Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительная оценка клинической эффективности рилменидина, метопролола и гидрохлортиазида в лечении артериальной гипертензии у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом

На правах рукописи

Сметанин Михаил Юрьевич

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РИЛМЕНИДИНА, МЕТОПРОЛОЛАIIГИДРОХЛОРТИАЗИДА В ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ЖЕНЩИН С МЕНОПАУЗАЛЪНЫМ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14 00 06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о ь /' С Г 2Г-Г'и

Пермь-2008

003445806

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор, зав кафедрой врача

общей практики и внутренних болезней с курсом клинической иммунологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Пименов Леонид Тимофеевич Официальные оппоненты: докшр медицинских наук, профессор, зав кафедрой

госпитальной терапии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Максимов Николай Иванович

доктор медицинских наук, профессор, зав кафедрой терапии и семейной медицины ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия»» Ховаева Ярослава Борисовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится 26 сентября 2008 г в часов на заседании диссертационного совета Д 208 067 02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е А Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 614990, г Пермь, ул Куйбышева, 39

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е А Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 614000, г Пермь, ул Коммунистическая, 26

Автореферат разослан _ 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

В. В. Щекотов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Распространенность артериальной гипертонии (АГ) в России составляет 39,2% среда мужчин и 41,1% среди женщин [Е И Чазов, 2005] С другой стороны, по данным Комитета экспертов ВОЗ, в настоящее время около 30% жителей планеты страдают ожирением [М С Giuseppe, 2005, М Н Мамедов, 2005] Установлено, что у 60% больных ожирением наблюдается АГ, механизм развития которой в этих случаях во многом связан с инсулинорезистентностью (ИР) [Ж Д Кобалава, 2005, Соколов Е И, 2006, И Е Чазова, 2007] Распространенность метаболического синдрома (МС), по данным разных авторов, достигает 20% в популяции [В И Подзолков, 2005, М Н Мамедов, 2006] Известно, что около 80% больных с АГ имеют одновременно те или иные характеристики МС [Туев А В, 2001, Р Г Оганов, 2005, Е И Баранова, 2005, М В Шестакова, 2007]

Популяционные исследования последних десятилетий показали, что у женщин с наступлением менопаузы резко возрастает частота АГ, ишемической болезни сердца, инсультов и инфарктов миокарда [Н В Изможерова, 2007] АГ осложняет течение климактерического периода более, чем у 50% женщин [В П Сметник, J1Г Тумилович, 2005, Е Standi, 2005] Лечение этой многочисленной категории больных женщин, подбор антигипертензивной терапии с учетом определенного периода жизни, составляющих МС и известной лабильности АГ, остается актуальной проблемой В связи с этим внимание клиницистов продолжает привлекать новое поколение антигипертензивных средств центрального действия - селективные агонисты 11-имидазолиновых рецепторов [ДВ Небиеридзе, 2004, Б Я Барт, 2004, Р Г Оганов, 2006] Однако в литературе отсутствуют данные о направленном применении селективного агониста 11-имидазолиновых рецепторов рилменидина у женщин, страдающих АГ и менопаузальным МС, а также исследования по анализу клинической эффективности рилменидина в сравнении с результатами лечения указанной группы больных другими антигипертензивными препаратами из тн первого ряда антигипертензивных средств

Цель исследования провести сравнительный анализ клинико-функциональной и -метаболической эффективности при АГ у женщин с менопаузальным МС представителей 3-х классов антигипертензивных препаратов - рилменидина, метопролола, гидрохлортиазида для оптимизации систематической терапии

Задачи исследования:

1 Сравнить динамику клинической картины АГ и ее суточный профиль у женщин с менопаузальным МС на фоне лечения рилменидином, метопрололом или гидрохлортиазидом (в условиях моно- и комбинированной терапии)

2 Оценить в динамике лечения влияние рилменидина, мегопролола, гидрохлортиазида на основные морфофункциональные показатели сердца, функцию эндотелия, величину комплекса интима-медиа (ВКИМ) общей сонной артерии, в тч в ходе острых лекарственных тестов

3 Исследовать влияние антигипертензивного лечения на динамику метаболических показателей - липидного и углеводного обмена, содержание мочевой кислоты, креатинина, инсулинорезистентносгь и уровень С-реактивного белка в крови

4 Дать оценку органопротективных свойств рилменидина влияние на гипертрофию левого желудочка (ЛЖ) и микроальбуминурию в сравнении с метопрололом, гидрохлортиазидом

5 Исследовать клинико-функциональное состояние печени у обследованной группы больных и проанализировать влияние на него сравниваемых антигипертензивных препаратов

Научная новизна. При проведении комплексного клинико-функционапьного исследования изучены клинические особенности течения АГ у женщин с менопаузальным МС Установлено, что суточный профиль артериального давления (АД) характеризуется недостаточным ночным снижением и высокой вариабельностью, у больных преобладает концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) Показана сопоставимая благоприятная динамика суточного профиля АД у больных женщин в посгменопаузе на фоне лечения рилменидином, метопрололом и гидрохлортиазидом (в форме моно- или комбинированной терапии), а именно - достоверное уменьшение «нагрузки давлением» При этом только рилменидин снижал исходно повышенную вариабельность как систолического (САД), так и диастолического (ДАД) АД в дневные часы Показано, что при курсовой терапии рилменидин вызывает сопоставимую с метопрололом и гидрохлортиазидом регрессию ГЛЖ и снижение относительной толщины (ОТС) его стенок Впервые в условиях острого лекарственного теста (ОЛТ) обнаружено, что рилменидин, в отличие от мегопролола или гидрохлортиазида, оказывал положительное влияние на скорость и раннего, и позднего диастолического наполнения, время изоволюметрической релаксации (ВИВР) ЛЖ Впервые установлено, что рилменидин, в отличие от мегопролола

и гидрохлортиазида, в условиях OJ1T положительно влиял на эндотелиальную функцию, способствуя выраженному приросту диаметра плечевой артерии (ПА) Впервые проведен исходный и в ходе лечения вышеуказанными схемами антигипертензивной терапии анализ клинико-функционального состояния печени у пациенток с АГ и менопаузальным МС У 58,2% больных по данным только ультразвукового исследования выявлена неалкогольная жировая болезнь печени, протекавшая клинически и по клинико-лабораторным тестам латентно в форме жирового гепатоза. Отрицательные реакции ряда клинико-лабораторных показателей, установленные на фоне лечения метопрололом и гидрохлортиазидом, не выходили за референсные значения

Практическая значимость. В работе представлено обоснование применения селективного агониста 11-имидазолиновых рецепторов рилменидина (в монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом) в лечении женщин - больных АГ и менопаузальным МС в условиях стационара и поликлиники Показано, что рилменидин не уступает по антигипертензивному эффекту и безопасности метопрололу и гидрохлортиазиду (также в монотерапии и в комбинации) в лечении указанной категории больных и превосходит последние по степени положительного влияния на время изоволюметрического расслабления ЛЖ, показатели инсулинорезистентности, эндотелиальной функции и ряд метаболических показателей Рилменидин, в отличие от метопролола и гидрохлортиазида при менопаузальном МС, нейтрален в отношении гепато-билиарной системы По нашим сонографическим исследованиям жировой гепатоз имел место у 58,2% больных, но протекающий клинически и по лабораторным тестам латентно Основные положения, выносимые на защиту

1 Выявлен сопоставимый антигипертензивный эффект рилменидина, метопролола, гидрохлортиазида (в форме моно- и комбинированной терапии) в течение 12-недельного лечения у женщин-больных АГ и менопаузальным МС Пролонгированная терапия рилменидином, метопрололом или гидрохлортиазидом способствовала восстановлению нормального суточного ритма АД При этом только при применении рилменидина нормализуется исходно повышенная вариабельность, как САД, так и ДАД в дневные часы

2 Рилменидин, в отличие от метопролола или гидрохлортиазида, при курсовом применении у больных АГ с менопаузальным МС приводит к благоприятным изменениям липидного и углеводного обмена, снижая уровень ХС ЛПНП и ЛПОНП, ТГ, увеличивая уровень ХС ЛПВП, а также достоверно снижая

инсулинорезистентность У 58,2% больных с менопаузальным МС имеет место жировой гепатоз Рилменидин нейтрален в плане влияния на клинико-лабораторные показатели состояния печени

