного метаболизма при гестозе на основе сопоставления их уровня с остеоденсито-метрическими показателями, маркерами костеобразования и резорбции.

5. Изучить секрецию пролактина, эстрадиола и прогестерона в динамике лактации во взаимосвязи с показателями кальций-фосфорного обмена, костного метаболизма и плотности костной ткани.

6. Установить особенности костного ремоделирования во время беременности и лактации по результатам гистоморфометрического исследования костной ткани у экспериментальных животных.

7. В сравнительном аспекте изучить фармакотерапевтическую эффективность Кальция-Ьз Никомеда и карбоната кальция в коррекции нарушений костного метаболизма при беременности и лактации и оценить влияние этих препаратов на мор-фофункциональное состояние костной ткани у крыс в эксперименте.

8. На основе комплекса исследований определить группы риска по развитию ос-теопенического синдрома в периоды беременности и лактации, а также разработать алгоритм профилактических мероприятий.

Научная новизна:

Впервые представлена реальная распространенность остеопенического синдрома в динамике физиологически протекающей беременности, при гестозе различной степени тяжести и в период лактации в зависимости от ее продолжительности и интенсивности. На основе комплекса биохимических, иммунологических, функциональных и гистоморфометрических исследований в клинике и эксперименте впервые установлены ключевые закономерности процессов ремоделирования костной ткани в динамике физиологической, осложненной гестозом беременности и лактации. Показано, в частности, что выраженность изменений цитокинового статуса, зависящая от степени тяжести гестоза, имеет самостоятельное значение в дисфункции костного метаболизма. Установлены взаимосвязи между оппозиционными пулами про- и противовоспалительных цитокинов, маркерами костного ремоделирования и изменением плотности костной ткани, что доказывает роль цитокинопосредованных механизмов в патогенезе остеопенического синдрома у беременных с гестозом. Впервые на основе клинико-иммунологических сопоставлений описаны фазы развития компен-

саторно-приспособительной реакции в процессе утяжеления гестоза, сопровождающиеся резким изменением цитокинового профиля у беременных женщин.

На основе изучения взаимосвязей между уровнями пролактина, эстрадиола, прогестерона, показателями кальций-фосфорного обмена и костного ремоделирова-ния в период лактации доказано, что обусловленное физиологической гиперпролак-тинемией снижение синтеза половых стероидов является пусковым фактором, вызывающим в конечном итоге нарушения костного метаболизма. Впервые установлены зависимости между продолжительностью и интенсивностью лактации, типом секреции пролактина и состоянием костной ткани.

Впервые по результатам мониторинга концентрации маркеров формирования и резорбции кости в периферической крови определены варианты нарушений процессов костного метаболизма у женщин в периоды беременности и лактации, что имеет значение для выяснения механизмов патогенеза остеопенического синдрома, прогноза темпа костных потерь, выбора адекватного антиостеопоротического препарата и контроля над эффективностью лечения. Выделены группы беременных и кормящих женщин, имеющих наибольший риск развития остеопенического синдрома, и разработана патогенетически обоснованная система профилактики и коррекции нарушений костного метаболизма.

Впервые по результатам гистоморфометрического исследования костной ткани у экспериментальных животных установлены особенности костного ремоделирова-ния во время беременности и лактации, а также проведен сравнительный анализ влияния на морфофункциональное состояние костей Кальция-Б3 Никомеда и карбоната кальция. Доказано, что добавки кальция оказывают менее выраженное антире-зорбтивное действие на костную ткань по сравнению с комбинированными препаратами кальция и витамина Б, а при длительном применении - подавляют процесс кос-теобразования.

Теоретическая и практическая значимость работы:

Приведенные в работе систематизированные сведения позволили расширить представления о патогенетических механизмах остеопенического синдрома в периоды беременности и лактации. Полученные данные свидетельствуют, что скорость потери костной массы при осложненной гестозом беременности связана с активацией системы иммунитета и дисбалансом между синтезом про- и противовоспалительных цитокинов.

Ультразвуковая костная денситометрия является информативным, доступным, а главное, безопасным методом для ранней диагностики остеопенического синдрома в периоды беременности и лактации. Изучение биохимических маркеров костного метаболизма в динамике беременности и лактации предоставляет полную информацию о скорости и направленности костного ремоделирования, что позволяет подобрать оптимальную антиостеопоротическую терапию и мониторировать эффективность лечения. На основании исследования маркеров костного метаболизма определены диагностические и прогностические критерии остеопенического синдрома. Выделены группы с повышенным риском развития остеопении в периоды беременности и лактации и разработан двухступенчатый алгоритм диагностики остеопенического синдрома и определения показаний к его профилактике и лечению.

Предложена рациональная схема профилактики и терапии данного осложнения, предусматривающая курсовое использование комбинированных препаратов кальция и витамина D беременными и кормящими женщинами, обеспечивающая нормализацию процессов костного метаболизма и стабилизацию плотности костной ткани.

Рекомендации по диагностике и профилактике остеопенического синдрома во время беременности и лактации внедрены в клиническую практику женских консультаций № 3, 4, родильных домов № 3, 4, 5 г. Владивостока, акушерского отделения и консультативного амбулаторного центра «Счастливое материнство» ГУЗ Приморской Краевой больницы № 1, Краевой медико-генетической консультации и Центра планирования семьи и репродукции при Краевом клиническом центре охраны материнства и детства. Ультразвуковая остеоденситометрия широко применяется как метод скрининга остеопенического синдрома в Краевом центре профилактики и лечения остеопороза. Теоретические разработки используются в научной деятельности лаборатории репродуктивного здоровья Дальневосточного филиала ГУ Научного центра медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН, Владивостокского филиала ГУ НИИ медицинской генетики Томского научного центра СО РАМН. Материалы исследования включены в программу лекций и практических занятий врачей-курсантов, клинических интернов, ординаторов Владивостокского государственного медицинского университета.

Положения, выносимые на защиту:

1. По результатам ультразвуковой денситометрии у женщин в динамике беременности и лактации диагностируется остеопенический синдром различной степени выраженности. Темпы снижения костной плотности определяются сроком беременности, при гестозе - тяжестью его течения, в период лактации - ее продолжительностью и интенсивностью.

2. Цитокинопосредованным механизмам принадлежит значимая патогенетическая роль в развитии остеопенического синдрома у беременных с гестозом.

3. Повышение секреции кальцитонина в периоды беременности и лактации оказывает протективное воздействие на костную ткань, реализующееся через угнетение резорбции кости, а его недостаточность является одним из ведущих факторов патогенеза остеопенического синдрома.

4. Относительный дефицит эстрадиола и прогестерона, обусловленный физиологической гиперпролактинемией, инициирует взаимоотягощающие нарушения кальций-фосфорного обмена и костного ремоделирования, клинически проявляющиеся остеопеническим синдромом.

5. Анализ изменений биохимических маркеров костного метаболизма при беременности и лактации позволяет установить различные варианты нарушений костного ремоделирования. Гистоморфометрические исследования костной ткани у экспериментальных животных иллюстрируют неоднородность механизмов костных потерь.

6. Комбинированная терапия солями кальция и витамином D является эффективным методом патогенетической профилактики и терапии остеопенического синдрома в периоды беременности и лактации.

Апробация работы проведена на заседании Ученого совета ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН 13 апреля 2004 г. Материалы диссертации доложены и обсуждены на I Всероссийской конференции «Развитие научных исследований на медицинских факультетах университетов России» (Москва, 2001), II Тихоокеанской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2001), II, III, IV Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2001, 2002, 2003), IX, X Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2002, 2003), конференции «Актуальные вопросы медицины и новые технологии-2003» (Красноярск, 2003), VIII итоговой научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2003), IV Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2003), Российском конгрессе по остеопорозу (Москва, 2003), III Международной научно-практической конференции «Динамика научных исследований-2004» (Днепропетровск, 2004).

Публикации. Основные положения диссертации отражены в 55 опубликованных работах, из них 26 статей и 2 монографии.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 347 страницах машинописного текста, содержит 60 таблиц и 41 рисунок, в том числе 16 микрофотографий. Работа состоит из введения, обзора литературы, пяти глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 445 источников, из них 197 - отечественных и 248 - иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с поставленными задачами обследовано 264 беременные и 210 кормящих женщин, находившихся в течение 1997-2003 гг. под диспансерным наблюдением по беременности и послеродовому периоду в женской консультации № 3 и на стационарном лечении в дородовом отделении МУЗ Клинического Родильного дома № 3 г. Владивостока. За содействие в организации обследования автор приносит искреннюю благодарность гл. врачу к.м.н., доц. А.Н. Грибаню. На проведение обследования у каждой пациентки было получено информированное согласие.

Возраст беременных женщин находился в диапазоне от 20 до 34 лет (в среднем 25,5±0,9 лет), лактирующих женщин - от 21 до 35 лет (в среднем 27+0,9 лет). В контрольную группу вошло 90 здоровых небеременных женщин аналогичного возраста, обследованных во II фазе менструального цикла.

Беременные были ранжированы на две основные группы. В I группу включено 134 здоровые женщины с физиологической беременностью, из них первородящих было 64 (47,8 %) женщины, повторнородящих - 70 (52,2 %). Все женщины родили на 37-40 неделе беременности. Родоразрешены через естественные родовые пути 121 (90,3 %) женщина, кесаревым сечением - 13 (9,7 %). Пациентки I группы были разделены на 3 подгруппы с учетом срока беременности. В подгруппу ^ входило 40

женщин в сроке гестации до 13 недель (в среднем 9,6±0,4 недель), в подгруппу I Б -48 женщин в сроке гестации 14-26 недель (в среднем 21,6±0,6 недель), в подгруппу № - 46 женщин в сроке гестации 27-40 недель (в среднем 35,2±0,6 недель).

II группу составили 130 женщин в сроке гестации от 27 до 40 недель (в среднем 33,4±0,3 недель), у которых беременность протекала с явлениями гестоза. Первородящих среди пациенток с гестозом было 71 (54,6 %) женщина, повторнородящих -59 (45,4 %). У 40 обследованных диагностирован гестоз легкой степени, 59 - средней степени тяжести и 31 - тяжелой степени. Степень тяжести гестоза определяли по оценочной шкале, разработанной Г.М. Савельевой и соавт. В каждой подгруппе количество первородящих приблизительно соответствовало числу повторнородящих. Типичный вариант течения гестоза с наличием триады симптомов (отеки, протеину-рия, гипертензия - триада Цангемейстера) был отмечен только у 26 (20,0 %) женщин. Гестоз с двуми сочетающимися симптомами (гипертензия и отеки, гипертензия и протеинурия, отеки и протеинурия) выявлен соответственно у 41 (31,5 %), 16 (12,3 %) и 11 (8,5 %) пациенток. Гипертензивный синдром имел место в 7 (5,4 %) случаях. Гестоз в виде отечного синдрома протекал у 29 (22,3 %) женщин.

Чистые формы гестоза наблюдались у 30 (23,1 %) беременных женщин. У 100 (76,9 %) обследованных гестоз был сочетанным и развился на фоне экстрагениталь-ной патологии. Из сопутствующих заболеваний чаще диагностировались хронические заболевания мочевыводящей системы, вегето-сосудистая дистония по гипертоническому типу. У 50 (55,6 %) беременных женщин гестоз осложнился плацентарной недостаточностью.

Исход беременности у женщин с гестозом был следующим. Роды у 36 (90,0 %) женщин с легкой формой гестоза закончились через естественные родовые пути. У 2 (5,0 %) пациенток роды были самопроизвольными преждевременными в сроке от 32 до 35 недель. Оперативное родоразрешение проведено у 4 (10,0 %) женщин. В группах беременных со среднетяжелыми и тяжелыми формами гестоза преждевременные роды наступили у 11 (12,2 %) женщин. Родоразрешение через естественные родовые пути с амниотомией и последующим введением утеротонических средств проводилось у 39 (43,3 %) женщин. 8 (13,6 %) пациенток со среднетяжелым и 15 (48,4 %) — с тяжелым гестозом были родоразрешены путем операции кесарева сечения. Досрочно родоразрешены 29 (22,3 %) женщин с тяжелыми формами гестоза.

Нами обследовано 210 кормящих женщин, родивших доношенных новорожденных с массой тела от 2650 до 4000 г. в удовлетворительном состоянии (оценка по шкале Апгар не ниже 8 баллов). Из них у 110 (52,4 %) родильниц беременность протекала без осложнений и у 100 (47,6 %) - с явлениями гестоза (у 31 женщины отмечен гестоз легкой степени, 45 - среднетяжелый и 24 - тяжелый гестоз). Среди всех пациенток первородящих было 93 (44,3 %) женщины. Налаживание стереотипа кормления ребенка в подавляющем большинстве случаев осуществлялось с первых часов после родов. Наблюдение за кормящими женщинами проводилось в течение первых трех месяцев ежемесячно, затем через каждые 3 месяца. В зависимости от длительности лактации женщины были разделены на 4 основные группы: 1-я - лактация до 3 месяцев (48 женщин), 2-я - в течение 3-6 месяцев (64 женщины), 3-я - 6-9 месяцев (56 женщин) и 4-я - более 9 месяцев (42 женщины).

Критерии исключения: в исследование не включались женщины, имеющие заболевания, которые влияют на метаболизм костной ткани: гиперпаратиреоз, тиреотоксикоз, синдром и болезнь Кушинга, инсулинозависимый сахарный диабет, гипо-гонадизм в анамнезе, ревматические болезни, почечная и печеночная недостаточность, синдром малабсорбции, язвенная болезнь желудка, злокачественные новообразования; а также принимающие лекарственные препараты, снижающие костную массу (глюкокортикоиды, противосудорожные средства, тиреоидные гормоны), и препараты, использующиеся для профилактики и лечения ОП (витамин Ьз или его активные метаболиты, препараты Са), а также оральные контрацептивы в течение 1 года до проведения исследования. Женщины во время беременности не получали антикоагулянтной терапии. Беременные с гестозом были обследованы при поступлении в дородовое отделение до начала лечения гестоза.

Для сравнительной оценки фармакотерапевтической эффективности препаратов Кальция-Эз фирмы «Никомед», Норвегия (в дальнейшем Кальций-Эз) и карбоната Са в коррекции нарушений костного метаболизма при беременности и лактации проведено исследование, в которое вошло 294 женщины возрасте от 20 до 35 лет (в среднем 26,3±0,8 лет): из них 144 беременные в сроке от 26 до 28 недель и 150 кормящих женщин с длительностью лактации от 6 до 12 месяцев (в среднем 10±0,2 месяца). Все беременные женщины были разделены на две основные группы: 1-ю -составили 72 пациентки, получающие Кальций-Б3, 2-ю - 72 беременные, которые в качестве терапии использовали карбонат Са. Каждую из групп представляли беременные с гестозом различной степени тяжести (37 человек) и женщины с физиологической беременностью (35 человек), имеющие различные нарушения костного метаболизма по данным исследования его маркеров. Среди лактирующих женщин также было выделено две группы: в 1-ю - мы включили 75 женщин, которые принимали Кальций-Эз, 75 женщинам 2-й группы был назначен карбонат Са. Все опытные группы создавались по методу «сазе-соПхоЬ.

Кроме того, было сформировано две контрольные группы, которые во время беременности и лактации по каким-то причинам не получали антирезорбтивной терапии или отказались от нее. 1 -я - состояла из 60 беременных, 2-я - из 60 кормящих женщин.

Критерии исключения указаны выше, дополнительно к ним в исследование не входили женщины с наличием в анамнезе почечно-каменной болезни, а также имеющие ребенка младше двух лет перед настоящей беременностью.

Схема терапии была следующей. Беременные женщины принимали Кальций-О3 в суточной дозе 2500 мг карбоната Са и 400 МЕ холекальциферола (по 1 таблетке 2 раза в сутки утром и вечером независимо от приема пищи). В каждой таблетке препарата содержится 1250 мг карбоната Са (эквивалентно 500 мг Са элемента) и 200 МЕ холекальциферола (витамина Б3). Карбонат Са получали в опытных группах в суточной дозе 2500 мг, разделенной на два приема. Длительность терапевтического курса у беременных составила 3 месяца, при гестозе - варьировала в зависимости от срока родоразрешения. Кормящие женщины принимали препараты в указанных дозировках в течение 6 месяцев лактации, с 6 месяца вплоть до ее окончания доза была уменьшена в 2 раза, что обусловлено снижением интенсивности костного обмена.

