Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Сравнительная оценка клинической эффективности различных изомеров амлодипина у больных артериальной гипертензией 1-2 степени

На правах рукописи

САУШКИНА Светлана Владимировна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ИЗОМЕРОВ АМЛОДИПИНА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ 1-2 СТЕПЕНИ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

23 ОКТ 2014

САРАТОВ-2014

005553599

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Искендеров Бахрам Гусейнович.

Официальные оппоненты:

Грнценгер Виктор Романович, доктор медицинских наук, профессор; ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России; кафедра ФПК и ППС; профессор кафедры;

Рахматуллов Фагим Касымович, доктор медицинских наук, профессор; ФГБОУ ВПО «Пензенский государственный университет» Минобрнауки РФ; кафедра «Внутренние болезни», заведующий кафедрой.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится « /¿?у> ¿j&fCCctflj'lfS 14 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.(т.03 прй ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России по адресу: 410012, г. Саратов, Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России» и на сайте организации www.sgmu.ru.

Автореферат разослан « <f» Qi>mi&dU 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Кодочигова А.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Медико-социальные проблемы артериальной гипертензии (АГ) связаны с широким распространением заболевания, его угрожающими жизни последствиями и огромными экономическими потерши для общества [Оганов Р. Г., Погосова Г. В., 2007; Шальнова С.

A., Деев А. Д., 2011; ESH/ESC Guidelines ..., 2013]. Несмотря на увеличение арсенала антигипертензивных препаратов и внедрение новых методов лечения АГ, наблюдается парадоксальная ситуация, то есть увеличение численности больных неконтролируемой АГ [Кобалава Ж. Д. и соавт., 2013; Chobanian А. V., 2009]. .

Наряду с популяризацией медицинских знаний, способствующих повышению уровня осведомленности и приверженности больных АГ, актуальным остается создание принципиально новых лекарственных препаратов [Гогин Е. Е., 2004; Марцевич С. Ю., 2007; Burges R. А., 2007; Zanchetti А., 2010]. Последние два десятилетия ознаменовались проведением многоцентровых рандомизированных клинических исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности различных терапевтических стратегий в лечении АГ [Оганов Р. Г. и соавт., 2011; Pereira М. et al., 2009; Laurent S., Schiaich M., Esler M., 2012].

В этом отношении выделение оптически чистых стереоизомеров лекарственных препаратов (энантиомеров) является одним из перспективных направлений создания эффективных и безопасных антигипертензивных препаратов [Арсеньев К. Е., 2008; Бабушкина А. В., 2009; Guijar М., 2007]. Известно, что только определенные стереонзомеры вещества, то есть лево- или правовращающие изомеры являются фармакологически активной субстанцией, обладающей высокой терапевтической эффективностью и минимальной частотой нежелательных побочных действий [Коваленко В. Н., 2008; Леонова М.

B., 2011; Thacker Н. Р., 2007].

В кардиологической практике широко используются дженерики амлодипина, который является производным дишдропиридина 3-го поколения [Чазова И. Е„ Ратова Л. Г., 2005; Маколкин В. И., 2007; Кулешова Э. В., 2008; Costanzo P., Perrone-Filardi P., Petretta М., 2009]. Показано, что основной фармакологический механизм действия амлодипина - блокирование кальциевых каналов L-типа, связано с левовращающим (S-) изомером [Барышникова Г. А., 2009; Kim S. A., Park S., Chung N., 2008; Park S., Chung N., 2008]. Установлено, что S-изомер амлодипина по сравнению с R-изомером обладает высокой аффинностью к кальциевым рецепторам гладкомышечных клеток сосудов [Гиляревский

C. Р., 2009; Basu D., 2007; Не Y., Si D., Yang С., 2014].

Однако R-изомер амлодипина обладает важным свойством -стимулирует синтез оксида азота эндотелием артерий, что обеспечивает плейотропные эффекты препарата [Максименко А. В., 2010; Sangle S., 2006; Koh К. К., Han S. H., Ahn J. Y., 2009]. С другой стороны, развитие отечности ног и других побочных эффектов амлодипина ассоциируется с R-изомером [Карпов Ю. А., 2005; Серкова В. К., Кузьминова Н. В., Алшантти Я. С. X., 2009; Hadjibabaie M. et al., 2013]

В клинической практике в основном применяются рацемические формы амлодипина, являющиеся сочетанием биоэквивалентных молекул S- и R-изомеров амлодипина [Арсеньева К. Е., 2008; Шилов А. М., 2013; Grossman Е., Messerli F. H., 2004]. В небольших клинических исследованиях выявлено, что S-амлодипин в дозах, уступающих рацемическому амлодипину в 2 раза, вызывает сопоставимый антигипертензивный эффект, и при этом отечный синдром развивается в 3-4 раза реже [Гиляревский С. Р., 2009; Kim S. A., Park S., Chung N., 2008]. Однако вопрос о том, в какой степени отсутствие R-изомера в препаратах S-амлодипина сопряжено с утратой эндотелийзависимых терапевтических эффектов или S-изомер также обладает эндотелиальными эффектами, требует научно-обоснованного ответа.

Ограничениями клинических исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности терапии S-амлодипином, являются малочисленность выборки, непродолжительные сроки наблюдений, фрагментарность исследуемых аспектов и отсутствие данных о прогностическом влиянии препарата, а также сравнение гипотетически терапевтически эквивалентных доз рацемического и S-амлодипина, составляющих 2:1 [Леонова М. В., 2011]. В связи с этим представляется актуальным проведение клинического исследования с комплексной оценкой эффективности S-амлодипина у больных АГ.

