Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клиническая и фармакоэкономическая эффективность лечения артериальной гипертонии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и агонистами имидазолиновых рецепторов в амбулаторных условиях

На правах рукописи

КОМАРОВ Николай Николаевич

КЛИНИЧЕСКАЯ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ ИНГИБИТОРАМИ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА И АГОНИСТАМИ ИМИДАЗОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ

14.00.06 Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Оренбург-2007

003162823

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

Официальные оппоненты.

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор КоцЯков Иосифович

доктор медицинских наук, профессор Сайфутдинов Рустам Ильхамович

доктор медицинских наук, профессор Калёв Олег Федорович

Ведущая организация Государственное образовательное

учреждение Самарский государственный медицинский университет Росздрава

Защита диссертации состоится « ( _2007 г в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208 066 02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу Россия, 460000, г Оренбург, ул.Советская, 6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ОрГМА Росздрава

Автореферат разослан

«12.Х

2007г.

Учёный секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

А.Н Тиньков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В настоящее время в здравоохранении большое внимание уделяется заболеваниям, которые характеризуются широким распространением в популяции (Elliott W J, 2007), возникновением в трудоспособном возрасте, значительным процентом инвалидизации и смертности Указанные характеристики в полной мере присущи такой патологии, как артериальная гипертензия

По данным ВОЗ (1999), артериальная гипертензия занимает первое место в мире среди всех причин острых нарушений мозгового кровообращения, а также вносит существенный вклад в формирование ИБС - как хронических, так и острых форм (Braunwald Е, 1997)

В значительном проценте случаев АГ сочетается с другой патологией различными формами ишемической болезни сердца (Лупанов В П, 2002), сахарным диабетом II типа (Маколкин В И, 2002), хронической бронхообструктивной патологией (Задионченко В С, Адашева Т В, Шилова Е В и соавт, 2003), что отражается на течении артериальной гипертензии и прогнозе

Согласно данным Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заболеваемость артериальной гипертензией в России в 2003 году составляла 4905,1 на 100 000 населения, что соответствует 6,9 миллионам больных

Исходя из накопленных на сегодняшний день данных доказательной медицины, своевременно начатая рациональная медикаментозная терапия артериальной гипертензии позволяет предотвратить возникновение сердечнососудистых осложнений и смертность от них

Фармакотерапия артериальной гипертензии находится в центре внимания ведущих медицинских сообществ Современные принципы лечения артериальной гипертензии излагаются в рекомендациях, Ведущими из -которых являются рекомендации ВОЗ совместно с МОАГ (последний пересмотр в 1999 году), ЕОК (последний выпуск в 2003 году) и ОНК (JNC), разрабатываемые в США (последний пересмотр в 2003 году) Кроме того, на основе вышеуказанных рекомендаций в ряде стран разрабатываются национальные рекомендации В Российской Федерации это рекомендации ВНОК от 2004 года (второй пересмотр)

Лечение артериальной гипертонии рекомендуется проводить следующими группами препаратов Р-блокаторами, мочегонными, блокаторами медленных кальциевых каналов, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами рецепторов к ангиотензину-П В последние годы этот ряд препаратов дополнился агонистами имидазолиновых рецепторов, являющихся препаратами центрального действия, представителем этой группы является рилменидин

В оценке действия гипотензивных средств, помимо чисто клинических данных, главным образом снижения АД, стали применять фармакоэкономический анализ, в частности соотносить эффективность и стоимость различных вариантов фармакотерапии, что позволяет оптимизировать лечение не только с позиций влияния на АД, но и экономики лечения

Оптимизация расходования средств в медицине является всеобщей, мировой проблемой Результаты фармакоэкономических исследований востребованы и определяют терапию выбора в цивилизованных странах В России в связи с ограниченным финансированием и не всегда рациональным выбором препаратов проблема фармакоэкономического обоснования проводимого лечения особенно актуальна

Число работ, изучающих клиническую и фармакоэкономическую эффективность тех или иных препаратов, невелико Такие исследования в сравнительном плане разных групп препаратов единичны Что касается ингибиторов АПФ, то такие работы имеются, хотя и недостаточно глубокие, а исследования рилменидина отсутствуют

В соответствии с этим тема представляется актуальной и малоизученной Выводы могут иметь как определенное научное, так и практическое значение

Цель исследования - выявить клинический и фармакоэкономический эффект лечения артериальной гипертензии фозиноприлом, лизиноприлом, рилменидином и выработать рекомендации для лечения артериальной гипертонии этими препаратами в амбулаторных условиях

Задачи исследования:

1 Определить клинический и фармакоэкономический эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента фозиноприла и лизиноприла при длительном амбулаторном лечении артериальной гипертензии 1-Ш стадии

2 Оценить клинический и фармакоэкономический эффект агониста имидазолиновых рецепторов рилменидина при длительном лечении артериальной гипертензии в амбулаторных условиях

3 Сравнить эффективность этих двух групп препаратов и выработать показания для их применения при лечении артериальной гипертензии в амбулаторных условиях

Научная новизна:

Впервые получены сравнительные данные о клинико-фармакоэкономической эффективности ингибиторов АПФ (2 препарата) и агониста имидазолиновых рецепторов (рилменидин) Выявлены преимущества и недостатки сравниваемых препаратов и на этой основе даны рекомендации для практического здравоохранения

Практическая значимость. Установлена клинико-фармэкономическая эффективность ингибиторов АПФ и агониста имидазолиновых рецепторов при лечении АГ 1-Ш стадии и рекомендованы наиболее рациональные показания для их амбулаторного и стационарного применения