Для определения возможной взаимосвязи нарушений минерального обмена и костного метаболизма у беременных женщин и родившихся у них детей в первые часы жизни обследовано 60 новорожденных, которые были разделены на 2 группы: 1-ю - составили 30 детей от матерей с физиологической беременностью, 2-ю - 30 новорожденных от беременных женщин с гестозом различной степени тяжести. Кроме того, 20 детей были обследованы в динамике постнатального периода (с 1 по 7 сутки), из них 8 новорожденных от здоровых матерей и 12 - от матерей с гестозом.

Для изучения влияния приема Кальция-Оз и карбоната Са беременными и кормящими женщинами на показатели кальций-фосфорного обмена новорожденных и детей первого года жизни сформированы следующие группы: 1-я - состояла из 30 новорожденных от женщин, принимающих в течение 3 месяцев до родов Кальций-Эз, 2-я - из 30 новорожденных, матери которых получали 3 последние месяца беременности карбонат Са, в 3-ю - вошло 30 детей от женщин, в течение периода лактации использующих Кальций-Эз, в 4-ю - 30 детей, чьи матери во время лактации принимали карбонат Са. Каждую из групп в равной степени представляли дети от здоровых женщин и матерей, перенесших гестоз. В контрольную группу включено 30 детей, матери которых не получали антирезорбтивной терапии. Все дети были доношенными, родились в сроке гестации 38-40 недель со средней массой 3420+23 г., при рождении их состояние было оценено 8-9 баллами по шкале Апгар. Ранний неонатальный период протекал у них без осложнений.

Оценка минерального обмена проводилась по результатам исследования уровня общего кальция (Са), ионизированного Са и неорганического фосфора (Р) в сыворотке крови, экскреции Са и Р с утренней порцией мочи, а также секреции кальций-регулирующих гормонов: кальцитонина (КТ) и паратиреоидного гормона (ГПТ).

Концентрацию общего Са, неорганического Р в сыворотке крови, экскрецию Са и Р с мочой определяли комплексометрическим методом на биохимическом анализаторе электролитов фирмы «Sreen Master Plus» (Швейцария) с помощью стандартных наборов реактивов «Bio-la-test calcium» (Са 130), «Bio-la-test fosfor» (P 80) фирмы «LACHEMA» (Чешская Республика). Расчет содержания Са и Р в утренней порции мочи производился по отношению к клиренсу креатинина. Для измерения уровня Са2+ модифицирована [Е.А. Виталев, 1983] методика исследования общего Са с помощью тест-набора «Bio-la-test calcium» (Са 130) фирмы «LACHEMA» (Ч. Р.).

Концентрацию КТ в сыворотке крови определяли радиоиммунологическим методом набором реагентов фирмы «CIS bio international» (Франция), содержание ГПТ в сыворотке крови — методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа на автоматическом анализаторе линии элексис-«Е1ес5уз 1010» фирмы «Roch» (Австрия) с использованием тест-системы «РТН» фирмы «Roch».

В настоящей работе из параметров костного формирования исследовали костную щелочную фосфатазу (КЩФ - фермент, отражающий состояние активности ОБ), остеокальцин (ОКЦ - неколлагеновый протеин, синтезируемый ОБ). Резорбцию оценивали по уровню р-изомера С-терминального телопептида коллагена I типа (р-СТТК - продукта деградации коллагена I типа) и тартрат-резистентной кислой фосфатазы (ТРКФ - фермента, характеризующего активность остеокластов (ОК)).

Концентрацию КЩФ определяли иммуноферментным методом с помощью тест-набора моноклональных антител и реактивов «Alkphase-B» фирмы «Metra Biosystems» (США). Уровень ОКЦ, Р-СТТК в сыворотке крови измеряли методом элек-трохемилюминесцентного иммуноанализа на автоматическом анализаторе линии элексис-ttElecsys 1010» фирмы «Roch» (Австрия) тест-системами «N-MID Osteocalcin», «P-CrossLaps/seram» фирмы «Roch». Активность ТРКФ в сыворотке крови определяли в модификации [Е.А. Кочеткова, П.А. Лукьянов, 2002], адаптированной к стандартному набору реагентов «SIGMA» (США).

Для оценки гормонального профиля в период лактации изучали содержание ПРЛ, Ег, Прг в сыворотке крови методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа на автоматическом анализаторе линии элексис-«Е1ес5уз 1010» фирмы «Roch» (Австрия) с использованием соответствующих тест-наборов «Prolactin», «Estradiol И», «Progesterone II» фирмы «Roch».

Забор крови для биохимических исследований осуществлялся в одно и тоже время утром, принимая во внимание циркадные ритмы изменения секреции гормонов и уровня маркеров костного метаболизма.

Определение концентрации цитокинов ИЛ-1 ß, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а в сыворотке крови проводили коммерческими тест-системами «РгоСоп» фирмы ТОО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург), а продукции ИЛ-10 - набором реагентов фирмы «Immunotech Coulter Company» (Франция). Содержание цитокинов в сыворотке крови измеряли методом «сендвич»-варианта твердофазного иммунофермент-ного анализа с помощью двойных антител.

Биохимические исследования выполнялись в лаборатории МУЗ Клинического родильного дома № 3 (зав. лаб. И.Н. Иванюта), гормональной лаборатории Краевого Диагностического Центра (зав. лаб. Ф.М. Рекунов), биохимической лаборатории Дальневосточной центральной клинической бассейновой больницы (зав. лаб. В.М. Овчинникова), лаборатории химии неинфекционного иммунитета (рук-ль - д.хим.н. П.А. Лукьянов) Тихоокеанского института бионеорганической химии ДВО РАН. За помощь в проведении исследований заведующим лабораториями автор выражает свою признательность.

ПКТ определялась методом ультразвуковой денситометрии с помощью аппарата «Sound Scan-Compact» фирмы «Myriad Ultrasound System LTD» (Израиль). Принцип метода ультразвуковой денситометрии состоит в измерении скорости распространения ультразвуковой волны вдоль кортикального слоя передней средней части большеберцовой кости параллельно ее длинной оси. ПКТ вычисляли автоматически и выражали в стандартных отклонениях (SD) от соответствующих нормативных показателей: пиковой костной массы здоровых лиц соответствующего пола (Т-критерий) и возрастной нормы данного пациента (Z-критерий).

Согласно рекомендациям ВОЗ основополагающим для оценки результатов является Т-критерий: в пределах нормы находятся значения, отклоняющиеся от среднего уровня пика костной массы у молодых здоровых женщин менее чем на 1 SD, величина SD от-1 до -2,5 трактуется как остеопения или преклинический ОП, при снижении плотности кости более чем на 2,5 SD диагностируется ОП, тяжелый ОП характеризуется снижением плотности кости более чем на 2,5 SD в сочетании с од-

ним или несколькими переломами. Исследование ПКТ проводилось в Краевом Центре профилактики и лечения остеопороза на базе Дальневосточной центральной клинической бассейновой больницы (зав. центром - к.м.н. И.А. Рубашек).

В качестве экспериментального материала использовались белые нелинейные половозрелые крысы-самки с исходной массой 180-220 г. Для изучения особенностей костного ремоделирования при беременности и лактации были сформированы две группы животных (по 40 животных в каждой): 1-я - животные в первые часы послеродового периода, 2-я - в конце лактационного периода (28-31 сутки). Контрольную группу составили 40 половозрелых крыс-самок. Для оценки влияния препаратов Кальция-Оз и карбоната Са на морфофункциональное состояние костной ткани животные были разделены на группы (по 20 животных в каждой): 1-я - животные, получающие в течение периода беременности Кальций-Оз, 2-я- карбонат Са; 3-я - лак-тирующие животные, получающие Кальций-Оз, 4-я - карбонат Са. Препараты вводили внутрижелудочно: Кальций-О3 в дозе 8,33 мг/сут карбоната Са и 1,33 МЕ/сут холекальциферола, карбонат Са в дозе 8,33 мг/сут 1 раз в сутки в течение всего периода беременности и лактации. При изучении антиостеопоротических свойств Кальция-Ьз и карбоната Са группой сравнения служили 40 интактных животных.

В соответствии с требованиями Американского остеологического общества [Б.Л. Риггз, Л.Д. Мелтон III, 2000] для оценки состояния костной ткани измеряли статические количественные параметры (объем губчатой кости в %, ширину кортикального слоя в мкм), статические показатели, отражающие микроархитектонику губчатой кости (толщину трабекул в мкм), параметры костеобразования (толщину остеоида в мкм, число ОБ на мм2) и резорбции кости (эрозированную поверхность в %, число ОК на мм2), а также диаметр гаверсова канала в мкм. Обзорные парафиновые срезы окрашивались гематоксилином и эозином, по Шморлю и по Маллори. Количественная оценка исследуемых показателей производилась при постоянном увеличении хЮО. При гистоморфометрии использовались окулярный микрометр MOB - 1-15 и окулярная квадратно-сетчатая вставка для цитологических исследований с 289 точками по Автандилову. Изучение материала проводилось под микроскопом NIKON MICKOFLEX AFX-X, фотографирование - аппаратом БИМАМ Р-11. Гистологические и морфометрические исследования выполнены на кафедре патологической анатомии ВГМУ (зав. каф. - д.м.н., проф. Ю.В. Каминский).

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере PENTIUM III с использованием программ «Primer of Biostatistics 4.03», «Statgraphics» для Windows'2000 и EXSEL 2000 с вычислением средних арифметических значений показателей (М), относительных чисел частоты и распределения (Р), средней ошибки средней арифметической (т) и относительной величины (тр). Выраженность изменений параметров оценивали с помощью критерия «T-score». Оценку достоверности и значимости различий величин осуществляли по t Стьюдента и критерию % Пирсона. Для анализа корреляционных взаимоотношений расчитывался коэффициент линейной корреляции (г), его ошибка (mr) с оценкой достоверности коэффициентов корреляции.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Как показало проведенное исследование, в динамике неосложненной беременности с увеличением ее срока происходит снижение уровня общего Са, ионизированного Са и неорганического Р (табл. 1). В III триместре средние значения общего Са и ионизированного Са сыворотки крови достоверно отличались от показателей контрольной группы, I и II триместров. В целом для здоровых беременных характерна нормокальциемия, однако заметное уменьшение содержания ионизированного Са в сыворотке крови (в среднем 1,03+0,03 ммоль/л) зарегистрировано у 4 (8,3±4,02 %) женщин во II и 13 (28,3±6,72 %) - в III триместрах. Из них у 2 пациенток снижение уровня ионизированного Са ассоциировалось с ОП, у 15 - с диагностированной ос-теопенией. Кроме того, у этих женщин наблюдались неспецифические симптомы кальциевой недостаточности в виде парестезии, судорожных подергиваний, сокращений мышц, болей в костях голеней, таза и позвоночнике, изменения походки, хромоты, повышения утомляемости, обострения кариозной болезни зубов, гипоплазии эмали. При определении неорганического Р в сыворотке крови обнаружено, что его концентрация во всех случаях находилась в диапазоне нормативных величин. Нами установлены обратные корреляционные взаимосвязи между уровнем общего Са (г = -0,84, р<0,01), ионизированного Са (г = -0,77, р<0,01), Р (г = -0,49, р<0,05) и сроком беременности.

Таблица 1

Показатели кальций-фосфорного обмена у женщин _с физиологической беременностью_

Показатели Женщины с физиологической беременностью, п= 134 Контрольная группа (здоровые небеременные женщины), п = 90

1 триместр, л = 40 II триместр, п = 48 III триместр, п = 4б

Общий Са, ммоль/л 2,50±0,05 PmKO.OI 2,34±0,02*** Рн-ш<0,05 2,26±0,03*** р,.ш<0,001 2,59±0,04

Ионизир. Са, ммоль/л 1,22±0,02 РИ!<0,05 1,17±0,01* PiMii<0,05 1,12±0,02*** р,.,„<0,001 1,25±0,03

р, ммоль/л 1,3210,01** Pi-ii<0,05 1,25±0,03** Pii.in<0,05 1,17±0,02*** Pi.iii<0,001 1,3910,04

Са мочи, ммоль/ммоль кр. 0,15+0,02 pi-n - н/д 0,16±0,01 р,ми<0,01 0,23+0,02*** Р|-ш<0,01 0,12±0,02

Р мочи, ммоль/ммоль кр. 0,99±0,03 Pi-n - н/д 1,04±0,04 Р1ми<0,01 1,18±0,02*** рмн<0,001 0,98±0,04

птг, пг/мл 14,28±1,37** pi-ti - н/д 13,63±1,22** Pimh<O,0S Ю,65±0,88*** Рмп<0,05 20,37±1,79

KT, пг/мл 4,80±0,64* Р1-м<0,001 11,94±1,15*** Рн-ш<0,01 16,03±0,86*** рмп<0,001 2,80±0,71

Примечание здесь и в табл. 2: * - достоверность различий с контрольной группой, * - р<0,05, ** -р<0,01, *** - р<0,001; pi.» - достоверность различий между I и II триместрами, pii-iii - II и III триместрами, рын -1 и III триместрами; н/д - не достоверно.

Экскреция Са и Р с мочой у беременных женщин соответствовала норме, но была достоверно усилена в III триместре беременности по сравнению с контролем (р<0,001), в этой группе у 8 (17,4±5,65 %) обследованных выявлена гиперкальциурия

(в среднем 0,41 ±0,03 ммоль/ммоль кр.). Статистически значимое повышение экскреции Са с мочой натощак у беременных женщин, по-видимому, может свидетельствовать об ускорении костной резорбции, поскольку установлены тесные корреляционные связи между уровнем (3-СТГК (г = 0,81, р<0,01), показателями ГОСТ (г = -0,72, р<0,01) и экскрецией Са с мочой. Наряду с этим, выявлена прямая тесная корреляция между ПКТ и содержанием сывороточного ионизированного Са (г = 0,83, р<0,001).

При изучении секреции кальцийрегулирующих гормонов обнаружено, что в целом у женщин с физиологической беременностью концентрация ПТГ оказалась достоверно снижена по сравнению со значениями в контрольной группе. Так, в I триместре беременности уровень ПТГ был ниже нормы у 20 (50,0±6,41 %) женщин, во II -у 26 (54,2±7,27 %) и в III - у 32 (69,6+6,86 %). Установлена корреляционная зависимость средней силы между сроком беременности и содержанием ПТГ в сыворотке крови (г = -0,41, р<0,05). Удалось выявить умеренной силы взаимосвязь между концентрацией ПТГ и показателем сывороточного ионизированного Са (г = 0,51, р<0,05), что позволяет отнести низкий уровень этого гормона к одной из причин возникновения гипокальциемии. Продукция КТ у здоровых беременных женщин достоверно отличалась от контроля и превышала нормативные величины, с прогрессиро-ванием беременности определялось увеличение уровня КТ (г = 0,66, р<0,01) с пиковым подъемом до 19,8 пг/мл. У пациенток с остеопенией (12,07±1,98 пг/мл) и ОП (8,12±0,38 пг/мл) имели место минимальные значения КТ.

Таким образом, механизм развития дефицита Са в период беременности тесно связан с гормональными сдвигами, наблюдаемыми при этом физиологическом состоянии. В большинстве случаев секреция ПТГ снижается. Это приводит к уменьшению выработки в почках активных метаболитов витамина Б, контролирующих усвоение Са и Р в организме. С низким уровнем ПТГ связано торможение выхода Са из костей для поддержания стабильности его концентрации в крови, а также уменьшение реабсорбции Са в почках, что способствует развитию гипокальциемии и гипер-кальциурии. Нарастание продукции КТ в свою очередь подавляет мобилизацию Са из костей благодаря угнетению резорбции костной ткани и усиливает выведение Са и фосфатов почками, усугубляя гипокальциемию и гипофосфатемию. Повышение содержания КТ в сыворотке крови беременных следует рассматривать как защитную реакцию, направленную на снижение костной резорбции. Достаточная секреция КТ в период беременности способствует сохранению значительной части Са скелета и обеспечивает протекание на оптимальном уровне формообразовательных процессов.

Результаты исследования маркеров костеобразования продемонстрировали, что у здоровых беременных остеобластическая активность может быть нормальной либо ослабленной по сравнению с небеременными женщинами. Так, существенное снижение уровня ОКЦ (менее 10 нг/мл) выявлено у 8 (20,0±6,41 %) женщин в I триместре беременности и 34 (85,0±5,21 %) - во II триместре. Внутригрупповой анализ показал, что у 14 (35,0±7,64 %) пациенток в I триместре и 42 (87,5±4,82 %) - во II триместре уменьшение концентрации КЩФ наиболее заметно (менее 11 Ед/л). Повышение содержания ОКЦ и КЩФ в III триместре беременности (табл. 2) объясняется КТ-опосредованной стимуляцией остеобластической.активности, а также может быть связано и с некоторым ускорением костного обмена по сравнению с I и II триместрами. Увеличение количества обновляющихся участков по всему скелету приводит к

общей резорбции кости, так как сопровождается отрицательным балансом в каждом цикле ремоделирования, поскольку интенсивность протекания процесса резорбции не уравновешивается активностью костеобразования.