Целью диссертационного исследования явилась сравнительная оценка влияния терапии рацемическим и S-амлодипином на суточный профиль артериального давления, параметры сердечно-сосудистого ремоделирования, вегетативный дисбаланс и метаболические нарушения у больных АГ 1 -2-й степеней для обоснования клинической эффективности и безопасности применения препаратов S-амлодипина.

Задачи исследования:

1. Сравнить антигипертензивный эффект и влияние на суточный профиль АД терапии рацемическим и S-амлодипином в зависимости от дозы препаратов и степени АГ.

2. Сравнить кардио- и вазопротективный эффекты терапии рацемическим и S-амлодипином в зависимости от структурно-функционального ремоделирования левого желудочка и артерий у больных АГ 1 -2-й степеней.

3. Оцешггь влияние терапии рацемическим и 8-амлодитганом на показатели вариабельности ритма сердца в зависимости от наличия сердечно-сосудистого ремоделирования и доз препаратов.

4. Определить тендерные различия терапии 8-амлодипином на показатели суточного профиля АД и сердечно-сосудистого ремоделирования у больных АГ 1 -2-й степеней.

5. Оценить влияние терапии рацемическим и Б-амлодипином на показатели углеводного, липидного, пуринового и электролитного обменов, сравнить частоту развития нежелательных побочных эффектов и причины развития отечного синдрома.

Научная новизна

Показано, что терапия Б-амлодипином достоверно увеличивает эндотелийзависимую вазодилатацию у больных со структурно-функциональным ремоделированием артерий, хотя уступает по выраженности эффекта рацемическому амлодипину.

Терапия Б-амлодипином вызывает достоверные сдвиги временных и спектральных показателей вариабельности ритма сердца, характеризующихся снижением гиперактивности симпатической нервной системы, у больных, имеющих структурно-функциональное ремоделирование левого желудочка и артерий.

Выявлено, что 8-амлодипин обладает метаболической нейтральностью как при наличии метаболических нарушений, так и при их отсутствии. У больных с умеренно выраженной дислипидемией терапия Б-амлодипином по сравнению с рацемическим амлодипином значительно корригирует показатели липидного профиля крови.

Риск развития нежелательных побочных эффектов, в том числе периферических отеков, вызванных избыточной афферентной вазодилатацией на фоне терапии препаратами амлодипина, коррелирует с женским полом, относительно высокими дозами лекарств, степенью прироста показателей ЭЗВД и стандартного отклонения нормальных интервалов Я-Я (БОЫЫ), а также величиной снижения общего периферического сосудистого сопротивления и систолического АД.

Практическая значимость

Терапевтически эквивалентные дозы Б-амлодипина у больных АГ 1-2-й степеней достоверно ниже, чем рацемического амлодитпша, и составляют в среднем 7,1 ±2,2 и 11,3±3,4 мг/сут соответственно (р=0,004).

При 1-2-й степенях АГ антигипертензивный эффект терапевтически эквивалентных доз рацемического и 8-амлодипина практически не отличается, а в равных дозах антигипертензивный эффект 8-амлодипина значительно выше, чем рацемического амлодипина. На фоне терапии Б-амлодипином и при 1-й степени АГ нормализация АД достигается в 66,7 % случаев, при 2-й степени АГ - в 33,3% случаев; суммарный

антигипертензивный эффект - в 100,0 и 83,3% случаев соответственно.

Показано, что терапия в-амлодипином в терапевтически эквивалентных дозах не уступает рацемическому амлодипину по выраженности кардио- и вазопротективного действий, а в равных дозах препаратов превосходит его.

Установлено, что терапия рацемическим амлодипином и Б-амлодипином у женщин по сравнению с мужчинами вызывает более выраженный антигипертензивный, кардио- и вазопротективный эффекты, которые между собой отличаются недостоверно.

Показано, что влияние терапии Б-амлодипином на суточный профиль АД, на структурно-функциональные показатели ремоделирования сердца и сосудов, вегетативный дисбаланс носит дозозависимый характер.

Достоверное улучшение эндотелийзависимой вазодилатации и тенденция к нормализации липидного профиля крови под влиянием терапии Б-амлодипином свидетельствуют о плейотропных эндотелийзависимых эффектах препарата.

Частота нежелательных побочных эффектов Б-амлодипина достоверно меньше, чем при использовании терапевтически эквивалентных доз рацемического амлодипина, - 15,7 и 7,7% соответственно (р<0,05). Развитие отечности ног на фоне терапии Б-амлодипином, наряду с известными коррелятами этого побочного эффекта, подтверждается эндотелийзависимым эффектом препарата.

Научные положения, выносимые на защиту

В равных суточных дозах рацемического и Б-амлодипина частота достижения целевых значений АД и нормализация циркадного ритма АД значительно чаще наблюдаются при использовании Б-амлодипина независимо от степени АГ.

Терапия 8-амлодипином вызывает достоверное увеличение эндотелийзависимой вазодилатации и регресс ремоделирования артерий у больных АГ 1-2-й степеней, которая в терапевтически эквивалентных дозах не уступает рацемическому амлодипину.

У больных с ремоделированием сердечно-сосудистой системы терапия Б-амлодипином по сравнению с рацемическим амлодипином вызывает более выраженные изменения временных и спектральных показателей вариабельности ритма сердца.

Предикторами побочных эффектов как рацемического, так и Б-амлодипина, обусловленных избыточной афферентной вазодилатацией, являются степень прироста эндотелийзависимой вазодилатации и стандартного отклонения нормальных интервалов Я-Я (80ЫЫ), а также величина снижения общего периферического сосудистого сопротивления и систолического АД. Развитие отечности ног на фоне терапии

ассоциируется с принадлежностью к женскому полу, наличием ожирения, варикозной болезни вен нижних конечностей и анемии.