3 Курсовая терапия селективным агонистом И-имидазолиновых рецепторов рилменидином, в отличие от метопролола или гидрохлортиазида, уменьшает время изоволюметрического расслабления ЛЖ и наиболее значительно улучшается эндотелиапьная функция В остром лекарственном тесте только рилменидин оказывал положительное влияние на скорость и раннего, и позднего диастолического наполнения, время изоволюметрического расслабления ЛЖ, эндотелиальную функцию

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику терапевтических отделений МСЧ №3, МСЧ №8, ГКБ №1 и Республиканского клинико-диагностического центра г Ижевска. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре врача общей практики и внутренних болезней с курсом клинической иммунологии и кафедры поликлинической терапии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» На основании материала настоящей диссертации издано информационное письмо для врачей - кардиологов, терапевтов «Применение селективного агониста 11-имидазолиновых рецепторов рилменидина в лечении артериальной гипертензии у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом»

Личное участие автора в полученных результатах, изложенных в диссертации. Весь материал, представленный в диссертации, получен и проанализирован автором лично Апробация работы. Материалы диссертации доложены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), на II межрегиональной межвузовской научной конференции молодых ученых и студентов (Ижевск, 2005), Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония разнообразие клинических форм, сосудистые осложнения (Иваново, 2005), на межрегиональной конференции, посвященной 15-летию факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки (Ижевск, 2006), на совместных заседаниях кафедр врача общей практики и внутренних болезней с курсом клинической иммунологии, поликлинической терапии, госпитальной терапии, внутренних болезней с курсом лучевых методов диагностики и лечения, военно-полевой терапии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» и врачей МСЧ №3 в 2005-2008 гг

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 8 печатных работ, в том числе в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации - 3

Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 190 страницах и включает введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, главу собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы Диссертация иллюстрирована 44 таблицами и 22 рисунками Список литературы содержит 324 источника, из них 136 отечественных и 188 зарубежных, занимает 29 страниц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. В соответствии с поставленной целью и задачами было обследовано 110 больных - женщин в период менопаузы в возрасте 54,4±2,6 лет с АГ 1 и 2 степени, риск II-IV (согласно Национальным рекомендациям по диагностике и лечению АГ, ВНОК, 2004) и наличием других компонентов МС (NCEP ATP III, 2001, IDF, 2005) Объем выборки был обоснован по формуле Л Закса (1976) Для изучения клинико-функциональной и - метаболической эффективности рилменидина, метопролола и гидрохлортиазида в лечении АГ при менопаузальном МС было сформировано 3 группы, сопоставимые по возрасту, исходному уровню офисного АД и индексу массы тела (ИМТ) В исследование не включались женщины при наличии менструальных или маточных кровотечений различного генеза, ДАД выше 110 мм ртст или САД выше 180 мм ртст, противопоказаний к применению тиазидных диуретиков, бета-адреноблокаторов и агонистов 11-имидазолиновых рецепторов, хронической сердечной недостаточности H-III стадии, непереносимости любого из назначаемых препаратов, симптоматической АГ

Первую группу (1 группу наблюдения) составили 37 женщин, которым назначался селективный агонист И-имидазолиновых рецепторов рилменидин (альбарел, фирма "Egis", Венгрия) в титруемой дозе от 1 до 2 мг/сут (в монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом 12,5 мг при неэффективности монотерапии) Вторая группа (2 группа наблюдения) - 36 женщин - получала pl-селективный адреноблокатор метопролол тартрат (эгилок, фирма "Egis", Венгрия) в дозе от 50 до 100 мг/сут в 1-2 приема (в монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом 12,5 мг) Третью группу (3 группу наблюдения) составили 37 пациенток, которым назначался диуретик гидрохлортиазид (гипотиазнд) в титруемой дозе от 12,5 до 25 мг/сут (в монотерапии или в комбинации с амлодипином 5

мг) Конечной целью терапии было достижение целевого уровня АД (<140/90 мм ртст) Работа велась на основе информированного добровольного согласия больных согласно п 46 1 Приказа №163 (ОСТ 9150014 0001-2002) МЗ РФ с соблюдением принципов биомедицинской этики

Все пациенты наблюдались в динамике комплексное клиническое исследование проводилось в исходном периоде и через 12 недель лечения Данные лабораторных и инструментальных исследований сравнивались между собой и с показателями контрольной группы, которую составили 30 практически здоровых женщин в постменопаузе без АГ и абдоминального ожирения (средний возраст 53,5±2,6 года) На каждого пациента была заведена и заполнена оригинальная карта, которая включала паспортные данные, анамнестические сведения, данные физического состояния, результаты общепринятых и специальных методов обследования При включении в исследование больным всех групп проводилось общеклиническое обследование изучение анамнеза, физическое исследование с измерением АД и ЧСС, антропометрическое обследование (рост, вес, ОТ/ОБ, ИМТ), полный анализ крови и мочи, регистрация ЭКГ-покоя в 12 стандартных отведениях с оценкой дисперсии интервала QT, определение липидного профиля, базапьной гликемии (с определением посленагрузочной гликемии), калия, натрия, мочевой кислоты, креатинина, С-реактивного белка (СРБ), общего белка, альбумина, трансаминаз (АЛТ, ACT), ЩФ, Г1 111, тимоловой пробы, общего билирубина Выполнялось ЭхоКГ и допплер-ЭхоКГ (также и в ходе острых лекарственных тестов), УЗИ печени Специальные методы исследования включали в себя суточное мониторирование АД (СМАД), определение микроальбуминурии, эндотелийзависимой вазодилатации (в тч ив ходе острых лекарственных тестов), величины комплекса интима-медиа (ВКИМ) общей сонной артерии, инсулинорезисггентности и С-пептида

Статистический анализ выполнялся согласно методикам, применяемым в медико-биологической статистике (С Гланц, 1999, В М Зайцев и соавт, 2001) Вычисления и анализ результатов исследования проводились с помощью приложения "Microsoft Excel 2003» полнофункционального офисного пакета Microsoft Office 2003 для операционной системы Windows ХР

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Артериальная гипертензия у женщин с МС в постменопаузе сопровождалась характерными клиническими проявлениями Исходно чаще всего регистрировались головные боли, выраженная эмоциональная лабильность, реже они жаловались на

головокружение Уменьшение клинических проявлений АГ в наибольшей степени происходило в первые 6-8 недель от начала ангигипертензивной терапии Одновременно со снижением уровня АД уменьшалась выраженность таких клинических симптомов, как головная боль, кардиалгии, сердцебиение, эмоциональная лабильность, перебои в работе сердца, головокружение и шум в ушах

Измерения офисного АД проводились в утренние часы Исходно офисное АД (САД/ДАД) составило, в среднем (по результатам 3-х измерений при различных положениях тела обследуемых - сидя, лежа и стоя), в группе пациенток, получавших рилменидин - 165,6±2,0/96,3±2,2 мм ртст, метопролол - 163,5±3,3/97,7±2,4 мм ртст, гидрохлортиазид - 159,3±2,2/96,9±2,5 мм ртст, различия между группами недостоверны (р>0,05) Не установлено зависимости показателей САД и ДАД от положения тела обследуемых Значимое достоверное снижение АД наблюдалось уже через 1 неделю приема рилменидина, метопролола или гидрохлортиазида, а через 3 недели курсовой терапии гипотензивный эффект препаратов был максимально выражен и сохранялся на этом уровне до завершения исследования Целевой уровень АД после недели лечения рилменидином в суточной дозе 1 мг был достигнут у 19 пациенток (51±8%), метопрололом в дозе 50 мг/сут - у 18 (50±8%), гидрохлортиазидом в суточной дозе 12,5 мг/сут - у 16 (43±8%) пациенток Для достижения целевого уровня АД у остальных больных (<140/90 мм рт ст), начиная со 2-й недели, доза рилменидина была увеличена до 2 мг/сут, метопролола - до 100 мг/сут и гидрохлортиазида - до 25 мг/сут При этом число больных, достигших целевого уровня АД, возросло и составило 29 пациенток (78±7%) в группе лечения рилменидином, 27 (75±7%) - метопрочолом и 26 (70±8%) - гидрохлортиазидом (различия между группами недостоверны, р>0,05) Восьми оставшимся пациенткам 1-й группы, начиная с третьей недели, к терапии добавляли гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг/сут; во 2-й группе с этой же целью оставшимся 9 больным также добавляли гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг/сут, в 3-й группе 11 женщинам дополнительно назначали пролонгированный антагонист кальция дигидропиридинового ряда амлодипин в дозе 5 мг в сутки, в результате чего целевой уровень АД был достигнут у всех леченых в каждой из 3-х групп через 3 недели лечения Офисное САДср на фоне терапии достоверно снижалось на 16,7% от исходного в группе, почучавшей рилменидин, 18,4% - метопролол и 13,3% -гидрохлортиазид (р<0,001) Офисное ДАДср на фоне терапии достоверно снижалось на 11,2% от исходного в группе, получавшей рилменидин, 12,9% - метопролол и 11,8% -гидрохлортиазид (р<0,001), различия в уровнях снижения САД ср и ДАДср между

