Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Плотность костной ткани при олигоменорее у женщин репродуктивного возраста

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК РОССИЙСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР АКУШЕРСТВА, ГИНЕКОЛОГИИ И ПЕРИНАТОЛОГИИ РАМН

На правах рукописи УДК: 618.1 1-008.6-0.7616.314.17-008.92

БАЙДАК Марина Маевна

ПЛОТНОСТЬ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ОЛИГОМЕНОРЕЕ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА.

(14.00.01 - Акушерство и гинекология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1995

Работа выполнена на базе отделения гинекологической эндокринологии Научного Центра Акушерства, Гинекологии и Перинатологии Российской Академии медицинских наук.

Научный руководитель: - доктор медицинских наук, профессор В.П.Сметник

Официальные оппоненты: д.м.н., проф. М.Л. Крымская д.м.н., проф. Е.И. Сотникова

Ведущее учреждение: Московский медицинский ордена Трудового Красного Знамени стоматологический институт им.Н.А.Семашко.

часов на

Защита состоится "_

заседании Специализированного Ученого совета (К.074.06.01) Российского Научного Центра Акушерства, Гинекологии и Перинатологии РАМН по адресу: 117815, Москва, ул.Академика Опарина, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НЦ АГиП РАМН.

/г:_-п

Автореферат разослан " ' _/ _199-) г.

V

Ученый секретарь Специализированного совета кандидат медицинских наук

Т.А.Назаренко

Актуальность работы. Среди причинных факторов остеопороза, • развивающегося у женщин репродуктивного возраста, важное место занимают изменения гормонального го.чеостаза, возникающего при нарушении функции яичников. Так, в настоящее время является установленным, что эстрогенная недостаточность при гипогонадизме, овариэктомии в репродуктивном возрасте, возрастном угасании функции яичников; аменорея на фоне гиперпролактинемии, нередко обуславливает развитие остеопороза, часто осложняющегося переломами при минимальной травматизации.

Значение защитного влияния эффекта эстрогенов на костную ткань было продемонстрировано не только в ходе многочисленных клинических исследований, но и в опытах in vitro, позволивших выявить существование на остеобластах костной ткани специфических рецепторов к женских половым стероидов (Eriksen E.F. и соавт. 1988 г.).

Однако следует отметить, что нарушение костного ремоделирования на фоне изменения стероидогенеза в яичниках может происходить не только за счет ослабления стимулирующего влияния на костную ткань эстрогенов, но и вследствие одновременно наблюдаемых изменений других гормонов, также обладающих способностью оказывать воздействие на костный метаболизм. В экспериментальных исследованиях, при изучении влияния различных гормонов на костное ремоделирование было установлено, что ускорению костной резорбции может способствовать усиление эффектов глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов, паратгормона (Angus R.M. и соавт. 1988 г.) или, наоборот, ослабление действия прогестерона, андрогенов (Colvard D.S. и соавт. 1989 г.) и кальцитонина.

В структуре гинекологических заболеваний, сопровождающихся нарушением менструального цикла и бесплодием, t пациентки с олигоменореей составляют 45,6 % (Т.Я.Пшеничникова, 1984 г.), а по данным клиники гинекологической эндокринологии НЦ АГиП РАМН - 65,5 %.

Традиционно при обследовании и лечении этих больных решается вопрос о восстановлении менструальной и репродуктивной функции. Однако, имеются немногочисленные исследования, посвященные обменным нарушениям, которые могут возникнуть при изменении гормонального гомеостаза. При олигоменорее, часто сопровождающейся ановуляцией и недостаточностью лютеиновой фазы (что говорит о нарушении синтеза прогестерона), а в ряде случаев -гипоэстрогенией возникают изменения в ремоделировании костной ткани.

Имеются единичные указания литературы о роли не только эстрогенов, но и прогестерона на плотность костной ткани (Christiansen С. 1989 г.. Prior J.C. и соавт. 1990 г.).

Нарушения менструального цикла, сопровождяющиеся олигоменореей. чаще всего наблюдаются при нейрообменно-эндокринном синдроме гиперандрогении различного генеза. а также при гиперпролактинемии. Следовательно, выяснение характера нарушений в костной ткани при ановуляции и олигоменорее различного генеза имеет принципиальное значение, поскольку в зависимости от полученных результатов стало бы ясно, насколько необходимо следить в динамике за состоянием костной ткани и в случае необходимости наряду с лечением основного заболевания проводить и профилактику остеопороза путем назначения антирезорбтивных средств. Последнее положение особенно актуально, если учесть, что целесообразность использования при олигоменорее у молодых женщин средств профилактики и лечения остеопороза фактически еще не получила убедительного клинико-экспериментального обоснования, базирующегося на результатах прямой оценки состояния костной ткани с помощью высокоточных неинвазивных методов определения ее минеральной плотности, позволяющих при динамических исследованиях улавливать изменения минеральной плотности костной ткани (МГЖТ) в пределах ±1"о (Conrad С. и соавт. 1992 г.).

ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

Исследовать взаимосвязь состояния костной ткани при олигоменорее у женщин репродуктивного возраста с характером гормональных нарушений и определить целесообразность использования антирезорбтивной терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Предоставить клинико-гормональную характеристику больных с олигоменореей.