Внедрение результатов исследования в клиническую практику Результаты диссертации внедрены в кардиологические отделения Пензенской городской клинической больницы скорой медицинской помощи им. Г.А.Захарьина и Пензенской городской клинической больницы № 4, терапевтическое отделение «Отделенческая клиническая больница на станции «Пенза» ОАО «РЖД» России, а также используются в учебном процессе на кафедре терапии, кардиологии и функциональной диагностики ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены: на VIII Российской научно-практической конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2009); Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология-2010» (Москва, 2010); Всероссийском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010; 2012); Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2012); и I Международном образовательном форуме «Российские дни сердца» (Москва, 2013).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования материалов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 146 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический список включает в себя 176 источников, из них 79 отечественных и 97 зарубежных источников. Диссертация содержит 38 таблиц и 29 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Исследование проводили на протяжении 2010-2013 гг. на базе НУЗ «Отделенческая клиническая больница на станции Пенза» ОАО «РЖД» России в рамках научно-исследовательской работы кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (№ государственной регистрации темы: 01.2006.03674). В клиническое исследование были включены 154 больных (85 мужчин и 69 женщин) в возрасте от 43 до 65 лет (средний возраст - 54,6±4,3 года), страдающих эссенциальной АГ 1-2-й степеней (табл. 1). Давность АГ составила от 3 до 10 лег, в среднем - 7,6=2,3 года. Из них у 47,4% больных диагностировали 1-ю

степень АГ и у 52,6% - 2-ю степень АГ. У 79,9% больных выявляли различные факторы риска АГ и у 50,6% - бессимптомные (субклинические) поражения органов-мишеней.

Таблица 1.

Характеристика демографических и клинико-инструментальных показателей обследованных больных (п1%)

Показатели Величины

Возраст, годы (М±БО) 57,6±4,8

Давность АГ, годы (М±8Б) 7,6±2,3

1-я степень АГ 73 / 47,4

2-я степень АГ 81 / 52,6

Факторы риска:

Абдоминальное ожирение 62 / 40,3

Дислипидемия 54/35,1

Семейный анамнез по АГ 73 / 47,4

Гиперурикемия 28/18,2

Нарушение толерантности к глюкозе 31/20,1

Табакокурение 85 / 55,2

Бессимптомные поражения органов-мишеней:

Гипертрофия левого желудочка 52 / 33,8

Микроальбуминурия (30-300 мг/сут) 33/21,4

Величина СКФ < 60 > 45 мл/мин/1,73 м2 42/27,3

Толщина КИМ > 0,9 мм 68/44,2

Коморбидные заболевания:

Хроническая обструктивная болезнь легких 14/9,1

Железодефицитная анемия (НЬ <110 г/л) 9/5,8

Субклиническая дисфункция щитовидной железы 17/11,0

Синдром дисплазии соединительной ткани сердца 23 /14,9

Остеохондроз позвоночника 55/35,7

Варикозная болезнь вен нижних конечностей 13 / 8,4

Описание протокола клинического исследования

Диссертационное исследование проводили согласно разработанному протоколу, отвечающему требованиям «Надлежащей клинической практики» (ССР) и Хельсинской декларации Всемирной ассоциации врачей «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей». Протокол клинического исследования был одобрен Локальным Этическим комитетом Пензенского института усовершенствования врачей. До включения в исследование все больные подписывали письменное информированное согласие.

Критерии исключения из исследования:

- симптоматические АГ;

- неконтролируемая АГ;

- АГ у беременных, АГ «белого халата»;

- больные-гипертоники, являющиеся «плацебо-реакторами»;

- декомпенсированные коморбидные заболевания;

- постоянная фибрилляция предсердий, экстрасистолия > 5% за сутки.

Описание режимов лечения. Больным, регулярно принимающим антигипертензивные препараты в момент включения в исследование, назначался период «вымывания» (отмена препаратов) на 2-3 суток. Больные были рандомизированы на 2 сопоставимые группы. В 1-й группе 84 больным назначали препарат Б-амлодипина - Эс Корди Кор и во 2-й группе (группа сравнения) 70 больным - рацемический амлодипин Корди Кор. Оба препарата выпускаются фирмой «Актавис» (Исландия).

При 1-й степени АГ стартовая доза Б-амлодипина составила 5 мг/сут и рацемического амлодипина - 5 и 10 мг/сут, назначаемая поэтапно с интервалом в 4 недели. При 2-й степени АГ больные получали рацемический амлодипин в дозе 10 мг/сут и 8-амлодипин в дозах 5 и 10 мг/сут поэтапно с интервалом в 4 недели. В случае развития отечности ног при терапии рацемическим амлодипином больных переводили на дальнейшее лечение Б-амлодипином.

Инструментальные исследования проводили в 3 этапа: исходные исследования выполняли до начала лечения; промежуточные - через 4 и 8 недель и заключительные - через 12 месяцев от начала лечения (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования.

Методы исследования

Допплер-эхокардиографию использовали для оценки структурно-функционального состояния сердца и показателей систолической и диастолической функций сердца [Рогоза А.Н. и соавт., 2007; Рябыкина М.К. и соавт., 2008]. Вычисляли конечный систолический и конечный диастолический объемы ЛЖ - КСО и КДО по формуле L. Teicholz et al, фракцию выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ), относительную толщину стенок (ОТС) ЛЖ, размер левого предсердия (ЛП), массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) по формуле R. Deveraux et al. Гипертрофию ЛЖ диагностировали при величине ИММЛЖ у мужчин более 125 г/м2 и у женщин - более 110 г/м2.