группами недостоверны (р>0,05) Таким образом, рилменидин (й монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом), метопролол (в ионотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом), лидрохлортиазид (в монотерапии или в комбинации с амлодипином) показали сопоставимую антигипертензивную эффективность при АГ и менопаузальном МС Снижение САД и ДАД, в среднем, в зависимости от положения тела (сидя, стоя, лежа), было сопоставимым во всех группах (р>0,05) Динамика ЧСС (в виде ее снижения) установлена только в группе пациенток, леченных метопрололом (р<0,001)

СМАД проводилось у 15 больных в каждой из трех групп Полученные результаты демонстрируют положительное влияние рилменидина, метопролола, гидрохлортиазида не только на абсолютные значения АД, но и на его суточный профиль «Нагрузка давлением» (оцениваемая по индексу времени) достоверно уменьшилась во всех трех группах, причем наибольшее снижение индекса времени (ИВ) САД в дневные часы имело место у леченных гидрохлортиазидом (на 59%), а ИВ ДАД также в дневные часы - метопрололом (на 60,9%) В группе, принимавшей рилменидин, эти показатели составили 38,2% - для ИВ САД в дневные часы и 53,6% - для ИВ ДАД в дневные часы Наибольшее снижение ИВ САД в ночные часы (на 54%) отмечено у пациенток, принимавших рилменидин, против 32,7% -метопролол и 43,6% - гидрохлортиазид, наибольшее снижение ИВ ДАД в ночные часы также выявлено в группе рилменидина - на 58,1%, против 43,5% в группе метопролола и 42,4% - гидрохлортиазида. Различия показателей между группами недостоверны (р>0,05) Только рилменидин достоверно уменьшал повышенную вариабельность как САД, так и ДАД в дневные часы (на 12,2% и 13,8% соответственно), в то время как метопролол или гидрохлортиазид хотя и уменьшали вариабельность САД в дневные часы в большей степени, чем рилменидин - на 22% и 20% соответственно (р<0,001), однако указанные препараты не влияли достоверно на вариабельность ДАД в дневные часы (р>0,05) Снижение вариабельности САД/ДАД в ночные часы на фоне 12-недельной терапии рилменидином, метопрололом или гидрохлортиазидом (в виде моно- или комбинированной терапии) было недостоверным (р>0,05) Суточный индекс (СИ) САД в группе лечения рилменидином увеличился, в среднем, на 50,6% и составил после 3 месяцев терапии 12,5±1,1% (р<0,01) Среднее значение СИ ДАД также достоверно увеличилось, в среднем, на 62,9% и составило по окончании лечения 10,1±1,0% (р<0,01) В группе, получавшей метопролол, СИ САД увеличился, в среднем, на 77,5% и составил после 3 месяцев лечения 12,6±1,6% (р<0,05) Среднее значение СИ ДАД в этой группе достоверно увеличилось, в среднем, на 45,5% и составило по окончании лечения 17,6±1,2% (р<0,05) В группе лечения

гидрохлортиазидом СИ САД достоверно увеличился, в среднем, на 57,3% и составил после 3 месяцев терапии 11,8±1,1% (р<0,05) Среднее значение СИ ДАД также достоверно увеличилось на 67,2% и составило в конце лечения 10,2±1,0% (р<0,05) Различия показателей между группами недостоверны (р>0,05) Только в группе леченных метопрололом после 12 недель терапии отмечено достоверное снижение ЧСС в дневные и ночные часы (р<0,001) Заслуживает внимания тот факт, что при индивидуальном анализе данных влияние рилменидина, метопролола, гидрохлортиазида на исходно нормальные показатели вариабельности САД и ДАД отсутствует

Полученные в результате ЭхоКГ - исследования данные свидетельствуют о том, что применение рилменидина, метопролола или гидрохлортиазида (в форме моно- или комбинированной терапии) способствовало улучшению диастолической функции ЛЖ Если говорить о систолической функции ЛЖ, достоверное увеличение фракции выброса (ФВ) ЛЖ (в пределах референсных значений) отмечено только в группе лечения рилменидином (р<0,05) В группе, получавшей метопролол, установлено достоверное снижение ФВ (также в пределах референсных значений) (р<0,05) Рипменидин в большей степени, в сравнении с метопрололом, снижал ВИВР ЛЖ (р<0,05), влияние рилменидина или гидрохлортиазида на этот показатель было сопоставимым Все три препарата достоверно и сопоставимо уменьшали толщину стенок ЛЖ и ИММЛЖ, а также ОТС ЛЖ, характеризующую, как известно, геометрию сердца. Особо мы оценивали влияние рилменидина, метопролола или гидрохлортиазида на показатели функции ЛЖ в ходе острых лекарственных тестов (ОЛТ) Динамика ЭхоКГ-показателей, характеризующих систолическую функцию ЛЖ в ходе ОЛТ, представлена в таблице 1

Таблица 1

Динамика структурно-функционального состояния миокарда у больных артериальной

гнпертеюней е менопауэальным МС в ходе острых лекарственны! тестов

Показатели Рилменнцин(п=12) Гидрохлортиазид (п=12) Метопролол(п=12)

Возраст 52,0±7,6 Возраст 54,8±5,4 Возраст 56,6±8,2

Исходно Через 2 ч Исходно Через 2 ч Исходно Через 2 ч

ЛЖ, КДР (см) 4,89*0,21 4,92±0,21 4,84±0,17 4,83±0,17 4,91±0,!4 5,11 ±0,34

ЛЖ, КСР (см) 2,94±0,07 2,96±0,05 3,22±0,08 3,20±0,06 2,97±0,14 3,12±0,31

ЛЖ, ЗС (см) 1,37*0,06 1,35±0,04 1,25±0,02 1,24±0,05 1,39±0,07 137±0,08

МЖП(см) 1,34±0,05 1,33±0,04 1,25±0,02 1,24±0,01 1 39±0,07 1,3740,07

ЛЖ,ФВ(%) 62,00±2,30 67,70±0,70* 63,20±1,65 б4,зта? 65,20±3,50 63,00il,05

УО (мл) 64,80±1,70 70,70±1,50* 71,80±4,50 68,30±4,60 83,40±12,70 78,20±9,80

Примечание * р<0,05 - достоверность различий по отношению к исходным показателям

Достоверное увеличение ФВ с 62,0 до 67,7% и УО с 64,8 до 70,7 мл (р<0,05) отмечено в группе пациенток, принимавших рилменидин (на пике действия препарата)

Гидрохлортиазид в условиях ОЛТ не оказывал влияния на ФВ, а метопролол, напротив, вызвал недостоверное снижение ФВ (р>0,05) Влияние рилменидина, метопролола или гидрохлортиазида на диастолическую функцию ЛЖ в условиях ОЛТ значительно различалось Так, рилменидин существенно и достоверно оказывал влияние на скорость и раннего, и позднего диастолического наполнения ЛЖ - отмечено изменение показателей Уе и Уа на фоне приема препарата на 48,5 и 31% от исходных соответственно, и, примерно в такой же степени (на 35%) - на длительность ВИВР ЛЖ (р<0,05) Показателем пассивной диастолической растяжимости ЛЖ является, как известно, ЭТе - время замедления потока в раннюю фазу диастолы Этот показатель достоверно увеличивался только в группе пациенток, принимавших метопролол - в среднем, на 25% (р<0,05) Гидрохлортиазид достоверно влиял на скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ (Уе), увеличивая ее на 11,0% (р<0,05)

Полученные результаты уточняют представления о характере гипотензивного эффекта сравниваемых препаратов, что имеет несомненное значение для оптимизации антигипертензивной терапии у наблюдавшейся нами группы больных (табл 2)

Таблица 2

Динамика показателей диастолической функции левого желудочка у больных артериальной