Внедрение. Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологического отделения, отделения дневного стационара, поликлиники областной клинической больницы №2 г Оренбурга, используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии им Р Г Межебовского с курсом клинической фармакологии ОрГМА

Апробация работы. Положения работы представлены и обсуждены на региональной научно-практической конференции (Оренбург, 2004г), VI межрегиональной научно-практической конференции врачей Приволжско-Уральского военного округа «Актуальные вопросы военной и практической медицины» (Оренбург, 2005г )

Публикации. По материалам исследований опубликовано 5 работ, в том числе статья «Фармакоэкономические особенности лечения артериальной гипертензии отдельными группами препаратов в амбулаторных условиях» (журнал «Вестник ОГУ»)

Структура и объем работы. Рукопись изложена на 95 страницах компьютерного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, который включает 132 источника (из них 77 иностранных) Работа иллюстрирована 9 рисунками и 21 таблицей

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии им Р Г Межебовского с курсом клинической фармакологии ОрГМА, на базе отделения дневного стационара и поликлиники Оренбургской областной клинической больницы №2

Положения, выносимые на защиту:

1 При АГ 1-Ш стадии частота случаев оптимального контроля цифр артериального давления при использовании монотерапии лизиноприлом, фозиноприлом и рилменидином сопоставима и составляет 36-45%

2 Терапия фозиноприлом наиболее клинически эффективна среди рассматриваемых схем лечения артериальной гипертензии

3 Приверженность к лечению при лечении АГ фозиноприлом выше, чем при использовании лизиноприла, рилменидина

4 Среди проанализированных схем лечения оптимальными фармакоэкономическими свойствами обладает фозиноприл

5 Частота побочных эффектов и фармакоэкономические показатели при лечении рилменидином уступают таковым в двух других группах, в связи с чем для назначения рилменидина при АГ требуется специальный подбор больных

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 108 больных с верифицированной АГ I-III стадии (классификация ВОЗ 1999г) в возрасте от 18 до 70 лет

Критериями включения больных в исследование являлись АГ I-III стадии в возрасте не старше 70 лет, критериями исключения возраст старше 70 лет, больные с ИБС, перенесшие инфаркт миокарда и имеющие стенокардию напряжения выше II функционального класса, а также грубые нарушения ритма сердца (мерцательная аритмия, атриовентрикулярная блокада 2-3 степени, желудочковая экстрасистолия выше 1 класса по Лауну), больные с сахарным диабетом 2 типа, имеющие в анамнезе выраженный кетоацидоз, гипергликемическую кому и получающие инсулин

У больных регистрировали возраст, профессию, семейное положение, данные анамнеза, общий осмотр, измерение роста, веса, сопутствующие заболевания, жалобы, осмотр глазного дна Все больные подвергались физикальному осмотру с измерением АД по методике, рекомендуемой ВОЗ во время визита больного на обследование Кроме этого, больной сам измерял АД не реже 1 раза в неделю с фиксацией цифр в дневнике

Все больные были разделены на 3 рандомизированные группы, сопоставимые по полу, возрасту и исходным показателям АД В первой группе в качестве основного гипотензивного средства использовался ингибитор АПФ лизиноприл (Диротон, Gedeon Rxchter) Во второй группе назначался фозиноприл (Моноприл, Bristol-Myers Squibb), третья группа получала селективный агонист имидазолиновых рецепторов рилменидин (Альбарел, Egis) Доза препаратов в ходе лечения титровалась и составляла для лизиноприла 5-20мг/сутки, 10-20 мг/сутки фозиноприла и 1-2 мг рилменидина, при недостаточном эффекте в схему лечения включали тиазидный диуретик гидрохлортиазид в суточной дозе 12,5-25 мг Регистрировались побочные явления препаратов Период наблюдения составил 4 месяца

Лабораторные методы исследования

Всем больным проводился общий анализ крови и мочи Больным с ИБС определялся общий холестерин и ЛПНП, при сахарном диабете контролировался гликемический профиль

Инструментальные методы исследования

Электрокардиографическое исследование больным выполнялось в 12 стандартных отведениях на многоканальном электрокардиографе «Schiller» (Швейцария) при каждом посещении

Основные параметры центральной гемодинамики оценивались эхокардиографически на аппарате «Acuson computed - sonography 128 ХР\10п» по общей методике в В- и М- режимах с расчетом в М- режиме по формуле Teicholz следующих параметров конечного систолического и

диастолического размеров левого желудочка, ударного и минутного объемов сердца, фракции выброса левого желудочка, степени укорочения передне-заднего размера левого желудочка в систолу Диастолическая функция определялась по Е/А Все исследования проводились при каждом визите

Отдельным больным проводилось суточное мониторирование АД

Качество жизни

Динамика качества жизни в ходе лечения определялась по окончании периода наблюдения путем расспроса больного с учетом динамики ряда клинико-инструментальных данных

Приверженность к лечению

Оценивалась при учете процента пациентов в изучаемой группе, завершивших программу фармакотерапии

Фармакоэкономический анализ

Рациональность назначения терапии определяли согласно последним рекомендациям ВОЗ и МОАГ (1999 год), ВНОК (2001 год), ОНК - VIII (2003 год)

Критериями оценки эффективности фармакотерапии служили частота госпитализаций в стационар и дневной стационар, частота развития побочных эффектов и осложнений лекарственной терапии, достижение целевого уровня АД, частота развития сердечно-сосудистых событий -прогрессирующей стенокардии, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения

Анализ экономической эффективности фармакотерапии проводился по методике «затраты — эффективность» (cost-effectiveness analysis) В качестве «эффекта» рассматривались критерии оценки эффективности фармакотерапии, представленные выше, в качестве «затрат» - стоимость гипотензивных медикаментов При определении стоимости фармакотерапии использовали прием «единого временного среза» - все цены были взяты по состоянию на 01 0106г Для каждой сформированной нами группы рассчитывали среднюю стоимость 4-месячного курса гипотензивной терапии

Статистическая обработка

Обработка данных проводилась с помощью программы Microsoft Excel 2003, Statistica 6 0 (StatSoft, Inc, 2001) с применением параметрических (критерий Стьюдента) и непараметрических методов (критерий Вилкоксона, Манна-Уитни, критерий серий Вальда-Вольфовица) Выбор того или иного метода статистического анализа исходил из типа распределения признака Достоверными считались изменения изучаемых показателей при р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В исследовании приняли участие 108 пациентов, которые были разделены на три рандомизированные группы В первой группе, получавшей лизиноприл, наблюдались 44 пациента Вторая группа, получавшая фозиноприл, состояла из 30 больных 34 пациента, получавших селективный агонист имидазолиновых рецепторов рилменидин, составили третью группу

Все больные лечились в дневном стационаре с последующим амбулаторным наблюдением или же амбулаторно Каждый больной обследовался до начала лечения, через месяц после начала лечения и в конце лечения, период наблюдения составил 4 мес

Данные об обследованных пациентах приведены в следующих таблицах

Таблица 1.

Распределение больных по полу и возрасту

Пол Возраст М+т

М - 51 52,14±1,42

Ж-57 51,86±1,23

Всего -108 51,99±0,93

Таблица 2.

Сопутствующие заболевания

Количество больных

ИБС 7

Сахарный диабет II типа 8

ХСН 4

Ожирение 28

Наблюдаемые больные имели верифицированную АГ 1-Ш стадии, 1-Ш степени соответственно критериям ВОЗ 1999т Среднее САД при первом визите составило 163,1 мм рт ст, ДАД 100,8 мм рт ст

Таблица 3.

Распределение обследованного контингента по стадиям и степеням АГ

Стадия АГ Количество Степень АГ Количество

больных больных

I 17 1 14

II 79 2 62

III 12 о j 32

Как видно из таблицы, подавляющее у большинства обследованных диагностирована АГ II стадии, II степени (классификация ВОЗ, 1999).

Среди обследованных у 12 человек отмечались нарушения ритма сердца (синусовая тахикардия, экстрасистолия).

Как видно из таблицы 4, средний возраст больных и исходные цифры САД и ДАД в группах были сопоставимы.

Таблица 4.

Характеристика обследуемых групп

1 группа (лизиноприл) 2 группа (фозиноприл) 3 группа (рилменидин)

Средний возраст обследуемых, годы 52±1,19 51 ±2,61 52±1,80

Среднее АД до лечения САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. 172,67±3,27 104,10±1,32 163,33±2,82 104,33±1,51 162,47±4,11 101,47±2,27

% 1001х

фозиноприл лизиноприл

рилменидин

и>

Рис.1.

Способность рассматриваемых вариантов фармакотерапии обеспечивать адекватный контроль АД при монотерапии.

На рис.1 указан процент больных, оптимальный контроль АД у которых достигался при монотерапии путем титрования дозы. При этом чаще всего это наблюдалось в группе больных, получающих фозиноприл (р>0,05).

Подавляющее большинство больных придерживалось назначенной схемы терапии в связи с хорошим эффектом, в ряде случаев лечение было прекращено, причины рассмотрены в нижеследующих разделах

Анализ результатов терапии лизиноприлом

Лизиноприл является гидрофильным ингибитором АПФ 2 поколения, изначально фармакологически активен

Таблица 5.

Динамика АД при лечении АГ лизиноприлом (М+т)

До лечения (п=44) Через 4 месяца (п=38)

САД 172,67±3,27 136,13±3,23***

ДАД 104,10±1,32 86,58±1Д6***

Примечание: ***- различия статистически достоверны (р<0,001)

Из таблицы 5 видно, что в рассматриваемой группе средние цифры АД по завершении курса лечения не выходили за пределы верхней границы нормы, при этом 36% пациентов получали монотерапию лизиноприлом 6 больных (Таблица 6) завершили терапию преждевременно в связи с развитием кашля, что составило 14% Данная цифра вполне согласуется с литературными данными и является особенностью класса препаратов ингибиторов АПФ, что объясняется торможением деградации и накоплением брадикинина, вызывающего кашель в результате торможения кининазы-П

Таблица 6.

Возникновение осложнений и побочные явления при лечении лизиноприлом

Виды осложнений и побочных явлений Число больных

Появление кашля 6

Ангионевротический отек -

Другие -

За период наблюдения в группе, получавшей лизиноприл, не было случаев развития «сосудистых катастроф», хронической сердечной недостаточности, количество госпитализаций, связанных с ухудшением течения АГ составило 29,5% случаев

ЭКГ-признаки имели положительную динамику, наблюдалась тенденция к снижению показателя гипертрофии левого желудочка, являющегося независимым предиктором неблагоприятного прогноза у

сердечно-сосудистых больных, количество аритмий не имело тенденции к возрастанию

Со стороны данных ЭХОКГ статистически достоверных сдвигов не наблюдалось

Таблица 7.