Диастолическую функцию ЛЖ изучали путем спектрального анализа трансмитрального диастолического потока при синусовом ритме и отсутствии митральной регургитации [Драпкина О. М. и соавт., 2010; Recommendations for the evaluation ..., 2009]. Определяли максимальные скорости быстрого и медленного наполнения ЛЖ и их соотношение (Ve, Va, Ve/Va), время изоволюмического расслабления миокарда ЛЖ (IVRT) и время замедления потока в фазе быстрого наполнения ЛЖ (DT).

С помощью ультразвуковой допплерографии общей сонной и плечевой артерий определяли толщину комплекса интима-медиа (КИМ) и отношение толщины КИМ к диаметру просвета сосуда [Шляхто Е.В., Конради А.О., 2002; Guidelines for the ultrasound ..., 2002]. Вазомоторную функцию артерий исследовали путем ультразвуковой допплерографии плечевой артерии (ПА), по методике D.S. Celemajer et al. [Мартынов А.И. и соавт., 2005; Non-invasive detection ..., 1992; Miyamoto М. et al., 2012].

Суточное моннторирование АД (СМАД) проводили с учетом общепринятых требований [Васюк Ю. А., 2012; Working Group on Blood ..., 2010] и с целью уточнения генеза АГ, определения суточного профиля АД, оценки эффективности антигипертензивной терапии. Режим регистрации уровней АД устанавливали через каждые 30 минут в дневные часы (с 700 ч. до 2200 ч.) и через каждые 60 минут - в ночное время (с 2200 ч. до 700 ч.). СМАД выполнялось с помощью сертифицированной системы LabBP® (ООО «Петр Телегин», Россия). Для подробного анализа результатов СМАД больные вели дневник. С учетом величины суточного индекса (СИ) САД и ДАД определяли циркадные ритмы АД: диппер -СИ = 10-20%; нон-диппер - СИ<10%; овер-диппер - СИ>20% и найт-пикер - СИ < 0. Результаты СМАД признавали достоверными, если процент неудачных измерений не превышал 30%.

Холтеровское моннторирование (ХМ) ЭКГ в течение 24 часов проводили на аппарате Astracard® («Медитек», Россия), соблюдая общепринятые рекомендации [Макаров Л. М., 2003]. В нашем исследовании показаниями для проведения ХМ ЭКГ были: выявление нарушений ритма и проводимости, не документированных при записи

стандартной ЭКГ; определение эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда с целью исключения наличия ИБС; изучение влияния антигипертензивной терапии на вариабельность ритма сердца (ВРС). Спектральные и временные показатели ВРС анализировали в 5-минутных отрезках при ХМ ЭКГ и результаты интерпретировали согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества по кардиостимуляции и электрофизиологии [Task Force of the European ..., 1996].

Методы статистической обработки. Количественную обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0. Нормальность распределения величин определяли с помощью теста Колмогорова-Смирнова [Власов В. В., 2004]. Статистическую значимость различий при симметричном распределении выборки оценивали с помощью t-критерия Стьюдента, при асимметричном - U-критерия Манна-Уитни, а при сравнении более двух переменных - Н-критерия Крускала-Уоллиса. Качественные признаки сравнивали с помощью непараметрического критерия Для оценки корреляционных связей количественных величин определяли индекс корреляции Пирсона (г) и качественных признаков - ранговую корреляцию Спирмена (R). Результаты были представлены в виде M±SD. Различия считались достоверными при р<0,05.

Результаты исследования

Сравнительную оценку антигипертензивного эффекта и влияния различных доз рацемического и S-амлодипина на суточный профиль АД мы проводили с учетом степени АД. Так, выявлено, что при 1-й степени АГ и на фоне терапии S-амлодипином в дозе 5 мг/сут у 66,7% больных (100%) достигнута нормализация АД (ниже 140/90 мм рт. ст.), а на фоне терапии рацемическим амлодипином в дозе 5 мг/сут - у 51,6% (р<0,05). Однако по выраженности антигипертензивного эффекта S-амлодипина в дозе 5 мг/сут и рацемического амлодипина - в дозе 10 мг/сут различий не выявлено. Примерами этого служит сравнение достигнутых уровней среднесуточного САД за сутки при различных схемах терапии (рис. 2).

Кроме того, частота нормализации циркадного ритма АД (тип диппер) на фоне терапии S-амлодипином в дозе 5 мг/сут значительно превосходила таковую при терапии рацемическим амлодипином в дозе 5 мг/сут: от 47,6% до 78,8% и от 45,2 до 60,0% соответственно. Данный эффект S-амлодипина был сопоставим с таковым рацемического амлодипина в дозе 10 мг/сут (80,6%).

□ Меап±БО X Меап±1,96*30

Рац. амл.5 (р1) Э-амл.Б (рЗ)

Рац.амл.10 (р2)

Рис. 2. Сравнение среднесуточных уровней САД на фоне терапии рацемическим амлодипином - в дозах 5 и 10 мг/сут и Б-амлодипином в дозе 5 мг/сут у больных с 1-й степенью АГ.

У больных со 2-й степенью АГ выраженность антигипертензивного эффекта 8-амлодипина в дозе 5 мг/сут не уступала таковой при терапии рацемическим амлодипином в дозе 10 мг/сут. Однако изменения большинства показателей СМАД на фоне терапии Б-амлодипином в дозе 10 мг/сут были выраженными по сравнению с рацемическим амлодипином в дозе 10 мг/сут (рис. 3).

170

160

150

I 140

130

120

110

р,.2 <0,001 -Г

Р 2-3 <0,001 \ 1

1 /

1 х V ' ±

З-амл.5 (р1) Рац.амл. 10 (рЗ)

в-амл.Ю (р2)

° Меап

0 меагаЭО

1 Меап±1,96*30

Рис. 3. Сравнение среднесуточных уровней САД на фоне лечения рацемическим амлодипином в дозе 10 мг/сут и 5-амлодипином в дозах 5 и 10 мг/сут у больных со 2-й степенью АГ.