гипертензией с менопаузалъным МС в ходе острых лекарственных тестов

Показатели Рилменидин (п=12) Гидрохлортиазид (п=12) Метопролол (п=12)

исходно через 2 ч исходно через 2 ч исходно через 2 ч

Уе (м/сек) 0,68±0,05 1,01±0,08* 0,73±0,03 0,81±0,02» 0,59±0,05 0,61±0,06

Уа (м/сек) 0,98±0,07 0,68±0,10* 0,76±0,05 0,77±0,04 0,67±0,04 0,76±0,09

Уе/Уа 0,69±0,02 1,49±0,01* 0,95±0,03 1,10±0,05* 0,90±0,11 0,84±0,14

Гт(мсек) 123ДЫ630 80,00±16,40* 114,0045,80 104,00±6,70 132,00± 10,00 122,00± 11,00

ОТе (мсек) 193,00±25,00 206,00±41,00 136,00±25,00 145,00±27,00 145,00±10,00 182,00±11,00»

Примечание * р< 0,05 - достоверность различий по отношению к исходным показателям

После 12 недель лечения дисперсия интервала ОТ в группе пациенток, принимавших рилменидин, уменьшилась на 8,5%, а корригированная дисперсия ОТ - на 9% (р<0,01), во 2-й группе (метопролол) 0Т<1 и 0Т()с уменьшились соответственно на 9,2% и 10,4% (р<0,01), в 3-й группе (гидрохлортиазид) мы наблюдали только тенденцию к уменьшению ОТ(1 и <ЗТ(1с (р>0,05) Установлена достоверная сильная связь между ОТ()с и индексом массы миокардаЛЖ (р<0,05)

В настоящем исследовании у всех пащгаггок исходно были зарегистрированы существенные изменения лигвщнош спектра по типу аперогенной дислипидемии (Ш> типа) и в 49,1% случаев -нарушения толеранпюсти к глюкозе После 12 недель терапии в группе больных, леченных рилменидином (в монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом), без существенных изменений в уровне ОХС выявлено умеренное достоверное снижение показателя ХС ЛПОНП (-9,2% от исходного уровня, р<0,05) и значительное - ХС ЛПНП (-11%, р<0,001) и ТГ (-21,6%, р<0,001), зафиксировано также увеличение уровня ХС ЛПВП на 16,95% по сравнению с исходным (р<0,01) Одновременно произошло достоверное снижение ИА на 22,1% (р<0,001) Ранее исследователями Чазовой И Е (2004), Демидовой Т Ю (2004) также были показаны возможность снижения уровня ТГ, ХС ЛПНП и ЛПОНП, повышения уровня ХС ЛПВП на фоне курсового лечения агонистом 11-имидазолиновых рецепторов физиотензом В группе пациенток, получавших метопролол (в монотерапии и в комбинации с гидрохлортиазидом), не выявлено существенных изменений в уровне ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, наблюдалось незначительное снижение ХС ЛПВП (-5% от исходного уровня, р>0,05) и некоторое повышение ХС ЛПОНП (на 6,2%, р>0,05) ИА в этой группе на фоне терапии достоверно не менялся (р>0,05) У пациенток, получавших гидрохлортиазид (в монотерапии и в комбинации с амлодипиноч) выявлена тенденция к повышению уровня ТГ (на 7,1% по сравнению с исходным уровнем, р>0,05) и незначительному снижению ХС ЛПВП (-4,2%, р>0,05), при этом не было отмечено достоверной динамики общего ХС, ХС ЛПНП, ЛПОНП и ИА (р>0,05)

Сравниваемые ангигипертензивные препараты не оказывали достоверного влияния на базальную гликемию, хотя у пациенток, принимавших рилменидин, отмечена тенденция к уменьшению уровня глюкозы крови натощак (р>0,05) Содержание креатинина и электролитов (натрия и калия) в крови после 12 недель лечения достоверно не менялось, за исключением невыраженного, на 1,8%, но достоверного снижения концентрации в крови у пациенток, получавших гидрохлортиазид - со 143,2±0,7 ммоль/л до 140,7± 0,7 ммоль/л (р<0,05) После 12 недель лечения гидрохлортиазидом не отмечено отрицательной динамики сывороточного калия Вероятно, это связано с тем, что мы использовали низкие дозы данного препарата (12,5-25 мг/сут)

После 12 недель терапии наблюдалось достоверное снижение уровня мочевой кислоты (МК) у больных, принимавших рилменидин, с 356,0±8,1 ммоль/л до 306,2±8,9 ммоль/л (на 14% от исходного уровня, р<0,001), метопролол - с 360,2±9,2 ммоль/л до 315,2±9,8 ммоль/л (на 12,5% от исходного уровня, р<0,001), в то же время не отмечено существенной динамики этого показателя у пациенток, леченных гидрохлортиазидом

Постпрандиальная гликемия (нарушенная толерантность к глюкозе, НТГ) исходно имела место у 54 из 110 пациенток, включенных в исследование (49,1%) В группах больных, получавших рилменидин или метопролол (как в виде монотерапии, так и в комбинации с гидрохлортиазидом в дозе 12,5 мг/сут), после 12 недель лечения мы не выявили новых случаев НТГ (р>0,05) Напротив, в группе пациенток, получавших гидрохлортиазид, после 12 недель лечения отмечено достоверное увеличение числа больных с НТГ, тес посленагрузочиой гликемией через 2 часа >7,8, но < 11,1 ммоль/л (ВОЗ, 1999), с 19 до 28 (на 47,4%, р<0,05), что свидетельствует об определенном отрицательном влиянии данного препарата на углеводный обмен при менолаузальном МС и АГ Применение рилменидина, метопролола или гидрохлортиазида в ходе курсовой терапии существенно не влияло на уровень С-пептида в крови На фоне 12-недельной терапии рилменидином (монотерапия, либо комбинация с гидрохлортиазидом) было отмечено достоверное снижение концентрации базапьного инсулина (на 13,3% от исходного уровня, р<0,01) и, как следствие, уменьшение инсулинорезистентности (на 17,1%, р<0,05) У пациенток, принимавших метопролол (монотерапия, либо комбинация с гидрохлортиазидом), также отмечено достоверное снижение концентрации базального инсулина (на 12,2%, р<0,05) вместе с тенденцией к уменьшению инсулинорезистентности (6,9%, р>0,05) В группе лечения гидрохлортиазидом (монотерапия, либо комбинация с амлодипином) не отмечено динамики уровня базального инсулина и индекса инсулинорезистентности НОМА 1Я (р>0,05)

У пациенток с исходной микроальбуминурией (МАУ), принимавших рилменидин или метопролол (в виде монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом), наблюдалось достоверное и сопоставимое снижение уровня суточной микроальбуминурии до нормальных показателей в группе, принимавшей рилменидин - с 35,0±2,33 мг/сут до 24,01:2,36 мг/сут (-31,4% от исходного уровня, р<0,01), метопролол - с 37,0±2,4 мг/сут до

25,0±2,4 мг/сут (-32,4%, р<0,01), различия между группами недостоверны (р>0,05) В группе пациенток, получавших гидрохлортиазид (в монотерапии и в комбинации с амлодипином), снижение уровня суточной микроальбуминурии носило характер тенденции (Р>0,05)

Лечение антигипертензивными препаратами показало, что применение рилменидина (в монотерапии и в комбинации с гвдрохлортиазидом) в течение 12 недель у женщин-больных АГ с нарушенной функцией эндотелия (ФЭ) приводила к достоверному увеличению ФЭ на 32% (с 8,9±0,4% до 11,75±0,4%, р<0,001), метопролола (в монотерапии и в комбинации с гидрохлортиазидом) - на 18,9% (с 9,0±0,5% до 10,7±0,5%, р<0,05), гидрохлортиазида (в монотерапии и в комбинации с амлодипином)- на 21% (с 8,8±0,5% до 10,65±0,5%, р<0,05), различия между группами недостоверны (р>0,05) Наиболее значимое улучшение ФЭ наблюдалось в группе лечения рилменидином В ходе ОЛТ статистически достоверная динамика ФЭ отмечена только в группе пациенток, принимавших рилменидин - выявлено увеличение ФЭ на 33,7% от исходного уровня (с 9,2 до 12,3%, р<0,01), те установлен факт закономерного положительного влияния рилменидина на ФЭ и на фоне курсового лечения, и в ОЛТ В группах пациенток, принимавших метопролол или гидрохлортиазид, в ходе ОЛТ не выявлено значимого прироста диаметра плечевой артерии Достоверной динамики величины комплекса интима-медиа (ВКИМ) в ходе 12-недельного лечения рилменидином, метопрололом или гидрохлортиазидом выявлено не было (р>0,05)