К характерным особенностям следует отнести поведение маркеров резорбции. При анализе взаимосвязей уровня ß-СГТК (г = 0,74, р<0,001) и ТРКФ (г = 0,69, р<0,05) со сроком беременности обнаружены прямые корреляции, свидетельствующие о возрастании активности ОК и усилении костнорезорбтивных процессов по мере увеличения срока беременности. Несмотря на то, что повышение концентрации ß-СТТК и ТРКФ зафиксировано во всех группах здоровых беременных, эти изменения были значительнее в III триместре. Из всех обследованных у 106 (79,1+3,51 %) женщин содержание СТТК оказалось выше нормы.

Таблица 2

Маркеры костного метаболизма у женщин с физиологической беременностью

Группы ОКЦ, нг/мл КЩФ, Ед/л Р-СТТК, нг/мл ТРКФ, Ед/л

I триместр, п = 40 12,76±1,0*** Pi-ii<0,05 12,3±0,7*** PwiO.05 0,36±0,02* Pi-ii<0,05 3,14±0,2* Pi-ii<0,05

II триместр, п = 48 9,14±0,8*** р„.ш<0,001 10,1 ±0,6"* PiM,i<0,001 0,47+0,05 Рн.ш<0,05 4,02±0,4**» Pii.iii<0,05

III триместр, п = 46 17,89±1,3" Рмп<0,01 14,7±0,8* Ры11<0,05 0,61 ±0,04*** рмп<0,001 5,13±0,3*** Рми<0,001

Контрольная группа, п = 90 24,51 ±1,6 16,8±0,7 0,28±0,03 2,5±0,2

Оценка взаимосвязей между биохимическими параметрами костного метаболизма у беременных женщин показала, что между маркерами формирования (ОКЦ и КЩФ) и резорбции кости (Р-СТТК и ТРКФ) имеются прямые достоверные корреляционные зависимости (г = 0,56, р<0,05 и г = 0,62, р<0,01 соответственно). Следовательно, при нормально протекающей беременности между изменениями соответствующих маркеров наблюдается определенный параллелизм.

О влиянии КТ на процессы костного метаболизма у беременных позволяют судить выявленные нами прямые корреляции средней силы между показателями ОКЦ (г = 0,43, р<0,05), КЩФ (г = 0,48, р<0,05) и уровнем КТ, а также тесная взаимосвязь между последним и Р-СТТК (г = -0,76, р<0,01). Помимо того, установлена также корреляционная связь умеренной силы между концентрацией КТ и активностью ТРКФ (г = -0,59, р<0,05). На основании полученных зависимостей можно заключить, что защитное действие КТ на кость в большей мере обусловлено подавлением костной резорбции, чем усилением процесса костеобразования путем стимуляции ОБ, а недостаточность КТ имеет ключевое значение в ускорении костной резорбции.

Итак, динамика маркеров костного метаболизма свидетельствует о разобщении процессов костного ремоделирования. Нами выделены основные патогенетические механизмы развития остеопении беременных. При 1-м варианте высокая резорбция не компенсируется нормальным уровнем костеобразования. 2-й вариант сопровождается ослаблением созидания кости на фоне усиления ее потерь. При 3-м варианте интенсивность процессов резорбции не выходит за пределы физиологической нормы, но отмечается угнетение костеобразования. Это более редкий вариант, чем пре-

дыдущие два. Между тем 2 и 3-й варианты чаще встречаются в I и II триместрах беременности, а 1-й - свойственен в основном для III триместра. Каждая из описанных выше характеристик костного обмена способна приводить к снижению массы кости. Эти варианты могут проявляться как различные стадии остеопоротического процесса у одной и той же женщины в течение беременности. В итоге на протяжении всего срока гестации во всех обновляющихся точках кости резорбирующая активность ОК преобладает над костеобразующими возможностями ОБ.

Оценивая данные денситометрии, следует отметить, что с увеличением срока беременности степень выраженности костных изменений возрастает (г = -0,63, р<0,01). Так, ПКТ снижена значительнее у женщин в III триместре (Т= -0,38±0,2 SD) по сравнению с контрольной группой (Т= 1,07±0,3 SD, р<0,001), I (Т= 0,96±0,21 SD, Рмн<0,001) и II триместрами (Т= 0,27±0,18 SD, рц.ш<0,05), но при этом соответствовала норме. Наименьшая потеря костной плотности определялась в I триместре беременности (р>0,05). Установлены изменения в структуре и частоте выявления ос-теопенического синдрома в динамике беременности: в I триместре остеопения имела место у 10,0±4,80 % обследованных, во II - у 16,7±5,44 %, в I и II триместрах не было диагностировано ни одного случая ОП. В III триместре остеопения обнаружена у 21,7±6,14 %, а ОП - у 4,4±3,06 % пациенток, причем у одной женщины в течение данной беременности (в сроке 20 недель) осложненный переломом лодыжки без существенной травмы, консолидация которого превышала нормативные сроки.

При беременности снижение ПКТ и увеличение риска развития остеопениче-ского синдрома ассоциируется со множеством факторов: возрастом женщины, числом беременностей и родов, длительностью промежутка между ними. Потеря плотности кости при беременности наблюдалась как у первородящих, так и повторнородящих женщин. Последующий детальный анализ позволил установить, что влияние на ПКТ оказывает не сколько число беременностей, а интервал между ними. При сравнении ПКТ среди повторнородящих женщин с промежутком между родами более 2 (Т= -0,39±0,12 SD) и менее 2 лет (Т= -0,82±0,15 SD) оказалось, что в последнем случае она значительно ниже (р<0,05) и достоверно отличается от аналогичного параметра у первородящих женщин (Т= -0,17±0,16 SD, р<0,01). Кроме того, при оценке зависимости ПКТ от паритета выявлено, что Т-критерий у многорожавших женщин (более 3 детей) был достоверно ниже, чем у повторнородящих с меньшим числом детей (Т= -1,15±0,12 SD и Т= -0,47±0,18 SD соответственно, р<0,01). Примечательно, что в группе женщин, у которых первая беременность и лактация протекали в возрасте от 15 до 19 лет, имеется уменьшение костной плотности до уровня остеопении (Т= -1,07±0,2 SD), что не характерно для данного возраста. У пациенток старше 35 лет показатели ПКТ (Т= -О,81±0,09 SD) были достоверно ниже, чем у молодых женщин (Т= -О,38±0,2 SD, р<0,05), а отклонение по 7-критерию составило -0,85±0,1 SD, что статистически значимо отличалось от группы контроля (7= -0,39±0,19 SD, р<0,05), т. е. костные потери наряду с беременностью могут быть обусловлены начинающимся возрастным снижением плотности кости.

Обнаружена тесная взаимосвязь между уровнем КТ и показателями ПКТ у беременных женщин (г = 0,88, р<0,001), свидетельствующая о протективном возденет-

вии повышенной секреции КТ в отношении костной ткани и роли недостаточности КТ в патогенезе остеопении беременных.

При анализе результатов между концентрацией ОКЦ (г = 0,54, р<0,01), КЩФ (г = 0,69, р<0,01) и ПКТ выявлены прямые корреляционные зависимости умеренной силы. Установлены тесная обратная корреляция между содержанием р-СТТК в сыворотке крови и ПКТ (г = -0,74, р<0,01) и связь средней интенсивности между активностью ТРКФ и ПКТ (г = -0,63, р<0,05). В свете изложенного можно сделать вывод, что более всего развитию остеопенического синдрома подвержены женщины, имеющие разнонаправленные изменения ремоделирования кости: с одной стороны, подавление костного формирования, а с другой, - усиление резорбтивных процессов.

При гестозе отмечаются существенные нарушения кальций-фосфорного обмена по сравнению с физиологической беременностью. С увеличением тяжести гестоза отчетливо прослеживается снижение показателей общего Са, ионизированного Са и неорганического Р в сыворотке крови (табл. 3). В целом по группе беременных с гес-тозом концентрация общего Са (в среднем 2,16±0,02 ммоль/л, р<0,01) и ионизированного Са (в среднем 1,05±0,02 ммоль/л, р<0,05) была ниже по сравнению с женщинами с нормальным течением беременности (для сравнения взята соответствующая по срокам гестации подгруппа Ш). Минимальный уровень кальциемии определялся у беременных с тяжелым гестозом. По нашим данным у 75 (57,7±4,33 %) пациенток с гестозом содержание ионизированного Са оказалось ниже нормативных значений (в среднем 1,01±0,02 ммоль/л), при этом имела место достоверная разница с частотой выявления гипокальциемии среди здоровых беременных (28,3±6,72 %, р<0,001, %2 = 11,77). Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что у беременных с гестозом приблизительно в половине наблюдений (49,2±4,83 %) встречались клинические признаки кальциевой недостаточности, в то время как у женщин с физиологической беременностью - лишь в 17,9±3,31 % случаев (р<0,001, %2 = 29,13). В динамике неосложнен-ной беременности кариес развился в 10,4 % наблюдений, тогда как при гестозе - в 35,4 % (р<0,001). Пульпит у женщин с гестозом выявлялся в 3 раза чаще (46,2 %), чем у здоровых беременных (р<0,001). При гестозе уровень неорганического Р в сыворотке крови был статистически значимо ниже (1,08±0,04 ммоль/л), чем у здоровых беременных (р<0,05), но оставался в пределах нормы. Лишь у 10 (7,7±2,34 %) лиц с тяжелым течением гестоза отмечалось заметное снижение показателя.

С присоединением гестоза величина экскреции Са с мочой достоверно уменьшалась (0,16±0,02 ммоль/ммоль кр., р<0,05), а экскреции Р имела тенденцию к снижению (1,10±0,04 ммоль/ммоль кр., р>0,05) по сравнению с физиологически протекающей беременностью. Нами обнаружено, что нарастание степени тяжести гестоза сопровождается закономерным уменьшением экскреции Са и Р с мочой. У 16 (12,3±2,88 %) обследованных женщин с тяжелым гестозом диагностирована гипо-кальциурия (в среднем 0,05±0,01 ммоль/ммоль кр., р<0,001). Снижение экскреции Са с мочой может быть следствием гипокальциемии и является косвенным подтверждением нарушения его всасывания в кишечнике. Так, установлена прямая корреляционная взаимосвязь между концентрацией общего Са и его экскрецией с мочой (г = 0,69, р<0,01). Наиболее резкие количественные сдвиги всех исследуемых параметров кальций-фосфорного обмена зарегистрированы у пациенток с тяжелым гестозом.

Таблица 3

Показатели кальций-фосфорного обмена у беременных женщин в зависимости от степени тяжести гестоза

Показатели Беременные женщины с гестозом, п = 130 Здоровые беременные женщины, п = 46

Легкий гестоз, п = 40 (1) Среднетяжелый гестоз, п - 59 (2) Тяжелый гестоз, п * 31 (3)

Общий Са, ммоль/л 2,2410,02 Р1-2<0,05 2,16Ю,03* Р:-з<0,05 2,04±0,05*** р,.з<0,001 2,26Ю,03

Ионизир. Са, ммоль/л 1,10±0,02 Р1-2<0,05 1,04Ю,02** Р2-3<0,01 0,98±0,01*** р,.з<0,001 1,1210,02

р, ммоль/л 1,14±0,02 Р1-2<0,05 1,0910,01*** р2.3<0,05 1,0210,03*** Р1-з<0,001 1,1710,02

Са мочи, ммоль/ммоль кр. 0,2 НО,02 Р1.2<0,05 0,1610,01 ** рз-з<0,05 0,0910,03** * р,.3<0,001 0ДЗЮ.02

Рмочи, ммоль/ммоль кр. 1,1510,03 р(.г - н/д 1,1110,02* Рг-з<0,05 1,0210,04*** Р1-з<0,01 1,1810,02

птг, пг/мл 10,12±0,68 Р|.2<0,05 8,2310,59* Рг-з<0,05 6,79Ю,35*** Р1.з<0,001 10,6510,88

кт, пг/мл 15,86±0,71 Р1-2<0,05 12,7311,14* Р2-3<0,01 8,4210,66*** Р1.з<0,001 16,0310,86

тяжести, рг-з - средней и тяжелой, рю- легкой и тяжелой; * - достоверность различий по ению со здоровыми беременными женщинами,

* - р<0,05, ♦♦ - р<0,01, *♦* - р<0,001.

нями

сравнению н/д - не достоверно.

При анализе показателей кальций-фосфорного обмена нами установлены определенные различия в зависимости от клинического варианта гестоза. В случае классического течения гестоза с наличием триады Цангемейстера уровень общего Са и ионизированного Са был достоверно ниже по сравнению с аналогичными параметрами при гестозе с двумя сочетающимися симптомами: отеками и гипертензией, ги-пертензией и протеинурией, отеками и протеинурией, что связано с более выраженными нарушениями в функциональном состоянии почек в первом случае. При осложненной гестозом беременности вследствие изменения реабсорбции Са и Р в почках развиваются гипокальциемия и гипофосфатемия, а присоединяющаяся протеи-нурия приводит к избыточной потери белков, траспортирующих витамин D, с мочой, что также рассматривается как фактор патогенеза гипокальциемии. Для отечного синдрома характерно уменьшение выделения Са почкой, что в этом случае обусловлено снижением диуреза и объема внеклеточной жидкости.

Полученные данные свидетельствуют об отрицательном влиянии экстрагени-тальной патологии на кальций-фосфорный обмен, особенно заметное снижение концентрации общего Са, ионизированного Са, Р в сыворотке крови и экскреции Са, Р с мочой выявлено при сочетанном гестозе на фоне хронических заболеваний почек, при которых нарушается ионный транспорт минеральных веществ в почечных канальцах. Полагаем, что при патологии почек основной механизм развития дефицита витамина D в организме заключается в нарушении синтеза его активных форм в почках. Наслоение гестоза на гипертоническую болезнь сопровождается статистически значимым уменьшением содержания общего Са, ионизированного Са в сыворотке

крови и экскреции Са с мочой по сравнению с чистыми гестозами. При гестозе в сочетании с плацентарной недостаточностью происходит расстройство фето-плацентарного гомеостаза, одним из следствий которого является нарушение метаболизма Са и снижение образования 1,25(ОН)гОз в плаценте. Подтверждением этого факта является достоверное уменьшение уровня общего Са, ионизированного Са и Р в сыворотке крови по сравнению с беременными без плацентарной недостаточности.

Изменения в кальцийрегулирующей системе у беременных с гестозом проявлялись подавлением секреции ПТГ (8,47+0,62 пг/мл, р<0,05) и КТ (12,67±0,93 пг/мл, р<0,01) по сравнению со здоровыми беременными женщинами. Необходимо отметить, что при гестозе концентрация ПТГ была ниже нормальных значений (в среднем 7,49±0,74 пг/мл) в большем числе случаев (86,2+3,02 %), чем при физиологической беременности (69,6±6,86 %, р<0,05, %2 = 41,06). С увеличением тяжести гестоза наблюдается угнетение продукции ПТГ и КТ. В результате снижения содержания ПТГ в сыворотке крови уменьшается образование активных метаболитов витамина Б в почках и всасывание Са в кишечнике. Наше исследование продемонстрировало, что выявленная гипокальциемия имела прямую корреляционную зависимость средней силы от уровня ПТГ (г = 0,54, р<0,01). В случае выраженной гипокальциемии у женщин повышение концентрации Са в крови осуществляется путем мобилизации его из костной ткани вследствие интенсификации костной резорбции, что может способствовать потере костной плотности. Это доказывает обнаруженная прямая взаимосвязь между показателями ионизированного Са и ПКТ (г = 0,79, р<0,001). Помимо того, уменьшается тормозящее влияние КТ на костную резорбцию, приводящее в конечном итоге к развитию остеопенического синдрома. Установлена четкая корреляционная связь между ПКТ и секрецией КТ (г = 0,82, р<0,01), т. е. в патогенезе остеопении определенное значение имеет недостаточность КТ. Следует принять во внимание, что дефицит витамина Б, обусловленный нарушением его метаболизма в печени, почках и плаценте, избыточной потерей с мочой в результате протеинурии, оказывает прямое неблагоприятное воздействие на кость.