При 2-й степени АГ и на фоне терапии 8-амлодипином в дозе 5 мг/сут нормализация циркадного ритма АД отмечена в 50,0% случаев и в дозе 10 мг/сут - в 76,2%, а рацемическим амлодипином в дозе 10 мг/сут - в 51,3%.

Сравнительная оценка эффективности терапии рацемическим и в-амлодипином в терапевтически эквивалентных дозах выявила однотипные изменения структурно-функциональных показателей ЛЖ, отличающиеся недостоверно (табл. 2). Необходимо отметить, что терапия Б-амлодипином в уступающих рацемическому амлодипину дозах вызывает достоверное улучшение показателей диастолической функции ЛЖ и регресс ГЛЖ.

Таблица 2

Динамика показателей кардиогемодинамики при терапии рацемическим и Б-амлодипином у больных с ремоделироваггаем ЛЖ (М=БЭ)

Показатели Рацемический амлодипин(п=37) S-амлодипин (п-40)

исходно лечение исходно лечение

ЧСС, уд/мин 72,7±4,3 73,7±4,6 73,4±4,1 74,0±5,2

САД, мм рт.ст. 167,6±9,0 145,5±5,8** 169,0±7,3 146,2±4,7**

ДАД, мм рт.ст. 106,7±6,1 92,5±6,7** 105,8±6,8 94,4±7,0**

КДО ЛЖ, мл 144,3±5,6 146,0±6,2 145,3±6,5 147,0±7,1

КСО ЛЖ, мл 63,4±4,3 57,1±4,0 62,9±4,2 56,3±3,6

иОЛП, мл/м2 34,9±3,4 32,8±3,6* 35,1±3,8 33,0±4,0*

ФВ, % 61,3±4,2 62,0±4,7 60,7±4,4 62,6±5,1

--—"2 СИ, л/мин/м" 3,28±0,23 3,38±0,27 3,32±0,22 3,34±0,26

ОПСС, дин-с-см"5 1677,0±98,6 1414,1±161,4** 1623,7±129,4 1451,3±88,4**

ИУР ЛЖ, гм/м2 83,4±4,7 69,8±4,1* 82,6±5,2 71,4±4,6*

Vcf, с"1 0,98±0,11 1,03±0,08 1,02±0,12 1,07±0,09

ИММЛЖ, г/м2 128,3±7,0 119,2±8,5** 129,7±7,0 120,2±9,3**

Ve, см/с 71,4±6,7 79,1±7,3*** 72,1±7,1 80,1±7,7***

Va, см/с 89,5±8,5 76,1±6,0*** 88,9±7,7 77,8±6,9***

Ve/Va 0,79±0,06 1,05±0,07*** 0,80±0,06 1,04±0,08***

IVRT, мс 118,3+8,2 103,5±6,9*** 117,7±7,2 103,2±7,6***

DT, мс 215,8±11,0 207,4±19,3** 216,1±11,0 208,9±9,2**

КДД ЛЖ, мм рт.ст. 10,2 ±1,3 9,4 ± 1,3** 10,6 ±1,2 9,9 ± 1,1*

Примечание: * - различие в сравнении с исходным состоянием в группах. * - р<0,05; ** - р<0,01 и *** - р<0,001.

Кроме того, выявлена обратная корреляция (г= - 0,42; р=0,008) между максимальной скоростью быстрого кровенаполнения (Уе) и конечно-диастолического давления (КДД) в ЛЖ. Это означает, что снижение диастолической ригидности стенки ЛЖ сопровождается улучшением сократительной и насосной функций сердца.

При сравнении влияния рацемического и Б-амлодипина на ремоделирование артерий и вазомоторную функцию установлено, что оба препарата в терапевтически эквивалентных дозах вызывают обратную динамику показателей сосудистого ремоделирования и улучшение эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации (табл. 3). При этом различие показателей в группах недостоверно (р>0,05).

Таблица 3

Динамика структурно-функциональных показателей общей сонной артерии на фоне терапии рацемическим и Б-амлодипином (М±8Б)

Показатели Рацемический амлодипин (п=67) в-амлодипин (п=50)

исходно лечение исходно лечение

Диаметр ОСА, мм 5,35±0,43 5,52±0,41* 5,28±0,33 5,40+0,33*

Толщина КИМ, мм 1,07±0,05 0,98±0,08*** 1,08+0,05 1,02+0,09***

Индекс стенка/просвет 0,21±0,05 0,15±0,03*** 0,21±0,04 0,16=0,03***

Ушах, см/с 62,9±5,7 55,6±4,1 *** 62,4±4,7 56,0±5,1***

ЭЗВД, % 6,36+0,65 9,50±0,91 *** 6,47±0.88 8,60±1,25***

ЭНЗВД, % 17,9±1,0 19,3±0,9*** 17,5±0,8 19,1±1,0***

ОПСС, дин-с-см"5 1594,1=73,2 1276,6+80,6** 1612,7±89,4 1366,5+69,8**

Примечание. * - различие до и после лечения в группах: * — р<0,05; ** — р<0,01 и *** - р<0,001.

Важно отметить, что благодаря регрессу гипертрофии сосудистой стенки - уменьшению толщины КПМ, на фоне терапии Б-амлодипином — улучшилась эндотелийзависимая вазодилатация (рис. 4). 11,0 10,5 10,0 9,5 ^ 9,0

О4

Ч 8,5 8 8,0 ° 7,5 7,0 6,5 6,0 5 5

'8,0 8,5 9,0 9,5 10,0 10,5 11,0 11,5 12,0 12,5 Толщина КИМ. мм Рис. 4. Корреляция динамики показателей ЭЗВД и толщины КИМ при терапии 8-амлодипином.