Уровень С-реактивного белка (СРБ) в крови определяли в динамике - исходно и через 12 недель терапии После курсового лечения, в течение 12 недель, динамики данного показателя во всех 3-х группах выявлено не было При корреляционном анализе установлена слабая положительная корреляция между уровнем СРБ в крови и степенью повышения АД в каждой из групп пациенток перед началом лечения

С учетом патогенетических составляющих МС специальный научный и практический интерес представляет клинико-функциональная и биохимическая характеристика печени, ибо гепато-билиарная система является важным звеном в регуляции всего эндокринно-метаболического цикла [Шерлок Ш, Дули Дж, 2003] Для оценки клинико-функционального состояния печени проводился сбор анамнеза, выполнялось физическое исследование с определением антропометрических показателей -

ИМТ и отношения ОТ/ОБ, в сыворотке крови, как уже указано выше, определяли содержание холестерина и его фракций, триглицеридов, глюкозы, общего билирубина, общего белка и альбумина, анализировали активность АЛТ, ACT, ЩФ, ГТТП, проводилась тимоловая проба Всем пациенткам было выполнено ультразвуковое исследование (УЗИ) печени У всех обследованных жалобы, характерные для патологии печени, отсутствовали По классификации ВОЗ, наши пациентки имели НЬ тип гиперлипидемии, характеризующийся повышением уровня ОХС, ТГ, ХС ЛПНП НТГ была у 49,1% (у 54 из 110 чел) больных Средние уровни общего билирубина, общего белка и альбумина в крови, активность печеночных ферментов, показатель тимоловой пробы в группах наблюдения не превышали референсных значений в сравнении с контрольной группой (р>0,05) Таким образом, исходно у наших пациенток отсутствовали клинико-лаборагорные синдромы, свидетельствующие о патологии печени (по данным определения цитолитического, гепатодепрессивного, мезенхимально-воспапительного и холестатического синдромов) Для определения характера изменений паренхимы печени всем обследованным проводилось УЗИ Жировой гепатоз (стеатоз), по данным УЗИ, был диагностирован у 64 пациенток из 110 (58,2%) УЗИ-признаками жирового гепатоза мы считали повышение эхогенности печени, чаще диффузное, обеднение сосудистого рисунка на периферии органа, снижение звукопроводимости (дистальное затухание ультразвука), при сохранении однородной структуры ткани печени [Лазебник Л Б, 2005, Шерлок Ш, Дули Дж, 2003] В таблице 3 приводятся данные о частоте сонографического выявления стеатоза печени (жирового гепатоза) у женщин-больных АГ с менопаузальным МС

Таблица 3

Частота выявления жирового гепатоза у пациенток с АГ и менопаузальным

метаболическим синдромом поданным ультразвукового исследования печени

УЗИ п=110

Число пациенток %

Выявлен стеатоз печени 64 58,2

Не выявлен стеатоз печени 46 41,8

Таким образом, в 58,2% случаев, по данным УЗИ, выявлена неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), протекавшая клинически и по клинико-лаборагорным тестам латентно В пользу жирового гепатоза (стеатоза) свидетельствуют описанные выше ультразвуковые признаки изменений паренхимы печени Кроме того, все биохимические показатели

функционального состояния печени обследованных находились в пределах референсных значений, что тоже говорит в пользу жирового гепатоза Латентное течение НАЖБП, связано, вероятно, с тем, что накапливаемый в гепатоцитах жир до определенного времени не повреждает последние [Шерлок Ш, Дули Дж, 2003] По данным Лазебника Л Б и соавт (2005) распространенность неалкогольной жировой болезни печени среди тучных людей составляет 74-100%, преимущественно за счет стеаггоза. В этой связи, помимо оценки гипотензивной эффективности рилменидина, метопролола или гидрохлортиазида, специально проанализировано влияние курсового применения препаратов на состояние печени Лечебное применение агониста11-имидазолиновых рецепторов рилменидина (как в монотерапии в дозе 1-2 мг/сут, так и в комбинации с гидрохлортиазидом в дозе 12,5 мг/сут) в течение 12 недель у пациенток с АГ и менопаузальныч МС не влияло на показатели функционального состояния печени Установлено достоверное повышение активности АЛТ в крови при приеме метопролола (как в монотерапии, так и в комбинации с гидрохлортиазидом) и уровня общего билирубина у пациенток, леченных гидрохлортиазидом (как в монотерапии, так и в комбинации с амлодипином), однако средние значения этих показателей не выходили за пределы референсных Заключая вышеизложенное отметим, что при сравнительном анализе динамики исследованных маркеров клинико-функционального состояния печени нейтральным оказался рилменидин На фоне 12-недельного лечения АГ метопрололом или гидрохлортиазидом ответные реакции маркеров (АЛТ, общего билирубина) в сторону увеличения были достоверными, но, как уже отмечено, не выходящими за пределы референсных значений

Таким образом, проведенное нами исследование показало, что курсовая терапия селективным агонистом 11-имидазолиновых рецепторов рилменидином является одной из наиболее патогенетически обоснованных на амбулаторном/стационарном этапах лечения женщин-больных АГ и менопаузальным МС Показано, что рилменидин в указанной группе больных не уступает традиционно используемым в качестве препаратов первой линии для лечения АГ метопрололу или гидрохлортиазиду Выявлен клинически сходный антигипертензивный эффект рилменидина (1-2 мг/сут), метопролола (50-100 мг/сут) или гидрохлортиазида (12,5-25 мг/сут) Во всех 3-х группах через 2 недели к монотерапии каждым из препаратов приходилось добавлять другие антигипертензивные средства на фоне приема рилменидина - гидрохлортиазид 12,5 мг/сут (в 22% случаев), метопролола -гидрохлортиазид 12,5 мг/сут (в 25% случаев), гидрохлортиазида - амлодипин (в 30% случаев) Рилменидин (в монотерапии и в комбинации с гидрохлортиазидом), метопролол

(в монотерапии и в комбинации с гидрохлортиазидом), гидрохлортиазид (в монотерапии и в комбинации с амлодипином) у больных с АГ способствовали восстановлению нормального суточного ритма АД При этом только при применении рилменидина нормализуется исходно повышенная вариабельность, как систолического, так и диастолического АД в дневные часы Терапия рилменидином в течение 12 недель вызывала положительные сдвиги показателей внутрисердечной гемодинамики, частичный регресс гипертрофии миокарда левого желудочка. На фоне лечения рилменидином улучшались показатели липидного и углеводного обмена, мочевой кислоты, происходило снижение инсулинорезистентности и микроальбуминурии, улучшение экдотелиальной функции Отметим, что снижение уровня мочевой кислоты в крови и суточной микроальбуминурии в группах лечения рилменидином и метопрололом было сопоставимым В условиях острого лекарственного теста только рилменидин положительно влиял на функцию эндотелия У 58,2% больных АГ с менопаузальным МС, по данным УЗИ, выявлен жировой гепатоз, характеризующийся клинически латентным течением У леченных рилменидином не менялись показатели клинико-функционального состояния печени, в то время как в 2-х других группах наблюдения установлены слабовыраженные, но достоверные реакции

ВЫВОДЫ

1 При сравнении гипотензивных эффектов курсовой моно- и комбинированной терапии рилменидином, метопрололом или гидрохлортиазидом у женщин-больных АГ и менопаузальным МС выявлено отсутствие достоверного различия в их выраженности Лечение сопровождалось сходной и достоверной регрессией клинических проявлений патологии

2 АГ у женщин в постменопаузе характеризуется недостаточным ночным снижением и высокой вариабельностью АД Установлено положительное влияние рилменидина (в монотерапии и в комбинации с гидрохлортиазидом), метопролола (в монотерапии и в комбинации с гидрохлортиазидом), гидрохлортиазида (в монотерапии и в комбинации с амлодипином) на суточный профиль АД с увеличением количества благоприятных типов суточного ритма АД, значительное снижение всех индексов времени, те «нагрузки давлением» В группе лечения рилменидином нормализовалась исходно повышенная вариабельность как САД, так и ДАД в дневные часы

3 Достоверное увеличение ФВ ЛЖ (в среднем, на 3,6%) установлено только в группе леченных рилменидином В группе лечения метопрололом выявлено достоверное (но в