2. Изучить в динамике (в течение I года) МПКТ левой лучевой кости с использованием метода монофотонной абсорбциометрии (МФА) у больных с олигоменореей.

3. Исследовать суточную экскрецию кальция с мочой у обследованных больных.

4. Провести корреляционный анализ взаимосвязи показателей, рассчитанных при абсорбциометрических, биохимических и гормональных исследованиях.

5. На основе результатов динамического абсорбциометрического и биохимического исследования определить целесообразность использования антирезорбтивных средств при олигоменорее различного генеза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЙ.

С использованием метода МФА получены новые данные о динамике изменений МПКТ у женщин репродуктивного возраста с олигоменореей при нейрообменно-эндокринном синдроме (НОЭС), гиперпролактинемии (гПРЛ) и гиперандрогении надпочечникового генеза (ГНГ). Установлено, что при НОЭС, не сочетающемся со вторичными поликистозными яичниками (ПКЯ), а также при первичной гПРЛ функционального и опухолевого генеза существует вероятность ускоренной потери костной ткани, обуславливающей прогрессирующее снижение ее минеральной плотности.

Проведенный корреляционный анализ данных абсорбциометрических и гормональных исследований позволил установить, что у больных с олигоменореей при НОЭС и функциональной гПРЛ вероятность индукции ускоренной потери МПКТ определяется длительностью задержки менструации ("циклов") и ановуляцией, а также прогестероновой недостаточностью, связанной с недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ) или ановуляцией. У больных с аменореей на фоне пролактиномы гипофиза ускоренная резорбция костной ткани является наиболее высокой, что определяется, по-видимому, изменениями секреции прогестерона, а также гипоэстрогенией.

При олигоменорее, развившейся на фоне гиперандрогении яичникового и надпочечникового генеза несмотря на изменении продукции прогестерона (ановуляция или НЛФ), ускорения потери костной ткани не происходит. По-видимому, гиперандрогения оказывает защитное влияние на костную ткань и компенсирует недостаточное защитное влияние, что в конечном итоге предопределяет нормальное состояние костной ткани у всех больных с обеими формами гиперандрогении, а также у большинства больных с НОЭС без ПКЯ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Выявление у ряда больных с НОЭС, гПРЛ лиц с абсорбциометрическими признаками активной костной резорбции подтверждает предположение о возможном ускорении потери костной ткани при этих заболеваниях. Полученные данные обосновывают, во-первых, необходимость регулярной оценки состояния МПКТ (с помощью МФА) у всех больных с НОЭС, гПРЛ с целью своевременного выявления начала патологического процесса активной потери костного вещества. Во-вторых, доказывают целесообразность назначения антирезорбтивных средств тем больным, у которых регистрируются изменения в костной ткани. Эти положения, вытекающие из результатов наших исследований, впервые обосновывают использование в комплексной терапии НОЭС и гПРЛ средств профилактики остеопороза, которые, однако, должны назначаться индивидуально и только тем больным, у которых обнаруживаются абсорбциометрические признаки ускоренной костной резорбции.

, ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Обоснование целесообразности назначения средств антирезорбтивной терапии у ряда больных с олигоменореей позволило наряду с традиционной терапией, направленной на нормализацию менструального цикла и репродуктивной функции, проводить им также антирезорбтивную терапию. Данный метод лечения внедрен в клиническую практику Научного Центра Акушерства и Гинекологии и Перинатологии Российской Академии медицинских наук и рекомендован для амбулаторного применения.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции отделения гинекологической эндокринологии, на заседании апробационной комиссии НИЦ АГиП РАМН в 1995 г.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на страниц машинописного текста. Состоит из введения, четырех глав, обсуждения результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 172 источника, в том числе 61 отечественных и 111 зарубежных авторов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. У женщин с олигоменореей при НОЭС, а также с олиго- и аменореей на фоне гПРЛ существует вероятность развития процесса ускоренной костной резорбции, обусловливающей прогрессирующее разрежение костной ткани.

2. Процесс патологически ускоренной костной резорбции у больных с олигоменореей предопределяется прогестероновой недостаточностью, связанной с нарушением ритма его циклической продукции, а у больных с опухолевой формой гПРЛ - также и гипоэстрогенией. Наоборот, усиление продукции андрогенов способно компенсировать ослабление костнопротективного эффекта женских половых стероидов, поэтому у больных с олигоменореей и относительно высоким уровнем тестостерона, 17-КС и дигидроэпиандростерона признаков костной патологии не выявляется.

3. Ежегодные регулярные абсорбциометрические изменения МПКТ с расчетом величины ее годовой потери (ДР) у всех больных с НОЭС и гПРЛ позволят своевременно выявлять начало процесса ускоренной костной резорбции. Пациенткам с признаками ускоренной потери костной ткани (ДР<-1%) целесообразно дополнять лечение основного заболевания назначением средств антирезорбтивной терапии.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с целью и задачами настоящего исследования было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 100 женщин репродуктивного возраста, из них 85 женщин и олигоменореей и бесплодием и 15 -контрольная группа. Нарушение менструального цикла по типу олигоменореи оценивалось при продолжительности задержки менструаций более 36 дней до 6 месяцев.