Для отражения тех метаболических сдвигов, которые происходят непосредственно в кости, у беременных женщин с гестозом нами проведено исследование маркеров костеобразования и резорбции. Можно с уверенностью утверждать, что при гестозе разобщение механизмов костного ремоделирования выражено в большей степени по сравнению с физиологической беременностью, так как при данной патологии уровень КЩФ (12,6+0,7 Ед/л, р<0,05) и ОКЦ (14,97±0,7 нг/мл, р<0,05) оказался сниженным, а содержание Р-СТТК (0,76±0,03 нг/мл, р<0,01) и ТРКФ (6,28±0,5 Ед/л, р<0,05) - повышенным достоверно более значительно, поэтому на фоне гестоза нарушения костного метаболизма и остеогенеза, свойственные беременности, могут усугубляться. Среди всех обследованных с гестозом уровень ОКЦ был ниже нормы у 82 (63,1+4,23 %) женщин, КЩФ - 89 (68,5±4,07 %), концентрация р-СТТК превышала нормативные величины у 126 (96,9±1,59 %) пациенток, ТРКФ - 123 (94,6±1,98 %).

Утяжеление клинического течения гестоза сопровождалось подавлением процесса костного формирования, усилением костной резорбции и активности ОК, наиболее существенные изменения выявлены у беременных с тяжелым гестозом (табл. 4). Уровень костного ремоделирования при легком гестозе соответствует та-

ковому у здоровых беременных женщин, но уже намечается тенденция к его нарушению: еще относительно стабильно костеобразование, достаточно сохранны функции ОБ, но активность ОК при этом возрастает. Так, содержание Р-СТТК при легком гестозе было повышено у всех (100,0±9,09 %) женщин, а при нормально протекающей беременности - у 84,8+5,35 %. При одной и той же степени активности ОБ (уровень ОКЦ и КЩФ) выраженность резорбтивных процессов (уровень Р-СТТК и ТРКФ) у отдельных женщин с легким гестозом выше, чем у здоровых беременных.

Характер изменений маркеров костного метаболизма указывает, что преобладающим вариантом (75,4±3,78 % случаев) дисфункции костного ремоделирования является интенсификация процесса резорбции при ослаблении костного синтеза, среди остальных женщин (24,6+3,78 % случаев) - ускорение костной резорбции на фоне относительно стабильного костеобразования.

Таблица 4

Маркеры костного метаболизма у беременных женщин

Показатели Беременные женщины с гестозом, п = 130 Здоровые беременные женщины, п = 46

Легкий гестоз, п = 40(1) Среднетяжелый гестоз, п = 59 (2) Тяжелый гестоз, п = 31 (3)

ОКЦ, нг/мл 17,74±0,9 р|.2<0,05 14,2811,1* Р2-з<0,05 11,0610,8*** Р1.3<0,001 17,8911,3

КЩФ, Ед/л 14,3±0,9 р|-2<0,05 12,310,4* ♦ Р2-з<0,05 10,810,6*** Рю<0,01 14,7±0,8

Р-СТТК, нг/мл 0,6610,02 Р1-г<0,05 0,7610,04** Р2-Э<0,05 0,8710,03*** рьз<0,001 0,61 ±0,04

ТРКФ, Ед/л 5,42±0,3 Р1-2<0,05 6,34Ю,2*** Р2-З<0,05 7,28Ю,4*** Р1.з<0,001 5,1310,3

Интересно, что при гестозе в отличие от физиологической беременности отсутствуют корреляции между маркерами резорбции СТТК и ТРКФ) и формирования кости (КЩФ и ОКЦ), т. е. изменения маркеров активности ОК и ОБ, как оказалось, могут быть изолированными и иметь самостоятельную диагностическую ценность.

Нами получены данные о том, что снижение концентрации КЩФ и ОКЦ при гестозе выражено в различной степени (табл. 5).

Таблица 5

Направленность и выраженность изменений маркеров костного метаболизма при

физиологи Группы гаескои и осл КЩФ ожненной г ОКЦ естозом Р беременност р-сттк и (1 ^соге; м ТРКФ нт| Р

Беременные с гестозом -0,56Ю,04 -0,3310,05 р<0,01 +0,5510,06 +0,5810,03 н/д

Здоровые беременные -0,6110,03 -0,6610,07 н/д +0,6810,05 +0,7410,04 н/д

Так, Т^соге КЩФ достоверно превышает T-score ОКЦ (р<0,01), т. е. значительное подавление экспрессии КЩФ остеобластными клетками сопровождается уме-• репным снижением их способности синтезировать компоненты костного матрикса. По" нашему мнению, это обусловлено наличием при гестозе ряда факторов, способ-

ных оказывать ингибирующее влияние на отдельные функции ОБ: ацидотического компонента, уменьшения продукции простагландина Е2, дефицита витамина D [А.С. Аврунин, 2000; G.A. Dekker, 1998; W.S.S. Jee, 1997]. Развивающаяся функциональная неполноценность ОБ может приводить к ухудшению качества вновь образуемой кости и развитию остеопении.

Влияние недостаточности КТ на костный метаболизм иллюстрируется выявленными корреляционными взаимосвязями его уровня: прямыми - с показателями КЩФ (г = 0,52, р<0,01) и ОКЦ (г = 0,41, р<0,05), обратными - с р-СТТК (г = -0,66, р<0,05) и ТРКФ (г = -0,53, р<0,01). Менее тесные связи с маркерами резорбции при гестозе в отличие от неосложненной беременности могут быть обусловлены тем, что в усилении процессов разрушения кости снижение продукции КТ не играет ведущей роли. Наличие при гестозе, как правило, 3-4 факторов активации процессов резорбции: метаболические нарушения, гипоксия, дисбаланс в системе цитокинов, дефицит кальцитриола и т. д., подтверждает правомочность подобного заключения.

У беременных с гестозом недостаточность КТ может способствовать угнетению одной из функций ОБ, а именно секреции КЩФ. Отмечены достоверно более высокие абсолютные значения T-score КЩФ в подгруппе с низким уровнем КТ (-0,62+0,04) по сравнению с подгруппой с повышенной продукцией КТ (—О,51±О,ОЗ, р<0,05). Ускорение резорбции при гестозе также обусловлено недостаточностью КТ лишь частично. Выявлены существенные различия между величинами T-score ТРКФ в подгруппах с низким (+0,58+0,04) и повышенным уровнем КТ (+0,52+0,05, р<0,01). Полученные результаты позволяют сделать вывод, что стимуляция ОК (увеличение активности ТРКФ) может быть напрямую связана с недостаточностью КТ.

Процесс костного метаболизма регулируется большим числом гуморальных факторов, среди них особое место занимают цитокины [E.JI. Насонов, 2000]. Как известно, провоспалительные цитокины (ИЛ-1 р, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-а) обладают ос-теопоротическими эффектами, а противовоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10) - антире-зорбтивными [R.B. Kimble, 1997]. Вместе с тем гестоз как заболевание с иммунопа-тогенетической основой, представляет собой прекрасную естественную модель для изучения эффектов локальных медиаторов ремоделирования кости - цитокинов.

Исследование цитокинового статуса показало, что при гестозе в сыворотке крови повышается концентрация провоспалительных цитокинов ИЛ-10 (250,1+48,4 пкг/мл, р<0,01), ИЛ-6 (137,1+34,2 пкг/мл, р<0,05), ИЛ-8 (276,1+54,6 пкг/мл, р<0,01), ФНО-а (264,2+42,7 пкг/мл, р<0,001) и снижается системный уровень их оппозиционных пулов ИЛ-4 (65,4+13,3 пкг/мл, р<0,001) и ИЛ-10 (102,5+17,8 пкг/мл, р<0,01) по сравнению с физиологическим течением беременности.

На основании последующего сопоставления изменений цитокинового профиля со степенью тяжести гестоза выделены фазы развития компенсаторно-приспособительной реакции организма беременной женщины. При легком течении гестоза возрастает продукция всех провоспалительных цитокинов и регистрируется синхронное уменьшение содержания противовоспалительных по сравнению со здоровыми беременными. Это компенсированная фаза - устойчивой гиперфункции. При среднетяжелом гестозе выработка ИЛ-1 Р и ФНО- а продолжает увеличиваться, а

концентрация ИЛ-4 и ИЛ-10 снижается, их сдерживающие функции в отношении ИЛ-1 р и ФНО- а начинает выполнять ИЛ-6, секреция которого резко усиливается. Это субкомпенсированная фаза - начавшегося истощения компенсаторных механизмов, но с сохранением иерархической регуляции. При тяжелом гестозе продукция ИЛ-1р и ФНО-а резко повышается в результате уменьшения синтеза ИЛ-6. Темпы увеличения содержания ИЛ-8 были несколько ниже, чем у ИЛ-1 Р и ФНО-а. Динамика противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10) характеризовалась заметным снижением их уровня. Это декомпенсированная фаза - срыва компенсаторно-приспособительных реакций (табл. 6).

Таблица б

Содержание про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови _у беременных женщин в зависимости от степени тяжести гестоза_

Цитокины, Беременные женщины с гестозом, п = 130 Здоровые бере-

пкг/мл Легкий гестоз, п = 40 Среднетяжелый гестоз, п = 59 Тяжелый гестоз, п = 31 менные женщины, п = 46

ИЛ-1Р 159,2±25,3* 234,3±26,2*** 397,5±44,7*** 94,7±20,4

Р|.г<0,05 Р23<0,0| Р|.3<0,001

ИЛ-6 83,4±15,2* 186,2±30,4*** 112,9±21,4** 424±13,6

Р|-2<0,01 Р2 з<0,05 рю-н/д

ИЛ-8 214,8±32,1** 329,8±38,4*** 502,6±73,1ф** 103,2±26,5

Р1-2<0,05 Рг з<0.05 Р1-з<0,001

ФНО-а 160,7±28,6* 248,5±32,7*»* 427,6±51,2*** 86,4±19,1

р,.2<0,05 Р2-3<0,01 р и <0,001

ИЛ-4 101,8±16,2* 61,2±12,4*** 26,5±8,3»»« 154,3 ±20,4

Р1-г<0,05 Р2-з<0,05 Р1-з<0,001

ИЛ-10 139,6+16,4» 98,3±13,1 *** 62,8±10,2*** 196,5±23,4

Р1.2<0,05 Рзз<0,05 Р|.з<0,001

Заслуживает внимания выявленный нами факт нарушения ИЛ-6-зависимого механизма контроля синтеза ИЛ-1р и ФНО-а, приводящего к гиперпродукции последних, что согласуется с результатами исследований других авторов [А.Ю. Криворучко и соавт., 2000]. Представляет интерес то, что при тяжелом течении гестоза у 23 (74,2±7,99 %) беременных женщин отмечено достоверное уменьшение уровня ИЛ-6.

Наслоение гестоза на имеющиеся хронические генитальные и экстрагениталь-ные инфекционные заболевания приводит к более резкому усугублению изменений цитокинового профиля у беременных женщин, по всей вероятности, в результате престимуляции фагоцитов при бактериальных инфекциях, что, естественно, повышает возможность их активации и секреторную деятельность. В пользу подобного утверждения свидетельствует статистически значимое повышение продукции ИЛ-1р (278,3+34,2 пкг/мл, р<0,05), ИЛ-6 (228,1+28,9 пкг/мл, р<0,05) и ФНО-а (314,7±33,8 пкг/мл, р<0,01) при сочетанном гестозе на фоне сопутствующих заболеваний по сравнению с таковой при чистых гестозах (192,6+23,7 пкг/мл, 139,5+31,6 пкг/мл, 204,2±25,4 пкг/мл соответственно).

Таким образом, осложнение беременности гестозом приводит к нарушению принципа локальности функционирования цитокинов и генерализованной инициации клеток иммуной системы.

Цитокины, реализуя свое действие через костные клетки, активно регулируют процесс ремоделирования кости. Установлены тесные корреляционные связи ИЛ-1р с плотностью кости (г = -0,74, р<0,01), маркером костной резорбции р-СТТК (г = 0,71» р<0,05) и средней интенсивности - с концентрацией ТРКФ (г = 0,55, р<0,01). Между показателями ПКТ (г = -0,78, р<0,001), р-СТТК (г = 0,74, р<0,01), ТРКФ (г = 0,59, р<0,01) и уровнем ФНО-а обнаружены взаимосвязи, подтверждающие его участие в развитии остеопенического синдрома. Существенное значение в разрушении кости принадлежит ИЛ-6: была выявлена обратная корреляция умеренной силы между секрецией ИЛ-6 и ПКТ (г = -0,68, р<0,01), а также прямые связи между содержанием р-СТТК (г = 0,62, р<0,01), ТРКФ (г = 0,49, р<0,01) и ИЛ-6. Между уровнем ИЛ-8 и параметрами костной резорбции отсутствуют какие-либо закономерные соотношения. Возможно, ИЛ-8, вызывая хемотаксис и активацию нейтро-филов, способствует дальнейшей продукции провоспалительных цитокинов.

Корреляционный анализ показал прямые связи средней силы между концентрацией ОКЦ (г = 0,59, р<0,05), КЩФ (г = 0,64, р<0,01) и секрецией ИЛ-4, свидетельствующие о его анаболическом действии на костную ткань. ИЛ-4 стимулирует активность ОБ, что сопровождается увеличением экспрессии КЩФ и синтеза ОКЦ. Наряду с этим получены обратные зависимости между уровнем ИЛ-4 (г = -0,53, р<0,05), ИЛ-10 (г = -0,51, р<0,05) и содержанием Р-СТТК в сыворотке крови, демонстрирующие способность данных цитокинов ингибировать костную резорбцию. Для ИЛ-4 (г = 66, р<0,05) и ИЛ-10 (г = 0,62, р<0,05) выявлены прямые корреляции умеренной силы с показателями ПКТ, позволяющие говорить о присущих им антиос-теопоротических эффектах. Из представленных результатов можно судить об участии иммунной системы в патогенезе остеопении у беременных женщин с гестозом.

Проведенное исследование показало, что в группе пациенток с гестозом (Т= -О,99±0,16 ББ) отмечалось более выраженное снижение ПКТ по сравнению со здоровыми беременными (Т= -0,38±0,2 ББ, р<0,05). Различия в структуре денсито-метрических показателей у женщин с физиологической и осложненной гестозом беременностью указывают на то, что гестоз ассоциируется с более высоким риском развития остеопенического синдрома (26,1±6,55 % и 48,5±4,38 % соответственно, р<0,01, х2 = 6,96). Причем остеопения диагностирована у 52 (40,0±4,29 %) обследованных, клинико-денситометрические признаки ОП (Т= -2,54±0,02 ББ) установлены у 11 (8,5±2,45 %). Переломы костей без значительной травмы имели место в течение данной беременности у 4 (3,1±1,52 %) женщин. У одной из них выявлен компрессионный перелом поясничного отдела позвоночника, у двух - перелом лучевой кости в типичном месте, а у четвертой женщины - костей голени.

Мы также попытались проанализировать влияние степени тяжести гестоза на плотность кости. Наименьшая потеря ПКТ зафиксирована у беременных с легким течением заболевания. В этой группе Т-критерий в среднем находился в пределах нормы (Т= -0,52+0,12 ББ) и достоверно от контрольных значений не отличался (р>0,05). С прогрессированием гестоза уровень снижения ПКТ равномерно нарастал и при среднетяжелом гестозе составил Т= -О,98±0,17 ББ (р<0,05). У беременных женщин с тяжелым гестозом ПКТ в среднем была в диапазоне, характерном для остеопении, достигая в данной группе минимальных величин (Т= -1,60±0,21 ББ,

р<0,001). Оценивая показатели ГОСТ, мы-обнаружили различия в структуре и частоте остеопенического синдрома в зависимости от степени тяжести гестоза. Так, у 12 (30,0+7,34 %) пациенток с легким гестозом наблюдалась остеопения и лишь у 2 (5,0±3,49 %) - ОП. При гестозе средней тяжести остеопения выявлена у 24 (40,7+6,45 %) женщин. Максимальное снижение костной плотности, диагностически значимое для ОП, отмечено у 5 (8,5+3,66 %) человек. В то же время 20 (64,5+8,74 %) беременных с тяжелым гестозом имели отклонения в сторону уменьшения ПКТ, причем в 51,6+9,12 % случаев (16 женщин) до уровня остеопении, а в 12,9+6,12 % (4 женщины) - до ОП.

Практически все пациентки с остеопенией и ОП предъявляли жалобы на костные боли: в области таза (12,3+2,88 %), пояснично-крестцовом отделе позвоночника (4,6+1,84 %), нижних конечностях (1,5+1,07 %), а также указывали на изменения походки, хромоту (6,2+2,12 %). Таким образом, возникновение болей в костях при беременности может быть и клиническим проявлением патологии костей.