Динамика качества жизни у больных АГ в процессе лечения лизиноприлом

Варианты ответов Частота,%

«Улучшилось» 87,5

«Не изменилось» 10

«Затрудняюсь ответить» 2,5

«Ухудшилось» -

Как видно из таблицы 7, в 87,5% случаев отмечался позитивный сдвиг со стороны данного показателя у лиц, завершивших курс наблюдения

Приверженность к лечению у больных АГ при лечении лизиноприлом

Кроме случаев с развитием сухого кашля, когда лечение отменялось в течение первых дней, оставшиеся 86% пациентов полностью завершили курс наблюдения, что служит признаком достаточно высокой приверженности к рассматриваемой схеме фармакотерапии

Анализ результатов терапии фозиноприлом

Фозиноприл является ингибитором АПФ II класса подкласса ПВ (Преображенский ДВ, Сидоренко Б А, 1999), в отличие от лизиноприла препарат становится фармакологически активен в процессе метаболизма, имеет выраженные липофильные свойства, может выводиться и печеночным путем Достаточно высокая липофильность препарата предполагает его более высокий аффинитет к тканевым РААС-системам, что является существенным в развитии долгосрочных эффектов, связанных с уменьшением степени поражения органов-мишеней

Таблица 8.

Динамика АД при лечении АГ фозиноприлом

До лечения (п=30) Через 4 месяца (п=29)

САД, мм рт ст 163,33±2,82 137,17±2,32***

ДАД, мм рт ст 104,33±1,51 87,33±1,33***

Примечание: ***- различия статистически достоверны (р<0,001)

Приведенные данные (Таблица 8) свидетельствуют о достаточно выраженном гипотензивном эффекте фозиноприла цифры САД и ДАД статистически достоверно снизились по завершении курса лечения и не превышали верхнюю границу нормы, более того, частота случаев (45%) когда фозиноприл оказывал достаточный гипотензивный эффект при монотерапии превышала таковую в двух других группах

Таблица 9.

Наличие сердечно-сосудистых осложнений в процессе лечения фозиноприлом

Виды осложнений Частота случаев

Острый инфаркт миокарда -

Возникновение ХСН -

ОНМК -

Возникновение аритмий I (пароксизмальная мерцательная аритмия)

Как видно из таблицы 9, в группе, получавшей фозиноприл, в ходе лечения выявлено одно осложнение в виде пароксизмальной мерцательной аритмии у больного, страдающего помимо артериальной гипертензии ишемической болезнью сердца, что послужило причиной госпитализации Осложнений и побочных явлений, имеющих специфическую связь с данным видом фармакотерапии не наблюдалось В одном случае за период наблюдения диагносцировано новое заболевание-саркома бедра, в связи с этим больной отказался от дальнейшего наблюдения

По данным литературы фозиноприл редко вызывает сухой кашель (Нш К К, Duchm К L, Kripalani К J et al, 1991, Sorooshian M, Eynon С A, Webb DJ et al, 1991, Kassler - Taub К В , Cone С О , Connolly NB et al, 1991), поэтому при появлении такого осложнения на фоне терапии какими-либо ингибиторами АПФ рекомендуется переходить на фозиноприл (Кукес В Г , Стародубцев А К, 2003)

Динамика ЭКГ-данных заключалась в некотором снижении показателя гипертрофии левого желудочка, что позволяет судить о достаточно выраженных органопротективных свойствах фозиноприла, у двух больных улучшились процессы реполяризации

В процессе лечения достоверно снизилась масса миокарда левого желудочка, имела тенденцию к возрастанию (р>0,05) фракция выброса левого желудочка с 58 до 62%, что свидетельствует о снижении общего сердечнососудистого риска и улучшении гемодинамики в рассматриваемой группе

Динамика качества жизни у больных АГ в процессе лечения фозиноприлом

Отмечалось повышение качества жизни по завершении периода наблюдения почти у всех наблюдаемых (96,7% случаев), за исключением описанного случая, связанного с клинической манифестацией новообразования

Таблица 10.

Приверженность к лечению у больных АГ при лечении фозиноприлом

Причины отказов Количество человек

Частые осложнения -

Высокая стоимость -

Вмешательство врача -

Отмена препарата после получения эффекта -

Другие причины 1

Таблица 10 отражает высокую приверженность к лечению в рассматриваемой группе, следует отметить, период наблюдения не был завершен только в 1 случае, описанном выше, не связанном с действием препарата

Анализ результатов терапии рилменидином

Рилменидин является представителем второго поколения препаратов центрального действия, обладающих значительно меньшей выраженностью побочных эффектов (Michel M С , Schafers R, 1992), что связано с селективной (в терапевтических дозах) стимуляцией имидазолиновых рецепторов первого подтипа, приводящей к снижению симпатической активности, играющей значимую роль в патогенезе АГ Препарату присущи дополнительные эффекты, связанные с его воздействием на имидазолиновые рецепторы периферической локализации, в конечном итоге уменьшающие метаболические сдвиги, в частности липидного, углеводного обмена Гораздо в меньшей степени присущи недостатки неселективных препаратов центрального действия (феномен рикошета, а также хорошо известные побочные эффекты)

Таблица 11.

Динамика АД при лечении АГ рилменидином (М+т)

До лечения (п=34) Через 4 месяца (п=27)

САД, мм рт ст 162,47±4,11 134,31±2,33***

ДАД, мм рт ст 101,47±2,27 85,13±1,76***

Примечания: ***-различия статистически достоверны (р<0,001).