При клинико-лабораторном обследовании больные олигоменореей были распределены на несколько групп: с нейрообменно-эндокринным синдромом (НОЭС) - 45 женщин: с первичной гиперпролактинемией (гПРЛ) - 22 женщины; гиперандрогенией надпочечникового генеза (ГНГ) - 18 женщин. На основе данных ультразвукового исследования органов малого таза и лапароскопии у части больных среди пациенток с НОЭС были дополнительно выделены подгруппы больных со вторичными поликистозными яичниками (ПКЯ) - 15 женщин и без ПКЯ - 30 женщин. Пациентки с гПРЛ и ГНГ. у которых заболевание сочеталось с ПКЯ в опытные группы не включались, с тем, чтобы группы больных были более однородными. Кроме того, с учетом результатов компьютерно-

томографического исследования гипоталамо-гипофизарной зоны и рентгенографии черепа и турецкого седла в опытной группе пациенток с гПРЛ выделялись подгруппы лиц с функциональным и опухолевым (на фоне пролактиномы) генезом заболевания - соответственно 14 и 8 женщин. Контрольную группу составили 15 здоровых женщин репродуктивного возраста. Данные о количественном составе групп и подгрупп обследованных лиц представлены на рисунке I.

У всех 8 пациенток с гПРЛ опухолевого генеза в момент обследования диагностировалась вторичная аменорея. Включение этих лиц в общую опытную группу больных с гПРЛ обосновывалось необходимостью сравнительной оценки влияния на состояние костной ткани менее и более грубых нарушений менструального цикла (т.е. олиго- и аменореи), индуцируемых гормональным дисбалансом на фоне первичной гиперпролактинемии.

Диагноз НОЭС, гПРЛ и ГНГ у обследованных лиц устанавливался на основе выявления следующих клинико-лабораторных признаков:

1. Нейрообменно-эндокринный синдром: сочетание олигоменореи с клиническими признаками относительного гиперкортицизма (ожирение с кушингоидным характером распределения жира, наличие полос растяжения, наличие тенденции к гипергликемии и повышению артериального давления), гиперандрогении (гирсутизм, гипертрихоз, угревая сыпь) и ановуляции или НЛФ. Следует особо отметить, что в эту опытную группу не включались больные с олигоменореей со сходной клинической симптоматикой, но с достоверно повышенным сывороточным уровнем пролактина, поскольку в нашем исследовании все лица с гПРЛ составляли отдельную опытную группу.

Рисунок 1.

Количественный состав контрольной и опытных групп, сформированных в соответствии с задачами исследования

. I - здоровые лица (контроль) (n= 15) 11 - больные с нейрообменно-эндокринным синдроном (п=45)

1 - со вторичными поликистозными яичниками

2 - без поликистозных яичников

III - больные с первичной гиперпролактинемией (п=22)

1 - функциональная форма

2 - опухолевая форма

IV - больные с гиперандрогенией надпочечникового генеза (п=18)

2. Гиперпролактинемия: сочетание олиго- и аменореи с достоверно повышенным уровнем пролактина в сыворотке крови и с возможным наличием галактореи.

3. Гиперандрогения надпочечникового генеза: сочетание олигоменореи с признаками гиперандрогении (андроидное изменение морфограммы, гирсутизм, гипертрихоз, угревая сыпь, гипотрофия матки, гипоплазия молочных желез, возрастание тестостерона в крови и 17-КС в моче, положительные результаты дексаметазоновой пробы, повышение содержания дигидроэпиандростерона (ДЭА) в суточной моче).

При изучении менструальной функции устанавливалось время наступления менархе, особенности становления менструального цикла, ее характер, причины возникновения и длительность олигоменореи (у лиц со вторичной аменореей -соответственно причины ее возникновения и длительность). Анализировались нарушения репродуктивной функции и рассматривался характер проводившейся ранее терапии, направленной на коррекцию нарушения менструальной и репродуктивной функции.

При объективном обследовании на основе сравнения с нормативными показателями морфограммы оценивался характер телосложения (типобиологическая оценка телосложения), определялось состояние кожных покровов и выраженность гирсутизма по шкапе количественной характеристики гирсутизма (D.Ferriman, J.Galwey, 1961 г.), исследовалось состояние сердечнососудистой, эндокринной, нервной систем, органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, психо-эмоциональной сферы. Следует отметить, что при оценке гипофизарно-тиреоидной системы у лиц с олигоменореей из опытных групп исключались больные с клиническими и лабораторными признаками патологии щитовидной железы. Такой подход имел особенно актуальное значение при формировании опытной группы больных с первичной гПРЛ, поскольку позволял исключить женщин со вторичной гПРЛ на фоне первичного гипотиреоза, являющегося весьма' распространенной причиной повышенного уровня пролактина и, как следствие, олиго- и аменореи.