Наиболее значимым фактором, детерминирующим снижение ПКТ, была выраженность нарушений процессов костного ремоделирования. Так, выявлены прямые корреляции ПКТ с концентрацией ОКЦ (г = 0,51, р<0,05), КЩФ (г = 0,67, р<0,01) и обратные - с уровнем Р-СТТК (г = -0,86, р<0,001) и ТРКФ (г = -0,65, р<0,05). Это дает основание считать маркеры костного метаболизма надежными предикторами темпа костных потерь. Между тем полученные с помощью ультразвуковой денситомет-рии данные позволили проследить динамику прогрессирования остеопенического синдрома от ранних его проявлений до развития клинически выраженных форм.

Функциональная недостаточность щитовидной и паращитовидных желез у беременных женщин в определенной степени способствует развитию различных отклонений показателей кальций-фосфорного обмена у плода, нередко проявляющихся нарушением процесса формирования костной ткани. Нами установлено, что изменение уровня кальциемии в организме женщины во время беременности вызывает существенную гипокальциемию у новорожденных (г = 0,81, р<0,001). В ответ на гипо-кальциемию беременной у плода повышается активность паращитовидных желез. Действительно, у новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, нарушения кальций-фосфорного обмена проявляются снижением содержания общего Са, ионизированного Са, Р в сыворотке крови и увеличением секреции ПТГ по сравнению с новорожденными от здоровых женщин (табл. 7).

Таблица 7

Биохимические показатели сыворотки крови у новорожденных детей

Показатели Новорожденные от здоровых матерей, п = 30 Новорожденные от матерей с гестозом, п = 30

Общий Са, ммоль/л 2,62±0,05 2,41 ±0,04**

Ионизир. Са, ммоль/л 1,49+0,02 1,44±0,01*

Неорг. Р, ммоль/л 1,87±0,04 1,71 ±0,03**

ПТГ, пг/мл 52,3±5,6 80,5±9,5*

КТ, пг/мл 26,17±4,1 17,91±2,8

ОКЦ, нг/мл 30,22±4,5 !3,73±2,3**

Примечание: р- достоверность различий между труппами, * - р<0,05, ** - р<0д)Г7

Высокая концентрация 1Ш в организме в свою очередь ингибирует продукцию ОКЦ клетками остеобластной линии. Результаты наших наблюдений свидетельствуют о том, что у новорожденных от матерей с гестозом, нарушения минерального обмена сопровождаются уменьшением в сыворотке крови уровня ОКЦ, при этом минимальные значения отмечены при тяжелом гестозе (12,33+1,9 нг/мл). Содержание ОКЦ после рождения у здоровых детей нарастало. Зарегистрированная динамика ОКЦ у новорожденных от матерей с гестозом приводит к достоверным различиям в концентрации этого маркера костеобразования в раннем неонатальном периоде (39,65+4,6 нг/мл) по сравнению с детьми от здоровых матерей (55,88+6,1 нг/мл, р<0,05). В позднем неонатальном периоде уровень ОКЦ у детей, рожденных от матерей с гестозом (30,78+3,7 нг/мл), оставался ниже, чем у новорожденных от здоровых женщин (46,57+4,5 нг/мл, р<0,01).

Итак, изучение содержания ОКЦ в сыворотке крови показывает, что в нарушении костеобразования у детей, рожденных от матерей с гестозом, важную роль играет угнетение синтеза костных белков. На основании приведенных собственных данных можно сделать вывод, что в подавляющем большинстве случаев изменения в параметрах кальций-фосфорного гомеостаза у детей нельзя рассматривать без учета его состояния у женщины в период беременности.

Одним из патогенетических механизмов остеопенического синдрома во время лактации является дефицит половых гормонов, обусловленный физиологической ги-перпролактинемией. При проведении гормональных исследований обнаружено, что базальная секреция ПРЛ у кормящих женщин была выше контроля и сопровождалась снижением концентрации Ег и Прг, косвенно свидетельствующим о гипофункции яичников. Минимальные величины Ег (в среднем 25,9+3,8 пг/мл) и Прг (в среднем 1,02+0,09 нг/мл) определялись с 1 по 6 месяцы лактации. Следует отметить, что в этот период содержание Ег и Прг у 153 (72,9+3,07 %) женщин было ниже нормальных показателей в раннюю лютеиновую фазу менструального цикла. В 3 и 4-й группах с длительной и интенсивной лактацией выявлялись более выраженные сдвиги в виде повышения продукции ПРЛ, сохраняющиеся на протяжении всей лактации, что было сопоставимо с наименьшими значениями Ег и Прг. В настоящей работе показано, что продолжительность периода дефицита половых стероидов, а, следовательно, и время его негативного влияния на костную ткань, находятся в прямой зависимости от уровня ПРЛ (г = 0,81, р<0,01), длительности (г = 0,77, р<0,001) и интенсивности лактации, т. е. частоты кормления ребенка (г = 0,72, р<0,01).

В соответствии с клинико-гормональными критериями кормящие женщины были разделены по типу секреции ПРЛ. При I из них отмечается сравнительно низкий базальный уровень ПРЛ после родов и быстрое его уменьшение (как правило, к 2,5 месяцам лактации до нормальных величин), послеродовая лактация обеспечивается за счет пульсаторного выделения ПРЛ в ответ на сосание. При II типе секреции ПРЛ наблюдается высокий базальный уровень ПРЛ после родов и в течение нескольких месяцев. Характерно, что 1-ю группу (лактация до 3 месяцев) преимущественно составили кормящие женщины с I типом секреции ПРЛ. С увеличением длительности кормления (2-4-я группы) соотношение изменилось в сторону количественной пред-ставленностй лиц со II типом секреции ПРЛ. Установлено, что на протяжении всего

периода лактации у женщин с I типом секреции ПРЛ содержание Е2 и Прг было выше по сравнению со средними значениями у пациенток со II типом секреции ПРЛ.

В патогенезе остеопении у кормящих женщин определенное значение принадлежит нарушению минерального гомеостаза. Изменения показателей общего и ионизированного Са в сыворотке крови во время лактации происходят параллельно. Имеют место два относительно стабильных плато концентраций: первое - с 1 по 6 месяцы, когда постоянный уровень кальциемии обеспечивается за счет усиленной резорбции кости и развития остеопении. Так, при анализе взаимосвязи между содержанием ионизированного Са и ПКТ выявлена прямая корреляция (г = 0,81, р<0,001). Однако в этот период у 30 (14,3±2,42 %) женщин наблюдалась гипокальциемия. Последующий прирост показателей означает переход на новый метаболический уровень, характеризуемый снижением интенсивности костного обмена. Второе плато начинается с 9 месяца лактации. Определение неорганического Р в сыворотке крови у женщин в динамике лактации показало, что его концентрация находилась в диапазоне от 0,96 до 1,37 ммоль/л, соответствуя норме. С 1 по 6 месяцы лактации экскреция Са с мочой у кормящих женщин оставалась стабильно повышенной по сравнению с группой контроля, но при этом не выходила за пределы нормативных величин. По-видимому, увеличение выведения Са с мочой обусловлено ускорением резор-бтивных процессов, приводящим к потере костной плотности. Обнаружены корреляционные связи между содержанием Р-СТТК (г = 0,58, р<0,01), ПКТ (г = -0,76, р<0,01) и уровнем экскреции Са с мочой. Экскреция Р с мочой натощак на протяжении всего периода лактации укладывалась в рамки нормативных значений.

При изучении динамики кальцийрегулирующих гормонов в течение 6 месяцев лактации у кормящих женщин отмечалась постоянно низкая концентрация ГПТ в сыворотке крови (рис. 1). Нельзя исключить причинную роль сниженной продукции ПТГ в развитии гипокальциемии и ускорении экскреции Са с мочой, так как выявлены прямые корреляционные зависимости средней силы между уровнем общего Са (г = 0,56, р<0,05), ионизированного Са (г = 0,52, р<0,01) и обратная связь между величиной экскреции Са с мочой (г = -0,49, р<0,01) и содержанием ПТГ. С другой стороны, подавление секреции ПТГ является защитным механизмом, предохраняющим костную ткань от разрушения, поскольку на фоне относительного дефицита эстрогенов чувствительность кости к резорбтивному действию ПТГ усиливается. Продукция КТ в сыворотке крови оставалась стабильно высокой в течение 6 месяцев лактации, превышая аналогичный параметр в контроле в 4,2-4,7 раза. Мы полагаем, что увеличение уровня КТ свидетельствует об активной роли этого гормона в защите костной ткани в период лактации. Так, при оценке взаимосвязи между концентрацией КТ и показателями ПКТ установлена прямая корреляция (г = 0,64, р<0,01). С 6 по 12 месяцы лактации наблюдается неуклонное повышение секреции ПТГ и снижение -КТ, соотносимые с нарастанием уровня кальциемии, тем не менее содержание гормонов не достигло нормативных значений. Создается впечатление, что подобная динамика обусловлена уменьшением интенсивности лактации и потребности организма женщины в минеральных веществах. Необходимость в защитной функции ПТГ и КТ в отношении костной ткани постепенно нивелируется.

Рис. 1. Уровень ПТГ и КТ в сыворотке крови у женщин в течение периода лактации.

Как оказалось, концентрация общего Са, ионизированного Са и ПТГ в сыворотке крови у пациенток со II типом секреции ПРЛ была достоверно ниже, а потеря Са с мочой заметно ускорена по сравнению с женщинами, составляющими группу с I типом секреции ПРЛ. Среди групп с различной длительностью и интенсивностью лактации выраженные изменения вышеперечисленных параметров отмечены там, где регистрировались статистически значимые различия в уровне Е2.

При анализе корреляционных отношений между содержанием общего Са (г = 0,63, р<0,01), ионизированного Са (г = 0,59, р<0,01) и концентрацией Е2 выявлены прямые взаимосвязи умеренной силы. Уровень Ег и величина экскреции Са с мочой находились в обратной зависимости друг от друга (г = -0,43, р<0,05). Нами не обнаружено достоверных корреляционных связей между продукцией ПРЛ и показателями минерального обмена.

Резюмируя полученные результаты, можно заключить, что гипоэстрогения является одним из определяющих пусковых механизмов, приводящих к нарушению кальциевого гомеостаза в период лактации. Снижение секреции ПТГ в послеродовом периоде предрасполагает родильницу к нарушениям кальций-фосфорного обмена, а при стечении ряда условий, таких как существенное увеличение концентрации КТ, резкое падение содержания Е2, дефицит витамина Б, может явиться причиной гипо-кальциемии. Таким образом, при лактации наблюдается уменьшение уровней двух важнейших факторов активации образования - эстрогенов и ПТГ, что в

свою очередь приводит к нарушению абсорбции Са в кишечнике и повышенной его

экскреции с мочой. Обеспечение потребности организма кормящей женщины в Са происходит за счет костной ткани, но только ценой прогрессирующей остеопении.

Динамика параметров костного метаболизма свидетельствует о значительном напряжении механизмов костного ремоделирования во время лактации в результате первичного ускорения процесса остеокластической резорбции и вторичной активации ОБ и формирования кости. Подобная точка зрения в нашем исследовании подтверждается тем, что нарастание уровня р-(ЛТК и ТРКФ в сыворотке крови у кормящих женщин опережает увеличение концентрации ОКЦ и КЩФ, достигая своих максимальных значений уже ко 2 месяцу лактации, в то время как последние - только к 3 месяцу. Следует думать, что первичное усиление костнорезорбтивных процессов и существенный прирост всех исследуемых показателей у родильниц в течение первого месяца после родов связаны с выраженным снижением содержания половых стероидов в этот период. Вместе с тем весь процесс патологических изменений костной ткани условно можно разделить на две фазы. Ускоренная фаза длится до 6 месяцев после родов, характеризуется резким усилением процессов костного ремодели-рования и обусловлена утратой непосредственного защитного влияния этрогенов на костную ткань. В этот период зафиксированы самые высокие величины маркеров костного метаболизма в сыворотке крови. На протяжении последующей медленной фазы отмечается переход на уровень с меньшей интенсивностью костного обмена, которая остается без заметных изменений вплоть до окончания лактации.

Не вызывает сомнений тот факт, что при лактации усиление обоих процессов костного ремоделирования носит сопряженный характер. Между маркерами костной резорбции Р-СТТК (г = 0,71, р<0,01), ТРКФ (г = 0,58, р<0,01) и показателем активности ОБ - КЩФ выявлены статистически достоверные прямые корреляции. Установлена прямая корреляционная взаимосвязь средней силы между уровнем сывороточного ОКЦ и концентрацией р-СТТК (г = 0,54, р<0,05).

Интересно было сравнить состояние костного обмена у женщин с различной длительностью и интенсивностью лактации. Во 2-4-й группах обращает на себя внимание отчетливое повышение уровня маркеров активности ОК и ОБ в сыворотке крови по сравнению с родильницами 1-й группы. Причем напряженность костного метаболизма зависела от степени выраженности дефицита половых стероидов: максимальные значения маркеров костного формирования и резорбции определялись при минимальном содержании Е2 и Прг.

Оценка корреляционных отношений между параметрами, характеризующими костный обмен, и половыми стероидами в общей группе кормящих женщин позволяет обсуждать взаимосвязь изучаемых явлений. Так, обнаружены обратные корреляции между маркерами костеобразования - КЩФ (г = -0,76, р<0,01), ОКЦ (г = -0,68, р<0,01) и секрецией Ег. Аналогичная направленность корреляционных связей имела место между уровнем КЩФ (г = -0,54, р<0,01), ОКЦ (г = -0,47, р<0,05) и концентрацией Прг. Между маркерами резорбции кости - Р-СТТК (г = -0,79, р<0,001), ТРКФ (г = -0,72, р<0,01) и содержанием Е2 мы получили тесные обратные зависимости. Установлена также отрицательная связь умеренной силы показателя Р-СТТК с уровнем Прг (г = -0,56, р<0,05).

Рис 2 Показатели костного метаболизма у женщин в течение периода лактации.

При анализе взаимосвязей продукции ПРЛ с показателями КЩФ, ОКЦ, р-СТГК и ТРКФ статистически значимых корреляций не выявлено. Кроме того, отмеченные в нашем исследовании 24 (11,4+2,19 %) случая восстановления менструального цикла (повышение концентрации Е2 и Прг до контрольных величин) на фоне частичной лактации и высокого уровня ПРЛ, сопровождающиеся нормализацией биохимических маркеров костного метаболизма, исключают его прямое влияние на костный обмен.

Рассматривая характер изменений показателей костного метаболизма в зависимости от типа секреции ПРЛ, однозначно можно сделать заключение о том, что у пациенток со II типом секреции ПРЛ содержание биохимических маркеров формирования и резорбции кости - ОКЦ (49,12+4,1 нг/мл, р<0,05), КЩФ (25,1+0,7 Ед/л, р<0,05), Р-СТТК (0,542+0,03 нг/мл, р<0,01) и ТРКФ (5,29+0,2 Ед/л, р<0,05) повышается по сравнению с женщинами с I типом секреции ПРЛ (37,83+2,3 нг/мл, 23,2+0,5 Ед/л, 0,445+0,02 нг/мл, 4,73+0,2 Ед/л соответственно), для которого характерно менее выраженное подавление эндокринной функции яичников. Эти данные подтверждают роль дефицита половых стероидов, и особенно в усилении процессов костного ремоделирования при лактации. В связи с этим считаем, что ПРЛ оказывает опосредованное влияние на костный обмен через изменение уровня женских половых гормонов. Нами обнаружено, что в группе с I типом секреции ПРЛ имеет место адекватный ответ активности ОБ на ускорение процесса резорбции кости, поскольку значения Т-зеоге таких маркеров как ОКЦ (+0,88+0,07) и КЩФ (+0,96+0,05) статистически значимо не отличаются от Т-зеоге (5-СТТК (-Ю,78+0,06) и ТРКФ (+0,91 +0,08). Другими словами, наблюдается пропорциональное увеличение всех маркеров костного метаболизма. Отличительной особенностью при II типе секреции ПРЛ является усиление костнорезорбтивных процессов по сравнению с синтетическими, так как Т-зеоге р-СТТК (+1,61 +0,15, р<0,05) и ТРКФ (+1,70+0,12, р<0,01) достоверно превышают Т-зеоге ОКЦ (+1,22+0,13) и КЩФ (+1,25+0,10).