Из таблицы 11 видно, что средние цифры САД и ДАД по завершении наблюдения были достоверно ниже, что свидетельствует о достаточном гипотензивном эффекте рилменидина При этом у 40% больных оптимальный контроль АД достигался при монотерапии, что вполне сопоставимо с аналогичным показателем в группах, получавших ингибитор АПФ в двух других группах

Осложнений за период наблюдения не выявлено До лечения рилменидином аритмии выявлялись у 3 человека, из них в одном случае зарегистрирована единичная желудочковая экстрасистолия, в двух других синусовая тахикардия). Отрицательной динамики параметров ЭКГ в данной группе не отмечалось

Эхокардиографические данные за период наблюдения не претерпели статистически достоверной динамики

Среди побочных явлений 7 пациентов предъявляли жалобы на нарушения сна, сухость во рту, что послужило причиной отказа от проводимого лечения и связано, по всей видимости, с повышенной индивидуальной чувствительностью к препарату

Таблица 12.

Динамика качества жизни в процессе лечения рилменидином

Варианты ответов Частота, %

«Улучшилось» 73,5

«Не изменилось» 5,9

«Затрудняюсь ответить» -

«Ухудшилось» 20,6

7 пациентов отмечали ухудшение качества жизни в связи с развитием типичных побочных эффектов (сухость во рту, сонливость), с чем был связан отказ от лечения, в двух случаях не отмечалось динамики показателя, все же остальные пациенты, составившие 25 человек (73,5%), оценили динамику качества жизни как положительную

За период наблюдения имели место 5 случаев госпитализации в дневной стационар в связи с ухудшением течения артериальной гипертензии

Сравнительная оценка эффективности применяемых препаратов

Таблица 13.

Некоторые показатели эффективности использованных препаратов

Лизиноприл Фозиноприл Рилменидин

Динамика АДАМ САД, мм рт ст -37 -26 -28

ДАД, мм рт ст -18 -17 -16

Улучшение качества жизни, % случаев 87,5 97 73,5

Динамика АД в изучаемых группах позволила достичь целевых значений САД и ДАД Эхокардиографические показатели за 4 месяца терапии имели положительную динамику в группе, получающей фозиноприл, где достоверно снизилась масса миокарда левого желудочка Качество жизни возросло в наибольшей степени также в этой группе, что связано с отсутствием побочных эффектов и случаев госпитализации по причине ухудшения течения АГ

Таблица 14.

Сравнительная приверженность к лечению в обследованных группах

Препараты Показатель приверженности

Частые осложнения Высокая стоимость Вмешательство врача Отмена препарата после получения побочного эффекта Другие причины

Лизиноприл - - - 14% -

Фозиноприл - - - - 3%

Рилменидин - - - 20,6%

Как видно из таблицы 14, основной причиной отказов от назначенной схемы лечения явилось развитие характерных для ингибиторов АПФ (группа, получавшая лизиноприл) и рилменидина побочных эффектов В группе, получавшей фозиноприл, больные не предъявляли жалоб, специфических для ингибиторов АПФ Единственный отказ от наблюдения был связан с

выявлением новообразования. Отчасти хороший показатель комплаентности связан с возможностью принимать изученные препараты однократно.

Для оценки особенностей лечения АГ в Оренбургской области нами оценивалась гипотензивная терапия, которую получали обследованные пациенты до начала наблюдения и формирования групп лечения. Выявлено (рис.2), что частота назначения средств сомнительной терапевтической ценности (дибазол, папаверин, адельфан, клофелин), не отраженных с позитивной точки зрения в российских и международных рекомендациях, по-прежнему остается высокой и составляет 19% от общего числа назначений, превышая частоту применения БМКК и антагонистов ангиотензиновых рецепторов. Использование БМКК в подавляющем большинстве случаев сводилось к систематическому приему короткодействующего нифедипина, что, как известно, приводит к пилообразным колебаниям АД, активации систем нейрогормонов, способствует задержке жидкости и развитию тахикардии. Ни один из пациентов не получал агоннсты имидазолиновых рецепторов, которые отнесены к группе основных препаратов для лечения гипертонии. Наряду с этим некоторые пациенты (4%) из числа обследованных, имея верифицированный диагноз АГ и вовсе систематически не получали гипотензивные средства.

% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

ИАПФ Бета- Прочие Диуретики БМКК нет АРА II

блокаторы средства " лечения

Рис. 2. Применение гипотензивных средств у больных с АГ в Оренбургской области

Фармакоэкономическая оценка различных схем лечения

Несмотря на то, что клиническая эффективность рассмотренных вариантов фармакотерапии была адекватной, это не может являться критерием их равнозначности В процессе лечения в обследуемых группах не наблюдалось летальных исходов, а также развития ИМ, ОНМК, сложных нарушений ритма сердца, однако различия в стоимости лечения, частоте госпитализаций (стационар, дневной стационар), частоте развития побочных эффектов, динамике качества жизни (Таблица 15) служат обоснованием для проведения фармакоэкономического анализа

Таблица 15.

Отдельные параметры фармакотерапевтического профиля в исследуемых группах.