Степень выраженности ожирения рассчитывали по индексу массы тела (ИМТ) по Bray (1978 г.) по формуле:

масса тела, кг

ИМТ = -----------------------

(длина тела, м)2

В норме ИМТ женщины репродуктивного возраста равен 20-26. ИМТ в пределах 26-30 свидетельствует о малой вероятности возникновения

метаболических нарушений, свыше 30 - о средней степени риска их развития, свыше 40 - высокой степени риска развития метаболических нарушений.

Состояние молочных желез определялось при осмотре и пальпаторно. 24 женщинам разных опытных групп была дополнительно произведена маммография. Степень галактореи оценивали согласно классификации ВОЗ.

При гинекологическом исследовании выявлялся характер развития женских половых органов: тип и характер оволосения, развития больших и малых половых . губ, клитора, выраженность складчатости слизистой оболочки влагалища, состояние шейки матки, положение, размеры и подвижность тела матки, состояние придатков.

У всех обследованных, за исключением 8 больных с аменореей, произведено изучение базальной температуры в 385 менструальных циклах, в результате чего среди 77 женщин с олигоменореей у 65 была диагностирована ановуляция и у 12 выявлен овуляторный цикл. Данные о характере нарушений менструального цикла (олигоменорея, сочетающаяся и не сочетающаяся с ановуляцией, аменорея) учитывались при планировании периодов определения уровней исследуемых гормонов.

При проведении гормональных исследований в плазме крови определялись концентрации эстрадиола, прогестерона, тестостерона, кортизола, гонадотропинов (ФСГ и ЛГ), пролактина, ТТГ, трийодтиронина (ТЗ) , тироксина (Т4). При исследовании мочи определялась суточная экскреция 17-кетостероидов (17-КС) и у небольшого количества брльных - определение ДЭА в суточной моче. Все определения проводились с использованием радиоиммунных методов с применением высокоспецифических антисывороток, не вступающих в перекрестные реакции с другими природными соединениями. Все гормональные исследования выполнены в лаборатории эндокринологии РНИЦ АГиП РАМН (руководитель - д.б.н. Н.Д.Фанченко).

Содержание общего кальция в суточной моче определяли комплексонометрическим титрованием 100 мкл исследуемого субстракта в щелочной среде раствором динатриевой соли ЭДТА. Биохимическое исследование суточной экскреции кальция с мочой проводились в лаборатории обмена витаминов и минералов Института питания (рук. - д.б.н. проф. В.Б.Спиричев).

СПЕЦИАЛЬНЫЕ ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Монофотонная абсорбциометрия (МФА) левой лучевой кости в точках 1/3 и 1/20 длины в ее дистальном отделе использовалась для оценки минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у всех обследуемых лиц. Рассчитываемые при этом показатели МПКТ для точки 1/20 в диафизе лучевой кости хорошо коррелируют с данными, характеризующими минеральную плотность костей, богатых трабекулярным костным веществом (позвоночник, пяточная кость и т.д.), а для точки 1/3 - с костями, обладающими выраженным компактным костным слоем (бедренная, берцовая, мелкие трубчатые кости) (Baran D.T. и соавт. 1991 г., Oursber M.J. и соавт. 1993 г.). Для измерений МПКТ использовался монофотонный абсорбциометр фирмы "Norland" (Голландия) с закрытым источником излучения I125.

По разнице уровней испускаемого источником и прошедшего через исследуемые ткани излучения, измеряемой сцинтилляционным детектором, „компьютер рассчитывал степень поглощения радиации, обуславливаемую в основном минеральными компонентами костного вещества, и представлял результат, характеризующий содержание в костной ткани минеральных веществ (в г/см) и ее минеральную плотность (в г/см2).

Расчет абсолютного значения МПКТ позволял выявлять наличие или отсутствие отклонения от соответствующих возрастных нормативных значений этого показателя, рассчитанных для здоровых женщин возрастных групп, составленных с 5-летними интервалами и охватывающими интересующий период от 20 до 40 лет. В РНИЦ ПАГ предварительно были проведены специальные исследования по определению нормативных абсолютных значений МПКТ у женщин всех возрастов и составлены соответствующие таблицы, использовавшиеся в нашей работе.

Регистрация абсолютных значений МПКТ производилась дважды с интервалом в I год. Определяемая при этом разница между исходным и последующим значением оцениваемого показателя характеризовала активность костной резорбции. Для этого введен показатель ДР, характеризующий годовую скорость потери МПКТ и рассчитываемый по формуле:

МПКТг - МПКТ,

др = -----------------. юо%

МПКТ2

При этом учитывалось, что у женщин от 20 до 30 лет при динамической оценке МПКТ (с годовыми интервалами) отмечается либо прирост костной плотности (в пределах до +1% от исходного уровня в год), либо отсутствие сколько-нибудь выраженных колебаний абсолютных значений МПКТ. У женщин старше 30 лет физиологическая возрастная потеря МПКТ не превышает ±1% от исходного уровня. Таким образом, выявление ускоренной потери МПКТ, т.е. ее снижение более, чем на 1% от исходного уровня в течение года, однозначно свидетельствует о патологическом преобладании резорбции над формацией в процессе костного ремоделирования. В свою очередь ускоренная резорбция со временем неизбежно приводит к выраженному разрежению костной ткани.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза осуществлялось с помощью прибора, работающего по принципу "серой шкалы" - А1оЬо 55Д-120 (Япония), 80ДН ("ЕсЬоу1е\у", США) с частотой датчика 2,25 мГц. Исследование проводилось в положении лежа на спине. ,