Выявлено, что терапия 8-амлодипином, особенно у больных с признаками ремоделирования сердечно-сосудистой системы и гиперактивностью симпатической нервной системы, способствует повышению вариабельности ритма сердца (ВРС). Кроме того, при патологически низкой ВРС терапия 8-амлодипином по сравнению с рацемическим амлодипином оказывает более выраженное влияние на показатели ремоделирования сердца и сосудов.

Сравнительная оценка эффективности терапии Б-амлодипином у больных АГ 1-2-й степеней в зависимости от тендерного фактора показала, что препарат обладает высокими антигипертензивным, кардио-и вазопротективным эффектами у женщин. При этом различие эффектов рацемического и в-амлодипина недостоверно.

Выявлено, что Я-амлодипин, как и рацемический амлодипин, практически не влияет на метаболические факторы риска АГ - на уровень гликемии, мочевой кислоты, показатели липидного профиля и электролиты в крови (табл. 4). Однако в группе больных с дислипидемией терапия Б-амлодипином способствовала достоверному снижению общего холестерина и его атерогенных фракций.

Таблица 4.

Сравнение динамики метаболических показателей на фоне терапии рацемическим и Б-амлодипином у больных с АГ 1-2-й степеней (М+ББ)

Показатели Рацемический амлодипин (п=70) Б-амлодршин (п=84)

исходно лечение исходно лечение

Общий ХС, ммоль/л 5,85±0,37 5,63+0,29 5,78±0,34 5,67+0,31

ТГ, ммоль/л 1,72+0,21 1,64+0,19 1,75+0,27 1,68+0,25

ХС ЛПНП, ммоль/л 4,83±0,32 4,71+0,37 4,79+0,35 4,73+0,28

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,29±0,09 1,42+0,12 1,25±0,11 1,38+0,09

КА 3,02±0,25 2,85+0,17 2,96+0,19 2,81+0,20

Индекс атерогенности 3,27+0,22 3,18+0,26 3,24+0,19 2,94+0,21

Глюкоза натощак, ммоль/л 5,07+0,36 4,95+0,27 4,96+0,35 4,97+0,42

Калий, ммоль/л 4,48±0,29 4,35+0,33 4,61+0,35 4,50+0,26

Натрий, ммоль/л 139,4±10,3 132,6+11,8 141,2+9,6 136,4+12,0

Мочевая кислота, мкмоль/л 314,1 ±29,2 303,5±25,0 319,5+32,4 312,5+24,2

Креатинин, ммоль/л | 94,0±8,3 90,8+9,4 91,2+7,5 89,4+9,1

Примечание: КА - коэффициент атерогенности.

Необходимо отметить, что динамика показателей общего холестерина (ХС) и эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) на фоне терапии Б-амлодипином имела прямую корреляцию (рис. 5). Это косвенно подтверждает наличие у Б-амлодипина эндотелийзависимого плейотропного эффекта.

1,4

•5 1,2

л

| 1,0

0 0,8

X

1 0,6

?

ю

О 0,4

0,2

1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0 ЭЗВД,%

Рис. 5. Корреляция динамики (Д%) уровня общего ХС и величины ЭЗВД при терапии Б-амлодипином.

Изучение нежелательных побочных эффектов сравниваемых препаратов выявило, что при терапии Б-амлодипином частота развития отечности ног и других побочных эффектов, обусловленных избыточной афферентной вазодилатацией, значительно ниже, чем при терапии рацемическим амлодипином. Кроме того, как у рацемического амлодипина и у 8-амлодипина вероятность развития побочных эффектов тоже носит дозозависимый характер. Из этого следует, что у Б-амлодипина переносимые дозы достоверно выше, чем у рацемического амлодипина (почти в 1,5 раза).

Кроме того, показано, что женщины в отличие от мужчин более (в 4 раза) подвержены возникновению отечности ног под влиянием препаратов амлодипина. Установлено, что наличие ожирения, варикозной болезни вен нижних конечностей и анемии также ассоциируются с высоким риском развития отечного синдрома (табл. 5). Нами определены гемодинамические корреляты развития отечного синдрома на фоне приема препаратов амлодипина, такие как степень увеличения ЭЗВД и а также величина снижения ОПСС. Однако выраженность антигипертензивного эффекта препаратов амлодипина - степень снижения среднесуточных величин САД и ДАД, а также показатель

фракции выброса (ФВ) ЛЖ на частоту развития отечного синдрома существенного влияния не оказывают (р>0,05).

Таблица 5.

Анализ причин развития отечного синдрома при терапии рацемическим и Б-амлодипином (п=70) у больных с АГ 1-2-й степеней (п/%)

Показатели 1-я группа (п=12) 2-я группа (п=142) х2(р)

Клннико-демографнческие данные:

Женщины, (п=31) 8 / 66,7 25 / 17,6 р=0,003

Возраст, годы 54,2±4,3 51,6±3,8 р>0,05

Доза препарата, мг/сут 8,5±1,5 6,9±1,2 р=0,007

Варикозная болезнь вен нижних конечностей, (п=7) 2 / 22,2 5/8,2 р>0,05

Ожирение, (п=28) 5/55,6 23 / 37,7 р>0,05

Анемия, (п=5) 2 / 20,0 3/4,9 р>0,05

Гемодинамические корреляты:

САДсут., мм рт. ст 132,5±8,6 136,4±11,5 р>0,05

ДАДсут., мм рт. ст. 88,3±6,5 91,6±7,8 р>0,05

ОПСС, дин-с-см"5 1176,4±82,1 1345,2±101,6 р=0,005

ЭЗВД, % 9,7±1,2 8,6±0,7 р=0,013

ФВ. % 61,5±5,8 63,1±6,4 р>0,05

БЭт, мс 40,5±3,7 44,8±4,2 р=0,028

Выявлено, что в группе больных, у которых на фоне терапии возникла отечность ног, величина увеличения показателей ЭЗВД и а также степень снижения ОПСС были достоверно выше, чем в группе больных, не имевших отечного синдрома (рис. 6).