Лекарственные затраты на период наблюдения одного больного, в среднем, руб Фозиноприл (п=30) 1700 Лизиноприл (п=44) 996,5 Рилменидин (п=34) 2377,4

Потребность в госпитализациях, связанных с АГ (стационар и дневной стационар), % 3,33 (1 случай) 29,5*** (13 случаев) 14 7*** (5 случаев)

Частота побочных эффектов, % 0 14*** (6 случаев) 20,6*** (7 случаев)

Улучшение качества жизни,% 97 (29 случаев) 87,5 (38 случаев) 73,5*** (25 случаев)

Примечание: *** - различия статистически достоверны (р<0,001)

при сравнении с группой, получающей фозиноприл

Задачей такого анализа является определение метода лечения, имеющего оптимальное соотношение эффективности и стоимости, анализ «затраты-эффективность», является наиболее частым методом фармакоэкономической оценки различных схем лечения Сущностью данного метода является соотношение стоимости лечения и исследуемой единицы эффективности, метод позволяет проводить анализ приращения эффективности затрат СЕИтсг, те стоимость улучшения определенного показателя при сравнении различных видов вмешательств, в том числе фармакотерапии

Нами определялась сумма, которую требуется затратить для предотвращения 1 госпитализации при сравнении группы пациентов, получавших фозиноприл и лизиноприл Различия в количестве обследуемых в группах учитывались

СЕЛхпсг= разность общей стоимости гипотензивных средств в группах, получавших фозиноприл и лизиноприл/разность случаев госпитализаций в

этих же группах =51000-29895/1-8,86 В итоге сумма одной предотвращенной госпитализации при гипотетической смене лечения с лизиноприлом на моноприл составила 2685 руб, что ниже стоимости госпитализации Знак показателя в подобных расчетах определяется знаком числителя (положительный или отрицательный) Расчет показателя СЕЫтсг при сравнении групп, получавших фозиноприл и рилменидин также в отношении предотвращения 1 госпитализации составил - 5960 руб, т е данном случае положительный результат достигается путём экономии средств

Аналогичным образом рассчитывалась стоимость уменьшения побочных эффектов При сравнении групп, получавших лизиноприл и фозиноприл, где различия частоты выявления побочных эффектов статистически достоверны, показатель СЕЛтсг составил 5160 руб, при сравнении групп, получавших фозиноприл и рилменидин показатель составил -3288 руб

Процент случаев, сопряженных с улучшением качества жизни за период наблюдения статистически достоверно отличался в группах, получавших фозиноприл и рилменидин Соответственно, возможен расчет отношения затраты-эффективность (СЕЯ) в этих двух группах СЕИфозиноприд -51000 руб/29=1759 СЕ11рилМе„вд„„=80831,6 руб/25=3233

Исходя из того, что меньшее значение коэффициента СЕК является более оптимальным с фармакоэкономических позиций, фозиноприл имеет преимущество Рассчитаем сумму, которая экономится при улучшении качества жизни у одного больного при гипотетической смене препарата, учитывая разное количество больных в группах СЕК тсг=51000-71322/29-22= -20322/7= -2928 руб

Для фозиноприла применим термин «доминирующая альтернатива», так как по сравнению с рилменидином позитивные сдвиги со стороны изученных фармакоэкономических параметров могли быть достигнуты за счет экономии денежных средств.

Таким образом, среди изученные препаратов с фармакоэкономических позиций оптимальным является фозиноприл, а назначение рилменидина должно осуществляться в связи с принципами индивидуализации лечения и учета не только отсутствия отрицательных метаболических сдвигов, но и наличия положительных

Полученные данные согласуются с результатами проведенного в России многоцентрового исследования «Фагот» (Фармакоэкономическая Оценка Использования Ингибиторов АПФ в Амбулаторном Лечении Больных Артериальной Гипертонией Осложненного Течения), где также выявлен фармакоэкономический приоритет фозиноприла по сравнению с контрольной группой, где назначались шдрохлортиазид, индапамид, атенолол, нифедипин 18

В настоящей работе выявлен достаточный гипотензивный эффект рилменидина как при монотерапии, так и в сочетании с гидрохлортиазидом С учетом положительных метаболических эффектов, связанных со стимуляцией имидазолиновых рецепторов в почках, надпочечниках, поджелудочной железе, жировой ткани такое сочетание вполне целесообразно при комбинированной терапии, поскольку позволяет нивелировать отрицательное влияние на метаболизм диуретиков, в частности тиазидных

Однако по сравнению с изученными в настоящей работе ингибиторами АПФ побочные эффекты возникали чаще, причем они были типичны для препаратов центрального действия (20% случаев), по этой причине были случаи отказа от лечения Наряду с этим не выявлено значимых изменений данных ЭКГ, ЭХОКГ, имели место 2 случая госпитализации, связанные с АГ Вместе с тем стоимость препарата превышает стоимость лизиноприла и фозиноприла

В соответствии с принципами индивидуализации фармакотерапии рилменидин показан пациентам, имеющим метаболические сдвиги, в первую очередь при метаболическом синдроме X, а также сахарном диабете 2 типа

ВЫВОДЫ

1 Лизиноприл, фозиноприл и рилменидин достаточно эффективно снижают систолическое и диастолическое артериальное давление как в виде монотерапии, так и в комбинации с низкой дозой гидрохлортиазида

2 Наименьшим количеством побочных эффектов среди изученных лекарственных средств обладают ингибиторы ангиотензинпревра-щающего фермента, в особенности фозиноприл

3 Оптимальными клиническими и фармакоэкономическими параметрами среди изученных препаратов обладает фозиноприл