Ультразвуковое исследование было проведено всем 85 женщинам с олиго- и аменореей. Как уже отмечалось, именно на основе данных УЗИ в группе больных с НОЭС были выделены подгруппы лиц с сопутствующим синдромом ПКЯ (15 человек) и без такового (30 человек). Необходимо отметить, что при формировании опытных групп больных с гПРЛ и ГНГ нами были исключены 8 пациенток с этими заболеваниями, сочетавшимися с поликистозными изменениями яичников, т.е. все отобранные для дальнейших исследований больные с гПРЛ и ГНГ (22 и 18 женщин) признаков ПКЯ не имели.

Рентгенографию черепа и турецкого седла проводили на аппарате ТУР-1001 в саггитальной плоскости с фокусного расстояния 1 метр с целью выявления возможных органических заболеваний нервной системы, опухолей гипофиза, парацеллярных опухолей и изменений со стороны костей свода черепа и турецкого седла.

Компьютерно-томографическое исследование гипоталамо-гипофизарной зоны проведено 12 пациенткам с подозрением на пролактиному гипофиза. Показанием для проведения данного исследования являлось выявление соответствующих изменений при рентгенографической оценке состояния области турецкого седла и (или) регистрация резко повышенного сывороточного уровня пролактина.

Все абсорбциометрические, ультразвуковые и рентгенологические исследования были выполнены в РНИЦ ПАГ, компьютерно-томографические - в Институте нейрохирургии им. Бурденко.

МЕТОДЫ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ МАТЕРИАЛА.

Полученный цифровой материал обрабатывался с использованием пакета статистических прикладных программ "Statgraphics" (STSI Inc., США). Расчеты производились на персональном компьютере типа "СТХ-14 COLOR" в Российском Государственном медицинском университете. При этом соблюдались общие рекомендации для медицинских и биологических исследований.

Для объективной оценки анализируемых цифровых данных последние обрабатывались по методам вариационной статистики с расчетом их средних арифметических величин (М), характеризующих вариационные ряды определяемых показателей и ошибки этих средних (±т).

С целью выявления степени различия сопоставляемых средних величин оцениваемого показателя использовался критерий достоверности Стьюдента (t). При этом разница оцениваемых средних величин считалась достоверной при 95% уровне значимости (р<0,05).

Для определения линейной корреляционной зависимости (тесноты связи) между имеющими цифровое значение абсорбциометрическими параметрами, характеризующими состояние костной ткани, и данными гормональных исследований применяли программу для подсчета коэффициента корреляции (г). Принято считать, что при значениях г выше +0,7 и ниже -0,7 имеет место высокая степень положительной или отрицательной связи между сопоставляемыми величинами, при колебаниях г в пределах от +0,3 до +0,7 или от -0,3 до -0,7 -выявляется средняя степень положительной или отрицательной связи, значения г от -0,3 до +0,3 свидетельствуют об отсутствии корреляции.

При оценке корреляции между показателями, имеющими качественную характеристику рассчитывался тетрахорический показатель связи (г++) с последующей оценкой его значимости с помощью распределения X2 (Пирсона).

На рисунках, отображающих графически средние значения регистрируемых показателей, указывается их доверительный интервал при 95% уровне значимости.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенные гормональные исследования выявили следующее:

1. Эстрадиол. Практически у всех обследованных больных уровень эстрадиола приближался к нижней границе нормы. Достоверное снижение отмечено лишь у 30% больных с функциональной формой гПРЛ и 75% больных с опухолевой формой гПРЛ, т.е. всего 10,6% обследованных больных (рис.2).

2. Прогестерон. Оценка уровня прогестерона проведена нами помимо его прямого определения в сыворотке крови, также исходя их характеристики менструального цикла больных. Ановуляция, т.е. отсутствие желтого тела выявлена у подавляющего числа больных (85%). Овуляторные циклы зафиксированы в 15% случаев, причем лишь у 1 больной наблюдалась полноценная лютеиновая фаза.

3. Пролактин. Достоверно высокие его цифры определяются лишь у больных с обеими формами гПРЛ (рис.3).

4. При определении гонадотропных гормонов обращает на себя внимание достоверное повышение уровня ЛГ в группе больных с нейрообменно-эндокринным синдромом и поликистозными яичниками и низкие показатели этого показатели у больных с гиперпролактинемией, причем у больных с пролактиномой это снижение было достоверным.

ч 5. Определение уровней андрогенов - тестостерона, 17-КС и ДЭА в суточной моче установило, что несмотря на имеющиеся клинические признаки вирилизации у ряда больных с НОЭС и больных с ГНГ уровень тестостерона оставался у них в пределах нормальных значений. Это доказывает необходимость определения свободного, не связанного с стероид-связывающим глобулином, биологически активного тестостерона. Уровни 17-КС и ДЭА были достоверно повышены у больных с ГНГ. '

6. Кортизол. При определении суточного уровня кортизола его значения в среднем не выходили за пределы нормативных, хотя у ряда больных с НОЭС имелись явные признаки транзиторного гиперкортицизма ("стрии", повышение А/Д, гипергликемия).