40 30 20 10 % 0 -10 -20 -30 -40

Рис. 6. Сравнение динамики (Д%) показателей, ассоциированных с развитием побочных эффектов при лечении рацемическим и Б-амлодипином.

□ с побочными эффектами ЕЛ без побочных эффектов

'зо;з"

ЭРМЫ ОПСС ЭЗВД САД

Также развитие побочных эффектов, вызванных избыточной афферентной вазодилатацией, свидетельствует о влиянии Б-амлодипина на функцию эндотелия артерий. Однако при использовании даже одинаковых доз вероятность развития отечного синдрома при терапии амлодипином значительно ниже, чем при терапии рацемическим амлодипином.

Таким образом, показано, что Я-амлодипин в терапевтически эквивалентных дозах с рацемическим амлодипином оказывает выраженный антигипертензивный, кардио- и вазопротективный эффекты, а также обладает метаболической нейтральностью и способствует повышению вариабельности ритма сердца у больных АГ 1 -2-й степеней. Минимальная частота побочных эффектов и высокая клиническая эффективность позволяют широко использовать препараты Б-амлодипина в лечении кардиологических больных.

Выводы

1. При 1-й степени АГ и терапии 8-амлодипином в дозе 5 мг/сут суммарного антигипертензивного эффекта достигают в 100% случаев, а целевого значения АД — в 66,7% случаев; при 2-й степени АГ и терапии в дозе препарата 10 мг/сут — в 83,3 и 33,3% случаев соответственно. При 1-й степени АГ терапия рацемическим и Б-амлодипином в дозе 5 мг/сут вызывает нормализацию циркадного ритма АД в 60,0 и 78,6% случаев соответственно (р=0,032), при 2-й степени АГ и приеме препаратов в дозе 10 мг/сут - в 51,3 и 76,2% случаев соответственно (р=0,013). Терапевтически эквивалентная доза рацемического амлодипина достоверно выше, чем Б-амлодипина: 11,3±3,4 и 7,1±2,2 мг/сут (р=0,004).

2. Динамика структурно-функциональных показателей ремоделирования сердца при использовании терапевтически эквивалентных доз рацемического и Б-амлодипина и на фоне сопоставимого антигипертензивного эффекта отличается недостоверно (р>0,05). Независимо от степени АГ и при использовании равных доз препаратов антигипертензивный и кардиопротективный эффекты 8-амлодипина достоверно выше, чем рацемического амлодипина.

3. Терапия 8-амлодипином вызывает достоверное увеличение величины эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) во время пробы с реактивной гиперемией, особенно у больных с ремоделированием артерий. Динамика показателей толщины комплекса интима-медиа и эндотелийнезависимой вазодилатации при терапии рацемическим и 8-амлодипином в равных дозах отличается недостоверно (р>0,05), а в терапевтически эквивалентных дозах эффективность рацемического амлодипина выше. Терапия рацемическим амлодипином вызывает восстановление вазомоторной функции (ЭЗВД > 10%) в 58,2% случаев и терапия 8-амлодипином - в 48,0% (р>0,05).

4. Динамика временных и спектральных показателей вариабельности ритма сердца (ВРС) на фоне терапии Б-амлодипином по сравнению с рацемическим амлодипином у больных АГ 1-2-й степеней наиболее выражена; имеется достоверное различие показателей стандартного отклонения нормальных интервалов Я-Я (р=0,017), низкочастотного компонента спектра мощности (р=0,017), р№450 (р=0,023) и ЯМББО (р=0,007). Изменения показателей ВРС при терапии Б-амлодипином коррелируют с обратной динамикой структурно-функционального ремоделирования сердца и артерий.

5. Терапия Б-амлодипином у женщин АГ 1-2-й степеней вызывает выраженные изменения показателей структурно-функционального ремоделирования сердечно-сосудистой системы, чем у мужчин; по сравнению с рацемическим амлодипином это различие недостоверно. При отсутствии метаболических нарушений влияние терапии Б-амлодипином на показатели углеводного, пуринового, липидного и электролитного обменов недостоверно. Динамика показателей липидного профиля крови у больных с умеренной дислипидемией на фоне терапии Б-амлодипином более выражена, чем при терапии рацемическим амлодипином.

6. При терапии Б-амлодипином нежелательные побочные эффекты, обусловленные избыточной афферентной вазодилатацией, в том числе отечность ног, выявляются достоверно реже, чем при терапии рацемическим амлодипином (15,7 и 6,0% соответственно; р=0,016). Основными предикторами развития отечного синдрома при терапии препаратами амлодипина являются: женщины (р=0,003); доза препарата (р=0,007); прирост ЭЗВД (р=0,013) и БОЫЫ (р=0,028); степень снижения общего периферического сосудистого сопротивления (р=0,005).

Практические рекомендации

1. При выборе адекватных доз препаратов Б-амлодипина у больных АГ 1-2-й степеней рекомендуется учитывать, что терапевтически эквивалентные дозы в-амлодипина в 1,5-2 раза меньше, чем рацемического амлодипина. При использовании равных доз рацемического и Б-амлодипина антигипертензивный, кардио- и вазопротективный эффекты и переносимость терапии Б-амлодипином выше, чем у рацемического амлодипина.