пределах референсных значений) снижение ФВ (в среднем, на 2%) Все антигипертензивные препараты в равной мере способствовали улучшению диастолической функции ЛЖ Рилменидин в большей степени, чем метопролол и гидрохлортиазид, снижал время изоволюметрического расслабления ЛЖ и улучшал эндотелиальную функцию Динамика ВКИМ во всех группах отсутствовала. Рилменидин вызывал сопоставимое с метопрололом уменьшение показателей дисперсии интервала (}Т

4 Курсовая терапия рилменидином, в отличие от метопролола и гидрохлортиазида, ведет к благоприятным изменениям липидного спектра крови В группе лечения гидрохлортиазидом выявлено достоверное увеличение числа больных с НТГ Рилменидин способствовал снижению инсулинорезистентности Наблюдалось сопоставимое снижение урикемии на фоне курсовой терапии рилменидином или метопрололом Во всех трех группах отсутствовала динамика уровня С-реактивного белка в крови При назначении рилменидина и метопролола, в отличие от лечения гидрохлортиазидом, происходит достоверное и сопоставимое снижение суточной микроальбуминурии до нормальных значений

5 Все три препарата в одинаковой степени снижали ИММЛЖ, уменьшали относительную толщину стенок ЛЖ - показатели геометрии сердца В условиях острых лекарственных тестов только рилменидин вызывал достоверное (в пределах референсных значений) увеличение ФВ и УО, оказывал положительное воздействие на скорость раннего и позднего диастолического наполнения, ВИВР левого желудочка, эндотелиальную функцию Метопролол увеличивал время замедления потока в раннюю фазу диастолы (ЭТе) Гидрохлортиазид положительно влиял только на скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ (Уе)

6 У 58,2% обследованных больных АГ с менопаузальным МС, по данным УЗИ, выявлена неалкогольная жировая болезнь печени, протекавшая клинически и по клинико-лабораторным тестам латентно, в форме жирового гепатоза Повышение уровня АЛТ при лечении метопрололом и общего билирубина при приеме гидрохлортиазида не выходило за пределы референсных значений, терапия рилменидином характеризовалась нейтральностью

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для выявления ранних изменений, связанных с развитием атеросклероза, в комплекс обследования женщин-больных АГ и менопаузальным МС, наряду с оценкой показателей липидного и углеводного обмена, целесообразно включать определение эедотелийзависимой вазодилатации, типа ремоделирования и диастолической дисфункции ЛЖ Всем женщинам рекомендуем проводить СМАД Пациенткам с АГ в посгменопаузе необходимо исследовать посленагрузочную гликемию, определять уровень базального инсулина (С-пептида), что позволит своевременно выявлять гиперинсулинемию, инсулинорезистентность - главные признаки МС Перед лечением рекомендуется исследовать клинико-функциональное состояние печени, обязательно и сонографически

2 У женщин с АГ и менопаузальным МС в качестве антигипертензивного препарата целесообразнее назначать агонист 11-имндазолиновых рецепторов рилменидин в виде монотерапии в дозе от I до 2 мг/сут, либо в комбинации с гидрохлортиазидом в дозе 12,5 мг/сут Терапия рилменидином является патогенетически обоснованной, сопровождается более выраженным, в плане нормализации суточной кривой АД, Эффектом, способствует оптимизации показателей углеводного и липидного обмена, урикемии, снижению инсулинорезистешпости тканей, модуляции эндотелиальной функции, снижению микроальбуминурии, более благоприятно влияет на внутрисердечную гемодинамику, процессы ремоделирования ЛЖ, электрическую негомогенность миокарда, является метаболически нейтральной, не вызывает реакции со стороны ферментативной активности печени

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Пименов, Л Т Эффективность альбарела (рилменидин) в лечении артериальной гипертензии в сочетании с метаболическим синдромом у женщин в постменопаузе / Л Т Пименов,М Ю Сметанин ИФарматека -2004 -№ 14(91) -С 105-108

2 Пименов Л Т Влияние рилменидина, метопролола и гидрохлортиазида на функцию левого желудочка и эндотелийзависимую вазодилатацию у женщин, больных артериальной гипертензией в постменопаузе / Л Т Пименов, М Ю Сметанин // Казанский медицинский журнал -2005 -Т 86, №1 -С 47-50

3 Сметанин, М Ю Кпинико-функциональное состояние печени у женщин с артериальной гипертензией и менопаузальным метаболическим синдромом в ходе антигипертензивной терапии / М Ю Сметанин, Л Т Пименов // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье» -2008 -№2 -С 47-52

4 Сметанин, М Ю Опыт применения кардиоселективного бета-адреноблокатора метопролола в лечении артериальной гипертензии в сочетании с метаболическим синдромом у женщин в постменопаузе/ М Ю Сметанин // Актуальные вопросы биологии и медицины материалы II межрегиональной межвузовской научной конференции молодых ученых 25-28 апреля 2005 года. - Ижевск АНК, 2005 - С 246250

5 Сметанин, М Ю Влияние альбарела на микроальбуминурию и эндотелийзависимую вазодилатацию у больных артериальной гипертензией женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе / М Ю Сметанин // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» тезисы докладов, 18-22 апреля 2005 г - Москва, 2005 -С 550

6 Сметанин, М Ю Влияние рилменидина на показатели функции левого желудочка и эндотелийзависимую вазодилатацию у больных артериальной гипертензией - женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе в ходе острого лекарственного теста / М Ю Сметанин // Всероссийская научная конференция «Артериальная гипертония разнообразие клинических форм, сосудистые осложнения», посвященная 75-летию Ивановской государственной медицинской академии тезисы научных работ - Иваново, 1 -2 декабря 2005 года. - С 81

7 Сметанин, М Ю Влияние антигипертензивных препаратов первого ряда на показатели функции левого желудочка и эндотелийзависимую вазодилатацию у больных артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом в ходе острых лекарственных тестов/ М Ю Сметанин, Н Ф Одинцова // Совершенствование последипломного образования материалы межрегиональной конференции, посвященной 15-летию факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки -Ижевск,2006 -С 85-86

8 Сметанин, М Ю Вторичная профилактика у женщин-больных артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом в постменопаузе / М Ю Сметанин // Медико-социальные проблемы демографии сборник статей - Ижевск, 2004 -С 287-293

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

AJ1T - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ВИВР- время изоволюметрического расслабления

ВКИМ - величина комплекса интима-медиа

ГТТП - гаммаглутамилтранспептидаза

ГЛЖ- гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИВ - индекс времени

ИММ - индекс массы миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ЛЖ- левый желудочек

МАУ - микроальбуминурия

МК- мочевая кислота

МС - метаболический синдром

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ОБ - окружность бедер

ОЛТ - острый лекарственный тест

ОТ - окружность талии

ОТС - относительная толщина стенок

ОХС - общий холестерин

ОХС - общий холестерин

САД - систолическое артериальное давление

СИ - суточный индекс

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФВ - фракция выброса

ФЭ - функция эндотелия

ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности

ХС ЛПОНП - холестерин липопротеинов очень низкой плотности

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭхоКГ - эхокардиография

НОМА - IR - (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) - модель оценки гомеостаза для инсулинорезистентности

Сметанин Михаил Юрьевич

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РИЛМЕНИДИНА, МЕТОПРОЛОЛА И ГИДРОХЛОРТИАЗИДА В ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ЖЕНЩИН С МЕНОПАУЗАЛЬНЫМ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано в авторской редакции с оригинал-макета заказчика

Подписано в печать 15 07 2008 Формат 60x84 1/16 Тираж 100 экз Заказ № 1324

Типография ГОУВПО «Удмуртский государственный университет» 426034, Ижевск, ул Университетская, 1,корп 4

В Российской Федерации артериальная гипертензия (АГ) остается одной из самых актуальных медицинских проблем. Распространенность АГ в России составляет 39,2% среди мужчин и 41,1% среди женщин [Е.И.Чазов, 2005; Р.Г. Оганов, 2006], причем отмечается увеличение частоты АГ с возрастом. С другой стороны, по данным комитета экспертов ВОЗ, в настоящее время около 30% жителей планеты страдают ожирением, а к 2025 году в мире будет насчитываться более 30 миллионов больных с избыточной массой тела [М.С. Giuseppe, 2005; М.Н.Мамедов, 2005]. У 60% больных ожирением наблюдается АГ [Ж.Д. Кобалава, 2005; И.Е.Чазова, 2007], механизм которой в этих случаях во многом связан с инсулинорезистентностью (ИР) [Е.И.Соколов, 2006]. Популяционные исследования последних десятилетий показали, что у женщин с наступлением менопаузы резко возрастает частота АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), инсультов и инфарктов миокарда (ИМ) [Н.В. Изможерова, 2007]; АГ осложняет течение климактерического периода более, чем у 50% женщин [М.С. Сагг, 2003]. Патогенетические механизмы АГ, развивающейся в постменопаузе, многочисленны и обусловлены как непосредственно сосудистыми реакциями на различных уровнях регуляции, так и нарушениями метаболизма [В.И.Подзолков, 2005].