4 Среди изученных препаратов для лечения артериальной гипертензии чаще всего побочные эффекты возникают при приеме рилменидина

5 При назначении фозиноприла приверженность к лечению выше, чем при лечении лизиноприлом и рилменидином, что связано с более низкой частотой побочных эффектов и необходимостью в госпитализациях

6 Назначение рилменидина требует специального подбора больных с артериальной гипертензией, имеющих сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром X в связи с высокой частотой побочных эффектов и сравнительно низкими фармакоэкономическими показателями наряду со способностью вызывать положительные метаболические сдвиги

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Более широкое назначение ингибиторов АПФ, в частности фозиноприла

2 Преимущественное назначение рилменидина больным с АГ, страдающим сахарным диабетом 2 типа, метаболическим синдромом X

3 Качество лечения АГ в Оренбургской области требует проведения дополнительной работы с терапевтами и кардиологами амбулаторного и стационарного звена, с учетом существующих рекомендаций

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Лечение артериальной гипертензии диротоном // Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной юбилею профессора Л Г Фоминой «Актуальные вопросы внутренних болезней», Челябинск, 2003, С 122

2 Лечение артериальной гипертензии рилменидином // Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной юбилею профессора Л Г Фоминой «Актуальные вопросы внутренних болезней», Челябинск, 2003, С 122-123 Соавт Комарова СЕ, Африна О В , Коц Я И.

3 Новый класс гипотензивных препаратов - агонисты имидазолиновых рецепторов //Материалы областной научно-практической конференции кардиологов и врачей функциональной диагностики, Оренбург, 2003, С43-44 Соавт Коц ЯИ, Комарова СЕ, Берлина С Е

4 Сравнительная эффективность лечения артериальной гипертензии моноприлом, диротоном и альбарелом //Сборник трудов V научно-практической конференции врачей Приволжско-Уральекого военного округа «Актуальные вопросы военной и практической медицины», Оренбург, 2004, С 548-550

5 Фармакоэкономические особенности лечения артериальной гипертензии отдельными группами препаратов в амбулаторных условиях //Вестник ОГУ -2006-№12-С 207-210

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ

АД

АПФ

БМКК

ВОЗ

внок

ДАД

ЕОК

ИБС

ИМ

ЛПНП

МОАГ

ОНК

онмк

РААС САД

хсн

ЭКГ

Издательство общий отдел Лицензия 021239 от 22 08 97 г Подписано в печать 11 10 2007 г Заказ № 333 Формат бумаги А-4 Тираж 100 экз тел 77-24-59

с—"—

- артериальные гипертензии

- артериальное давление

- ангиотензинпревращающий фермент

- блокаторы медленных кальциевых каналов

- Всемирная Организация Здравоохранения

- Всероссийское Научное Общество Кардиологов

- диастолическое артериальное давление

- Европейское Общество Кардиологов

- ишемическая болезнь сердца

- инфаркт миокарда

- липопротеиды низкой плотности

- Международное Общество Артериальной Гипертензии

- Объединенный Национальный Комитет по профилактике, определению и лечению высокого артериального давления (США)

- острое нарушение мозгового кровообращения

- ренин-ангиотензин-альдостероновая система

- систолическое артериальное давление

- хроническая сердечная недостаточность

- электрокардиография

Актуальность проблемы.

В настоящее время в здравоохранении большое внимание уделяется заболеваниям, которые характеризуются широким распространением в популяции, возникновением в трудоспособном возрасте, значительным процентом инвалидизации и смертности. Указанные характеристики в полной мере присущи такой патологии, как артериальная гипертензия.

По данным ВОЗ (1999), артериальная гипертензия занимает первое место в мире среди всех причин острых нарушений мозгового кровообращения, а также вносит существенный вклад в формирование ИБС - как хронических, так и острых форм (Braunwald Е, 1997; Лупанов В.П., 2002; Маколкин В.И., 2002-а).

В значительном проценте случаев АГ сочетается с другой патологией: различными формами ишемической болезни сердца (Лупанов В.П., 2002), сахарным диабетом II типа (Маколкин В.И., 2002-6), хронической бронхооб-структивной патологией (Задионченко B.C., Адашева Т.В., Шилова Е.В. и со-авт., 2003), что отражается на течении артериальной гипертензии и прогнозе.

Согласно данным Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заболеваемость артериальной гипертензией в России в 2003 году составляла 4905,1 на 100 000 населения, что соответствует 6,9 миллионам больных.

Исходя из накопленных на сегодняшний день данных доказательной медицины, своевременно начатая рациональная медикаментозная терапия артериальной гипертензии позволяет предотвратить возникновение сердечнососудистых осложнений и смертность от них.

Фармакотерапия артериальной гипертензии находится в центре внимания ведущих медицинских сообществ. Современные принципы лечения артериальной гипертензии излагаются в рекомендациях, ведущими из которых являются рекомендации ВОЗ совместно с МОАГ (последний пересмотр в

1999 году), ЕОК (последний выпуск в 2003 году) и ОНК (JNC), разрабатываемые в США (последний пересмотр в 2003 году). Кроме того, на основе вышеуказанных рекомендаций в ряде стран разрабатываются национальные рекомендации. В Российской Федерации это рекомендации ВНОК от 2004 года (второй пересмотр).

В настоящее время лечение артериальной гипертонии рекомендуется проводить следующими группами препаратов: Р-блокаторами, мочегонными, антагонистами кальция, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами рецепторов к ангиотензину-И и препаратами центрального действия. Несколько лет назад предложено применение при АГ агонистов имидазолиновых рецепторов, в частности, препарата рилменидин.