Нами выделено 3 варианта дисфункции костного ремоделирования при лактации. При 1-м варианте сопряжение между процессами резорбции и формирования не нарушается (32,2+3,48 % случаев). Возникновение остеопенического синдрома в данном случае обусловлено увеличением скорости активации и числа ремодели-рующихся единиц. При 2-м варианте нарушается баланс между костной резорбцией и костеобразованием в сторону преобладания резорбции (57,2+3,69 % случаев). Изменения костного метаболизма при 3-м варианте ассоциируются с повышением скорости формообразования кости по сравнению со скоростью ее разрушения (10,6+2,29 % случаев). Как правило, 1 и 2-й варианты сопровождаются развитием ос-теопении. Женщины с 3-м вариантом имеют нормальную плотность кости.

Оценка влияния уровня КТ на величины биохимических маркеров формирования и резорбции кости произведена у 57 кормящих женщин с нормальной концентрацией Ег и Прг, чтобы исключить воздействие недостаточной секреции половых стероидов на костный обмен. Отражением блокирующей роли данного гормона на костную резорбцию является тот факт, что у пациенток с низким уровнем КТ определяется отчетливое увеличение содержания -СТТК и ТРКФ по сравнению с женщинами, у которых отмечена повышенная продукция КТ. Установлены прямые кор-

реляции умеренной силы уровня КТ с показателями остеобластической активности -ОКЦ (г = 0,42, р<0,05) и КЩФ (г = 0,50, р<0,01), а также обратные взаимосвязи с маркерами активности ОК - р-СТТК (г = -0,68, р<0,01) и ТРКФ (г = -0,56, р<0,05).

Анализируя данные ультразвуковой остеоденситометрии, мы пришли к выводу, что выраженность остеопенического синдрома бесспорно тесно связана с длительностью лактации (г = -0,75, р<0,01). В течение первых 3 месяцев лактации в целом по группе наблюдалась тенденция к уменьшению ПКТ (р>0,05). С 3 по 6 месяцы выявлена существенная потеря костной плотности (р<0,05). С этого момента ПКТ имела отчетливую тенденцию к снижению и денситометрические показатели к 9 месяцу достигли степени остеопении, а к 12 месяцу статистически значимо уменьшились по сравнению с уровнем, зарегистрированным на 6 месяце лактации (р<0,05) (рис. 3).

через 12 месяцев через 6 месяцев через 3 месяца исходно

Примечание: *-достоверность различий по отношению к исходному уровню, * ♦ - р<0,01, *** - р<0,001.

Рис. 3. Уровень ПКТ уженщин в динамике лактации.

В динамике лактации изменялись и темпы снижения ПКТ, которые до 3 месяцев составили 0,05 ББ. Максимальная скорость потери плотности кости отмечена с 3 по 6 месяцы (0,10 ББ/мес), с 6 по 9 месяцы этот процесс несколько замедляется (0,07 ББ). Минимальные темпы потери костной плотности имели место с 9 по 12 месяцы (0,03 ББ/мес). Наибольшее снижение ПКТ прослеживалось в периоды значительного напряжения процессов костного ремоделирования. Это подтверждается и обратными корреляционными взаимосвязями между концентрацией КЩФ (г = -0,68, р<0,01), ОКЦ (г=-0,53, р<0,05), р-СТТК (г = -0,81, р<0,001), ТРКФ (г=-0,63, р<0,05) и ПКТ. Следовательно, высокая скорость костного обмена влечет за собой развитие остео-пенического синдрома при лактации.

При изучении структуры показателей ПКТ обнаружено, что к 3 месяцу лакта-вди доля лиц с остеопенией (32,8±3,50 %, р>0,05) и ОП (7,2±1,93 %, р>0,05) увеличилась незначительно по сравнению с зафиксированной на 5 сутки после родов (29,5±3,15 % и 5,7±1,60 % соответственно). Но уже к 6 месяцу лактации различия в частоте выявления остеопенического синдрома стали достоверными (р<0,01, X2 = 7,84). Так, 50,8±4,49 % женщин имели отклонения в сторону снижения ПКТ: 50 (40,3±4,40 %) пациенток до уровня остеопении и 13 (10,5±2,75 %) - до ОП. К 9 меся-

,5 И -0,5 0

Т-критерий, БЭ

цу лактации различия с исходными данными продолжали нарастать (р<0,01, X2 = 8,89). К 12 месяцу лактации частота преклинического ОП увеличилась в 1,6 раза и составила 46,7±13,33 %, а клинически выраженного ОП - в 2,3 раза (13,3±9,08 %). Возникновение спонтанных переломов различной локализации зарегистрировано в ближайшем анамнезе у 7 (3,3 ±1,23 %) человек: в 3 случаях выявлены переломы лучевой кости в типичном месте, 2 - голени и 2 - компрессионные переломы тел позвонков. Все эти женщины в течение нескольких месяцев предъявляли жалобы на боли в костях.

Наши наблюдения показали, что увеличение длительности и интенсивности лактации негативно влияет на костную ткань. В итоге наибольшая потеря плотности кости в среднем до уровня остеопении (Т= -1,27±0,11 8Б) имела место у пациенток, которые кормили грудью более 9 месяцев. Среди женщин с длительной лактацией (3 и 4-я группы) снижение ПКТ, ассоциированное с остеопенией и ОП, диагностировалось несколько чаще по сравнению с 1 и 2-й группами, что, по всей видимости, связано с продолжительным периодом послеродовой аменореи.

При исследовании ПКТ установлено, что частота развития остеопенического синдрома в группе кормящих женщин со II типом секреции ПРЛ (63,4±5,76 %) почти в 2 раза выше, чем в группе с I типом секреции ПРЛ (34,0±6,57 %, р<0,001, х2 = 10,51). В последнем случае костная плотность (Т= -0,71 ±0,13 8Б) превышала аналогичный показатель в группе со II типом секреции ПРЛ (Т= -1,18±0,14 8Б, р<0,05).

Суммируя результаты гормональных и денситометрических исследований, можно отметить следующее: у кормящих женщин ускоренная потеря костной плотности сочетается с низкой концентрацией Е2 и Прг в сыворотке крови. При корреляционном анализе установлена прямая связь средней силы между показателями ПКТ и содержанием Ег (г = 0,62, р<0,01). В настоящей работе особо следует обратить внимание на выявленную хотя и слабую, но статистически достоверную положительную корреляцию ПКТ с уровнем Прг (г = 0,30, р<0,05). Данное обстоятельство указывает на определенную роль этого гормона в костной формации. Между ПКТ и длительностью периода эстрогенного дефицита получена обратная корреляционная зависимость (г = —0,81, р<0,01). Отсутствие взаимосвязи между продукцией ПРЛ и ПКТ исключает его непосредственное влияние на плотность кости, но в тоже время позволяет рассматривать гипоэстрогению как медиатор воздействия ПРЛ на костную ткань. В заключение следует подчеркнуть, что при физиологической гиперпролакти-немии первостепенное значение в нарушении ремоделирования кости, и, как следствие, развитии остеопении имеет выраженность дефицита половых стероидов.

Для изучения гистопатогенетических механизмов, ведущих к утрате костной ткани при беременности и лактации, проведены экспериментальные исследования на животных (белых половозрелых крысах-самках). На фоне беременности нами было зарегистрировано уменьшение объема губчатой кости, наиболее заметное в телах позвонков животных. Потеря костной плотности сопровождалась постепенным истончением трабекул и параллельным уменьшением толщины остеоида (табл. 8). Клеточным механизмом, который лежит в основе этих изменений, считаем угнетение деятельности костеобразующих клеток, проявляющееся снижением способности синтезировать костный матрикс и нарушением процесса его минерализации. Итак,

была остеомаляция. Популяция ОБ становится менее способной восстанавливать ранее резорбированную кость. Это приводит к отрицательному костному балансу, т. е. конечной разнице между количеством разрушенной и новообразованной костной ткани в каждом цикле ремоделирования. Положение усугубляет возрастающая интенсивность костной резорбции, о чем свидетельствует увеличение протяженности эрозированной поверхности и числа ОК. Наряду с остеокластической резорбцией наблюдалась и периостеоцитарная форма остеолиза.

Таблица8

Показатели Тела позвонков Трубчатые кости

Контроль, п = 40 Родившие животные, п = 40 Контроль, п = 40 Родившие животные, п = 40

Объем губчатой кости, % 72,3±4,1 59,7±3,8* 58,7±3,6 49,8±2,2*

Ширина кортикального слоя, мкм 1Э8,5±ЗД 135,4±2,3 146Д±2Д 144,1±3,1

Диаметр гаверсова канала, мкм 36,7±4,9 58,3±7,3* 31,1±5,1 47,5±6,4*

Толщина трабекул, мкм 61,2±2,6 52,6±2,4Ф 53,3±2,2 48,3±1,2*

Толщина остеоида, мкм 4,6±0,9 2,7±0,3* 9,7±1,3 б,б±1,1

Количество ОБ на мм' 10,1 ±2,8 8,3±1,1 9,1±1,4 7,4±0,8

Эрозированная поверхность, % 5,8±2,1 10,6±1,2* 4,7±1,1 9,5±2,0Ф

Количество ОК на ммх 0,6±0,3 2,0±0,6* 1,8±0,3 3,1±0,5»

Примечание здесь и в табл. 9: * -достоверность различий по сравнению с контролем, * - р<0,05.

При беременности у крыс отмечена некоторая потеря объема кортикальной кости главным образом за счет повышения ее порозности, особенно с внутренней стороны, где увеличивалось число полостей резорбции и происходило их слияние, а также вследствие снижения радиального заполнения остеонов остеобластными клетками вновь синтезированной тканью, уменьшения толщины стенок и увеличения диаметра гаверсовых каналов. Изменений толщины кортикального слоя тел позвонков и трубчатых костей у экспериментальных животных нами не выявлено.

По результатам гистоморфометрического исследования костной ткани у животных установлено, что на фоне беременности имеет место уменьшение количества костной ткани и нарушение микроархитектоники губчатой кости, обусловленные подавлением процессов костеобразования и активацией костной резорбции.

У лактирующих крыс при гистологическом исследовании на костных структурах одновременно определялось увеличение протяженности эрозированиых и занятых остеоидом поверхностей, что позволило расценить данные изменения как возрастание интенсивности обоих процессов костного ремоделирования. Нами обнаружено повышение числа и активности ОК, благодаря которой увеличивалась глубина полостей резорбции, особенно на эндостальной поверхности. Наблюдалось сочетание остеокластической, периостеоцитарной и периканаликулярной форм резорбции. Отмеченная тенденция к увеличению количества ОБ по сравнению с контрольной группой является компенсаторным ответом на усиление костной резорбции. Но, несмотря на общую стимуляцию костеобразования, были очевидны значительные отклонения от нормы в процессе минерализации.

Ускоренный метаболизм костной ткани в период лактации приводит к неминуемым костным потерям на органном уровне, так как полости резорбции, сформированные ранее, не заполняются, а число вновь образующихся полостей резорбции увеличивается. Главной причиной снижения объема губчатой кости является истончение трабекул. В телах позвонков описанные изменения приобретали более выраженный характер (табл. 9). Уменьшение толщины костных балок сочетается со снижением толщины остеоида по сравнению с контролем, происходящим за счуг укорочения продолжительности периода образования новой кости. Последнее в свою очередь вызвано высокой частотой «зарождения» базисных мультиклеточных единиц. Кроме того, структурная основа потери губчатой кости отличается от таковой при беременности тем, что включает в себя перфорацию пластин и, как следствие, нарушение целостности трабекулярной решетки. В основе этого феномена лежит увеличение глубины полости резорбции и генерализованное истончение трабекул.

При лактации выявлена ускоренная потеря объема кортикальной кости, являющаяся результатом двух процессов: увеличения порозности и истончения кортикального слоя. При визуальном рассмотрении гистологических препаратов кортикальный слой местами истончен с сохранением компактности, а местами достаточно широк, но с расширенными гаверсовыми каналами - декомпактизирован. Повышение кортикальной порозности было следствием увеличения числа единиц ремоделирования, прекращающих свое развитие после фазы реверсии, что приводило к образованию пустых лакун резорбции. Гаверсовы каналы увеличивались в диаметре из-за неадекватного ответа ОБ на усиленную работу ОК. Принципиальным изменением в течение лактации является истончение кортикального слоя. Отрицательный баланс кости в связи с избыточной резорбцией на эндостальной поверхности приводит к прогрессирующей «губчатости» внутреннего коркового слоя. Этот дефект не может быть компенсирован лишь слабо положительным балансом костной ткани на периосталь-ной поверхности. В конечном итоге эндостальный диаметр увеличивается с большей скоростью, чем периостальный, и толщина кортикального слоя уменьшается.

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА СПстербург

* 05 15) •*» | *тЛ

Качественная и количественная оценка костной ткани у животных убедительно показала неоднородность механизмов ее потерь. Тем не менее превалирующим механизмом патогенеза остеопенического синдрома при лактации является ускоренное костное ремоделирование с преобладанием резорбции над процессами созидания кости. Эти изменения преимущественно затрагивают трабекулярную кость.

Нами разработан патогенетически обоснованный простой не дающий осложнений метод профилактики и лечения остеопенического синдрома в периоды беременности и лактации, предусматривающий применение солей Са и витамина Б. В соответствии с полученными данными 3-х месячный курс терапии комбинированным препаратом Кальцием-Оз у беременных женщин приводит к достоверному повышению уровня общего Са, ионизированного Са, неорганического Р в сыворотке крови и стимулирует продукцию КТ, что свидетельствует об усилении его защитной функции (табл. 10). В сравнительном аспекте мы изучили динамику параметров минерального обмена на фоне приема только добавок Са, в результате которого отмечалось менее эффективное усвоение Са и Р. У 11 (15,3+4,27 %) беременных с гестозом по-прежнему выявлялась гипокальциемия. В отношении ПТГ зарегистрирована отчетливая тенденция к подавлению секреции.

Таблица10

Показатели минерального обмена и костного метаболизма у беременных женщин на фоне терапии Кальцем-Р3 и карбонатом Са

Показатели

Беременные женщины, принимающие

Кальций-Рз, п = 72

карбонат Са, п = 72

Контрольная группа, п = 60

Общ Са, ммоль/л

2,28*0,04 2,44*0,03**

2,26±0,04 2,36*0,02*

2,30±0,03 2,19*0,02«*

Ионизир Са, ммоль/л

1,14±0,02 1,23*0,02"

1,12±0,01 1,1710,02*

1,13*0,02 1,06*0,01**

Р,

ммоль/л

1,16*0,02 1,23*0,02*

1,19*0,02 1,15*0,03

1,18*0,03 1,11*0,01*

ПТГ, пг/мл

11,38*0,84 11,04*0,76

10,96*0,93 9,34*0,62

10,25*0,72 10,31*0,65

КТ, пг/мл

15,9+0,74 18,54*0,87*

16,32*0,56 15,73*0,65

16,51+0,92 12,76*0,71**

ОКЦ, нг/мл

16,18*0,7 17,63*0,8

17,48*1,1 15,69*0,7

17,04*0,9 14,43*0,6*

К1ДФ, Ед/л

14,6*0,6 14,9*0,7

13,9*0,8 12,7*0,5

14,3*0,5 12,6*0,6*

р-сттк,

нг/мл

0,57*0,04 0,42*0,03**

0,62*0,04 0,51*0,02*

0,59*0,03 0,71*0,03**

ТРКФ, Ед/л

5,08*0,4 3,51*0,3*

5,14*0,5 4,03*0,2*

5,11*0,4 6,46*0,5*

Примечание в числителе - исходные показатели, в знаменателе — * - достоверность различий по отношению к исходному уровню,

жирным шрифтом отмечены достоверные различия показателей между группами женщин, принимающих Кальций-Оэ и карбонат Са (р<0,05)

после 3 месяцев лечения: * - р<0,05, *• - р<0,01

При анализе непосредственного эффекта препаратов на костный метаболизм установлено, что назначение комбинированной терапии солями Са и витамином Б оказывает некоторое активирующее влияние на процессы костеобразования (тенденция

к повышению концентрации ОКЦ), однако при гестозе не способно полностью устранить влияния патологических факторов, уменьшающих экспрессию КЩФ на ОБ. В группе женщин, получающих карбонат Са, наблюдалась тенденция к снижению уровня ОКЦ и КЩФ по сравнению с исходным. Следует отметить, что в большинстве случаев угнетением костеобразования отреагировали беременные с гестозом. Применение Кальция-Бз в течение 3 последних месяцев беременности сопровождается торможением исходно усиленной костной резорбции. На фоне лечения карбонатом Са обнаружено менее значительное подавление резорбтивной активности.

В течение лактации оба препарата увеличивали абсорбцию Са в кишечнике и улучшали баланс Са в организме, но эффект карбоната Са менее выраженный и продолжительный по сравнению с Кальцием- Использование карбоната Са более 3 месяцев приводит к уменьшению содержания иммунореактивного ПТГ сыворотки крови, а результаты терапии Кальцием- продемонстрировали, что дополнительное назначение физиологических доз витамина Б стимулирует выработку КТ.