Сочетание центрального типа ожирения, АГ, ИР и связанной с ней гиперинсулинемии, нарушения толерантности к глюкозе (НТГ), сахарного диабета типа 2 (СД), дислипопротеидемии (ДЛП) объединены в понятие -метаболический синдром (МС), патогенетической основой которого является ИР [G.Reaven, 1988]. В 2005 году Международная Федерация Диабета дала новое определение МС, согласно которому он является сочетанием абдоминального ожирения (АО), ИР, гипергликемии, ДЛП, АГ, нарушений в системе гемостаза и хронического субклинического воспаления [Е.Standi, 2005]. Распространенность МС, по данным разных авторов, достигает в популяции 20-24% [Р.Г. Оганов, 2005; Е.И.Чазов, 2005]. С другой стороны -80% больных с АГ имеют одновременно те или иные характеристики МС

В.И.Подзолков, 2005]. Обсуждаемая проблема, помимо всего, имеет большое социально-экономическое значение - для больных характерна преждевременная инвалидизация и повышенная смертность [М.В. Шестакова, 2007]. По прогнозу экспертов ВОЗ в ближайшие 20 лет ожидается увеличение числа пациентов с МС на 50% [H.M.Lakka, 2002; М.Н. Мамедов, 2006].

Предположение A.J1. Мясникова (1965) о том, что эстрогены способны приводить к «нормализации» основных нервных процессов, усиливать процессы торможения и снижать возбудимость нервных центров, в т.ч. сосудодвигательного, нашло подтверждение в результатах современных исследований, продемонстрировавших связь между дефицитом эстрогенов и повышением возбудимости гипоталамо-гипофизарных структур, активности симпатической нервной системы (СНС) [О.П.Шевченко, 2004]. Преобладание симпатического тонуса и нарушения чувствительности периферических тканей к инсулину, формирующиеся на фоне дефицита эстрогенов с последующим развитием МС определяют особенности становления и клиники АГ во время постменопаузы [М.С.Сагг, 2003]. Известно, что гормональные и метаболические изменения, сопровождающие менопаузу, приводят к ремоделированию миокарда и сосудистой стенки, к неблагоприятным метаболическим сдвигам, и, как следствие, увеличению риска сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). Все это послужило основанием для выделения в последние десятилетия нового понятия - менопаузальный МС [G. Mercuro, 2004].

Лечение этой многочисленной категории больных женщин, подбор антигипертензивной терапии с учетом определенного периода жизни, составляющих МС и известной лабильности АГ остается актуальной проблемой. Однозначного ответа на вопрос о наиболее оптимальной гипотензивной терапии у женщин в постменопаузе в настоящее время нет. Многие современные руководства по лечению климактерических расстройств рекомендуют использовать в лечении АГ клонидин и другие препараты центрального действия, способные устранять и вегетативные компоненты [В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович, 2005]. Однако широкий спектр побочных эффектов центральных агонистов альфа2-адренорецепторов (сонливость, «синдром отмены», сухость во рту и другие) делает их малоприемлемыми для систематического лечения больных с АГ в постменопаузе. В связи с этим внимание клиницистов в настоящее время продолжает привлекать, вызывая далеко неоднозначные мнения, новое поколение антигипертензивных средств центрального действия - селективные агонисты 11-имидазолиновых рецепторов, гипотензивная эффективность которых была доказана в ходе многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования TOPIC и других [ Д .В .Небиеридзе, 2004; Б .Я. Барт, 2004; Р.Г. Оганов, 2006].

Имеются единичные рекомендации по направленному использованию при МС селективных агонистов 11-имидазолиновых рецепторов, в частности, рилменидина [Д.В.Небиеридзе, 2004; С.С.Якушин, 2004]. Отсутствуют данные о направленном применении рилменидина у женщин с АГ и менопаузальным МС с учетом влияния препарата на метаболические показатели, гипертрофию миокарда левого желудочка (ГЛЖ), функцию эндотелия, ИР и микроальбуминурию (МАУ). Отсутствуют исследования по анализу клинической эффективности рилменидина в сравнении с результатами лечения указанной группы больных другими препаратами из т.н. первого ряда антигипертензивных средств. С учетом патогенетических составляющих МС специальный научный и практический интерес представляет клинико-функциональная и - биохимическая характеристика печени. У женщин, больных АГ и МС в постменопаузе, указанная проблема имеет, несомненно, особое значение, ибо гепато-билиарная система является важным звеном в регуляции всего эндокринно-метаболического цикла [Ш.Шерлок, Дж. Дули, 2003]. С этих позиций, конечно же, необходимо проследить в обсуждаемой группе больных и за соответствующими реакциями гепато-билиарной системы на «лекарственное вмешательство». Направленные исследования у больных АГ с указанными клиническими характеристиками в литературе отсутствуют.

Цель исследования: провести сравнительный анализ клинико-функциональной и - метаболической эффективности при АГ у женщин с менопаузальным МС представителей 3-х классов антигипертензивных препаратов - рилменидина, метопролола, гидрохлортиазида для оптимизации систематической терапии.

Задачи исследования

1. Сравнить динамику клинической картины АГ и ее суточный профиль у женщин с менопаузальным МС на фоне лечения рилменидином, метопрололом или гидрохлортиазидом (в условиях моно- и комбинированной терапии).

2. Оценить в динамике лечения влияние рилменидина, метопролола, гидрохлортиазида на основные морфофункциональные показатели сердца, функцию эндотелия, величину комплекса интима-медиа (ВКИМ) общей сонной артерии, в т.ч. в ходе острых лекарственных тестов.

3. Исследовать влияние антигипертензивного лечения на динамику метаболических показателей - липидного и углеводного обмена, содержание мочевой кислоты, креатинина, инсулинорезистентность и уровень С-реактивного белка в крови.

4. Дать оценку органопротективных свойств рилменидина: влияние на гипертрофию миокарда левого желудочка и микроальбуминурию в сравнении с метопрололом, гидрохлортиазидом.

5. Исследовать клинико-функциональное состояние печени у обследованной группы больных и проанализировать влияние на него сравниваемых антигипертензивных препаратов.

Научная новизна исследования

При проведении комплексного клинико-функционального исследования изучены клинические особенности течения АГ у женщин с менопаузальным МС. Установлено, что суточный профиль артериального давления (АД) характеризуется недостаточным ночным снижением и высокой вариабельностью; у больных преобладает концентрическая ГЛЖ. Показана сопоставимая благоприятная динамика суточного профиля АД у больных женщин в постменопаузе на фоне лечения рилменидином, метопрололом или гидрохлортиазидом (в форме моно- или комбинированной терапии), а именно достоверное уменьшение «нагрузки давлением». При этом только рилменидин снижал исходно повышенную вариабельность как САД, так и ДАД в дневные часы. Показано, что при курсовой терапии рилменидин вызывает сопоставимую с метопрололом и гидрохлортиазидом регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка и снижение относительной толщины его стенок (ОТС). Впервые в условиях острого лекарственного теста (OJ1T) обнаружено, что рилменидин, в отличие от метопролола или гидрохлортиазида, оказывал положительное влияние на скорость и раннего, и позднего диастолического наполнения, время изоволюметрического расслабления (ВИВР) левого желудочка. Впервые установлено, что рилменидин, в отличие от метопролола или гидрохлортиазида, в условиях OJIT положительно влиял на эндотелиальную функцию, способствуя выраженному приросту диаметра плечевой артерий (ПА).

Впервые проведен исходный и в ходе лечения вышеуказанными схемами антигипертензивной терапии анализ клинико-функционального состояния печени у больных с АГ и менопаузальным МС. У 58,2% больных по данным только ультразвукового исследования выявлена неалкогольная жировая болезнь печени, протекавшая клинически и по клинико-лабораторным тестам латентно в форме жирового гепатоза. Отрицательные реакции ряда клинико-лабораторных показателей, установленные на фоне лечения метопрололом и гидрохлортиазидом, не выходили за референсные значения.