Рис.2. Средние значения сывороточной Рис.3. Средние значения сывороточной концентрации эстрадиола у больных концентрации пролактина у больных с НОЭС, гПРЛ и ГНГ. > с НОЭС, гПРЛ и ГНГ

МЕ/л

зооо "

2000

1234 5 ' 12345

1 - больные с НОЭС с ПКЯ /п=15/

2 - больные с НОЭС без ПКЯ /п=30/

3 - больные с функциональной формой гПРЛ /п=14/

4 - больные с опухолевой формой гПРЛ /п=8/

5 - больные с ГНГ /п= 18/

р...............| с С [асть нормативных значений для женщин

репродуктивного возраста

Таким образом, данные клинико-гормонального обследования позволили заключить, что у всех больных имелись нарушения синтеза гормонов -прогестерона или глюкокортикоидов, или анрогенов, которые способны оказывать непосредственное влияние На костное ремоделирование через их специфические рецепторы на клетках костной ткани.

В связи с этим следующим этапом наших исследований явилась прямая оценка с помощью метода МФА состояния костной ткани данных больных.

Анализ данных полученных при измерении абсолютных показателей МПКТ и величины ее годовой потери ДР позволяет заключить, что патологические отклонения обоих показателей регистрируются значительно чаще при исследовании зоны лучевой кости в точке 1/20, которая богата трабекулярным веществом более подвержена гормональным воздействиям по сравнению с точкой 1/3, представляющей кортикальный костный слой (см.табл.).

Та же закономерность прослеживалась при изучении средних значений годовой потери значений МПКТ (рис.4). Наибольшая скорость потери МПКТ была у больных с гПРЛ опухолевого генеза в точке 1/20 и составила в среднем 1.51-0,48%.

Рис.4. Исследование величины годовых колебаний МПКТ в % от исходнрго уровня у здоровых лиц и больных с НОЭС , гПРЛ и ГНГ

Изменение МПКТ в Ооот исходного (100%) уровня в течении 1 года.

1,0

100

-1,0

-2,0

Условные обозначения:

1* контрольная группа / здоровые женщины /п=15

2 - больные с НОЭС с ПКЯ п= 15

3 - больные с НОЭС без ПКЯ 11=30

4 - больные с гПРЛ опухолевого генеза п=8

5 - больные с гПРЛ функционального генеза п=14

6 - больные с ГНГ п= 18

к - с 1 0 ' с (I ) о о п

г н .

- колебания МПКТ в точке 1/3

- колебания МПКТ в точке 1/20

Таблица

Характеристика изменений МПКТ в течение 1 года у здоровых лиц и больных с НОЭС, гПРЛ и ГНГ.

Точка определения МПКТ Характер изменений МПКТ (ДР±1%) Группы Число больных Контроль п=15 НОЭС гПРЛ ГНГ п=18 Всего больных п=85

с пкя п=15 без ПКЯ п=30 опухолевая форма п=8 функциональная форма п=14

1/3 дисталъного отдела лучевой кости Колебания МПКТ в пределах +1% от исходного уровня в течение 1 года (норма) абс. 15 15 28 5 9 19 75

в % от числа лиц в группе 100 100 93,3 62,5 64,3 100 88,2

Потеря МПКТ более 1% от исходного уровня в течение 1 года (патологическое преобладание костной резорбции) абс. - - 2 3 5 - 10

в % от числа лиц в группе - - 6,7 37,5 35,7 - 11,8

1/20 дисталъного отдела лучевой кости Колебания МПКТ в пределах +1% от исходного уровня в течение 1 года (норма) абс. 15 15 21 - 5 18 58

в % от числа лиц в группе 100 100 70 35,7 100 68,2

Потеря МПКТ более 1% от исходного уровня в течение 1 года (патологическое преобладание костной резорбции) абс. - - 9 8 9 - 27

в °/0 от числа лиц в группе 30 100 64,3 - 31,8

Поэтому при дальнейших сопоставлениях результатах абсорбциометрических измерений с данными других исследований нами использовались только показатели, рассчитанные для точки 1/20.

При сравнении данных, характеризующих скорость потери и абсолютные значения плотности костной ткани установлено, что ускоренная костная резорбция регистрируется чаще, чем снижение абсолютных показателей МПКТ. Ускоренная костная потеря была выявлена у 31,8% больных, а патологически выраженное снижение МПКТ при исходном определении 22,3% при повторном 25,9% больных.

Выявленные расхождения объясняются тем, что у части больных с ускоренной потерей МПКТ длительность процесса не успевала привести к значительному разрежению костной ткани.