Как показало наше исследование, проводимое лечение не отменяет обусловленного снижением секреции половых стероидов ускорения костного метаболизма у кормящих женщин, а лишь уменьшает его интенсивность, что характеризуется снижением концентрации Р-СТТК, ТРКФ, ОКЦ и КЩФ. Это можно считать предиктором хорошего ответа на терапевтическое воздействие, так как благодаря замедлению костного обмена устанавливается баланс между количеством резорбированной и новообразованной кости в каждом цикле ремоделирования. Однако на фоне длительного приема (более 3-4 месяцев) карбоната Са определяется угнетение костеобразова-ния. Вероятно, супрессия препаратом Са мощных ремоделирующих гормонов (ПТГ и 1,25(ОН)2Б3) может вызвать подавление костного формирования.

Клиническая эффективность предложенных нами схем терапии выразилась в снижении выраженности костных болей, ассоциированных с остеопеническим синдромом, и неспецифических проявлений кальциевой недостаточности у беременных и кормящих женщин уже через 2-4 недели от начала приема препаратов. К 3 месяцу лечения Кальцием-Бз констатировано полное купирование болевого синдрома. На фоне применения карбоната Са до 3-4 месяцев наблюдалось отчетливое уменьшение интенсивности болей, а затем началось обратное развитие процесса. Переносимость обоих препаратов была хорошей, побочных эффектов не выявлено. Гиперкальцие-мии и гиперкальциурии ни в одном случае обнаружено не было.

По данным ультразвуковой денситометрии на фоне 3 месяцев терапии Кальци-еМ-Б3 в целом по группе беременных женщин отмечалась тенденция к повышению ПКТ (Т= -0,12+0,11 8Б) по сравнению с исходными значениями (Т= -0,21 +0,14 8Б, р>0,05), между тем не выявлено ни одного случая достоверного увеличения ПКТ. Однако эти изменения расценивались нами как позитивный результат, свидетельствующий о прекращении потери костной массы. При лечении карбонатом Са в течение 3 месяцев до предстоящих родов плотность кости оставалась стабильной (исходно - Т= -0,25+0,13 8Б, через 3 месяца - Т= -0,33+0,15 8Б, р>0,05), хотя в ряде случаев (13,9+4,11 %) ПКТ статистически значимо снизилась.

Оценка усредненных денситометрических показателей в течение лактации позволила проследить явную положительную динамику на фоне приема Кальция-Бз.

Так, исходно в группе ПКТ составила Т= -0,54±0,13 8Б, к концу 3-го месяца терапии - Т= —0,44±0,12 8Б (р>0,05), к 6 месяцу зафиксированы достоверные различия по уровню ПКТ с контролем (Т= -О,36±0,Н 8Б, р<0,001), которые сохранялись вплоть до 12 месяца (Т= -0,15±0,Ю 8Б, р<0,001). При лечении карбонатом Са на протяжении первых трех месяцев у кормящих женщин отмечается подтвержденная денсито-метрией остановка остеопоротического процесса (исходно - Т= -0,47±0,11 8Б, через 3 месяца - Т= -0,56±0,13 8Б, р>0,05), вероятно, за счет снижения интенсивности костной резорбции до развития последующего угнетения костеобразования. В дальнейшем использование солей Са оказалось неэффективным: к 6 месяцу наблюдалась отчетливая тенденция к уменьшению костной плотности до Т= -0,77±0,16 8Б (р>0,05), к 9 месяцев уровень ПКТ существенно снизился по сравнению с исходным (Т= -0,94±0,14 8Б, р<0,05), а к 12 месяцу лактации соответствовал остеопении (Т=-1,03±0,158Б,р<0,01).

Обобщая вышесказанное, можно сделать вывод, что комбинированная терапия солями Са и витамином Б способствует нормализации параметров кальций-фосфорного обмена, костного метаболизма и предотвращает костные потери.

В плане пострегистрационных испытаний (через 3-4 года) удалось обследовать 157 женщин, из них 41 - принимала Кальций-Эз. Так, у всех женщин обнаружено статистически значимое повышение плотности кости (Т= 0,34±0,15 8Б) по сравнению с уровнем, зарегистрированным к моменту окончания лактации (Т= -О,78±0,19 8Б, р<0,001). Однако у женщин, которые не получали антирезорбтивной терапии (Т= 0,13±0,11 8Б), показатели ПКТ достоверно отличались от таковых до беременности (Т= 1,02±0,25 8Б, р<0,01), в то время как у женщин, принимающих Кальций-Эз (Т= 0,94±0,22 8Б), - достигли исходного уровня (Т= 1,08±0,27 8Б, р>0,05) и были существенно выше, чем в предыдущей группе (р<0,01). Итак, анализ полученных результатов подтвердил обоснованность проведения профилактики ос-теопенического синдрома в течение беременности и лактации.

В данной работе показано, что комбинированная терапия солями Са и витамином Б в периоды беременности и лактации благотворно влияет на минеральный обмен и формирование костной ткани у новорожденных и грудных детей. У новорожденных детей от женщин, получающих во время беременности Кальций-Оз, концентрация общего Са (2,69±0,05 ммоль/л, р<0,01), ионизированного Са (1,51 ±0,01 ммоль/л, р<0,01) и Р (1,91 ±0,04 ммоль/л, р<0,05) заметно превышала параметры в контрольной группе. Секреция ПТГ (43,6±5,1 пг/мл) была достоверно ниже контроля (р<0,05). В группе новорожденных от матерей, принимающих карбонат Са, уровень общего Са (р<0,05) и ионизированного Са (р<0,05) также превышал контрольные величины, однако менее значительно. Выявлено достоверное увеличение содержания ОКЦ в сыворотке крови детей 1-й группы (42,5±5,3 нг/мл) по сравнению со 2-й (28,62±4,2 нг/мл, р<0,05) и контрольной (21,98±3,8 нг/мл, р<0,01) группами. В группе детей от женщин, получающих Кальций-Оз, в течение всего периода грудного вскармливания определялся более высокий уровень кальциемии по сравнению с группой контроля. На фоне лечения карбонатом Са подобные различия сохранялись только на протяжении первых трех месяцев. Нами не наблюдалось негативного воздействия препаратов на здоровье новорожденных и грудных детей. Размеры роднич-

ков при рождении и сроки их закрытия соответствовали норме у всех детей. Среди детей, матери которых получали профилактическое лечение, рахит ни в одном случае не развивался. В контрольной группе детей имели место некоторое замедление роста и задержка прорезывания зубов по сравнению с детьми от матерей, принимающих Кальций-Бз и карбонат Са. В течение трех лет клинического наблюдения отдаленных последствий терапии не отмечено.

При экспериментальной оценке влияния Кальция-Б3 и карбоната Са на костную ткань установлено, что основным эффектом препаратов оказалось подавление интенсивности костной резорбции, проявляющееся уменьшением эрозированной поверхности и числа ОК, более выраженное на фоне приема Кальция-Б3. Кроме того, микроскопически выявлялось уменьшение глубины полостей резорбции. Отмечено еще одно важное следствие комбинированной терапии, а именно увеличение толщины остеоида (в телах позвонков - 4,2±0,5 мкм, р<0,05 и в трубчатых костях - 9,4±1,1 мкм, р<0,05) и нормализация процесса минерализации. Напротив, карбонат Са оказался не в состоянии поддерживать достаточный уровень костеобразования.

В сравниваемых группах лактирующих крыс сохранилась высокая скорость ре-моделирования кости, однако при лечении Кальцием-Б3 преобладала активность формообразовательных процессов. Таким образом, при использовании данного препарата достигался положительный баланс в каждом цикле ремоделирования. С момента наступления равновесия между процессами костного метаболизма масса кости оставалась стабильной. На фоне приема Кальция-Бз наблюдалось увеличение толщины трабекул, уменьшение диаметра гаверсовых каналов и нарастание объема губчатой кости по сравнению с интактными животными. Необходимо подчеркнуть, что статистически значимые различия в объеме губчатой кости с контролем достигнуты не за счет прироста костной массы, а благодаря предотвращению ее потери. В группе крыс, получающих карбонат Са, полного сохранения костной массы не отмечено: у 15,0±8,19 % животных определялось достоверное уменьшение объема губчатой кости, у 60,0±11,24 % - некоторая тенденция к снижению показателя. В ряде случаев процесс сопровождался перфорацией трабекул.

Обнаруженные в эксперименте качественные и количественные изменения позволяют считать, что комбинированная схема лечения солями Са и витамином Б оказывает позитивное воздействие на костную ткань. Ее эффективность обусловлена способностью обеспечивать оптимальный уровень костеобразования в условиях подавления ускоренной костной резорбции. Наряду со стабилизацией костной массы отмечается сохранность трабекулярной микроархитектоники. Поскольку фрагментация трехмерной трабекулярной сети необратима, это предопределяет ограниченные возможности терапии уже развившегося ОП и обосновывает целесообразность проведения его ранней профилактики.

ВЫВОДЫ

1. Результаты ультразвуковой остеоденситометрии продемонстрировали, что с увеличением срока беременности частота выявления и степень выраженности остео-пенического синдрома нарастают, достигая со II триместра достоверных различий по сравнению с небеременными женщинами. В I триместре беременности остеопения диагностируется в 10,0 % случаев, во II - в 16,7 %. В Ш триместре остеопения имеет

место в 21,7 % случаев, остеопороз - в 4,4 %. У экспериментальных животных при беременности наблюдается потеря объема губчатой кости и повышение порозности кортикального слоя.

2. При осложнении беременности гестозом частота развития остеопенического синдрома в 1,9 раз выше, а снижение костной плотности значительнее, чем при физиологической беременности. Остеопения обнаружена в 40,0 % случаев, остеопороз

- в 8,5 %. Частота выявления остеопенического синдрома зависит от степени тяжести гестоза, составляя при легком гестозе 35,0 %, среднетяжелом - 49,2 %, тяжелом -64,5 %. Прогрессирование гестоза сопровождается закономерным усилением костных потерь.

3. У кормящих женщин частота выявления и степень выраженности остеопениче-ского синдрома возрастают с увеличением длительности и интенсивности лактации, причем к 6 месяцу изменения достоверны относительно исходного уровня. Снижение костной плотности к 6 месяцу лактации выявлено у 50,8 % женщин, к 12 месяцу

- у 60,0 %. По данным гистоморфометрии у лактирующих крыс на фоне уменьшения объема губчатой кости определяется нарушение костной микроархитектоники, характерной особенностью является истончение кортикального слоя.

4. У 28,3 % здоровых беременных женщин, 40,0 % - беременных с легким, 59,3 %

- среднетяжелым и 77,4 % - тяжелым гестозом регистрируется умеренная гипокаль-циемия (по ионизированному кальцию). Выраженность гипокальциемии прогрессирует по мере увеличения тяжести гестоза и сопровождается снижением экскреции кальция с мочой.

5. Изменения в кальцийрегулирующей системе при беременности и лактации проявляются снижением продукции ПТГ и повышением секреции КТ по сравнению с небеременными женщинами. Выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между содержанием ПТГ и уровнем кальциемии. Недостаточность КТ ассоциируется с увеличением концентрации маркеров костной резорбции и уменьшением - маркеров формирования, между уровнем КТ и показателями костной плотности обнаружена прямая тесная корреляционная связь.

6. На основании исследования маркеров костного метаболизма в динамике физиологической беременности установлены следующие варианты дисфункции костного ремоделировапия: 1) усиление костной резорбции при нормальном костеобразова-нии; 2) ослабление формирования кости и интенсификация процесса резорбции; 3) угнетение костеобразования на фоне нормального уровня костной резорбции. По результатам эксперимента изменения количественных и качественных параметров костной ткани развиваются вследствие несостоятельности остеобластов и активации деятельности остеокластов.

7. У пациенток с гестозом разобщение механизмов костного ремоделирования более выражено по сравнению со здоровыми беременными и обусловлено в 75,4 % случаев ускорением резорбтивных процессов на фоне ослабления костного синтеза, а в 24,6 % - усилением резорбции при относительно стабильном костеобразовании. Интенсивность костной резорбции нарастает с увеличением тяжести гестоза. Нарушение процесса формирования кости при гестозе ассоциируется с различной степенью подавления отдельных функций остеобластов.

8. Наличие прямых корреляционных связей уровней ИЛ-ф, ИЛ-6, ФНО-а с маркерами костной резорбции (Р-СТТК и ТРКФ) и обратных - с плотностью костной ткани доказывает патогенетическую роль цитокинопосредованных механизмов в развитии остеопении у беременных женщин с гестозом. Об антиостеопоротических эффектах ИЛ-4 и ИЛ-10 свидетельствуют обратные корреляционные взаимосвязи с уровнем Р-СТТК и прямые - с плотностью кости. Анаболическое действие ИЛ-4 на костную ткань демонстрируют прямые корреляции с показателями костного формирования (ОКЦ и КЩФ).

9. Для периода лактации характерно усиление обоих процессов ремоделирования кости: в 32,2 % случаев костеобразование и резорбция сопряжены между собой, в 57,2 % - скорость протекания костной резорбции не уравновешивается возможностями формирования кости, и в 10,6 % - костеобразующая активность превалирует над резорбционной. Гистоморфометрическое исследование иллюстрирует значительную напряженность обмена кости и неоднородность механизмов костных потерь, основным из которых является преобладание резорбции над процессами созидания кости.

10. У кормящих женщин установлены обратные корреляционные связи уровней эстрадиола, прогестерона с маркерами костного метаболизма (ОКЦ, КЩФ, Р-СТТК и ТРКФ) и прямые - с плотность костной ткани. Проявление дисфункции костного ремоделирования зависит от степени выраженности дефицита половых стероидов. У женщин со II типом секреции ПРЛ наблюдается отчетливое ускорение процессов костеобразования и резорбции, снижение костной плотности по сравнению с женщинами с I типом секреции ПРЛ.

11. Комбинированная терапия солями кальция и витамином Б является эффективным способом патогенетической профилактики и терапии остеопенического синдрома у беременных и кормящих женщин, нормализует кальций-фосфорный обмен, костный метаболизм и стабилизирует плотность костной ткани. Соли кальция при длительном использовании (более 3 месяцев) подавляют костеобразование и не способны полностью предотвратить костные потери. По экспериментальным данным Кальций-Оз в отличие от карбоната кальция не только обеспечивает сохранность костной массы и трабекулярной микроархитектоники, но и поддерживает оптимальный уровень костеобразования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом полученных данных в группу наибольшего риска развития остеопени-ческого синдрома при беременности следует отнести здоровых беременных женщин, имеющих разнонаправленные изменения процессов ремоделирования кости (ослабление костного формирования при значительной активации костной резорбции); лиц в возрасте до 20 и старше 35 лет; повторнобеременных с интервалом между настоящей и предыдущей беременностями менее 2 лет; многорожавших женщин (более 3 детей); а также беременных с гестозом. Среди кормящих женщин в группе риска находятся пациентки со II типом секреции пролактина, длительной и интенсивной лактацией.

2. Ориентировочными критериями для установления диагноза остеопенического синдрома могут служить неспецифические проявления кальциевой недостаточности: боли в костях таза, позвоночнике, по ходу длинных трубчатых костей, изменение походки, хромота, парестезии, судорожные подергивания, сокращения мышц, обострение кариозной болезни зубов, гипоплазия эмали.

3. Обследование контингента, угрожаемого по развитию остеопенического синдрома, необходимо осуществлять двухэтапно. На первом этапе необходимо исследование маркеров костного метаболизма (Р-СТТК и ОКЦ), которое предоставляет полную информацию об интенсивности протекания, разобщенности процессов ремоде-лирования кости, имеет ключевое значение для прогноза темпа костных потерь и риска развития остеопенического синдрома, а также подбора адекватной антиостео-поротической терапии. Их исследование в динамике позволяет оценить эффективность проводимого лечения.

4. На втором этапе целесообразно измерение костной плотности с помощью ультразвуковой костной денситометрии. Данный метод является высокоинформативным и безопасным для диагностики остеопенического синдрома при беременности и лактации, его применение у беременных и кормящих женщин позволяет выявить ранние доклинические стадии остеопороза и осуществлять своевременную профилактику и терапию.