Практическая значимость

В работе представлено обоснование применения селективного агониста Il-имидазолиновых рецепторов рилменидина (в монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом) в лечении женщин — больных АГ и менопаузальным МС в условиях стационара и поликлиники. Показано, что рилменидин не уступает по антигипертензивному эффекту и безопасности метопрололу и гидрохлортиазиду (также в монотерапии и в комбинации) в лечении указанной категории больных и превосходит последние по степени положительного влияния на время изоволюметрического расслабления ЛЖ, показатели инсулинорезистентности, эндотелиальной функции и ряд метаболических показателей. Рилменидин, в отличие от метопролола и гидрохлортиазида при менопаузальном МС, нейтрален в отношении гепато-билиарной системы. По нашим сонографическим исследованиям жировой гепатоз (клинически и лабораторно скрытый) имел место у 58,2% больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выявлен сопоставимый антигипертензивный эффект рилменидина, метопролола, гидрохлортиазида (в форме моно- или комбинированной терапии) в течение 12-недельного лечения у женщин-больных АГ и менопаузальным МС. Пролонгированная терапия рилменидином, метопрололом или гидрохлортиазидом способствовала восстановлению нормального суточного ритма АД. При этом только при применении рилменидина нормализуется исходно повышенная вариабельность, как САД, так и ДАД в дневные часы.

2. Рилменидин, в отличие от метопролола или гидрохлортиазида, при курсовом применении у больных АГ с менопаузальным МС приводит к благоприятным изменениям липидного и углеводного обмена, снижая уровень ХС ЛПНП и ЛПОНП, ТГ, увеличивая уровень ХС ЛПВП, а также достоверно снижая инсулинорезистентность. У 58,2% больных с менопаузальным МС имеет место жировой гепатоз. Рилменидин нейтрален в плане влияния на клинико-лабораторные показатели состояния печени.

3. Курсовая терапия селективным агонистом 11-имидазолиновых рецепторов рилменидином, в отличие от метопролола или гидрохлортиазида, уменьшает время изоволюметрического расслабления JDK и наиболее значительно улучшается эндотелиальная функция. В остром лекарственном тесте только рилменидин оказывал положительное влияние на скорость и раннего, и позднего диастолического наполнения, время изоволюметрического расслабления ЛЖ, эндотелиальную функцию.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику терапевтических отделений МСЧ №3, МСЧ №8, ГКБ №1 и Республиканского клинико-диагностического центра г. Ижевска. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре врача общей практики и внутренних болезней с курсом клинической иммунологии и кафедры поликлинической терапии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия».

На основании материала настоящей диссертации издано информационное письмо для врачей - кардиологов, терапевтов «Применение селективного агониста 11-имидазолиновых рецепторов рилменидина в лечении артериальной гипертензии у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом».

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), на II межрегиональной межвузовской научной конференции молодых ученых и студентов (Ижевск, 2005), Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: разнообразие клинических форм, сосудистые осложнения (Иваново, 2005), на межрегиональной конференции, посвященной 15-летию факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки (Ижевск, 2006), на совместных заседаниях кафедр врача общей практики и внутренних болезней с курсом клинической иммунологии, поликлинической терапии, госпитальной терапии, внутренних болезней с курсом лучевых методов диагностики и лечения, военно-полевой терапии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» и врачей МСЧ №3 в 2005-2008 гг.

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 8 печатных работ, в том числе в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации - 3.

Структура и объем работы

выводы

1. При сравнении гипотензивных эффектов курсовой моно- и комбинированной терапии рилменидином, метопрололом или гидрохлортиазидом у женщин-больных АГ и менопаузальным МС выявлено отсутствие достоверного различия в их выраженности. Лечение сопровождалось сходной и достоверной регрессией клинических проявлений патологии.

2. АГ у женщин с МС в постменопаузе характеризуется недостаточным ночным снижением и высокой вариабельностью АД. Установлено положительное влияние рилменидина (в монотерапии и в комбинации с гидрохлортиазидом), метопролола (в монотерапии и в комбинации с гидрохлортиазидом), гидрохлортиазида (в монотерапии и в комбинации с амлодипином) на суточный профиль АД с увеличением количества благоприятных типов суточного ритма АД, значительное снижение всех индексов времени, т.е. «нагрузки давлением». В группе лечения рилменидином нормализовалась исходно повышенная вариабельность как САД, так и ДАД в дневные часы.

3. Достоверное увеличение ФВ ЛЖ (в среднем, на 3,6%) установлено в группе леченных рилменидином. В группе лечения метопрололом выявлено достоверное (но в пределах референсных значений) снижение ФВ (в среднем, на 2%). Все антигипертензивные препараты в равной мере способствовали улучшению диастолической функции ЛЖ. Рилменидин в большей степени, чем метопролол и гидрохлортиазид, снижал время изоволюметрического расслабления ЛЖ и улучшал эндотелиальную функцию. Динамика ВКИМ во всех группах отсутствовала. Рилменидин вызывал сопоставимое с метопрололом уменьшение показателей дисперсии интервала QT.

4. Курсовая терапия рилменидином, в отличие от метопролола и гидрохлортиазида, ведет к достоверным благоприятным изменениям липидного спектра крови. В группе лечения гидрохлортиазидом выявлено достоверное увеличение числа больных с НТГ. Рилменидин способствовал снижению инсулинорезистентности. Наблюдалось сопоставимое снижение урикемии на фоне курсовой терапии рилменидином или метопрололом. Во всех трех группах отсутствовала динамика уровня С-реактивного белка в крови. При назначении рилменидина и метопролола, в отличие от лечения гидрохлортиазидом, происходит достоверное и сопоставимое снижение суточной микроальбуминурии до нормальных значений.

5. Все три препарата в одинаковой степени снижали ИММЛЖ, уменьшали относительную толщину стенок ЛЖ - показатели геометрии сердца. В условиях острых лекарственных тестов только рилменидин вызывал достоверное (в пределах референсных значений) увеличение ФВ и УО, оказывал положительное влияние на скорость раннего и позднего диастолического наполнения, ВИВР левого желудочка, эндотелиальную функцию. Метопролол увеличивал время замедления потока в раннюю фазу диастолы (DTe). Гидрохлортиазид положительно влиял только на скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ (Ve).

6. У 58,2% обследованных больных АГ с менопаузальным МС, по данным УЗИ, выявлена неалкогольная жировая болезнь печени, протекавшая клинически и по клинико-лабораторным тестам латентно, в форме жирового гепатоза. Повышение уровня АЛТ при лечении метопрололом и общего билирубина при приеме гидрохлортиазида не выходило за пределы референсных значений, терапия рилменидином характеризовалась нейтральностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления ранних изменений, связанных с развитием атеросклероза, в комплекс обследования женщин-больных АГ и менопаузальным МС, наряду с оценкой показателей липидного и углеводного обмена, целесообразно включать определение эндотелийзависимой вазодилатации, типа ремоделирования и диастолической дисфункции ЛЖ. Всем женщинам рекомендуем проводить СМАД. Пациенткам с АГ в постменопаузе необходимо исследовать посленагрузочную гликемию, определять уровень базального инсулина (С-пептида), что позволит своевременно выявлять гиперинсулинемию, инсулинорезистентность — главные признаки МС. Перед лечением рекомендуется исследовать клинико-функциональное состояние печени, обязательно и сонографически.

2. У женщин с АГ и менопаузальным МС в качестве антигипертензивного препарата целесообразнее назначать агонист 11-имидазолиновых рецепторов рилменидин в виде монотерапии в дозе от 1 до 2 мг/сут, либо в комбинации с гидрохлортиазидом в дозе 12,5 мг/сут. Терапия рилменидином является патогенетически обоснованной, сопровождается более выраженным, в плане нормализации суточной кривой АД, эффектом, способствует оптимизации показателей углеводного и липидного обмена, урикемии, снижению инсулинорезистентности тканей, модуляции эндотелиальной функции, снижению микроальбуминурии; более благоприятно влияет на внутрисердечную гемодинамику, процессы ремоделирования ЛЖ, электрическую негомогенность миокарда, является метаболически нейтральной, не вызывает реакции со стороны ферментативной активности печени.