2. В случае развития нежелательных побочных эффектов рацемического амлодипина рекомендуется для продолжения эффективной и безопасной терапии назначение препаратов Б-амлодипина.

3. При определении показаний к терапии дигидропиридиновыми антагонистами кальция целесообразно провести риск-стратификацию развития побочных эффектов, включая периферические отеки. Риск-факторами побочных эффектов терапии амлодипином, вызванных

избыточной афферентной вазодилатацией, являются принадлежность к

женскому полу, ожирение, варикозная болезнь вен ног, а также степень

роста показателей ЭЗВД и SDNN, величина снижения ОПСС.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Саушкина С. В., Искендеров Б. Г., Лохина Т. В. Пути оптимизации эффективности терапии антагонистами кальция у больных артериальной гипертензией // Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии : тезисы докл. VIII рос. науч. конф. с международным участием. - М., 2009. - С. 44-45.

2. Сравнительная оценка антигипертензивного эффекта различных изомеров амлодипина у больных гипертонической болезнью / С. В. Саушкина, Б. Г. Искендеров, Е. В. Гриднева [и др.] // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2010. - С. 86.

3. Сравнительная оценка эффективности комбинаций диуретика с дигидропиридиновыми и недигидропиридиновымн антагонистами кальция у больных артериальной гипертензией / С. В. Саушкина, Б. Г. Искендеров, Е. В. Гриднева [и др.] И Российский кардиологический журнал. - 2010. - № 6. - С. 34-39.

4. Сравнительная оценка эффективности и безопасности различных изомеров амлодипина у больных артериальной гипертензией / С. В. Саушкина, Б. Г. Искендеров, Е. В. Гриднева [и др.] // Новые возможности в диагностике, лечении и снижен™ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний : тезисы конференции. - М., 2010. -С.48-49.

5. Оценка антигипертензивного эффекта S-изомера амлодипина у больных гипертонической болезнью / С. В. Саушкина, Б. Г. Искендеров, Е. В. Гриднева [и др.] // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума. - М., 2010. - С. 32-33.

6. Особенности ремоделировання кардиоваскулярной системы у больных эссенциальной артериальной гипертензией в сочетании с субклиническим первичным гипертиреозом / С. В. Саушкина, Б. Г. Искендеров, О. Н. Сисина [и др.] // СагШосоматика. - 2011. - № 3. -С. 71-75.

7. Саушкина С. В., Искендеров Б. Г. Антигипертензивный и антиишемический эффекты левовращающего изомера амлодипина у больных, перенесших чрескожные коронарные вмешательства // Кардиология: от науки - к практике : материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2012. - С. 485.

8. Саушкина, С. В., Искендеров Б. Г., Частота и гемодинамические корреляты развития отечного синдрома при лечении больных артериальной гипертензией различными изомерами амлодипина // Материалы Московского международного форума кардиологов. - М., 2012.-С. 106.

9. Саушкина С. В., Искендеров Б. Г. Кардио- и вазопротективные эффекты левовращающего изомера амлодипина у больных артериальной гипертензией// Материалы Московского международного форума кардиологов. — М., 2012. — С. 106.

10. Влияние на вариабельность ритма сердца различных изомеров амлодипина у больных эссенциальной артериальной гипертензией / С. В. Саушкина, Б. Г. Искендеров, О. Н. Сисина [и др.] // Кардиология - 2012 : материалы Всероссийского научно-образовательного форума. -М., 2012. — С. 132-133.

11. Саушкина С. В., Искендеров Б. Г. Влияние различных изомеров амлодипина на автономный контроль сердечного ритма у больных эссенциальной артериальной гипертензией // Интеграция знаний в кардиологии : материалы Российского национального конгресса кардиологов. — М., 2012. — С. 394.

12. Саушкина С. В., Искендеров Б. Г. Влияние различных изомеров амлодипина на вазомоторную функцию артерий и суточный профиль артериального давления у больных артериальной гипертензией //Российский кардиологический журнал. - 2013. - № 2. - Приложение 2. - С. 107 : материалы I Международного образовательного форума «Российские дни сердца».

13. Саушкина С. В., Искендеров Б. Г. Органопротективные и метаболические эффекты левовращающего изомера амлодиппна у больных с артериальной гипертензией // Кардиология. - 2013. -№ 10.-С. 24-29.

14. Саушкина С. В., Искендеров Б. Г. Анализ причин развития отечного синдрома при лечении антагонистами кальция больных артериальной гипертензией// Кардиоваскулярная терапия и профилактика, спецвыпуск - 12: материалы Московского международного форума кардиологов. М., 2013. — С. 153.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ — артериальная гипертензия

АД — артериальное давление

глж - гипертрофия левого желудочка

иммлж — индекс массы миокарда левого желудочка

ИУР лж — индекс ударной работы левого желудочка

кддлж — конечно-диастолическое давление в левом желудочке

кдо лж — конечный диастолический объем левого желудочка

ксо лж — конечный систолический объем левого желудочка

КИМ — комплекс интима-медиа

лж — левый желудочек

ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление

ОСА — общая сонная артерия

ПА — плечевая артерия

СИ — сердечный индекс

СМАД — суточное мониторирование АД

ТГ — триглицериды

эзвд — эндотелийзависимая вазодилатация

энзвд — эндотелийнезавиигмая вазодилатация

ФВ — фракция выброса

ХС — холестерин

Подписано в печать 24.09.2014. Объем - 1 печ. л. Тираж 100. Заказ №781. Отпечатано в типографии по адресу : 440031, Пенза, Красная, 40. Издательство ПГУ. Тел./факс: (8412) 56-47-33; e-mail: iic@pnzgu.ru