5. Начиная со срока беременности 28 недель, женщины при наличии факторов риска развития остеопенического синдрома и неспецифических симптомов кальциевой недостаточности, но не имеющие нарушений процесса костного ремоделирова-ния и снижения плотности кости, должны находиться под наблюдением врача акушера-гинеколога. Таким пациенткам следует дать рекомендации по рациональному питанию, здоровому образу жизни и проводить мониторинг маркеров костного метаболизма 1 раз в 1,5 месяца в течение периода беременности и 1 раз в 3 месяца во время лактации.

6. Женщинам с выявленными нарушениями костного обмена необходимо провести денситометрическое исследование плотности костной ткани: при нормальных значениях костной плотности, учитывая высокий риск развития остеопенического синдрома, назначить профилактическое лечение и осуществлять мониторинг маркеров костного метаболизма 1 раз в 3 месяца; при отсутствии стабилизации процессов костного ремоделирования - мониторирование костной плотности.

7. Женщинам с диагностированными доклиническими и клиническими формами остеопенического синдрома должна быть назначена антиостеопоротическая терапия с последующим мониторингом костной плотности через 6 месяцев и маркеров костного метаболизма 1 раз в 3 месяца.

8. Кальций-Бз Никомед при его использовании в суточной дозе 2500 мг карбоната кальция и 400 МЕ холекальциферола в течение 3 месяцев до предстоящих родов и первых 6 месяцев лактации, а в последующие месяцы лактации в суточной дозе 1250 мг карбоната кальция и 200 МЕ холекальциферола является эффективным средством для профилактики и лечения остеопенического синдрома у беременных и кормящих женщин.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Оценка антиостеопоротических и противовоспалительных эффектов АЛЬФА-Б3-ТЕВА у больных бронхиальной астмой / Е.А. Кочеткова, Е.Е. Петешова, Э.А. Щербавская, Б.И. Гельцер // Остеопороз и остеопатии. 2001. № 3. С. 17-21.

2. Щербавская Э.А. Биомаркеры резорбции у беременных женщин / ЭА Щербавская // IV Международн. конгресс молодых ученых и специалистов «Науки о человеке»: Сб. статей. Томск, 2003. С. 141.

3. Щербавская Э.А. Биохимические маркеры костного метаболизма у беременных женщин с поздними токсикозами / Э.А. Щербавская, Б.И. Гельцер // II Международн. науч.-практ. конф. «Здоровье и образование в XXI веке»: Тез. докладов. М., 2001. С. 194.

4. Щербавская Э.А. Влияние гестоза беременных на костный метаболизм / Э.А. Щербавская // Остеопороз и остеопатии. 2003. № 3. С. 21-24.

5. Щербавская Э.А. Влияние Кальция-Бз Никомеда на плотность костной ткани у беременных женщин с поздними токсикозами / ЭА Щербавская, Б.И. Гельцер // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: Тез. докладов II Тихоокеан. науч.-практ. конф. с международн. участ. Владивосток, 2001. С. 109.

6. Щербавская Э.А. Влияние позднего гестоза беременных на кальций-фосфорный гомеостаз у новорожденных / Э.А. Щербавская, Б.И. Гельцер // III Международн. на-уч.-практ. конф. «Здоровье и образование в XXI веке»: Тез. докладов. М., 2002. С. 440.

7. Щербавская Э.А. Влияние провоспалительных цитокинов на выраженность костной резорбции при гестозе беременных / Э.А. Щербавская // Рос. конгресс по ос-теопорозу. М., 2003. С. 43.

8. Щербавская Э.А. Влияние тяжести гестоза на выраженность костно-резорбтивного процесса при беременности / Э.А. Щербавская // Сб. статей по матер. Международн. 62-й итог. науч. конф. им. Н.И. Пирогова. Томск, 2003. С. 29-30.

9. Щербавская Э.А. Гистоморфометрическая оценка влияния Кальция-Эз и карбоната кальция на состояние костной ткани при беременности и лактации в эксперименте / Э.А. Щербавская, Е.А. Коцюрбий // Остеопороз и остеопатии. 2004. № 1. С. 11-15.

10. Щербавская Э.А. Диагностика нарушений процесса ремоделирования костной ткани при осложненной гестозом беременности / Э.А. Щербавская // Вестн. новых мед. технологий. 2003. Т. 10, № 3. С. 66-69.

11. Щербавская Э.А. Диагностика остеопенического синдрома в динамике неос-ложненной беременности / Э.А. Щербавская, Б.И. Гельцер, Е.А. Кочеткова // Развитие научных исследований на медицинских факультетах университетов России: Матер. I Всерос. конф. М., 2001. С. 310.

12. Щербавская Э.А. Изменение цитокинового профиля как адаптационый процесс в ходе прогрессирования гестоза / ЭА Щербавская // Пробл. репродукции. 2003. Т. 9, № 3. С. 49-53.

13. Щербавская Э.А. Иммунологические аспекты остеопенического синдрома при осложненной гестозом беременности / Э.А. Щербавская // III Международн. науч.-практ. конф. «Динамика научных исследований-2004». Днепропетровск, 2004. С. 2-4.

14. Щербавская Э.А. Кальций-Дз Никомед в профилактике остеопенических осложнений у беременных с гестозами / Э.А. Щербавская, Е.А. Кочеткова, Б.И. Гель-цер // Гинекология. 2002. Т. 4, № 1. С. 12-16.

15. Щербавская Э.А. Кальцийрегулирующие гормоны в динамике физиологически протекающей беременности / Э.А. Щербавская, Б.И. Гельцер // II Межждународн. на-уч.-практ. конф. «Здоровье и образование в XXI веке»: Тез. докладов. М., 2001. С. 194-195.

16. Щербавская Э.А. Кальций-фосфорный обмен и костный метаболизм при нормально протекающей беременности и осложненной поздним токсикозом / Э.А. Щербавская, Е.А. Кочеткова, Б.И. Гельцер // Гинекология. 2001. Т. 3, № 5. С. 187-190.

17. Щербавская Э.А. Кальций-фосфорный обмен у беременных женщин и новорожденных / Э.А. Щербавская, Б.И. Гельцер // Педиатрия. 2003. № 1. С. 15-19.

18. Щербавская Э.А. Кальцитонин и его протективная роль в отношении костной ткани в период беременности / Э.А. Щербавская, Е.А. Кочеткова, И.Л. Дега // X Рос. национал, конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докладов. М, 2003. С. 420.

19. Щербавская Э.А. Коррекция нарушений процесса костного ремоделирования у беременных женщин комбинированным применением карбоната кальция и холе-кальциферола / Э.А. Щербавская, Е.А. Кочеткова, И.Л. Дега // X Рос. национал, конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докладов. М., 2003. С. 421.

20. Щербавская Э.А. Костный метаболизм и остеопороз: новый взгляд на проблему / Э.А. Щербавская, Е.А. Кочеткова, Б.И. Гельцер // Тихоокеанский мед. журн. 2002. №2 (9). С. 81-84.

21. Щербавская Э.А. Лактация и костный метаболизм / Э.А. Щербавская, Б.И. Гельцер // Остеопороз и остеопатии. 2002. № 3. С. 24-28.

22. Щербавская Э.А. Лактация и состояние костной ткани / Э.А. Щербавская, Б.И. Гельцер // Пробл. репродукции. 2002. Т. 8, № 6. С. 21-25.

23. Щербавская Э.А. Маркеры костного метаболизма в динамике лактации / Э.А. Щербавская // Рос. конгресс по остеопорозу. М, 2003. С. 42-43.

24. Щербавская Э.А. Маркеры костного метаболизма у женщин при физиологически протекающей и осложненной гестозами беременности / Э.А. Щербавская, Б.И. Гельцер // Тихоокеанский мед. журн. 2002. № 3. С. 54-56.

25. Щербавская Э.А. Нарушения минерального обмена и формирования костной ткани у плода и новорожденного при осложненной гестозом беременности / Э.А. Щербавская, Б.И. Гельцер // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2004. № 1. С. 10-15.

26. Щербавская Э.А. Нарушения процесса костного формирования у беременных женщин с гестозом / Э.А. Щербавская // Матер. 67-й международн. итог, науч.-практ. конф., поев. 110-летию проф. Н.И. Озерецкого. Часть II. Красноярск, 2003. С. 343-345.

27. Щербавская Э.А. Обмен кальция и метаболизм костной ткани при беременности / Э.А. Щербавская, Б.И. Гельцер // Остеопороз и остеопатии. 2002. № 2. С. 27-30.

28. Щербавская Э.А. Опосредованные цитокинами механизмы остеопенического синдрома у беременных женщин с гестозом / Э.А. Щербавская, Б.И. Гельцер // Медицинская иммунология. 2003. Т. 5, № 1-2. С. 67-72.

29. Щербавская Э.А. Основные аспекты профилактики и лечения остеопороза при хронической обструктивной болезни легких / ЭА Щербавская, ЕА Кочеткова, Б.И. Гельцер // Остеопороз и хроническая обструктивная болезнь легких. Владивосток: Дальнаука, 2003.233 с.

30. Щербавская Э.А. Остеоденситометрические показатели у беременных с гесто-зами / Э.А Щербавская, Б.И. Гельцер // III Международн. науч.-практ. конф. «Здоровье и образование в XXI веке»: Тез. докладов. М, 2002. С. 440.

31. Щербавская Э.А. Остеопенический синдром в акушерстве / Э.А Щербавская, Ф.Ф. Антоненко. Владивосток: Дальнаука, 2004. 287 с.

32. Щербавская Э.А. Оценка взаимосвязи про- и противовоспалительных цитоки-нов с плотностью костной ткани у беременных женщин с гестозом / ЭА Щербавская // Вестн. Рос. государственного мед. университета. 2003. № 2 (28). С. 100.

33. Щербавская Э.А. Оценка зависимости костной плотности от биохимических маркеров костного метаболизма у беременных женщин / Э.А. Щербавская // 77-я Всерос. науч. конф., поев. 125-летию проф. М. Н. Чебоксарова: Тез. докладов. Казань, 2003. С. 13.

34. Щербавская Э.А. Оценка костной плотности у кормящих женщин методом ультразвуковой остеоденситометрии / ЭА Щербавская // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2004. № 3. С. 120-126.

35. Щербавская Э.А. Оценка метаболизма костной ткани в динамике лактации / Э.А. Щербавская // Рос. вестн. акуш.-гинеколога. 2003. Т. 3, № 6. С. 11-14.

36. Щербавская Э.А. Оценка плотности костной ткани в течение периода беременности / Э.А. Щербавская // Рос. конгресс по остеопорозу. М., 2003. С. 88-89.

37. Щербавская Э.А. Оценка показателей остеобластической активности у беременных женщин / Э.А. Щербавская // Молодежь и медицинская наука в XXI веке: Матер. VIII итог, открыт, науч.-практ. конф. молодых ученых с международн. участ. Киров, 2003. С. 120-121.

38. Щербавская Э.А. Оценка роли !Ир, !Ь-6, "ШР-а в патогенезе остеопениче-ского синдрома у беременных женщин с гестозом / Э.А. Щербавская // IV Международн. науч.-практ. конф. «Здоровье и образование в XXI веке»: Тез. докладов. М., 2003. С. 702-703.

39. Щербавская Э.А. Патофизиологические аспекты остеопении и остеопороза при беременности / Э.А. Щербавская, Б.И. Гельцер // Рос. мед. вести. 2003. № 2. С. 28-33.

40. Щербавская Э.А. Плотность костной ткани у беременных женщин в зависимости от возраста, паритета и промежутка между родами / Э.А Щербавская // IV Международн. науч.-практ. конф. «Здоровье и образование в XXI веке»: Тез. докладов. М„ 2003. С, 701-702.

41. Щербавская Э.А. Показатели костного метаболизма при физиологически протекающей беременности / Э.А. Щербавская, Б.И. Гельцер // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: Тез. докладов II Тихоокеан. науч.-практ. конф. с международн. участ. Владивосток, 2001. С. 109-110.

42. Щербавская ЭА. Применение Кальция-Дз Никомеда для антенатальной профилактики рахита / Э.А Щербавская, Е.А Кочеткова // IX Рос. национал, конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докладов. М., 2002. С. 526.

43. Щербавская ЭА Применение Кальция-Дз Никомеда для профилактики остео-пенических осложнений у беременных женщин / Э.А Щербавская, Е.А. Кочеткова, И.Л. Дега // IX Рос. национал, конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докладов. М, 2002. С. 526.

44. Щербавская Э.А Проявление дисфункции костного метаболизма у беременных женщин с гестозом / Э.А Щербавская // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения: Сб. науч. статей. Екатеринбург, 2003. С. 66-68.

45. Щербавская ЭА Роль недостаточности кальцитонина в развитии остеопении у беременных женщин с гестозом / ЭА Щербавская // Молодежь и медицинская наука в XXI веке: Матер. VIII итог, открыт, науч.-практ. конф. молодых ученых с между-народн. участ. Киров, 2003. С. 121-122.

46. Щербавская Э.А. Роль относительного дефицита половых стероидов в патогенезе остеопенического синдрома в период лактации / Э.А Щербавская // Пробл. репродукции. 2003. Т. 9, № 4. С. 71-75.

47. Щербавская ЭА Состояние костной ткани в динамике неосложненной беременности / Э.А Щербавская, Б.И. Гельцер // Акушерство и гинекология. 2003. № 4. С. 14-18.

' 48. Щербавская ЭА Состояние костной ткани у беременных с гестозом / Э.А Щербавская, Б.И. Гельцер // Рос. вестн. акуш.-гинеколога. 2003. Т. 3, № 1. С. 15-19.

49. Щербавская ЭА Сравнительный анализ плотности костной ткани при физиологически протекающей и осложненной гестозом беременности / Э.А. Щербавская // Вестн. новых мед. технологий. 2003. Т. 10, № 1-2. С. 48-51.

50. Щербавская Э.А Ультразвуковая костная денситометрия в диагностике остеопенического синдрома у беременных женщин / Э.А. Щербавская, Е.А Кочеткова, Б.И. Гельцер // Эхография. 2001. Т. 2, № 4. С. 423-427.

51. Щербавская Э.А Функционально-биохимические аспекты остеопенического синдрома при беременности / Э.А. Щербавская // Актуальные вопросы медицины и новые технологии-2003: Сб. науч. статей молодых ученых и специалистов РФ, поев, конф. им. акад. Б.С. Гракова. Красноярск, 2003. С. 296-302.

52. Щербавская Э.А. Функционально-биохимические показатели костной ткани у беременных с гестозами / Э.А. Щербавская, Б.И. Гельцер // Пробл. репродукции.

2002. Т. 8, №4. С. 41-45.

53. Щербавская ЭА Эффективность использования Кальция-Рз Никомеда для профилактики нарушений кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у беременных / Э.А. Щербавская, Б.И. Гельцер // Развитие научных исследований на медицинских факультетах университетов России: Матер. I Всерос. конф. М., 2001. С. 309.

54. Shcherbavskaya Е.А. Effects of combination calcium and vitamin D on bone turnover in pregnant women whith asthma / EA Shcherbavskaya, E.A. Kochetkova // The Social Aspects of osteoarthritis and osteoporosis. France, Nice. 2003. P. 115.

55. Shcherbavskaya E.A. Influence of inranasal salmon calcitonin on bone metabolism in pregnant women whith chronic obstructive pulmonary disease / E.A. Shcherbavskaya, EA Kochetkova // The Social Aspects of osteoarthritis and osteoporosis. France, Nice.

2003. P. 116.

Список сокращений

Е2 - эстрадиол ИЛ - интерлейкины КТ - кальцитонин

КЩФ - костная щелочная фосфатаза

ОБ - остеобласты

ОК - остеокласты

ОКЦ - остеокальцин

ОП - остеопороз

ПКТ - плотность костной ткани

Прг - прогестерон

ПРЛ - пролактин

ПТГ- паратиреоидный гормон

р-СТТК - Р-изомер С-терминального телопептида коллагена I типа ТРКФ - тартрат-резистентная кислая фосфатаза ФНО- - фактор некроза опухоли-Са - кальций

1,25(ОН)гОз - 1,25-дигидроксихолекальциферол Р - фосфор

8Б - стандартное отклонение от соответствующих нормативных показателей Т - показатель костной плотности в зависимости от пика костной массы Ъ - показатель костной плотности в зависимости от возрастной нормы

Щербавская Эльвира Анатольевна

ФУНКЦИОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА КОСТНОЙ ТКАНИ В ДИНАМИКЕ БЕРЕМЕННОСТИ И ЛАКТАЦИИ

Автореферат

Лицензия № 020466 от 04.03.97. Подписано в печать 2S.08.04. Формат 60x84/16. Печать офсетная. Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ054.

Отпечатано в типографии изд-ва ДВГТУ Владивосток, ул. Пушкинская 10

#15904