Определена также суточная экскреция кальция с мочой. По полученным данным лишь у 55% больных одновременно регистрируется гиперкальцийурия и ускоренная потеря МПКТ, у остальных 45% больных с ускоренной потерей МПКТ экскреция кальция соответствовала норме. Эти результаты наглядно продемонстрировали, что суточная экскреция кальция с мочой является недостаточно надежным маркером костной резорбции, поскольку в 45% случаев показатель суточной экскреции кальция не выявлял реально существующий патологически активный костнорезорбтивный процесс. Было выявлено также 2,6% пациенток, у которых была зарегистрирована патологическая гиперкальцийурия, не сочетавшаяся с ускоренной потерей МПКТ по данным МФА. Это подтверждает мнение многих исследователей (Бухман А.И и соавт. 1988 г.), что на величине суточной экскреции кальция с мочой могут отражаться и другие процессы, не имеющие отношения к ускоренной костной резорбции.

При определении корреляционной зависимости между определяемыми гормональными параметрами и состоянием минеральной плотности костной ткани - абсолютными значениями МПКТ и скоростью годовой потери АР, обнаружено следующее:

К Установлена высокая положительная зависимость между снижением эстрадиола менее 150 пмоль/л и обоими показателями, характеризующими состояние МПКТ.

2. Выявлена высокая и средняя положительная корреляционная зависимость между продолжительностью "менструальных циклов" и скоростью потери МПКТ

в группах больных с нейрообменно-эндокринным синдромом без ПКЯ и у больных с функциональной формой гПРЛ.

3. Выявлена также сильная положительная корреляционная связь между повышением уровня пролактина более 1500 МЕ/л, ускоренной костной резорбцией и снижением абсолютных значений МПКТ.

Таким образом можно отметить, что у лиц с олигоменореей вероятность индукции ускоренной потери МПКТ и, соответственно, прогрессирование уменьшения костной плотности определяется не длительностью заболевания, а средней продолжительностью задержки менструации 1 ("циклов"). Другим фактором, предопределяющим достаточно высокую вероятность индукции патологических изменений в костях, является ановуляторный характер циклов. При этом наиболее неблагоприятные последствия для состояния костной ткани регистрируются у больных с олигоменореей, у которых ановуляторных характер менструальных циклов сочетается с увеличением их продолжительности до 3-6 месяцев.

Однако, по нашим данным, описываемая закономерность в полной мере относится лишь к пациенткам с олигоменореей на фоне гПРЛ (ее функциональной формы) и НОЭС, не сочетающимся с ПКЯ. Следует еще раз подчеркнуть, что у лиц с олигоменореей на фоне НОЭС с ПКЯ и ГНГ аналогичные нарушения менструальной функции не сопровождаются снижением костной плотности и ускорением костной резорбции (см.табл.), из чего можно заключить, что при НОЭС с ПКЯ и ГНГ потенциально негативное влияние нарушений менструальной функции на состояние костной ткани нивелируется другими процессами, вероятно возникающими параллельно с олигоменореей при развитии этих двух заболеваний.

У больных с НОЭС, гПРЛ и ГНГ обнаруживается достоверная обратная связь величин сывороточной концентрации тестостерона и содержания 17-КС, ДЭА в суточной моче со скоростью потери МПКТ, что подтверждает наличие выраженного костнопротективного (антирезорбтивного) эффекта у андрогенов. Очевидно, что более высокие их концентрации у больных с ГНГ и НОЭС с ПКЯ оказывались способными компенсировать ослабление костнопротективного эффекта прогестерона, в связи с чем у больных этих опытных групп, несмотря, на имеющуюся у них недостаточность насыщенности прогестероном, ни в одном случае не было выявлено ускорения костной резорбции. Это согласуется и с

данными литературы о выраженном костнопротективном эффекте андрогенов (Colvard D.S. и соавт. 1989 г., Д; Carbo С. и соавт. 1992 г.).

Отрицательное влияние гиперпролактинемии на костную ткань определяется сразу несколькими факторами-снижением прогестерона, эстрадиола и степенью повышения уровня пролактина в сыворотке крови (Ciecfrelli Е. и соавт. 1988 г., Dempster D.W., Zindsay R. 1993 г.). Это обусловливало высокую частоту выявления лиц с ускоренной резорбцией именно в этой группе обследуемых - у 64,3° о больных с функциональной и 100% с опухолевой формой заболевания (см.табл.).

У больных' с НОЭС и ГНГ постоянно выявляется лишь один фактор, потенциально негативный для состояния костной ткани - недостаточная насыщенность прогестероном вследствие относительного укорочения или отсутствия лютеиновой фазы менструальных циклов, тогда как достоверные отклонения со стороны уровней эстрадиола, ЛГ и пролактина при этих заболеваниях фактически не регистрируются. В то же время у больных с ГНГ и НОЭС с ПКЯ параллельно выявляются относительно более высокие уровни тестостерона и 17-КС, что оказывается вполне достаточным для устранения вероятности индукции ускоренной потери МПКТ, вызываемой ослаблением костнопротективного действия прогестерона. Последнее подтверждается тем, что у всех больных с надпочечниковой гиперандрогенией и НОЭС с ПКЯ не обнаруживалось признаков ускорения костной резорбции (см.табл.). У больных с НОЭС без ПКЯ регистрируемые значения тестостерона и 17-КС в среднем оказывались ниже, чем у пациенток с НОЭС с ПКЯ и с ГНГ, поэтому у части больных этой опытной группы уровни андрогенов являлись явно недостаточными для компенсации ослабленного костнопротективного эффекта прогестерона. Поэтому у 30% больных с НОЭС без ПКЯ - скорость потери МПКТ возрастала.