В оценке действия гипотензивных средств, помимо чисто клинических данных, главным образом снижения АД, стали применять фармакоэкономи-ческий анализ, в частности соотносить эффективность и стоимость различных вариантов фармакотерапии, что позволяет оптимизировать лечение не только с позиций влияния на АД, но и экономики лечения.

Так как АГ хроническое прогрессирующее заболевание, лечение проводится непрерывно, в основном в амбулаторных условиях или в стационар-замещающих структурах (дневной стационар, стационар на дому).

Число работ, изучающих клиническую и фармэкономическую эффективность тех или иных препаратов, невелико. Такие исследования в сравнительном плане разных групп препаратов единичны. Что касается ингибиторов АПФ, то такие работы имеются, хотя и недостаточно глубокие, а исследования рилменидина отсутствуют.

Поэтому тема представляется актуальной и малоизученной. Выводы могут иметь как определенное научное, так и практическое значение.

Цель и задачи исследования

Цель исследования - выявить клинический и фармакоэкономический эффект лечения артериальной гипертонии фозиноприлом, лизиноприлом, рилменидином и выработать рекомендации для лечения артериальной гипертонии этими препаратами в амбулаторных условиях. Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Определить клинический и фармакоэкономический эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента фозиноприла и лизиноприла при длительном амбулаторном лечении артериальной гипертонии I-III стадии.

2. Оценить клинический и фармакоэкономический эффект агониста имидазолиновых рецепторов рилменидина при длительном лечении артериальной гипертензии в амбулаторных условиях.

3. Сравнить эффективность этих двух групп препаратов и выработать показания для их применения при лечении артериальной гипертензии в амбулаторных условиях.

Научная новизна исследования

Впервые получены сравнительные данные о клинико-фармакоэкономической эффективности ингибиторов АПФ (2 препарата) и агониста имидазолиновых рецепторов (рилменидин). Выявлены преимущества и недостатки трех сравниваемых препаратов и на этой основе даны рекомендации для практического здравоохранения.

Практическая значимость

Материалы исследования отражают сравнительную клинико-фармакологическую эффективность ингибиторов АПФ (лизиноприл, фози-ноприл) и агониста имидазолиновых рецепторов (рилменидин) при лечении

АГ I-III стадии, определены наиболее рациональные показания для их амбулаторного применения с рекомендациями для терапевтов и кардиологов, а также семейных врачей.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологического отделения, отделения дневного стационара, поликлиники областной клинической больницы №2 г.Оренбурга, используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии им.Р.Г.Межебовского с курсом клинической фармакологии ОрГМА.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При AT I-III стадии частота случаев оптимального контроля цифр артериального давления при использовании монотерапии лизиноприлом, фозиноприлом и рилменидином сопоставима и составляет 36-45%.

2. Терапия фозиноприлом наиболее клинически эффективна среди рассматриваемых схем лечения артериальной гипертензии.

3. Приверженность к лечению при лечении АГ фозиноприлом выше, чем при использовании лизиноприла, рилменидина.

4. Среди проанализированных схем лечения оптимальными фармако-экономическими свойствами обладает фозиноприл.

5. Частота побочных эффектов и фармакоэкономические показатели при лечении рилменидином уступают таковым в двух других группах, в связи с чем для назначения рилменидина при АГ требуется специальный подбор больных.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на региональной научно-практической конференции (Оренбург, 2004г.), VI межрегиональной научно-практической конференции врачей Приволжско-Уральского военного округа «Актуальные вопросы военной и практической медицины» (Оренбург, 2005г.).

По материалам исследований опубликовано 6 работ, в том числе статья «Актуальные вопросы фармакотерапии артериальных гипертензий: фокус на рилменидин» (Саратовский научно-медицинский журнал ).

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 95 страницах компьютерного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, который включает 132 источника (из них 79 иностранных). Работа иллюстрирована 9 рисунками и 21 таблицей.

ВЫВОДЫ

1. Лизиноприл, фозиноприл и рилменидин достаточно эффективно снижают систолическое и диастолическое артериальное давление как в виде монотерапии, так и в комбинации с низкой дозой гидрохлортиазида.

2. Наименьшим количеством побочных эффектов среди изученных лекарственных средств обладают ингибиторы ангиотензинпрев-ращающего фермента, в особенности фозиноприл.

3. Оптимальными клиническими и фармакоэкономическими параметрами среди изученных препаратов обладает фозиноприл.

4. Среди изученных препаратов для лечения артериальной гипер-тензии чаще всего побочные эффекты возникают при приеме рилменидина.

5. При назначении фозиноприла приверженность к лечению выше, чем при лечении лизиноприлом и рилменидином, что связано с более низкой частотой побочных эффектов и необходимостью в госпитализациях.

6. Назначение рилменидина требует специального подбора больных с артериальной гипертензией, имеющих сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром X в связи с высокой частотой побочных эффектов и сравнительно низкими фармакоэкономическими показателями наряду со способностью вызывать положительные метаболические сдвиги.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Более широкое назначение ингибиторов АПФ, в частности фозиноприла.

2. Преимущественное назначение рилменидина больным с АГ, страдающим сахарным диабетом 2 типа, метаболическим синдромом X.

3. Качество лечения АГ в Оренбургской области требует проведения дополнительной работы с терапевтами и кардиологами амбулаторного и стационарного звена с учетом существующих рекомендаций.