Таким образом корреляционный анализ взаимосвязи гормональных и абсорбциометрических показателей позволяет заключить, что к факторам, способствующим ускорению костной резорбции можно отнести недостаточный синтез прогестерона, увеличение сывороточного уровня пролактина, уменьшение эстрадиола и ЛГ. Наоборот, фактором, препятствующим увеличению скорости потери МПКТ, является возрастание уровня андрогенов. В конечном итоге вероятность развития патологических изменений в костной ткани в каждом конкретном случае зависит от определенных сочетаний перечисленных выше

факторов, являющихся отражением гормонального дисбаланса при НОЭС, гПРЛ и гиперандрогении надпочечникового генеза.

Таким образом, подводя итог вышеизложенному можно заключить, что при олигоменорее, наблюдающейся при НОЭС, гПРЛ и ГНГ, вероятность возникновения нарушений в костном ремоделировании, сопровождающаяся ускорением потери МПКТ обусловливается характером и степенью выраженности изменений выраженности в балансе гормонов, обладающих прямым стимулирующим влиянием на костную формацию, т.е. предопределяется нарушениями ритма и продукции прогестерона, снижением активности синтеза эстрогенов и отсутствием компенсаторного усиления андрогензависимого костнопротективного эффекта.

ВЫВОДЫ

1. Абсорбциометрические исследования показали, что ускоренная костная резорбция обнаруживалась в группе больных с обоими формами гиперпролактинемии и нейрообменно-эндокринным синдромом без поликистозных яичников, причем для регистрации этих изменений более информативной явилась точка 1/20 длины дистального отдела левой лучевой кости.

2. Средняя продолжительность задержки менструаций ("циклов") и ановуляция у больных с олигоменореей при нейрообменно-эндокринным синдроме без поликистозных яичников и функциональной форме гиперпролактинемии являются факторами, коррелирующими с ускоренной потерей минеральной плотности костной ткани. У больных с аменореей на фоне опухолевой формы гиперпролактинемии степень снижения минеральной плотности костной ткани определяется длительностью дефицита эстрогенов и прогестерона (аменореи).

3. Гиперандрогения яичникового или надпочечникового генеза является своеобразным костнопротективным фактором, т.к. несмотря на ановуляцию и недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла у больных с гиперандрогенией не наблюдалось снижения плотности костной ткани.

4. В связи с тем, что патологически ускоренная потеря костной ткани у части больных выявляется на фоне нормальных абсолютных значений минеральной плотности костной ткани для более точной оценки состояния ее необходимы повторные измерения костной плотности с расчетом величины

годовой скорости потери минеральной плотности костной ткани, отражающей активность костной резорбции.

5. Величина суточной экскреции кальция с мочой не является достаточно надежным маркером костной резорбции, поскольку она не изменяется почти у половины больных с ускоренной (по данным монофотонной абсорбциометрии) потерей костной ткани.

6. Обнаружена выраженная корреляционная зависимость между: с одной стороны - ускоренной, костной резорбцией и с другой - длительностью задержки менструации ("циклов") и ановуляцией (обуславливающих прогестероновую недостаточность), достоверным снижением уровня эстрадиола в сыворотке крови (<150 пмоль/л) и повышением пролактина > 1500 МЕ/л.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При олигоменорее и ановуляции необходима ежегодная оценка плотности костной ткани для выявления возможного начала процесса ускоренной потери костной ткани. При этом исследование предпочтительно проводить в зонах скелета наиболее богатых трабекуляторным костным веществом. При олигоменорее и ановуляции, сочетающимися с гиперандрогенией плотность костной ткани не меняется.

2. Тактика ведения больных ,с олигоменореей и ановуляцией должна быть направлена не только на восстановление менструального цикла и репродуктивной функции, но и коррекцию минеральной плотности костной ткани. Пациенткам, имеющим признаки ускоренной потери костной ткани показано назначение средств антирезорбтивной терапии, к которым относятся - эстрогены, гестагены, бифосфонаты, витамин ДЗ, кальцитонин. Выбор средств антирезорбтивной терапии должен быть индивидуален, продолжительность - до возраста менопаузы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Роль абсобциометрических исследований в оценке состояния костной ткани у женщин с первичной гиперпролактинемией // Акушерство и гинекология. -1995. -№3. - с. 27-30.

2. Состояние минеральной плотности костной ткани у женщин репродуктивного возраста при нейрообменно-эндокринном синдроме // Акушерство и гинекология. - Принято в печать на 1996 г.

3. Минеральная плотность костной ткани у женщин репродуктивного возраста с различными формами аменореи// Акушерство и гинекология. - Принято в печать на 1996 г. (Соавт. В.П.Сметник, С.Ю.Кузнецов).

Подписано в печать

Печать офсетная. Формат 60x84 1/16.

Усл. печ. л. 1.5. Тираж 100. Зап. 2385.

Отпечатано в типографии Издательства МАИ с готового оригинал-макета 125871, Москва, Волоколамское шоссе, 4